Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Нарушения костного метаболизма, липидного обмена и их коррекция у женщин в постменопаузе

На правах рукописи

Лукьянчикова Наталья Сергеевна

Нарушения костного метаболизма, липидного обмена и их коррекция у женщин в постменопаузе.

14 00 03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007 г.

003069147

Работа выполнена в ФГУ Эндокринологическом Научном Центре Росмедтехнологии

(директор - член корреспондент РАМН Галина Афанасьевна Мельниченко)

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук

Научный консультант:

Доктор медицинских наук

Официальные оппоненты.

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Ведущее учреждение:

Людмила Яковлевна Рожннская

Инна Петровна Ермакова

Вера Петровна Сметник Татьяна Ивановна Романцова

МГСМУ Росздрава

Защита состоится «_ _»_200 г В 14 00 на заседании

диссертационного совета Д 001 013 01 в ФГУ Эндокринологическом Научном Центре Росмедтехнологии по адресу 117036, Москва, ул Дм Ульянова, д 11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Эндокринологический Научный Центр Росмедтехнологии

Автореферат разослан_200_г

Ученый секретарь диссертационного Совета

Доктор медицинских наук, профессор

Т В Семичева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования*

К наиболее часто встречающимся болезням в постменопаузе относят сердечно-сосудистые заболевания и остеопороз (ОП) Церебральный и коронарный атеросклероз (АС), а также остеопороз, длительно протекают бессимптомно, но значительно увеличивают риск преждевременной смерти В настоящее время имеются возможности диагностики этих заболеваний на доклинической стадии и проведения профилактического лечения для предупреждения клинических проявлений и осложнений Появился ряд публикаций о связи ОП и сердечнососудистых заболеваний [Скрипникова И А , 2001, Насонов ЕЛ , 2003, Stevenson J С , Crook D , 1993, D'Almelio P , Percarmona G P , 2001] Отмечено, что многие факторы риска АС сходны с таковыми при ОП (возраст, генетические, конституциональные особенности, питание, вредные привычки, низкая физическая активность, дефицит половых гормонов) Согласно проводимым исследованиям можно предположить, что дефицит кальция и витамина D является общим механизмом развития ОП и сердечно-сосудистой патологии, обусловленной АС Следовательно, изучение показателей костного метаболизма и липидного обмена у женщин с остеопенией (ОСП) в постменопаузе, а также выявление взаимосвязи этих нарушений может стать важным звеном при разработке мер профилактики АС и ОП Недавно появились результаты экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующие о влиянии статинов на костное ремоделирова-ние, в частности на формирование костной ткани [Bjarnason N.H, Rus В J, Christiansen С , 2001, Poli А , 2003] Как известно, статины являются препаратами, эффективно снижающими уровень липидов в крови и, следовательно, частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний Некоторые исследования показывают, что статины активируют продукцию морфогенетического белка-2, это способствует увеличению дифференциации остеобластов и ускорению костеобразо-вания, за счет чего повышается масса кости, однако эти работы единичны и яв-

ляются поисковыми [Parhami F , Jackson SM ,1999, Parhami F , Garfmkel A , 2000,

Mostaza J M , De la Piedra С , 2001] Клинические исследования в области профилактики остеопороза статинами малочисленны и не встречаются в отечественной

литературе, что делает актуальным выполнение представленной работы

Цель исследования " Выявить взаимосвязь изменений минеральной плотности кости (МПК), нарушений костного метаболизма и нарушений липидного обмена у женщин в постменопаузе ■ Оценить возможность профилактики остеопороза статинами в сравнении с солями кальция с витамином D.

Задачи

• Изучить факторы риска остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с остеопенией в постменопаузе

• Изучить состояние липидного обмена у пациенток с остеопенией

• Исследовать биохимические маркеры костеобразования и костной резорбции у женщин в постменопаузе с остеопенией

• Проанализировать взаимосвязи нарушений обмена липидов, показателей костного обмена и изменений МПК у женщин в периоде постменопаузы

• Оценить влияние терапии солями кальция с витамином D, правастатином (ПС) и флувастатином (ФС) на показатели костного метаболизма, МПК и липидного обмена

• Оценить влияние эстроген-гестагенных препаратов на МПК и липидный обмен у женщин в ранней менопаузе

• Оценить эффективность и безопасность указанных препаратов для профилактики остеопороза

Научная новизна

Впервые исследованы особенности нарушения метаболизма костной ткани и липидного обмена у женщин с остеопенией в постменопаузе в связи с риском развития остеопороза и атеросклероза Проведена сравнительная оценка возможности профилактики остеопороза солями кальция с витамином Б и стати-нами

Практическая ценность работы

Выявлена высокая частота дислипидемий Па-типа у женщин в постменопаузе, что требует обязательного исследования липидного обмена и его коррекции у этой категории пациенток Полученные в ходе исследований данные по применению статинов (в частности, правастатина и флувастатина), а также солей кальция с витамином Б показали целесообразность применения статинов, например ФС, для профилактики ОП и АС у женщин с дислипидемией Па-типа в постменопаузе Это актуально у пожилых лиц, так как для них характерны полиорганная патология и необходимость приема большого числа лекарств Поиск препаратов, позволяющих воздействовать одновременно на два разных заболевания, может быть шагом к уменьшению полипрагмазии

Положения, выносимые на защиту:

1 Прямых зависимостей между нарушениями липидного обмена, показателями костного метаболизма и МПК у женщин в постменопаузе не обнаруживается, несмотря на то, что ОСП и дислипидемия, являются неблагоприятными прогностическими признаками риска ОП и АС

2 Терапия статинами у пациентов с дислипидемией и ОСП положительно влияет на показатели костного метаболизма и может предотвращать потерю массы кости

3 Терапия статинами у женщин с дислипидемией по профилактическому эффекту на костную ткань сопоставима с терапией кальцием и витамином Б у лиц с ОСП без дислипидемии

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации представлены на межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (14 февраля 2007г), а » также результаты работы были доложены на конференции молодых ученых «Показатели костного метаболизма и липидного обмена у женщин с остеопенией в постменопаузе» (Москва, 22 мая 2003г)

По теме диссертации опубликовано 8 работ 4 статьи, 3 устных доклада и один постерный доклад

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, шести глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы, включающего 29 отечественных и 170 зарубежных источников Работа иллюстрирована пятью рисунками и 51 таблицей

Дизайн исследования

Настоящее исследование включает три раздела

• Анализ взаимосвязи нарушений обмена липидов, показателей костного обмена и изменений МПК у женщин в периоде постменопаузы,

• Оценка влияния терапии солями кальция с витамином D, правастатином и флувастатином на показатели костного метаболизма, МПК и липидный обмен

• Воздействие эстроген-гестагенных препаратов на МПК и липидный обмен

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящая работа основана на результатах одномоментного исследования 252 женщин в постменопаузе, 142 из которых обследованы в динамике У всех пациенток, которым проводилось медикаментозное лечение, были получены письменные информированные согласия В табл 1 представлена характеристика больных

Таблица 1 . Характеристика выборки больных

Обследования Количество пациентов

1 Жалобы, вес, рост, АД, питание 252

2 Липидный профиль и ферменты общий холестерин, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ, ACT, АЛТ, ГГТ 252

3 Фосфорно-кальциевый обмен общий кальций, ионизированный кальций, фосфор, ЩФ, креатинин 252

4 Маркеры костной резорбции и костеоб-разования p-кросслапс, остеокальцин 80 (пациентки с остеопенией)

5 Остеоденситометрия 252

У всех женщин проводилась оценка демографических и антропометрических характеристик (возраст, возраст наступления менопаузы, длительность менопаузы, ИМТ), факторов риска ОП и АС Одним из важных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и остеопороза (ОП) является питание Известно, что существенным фактором риска развития остеопороза является низкое потребление кальция [Беневоленская Л И , Лесняк О М , 2005,, Health Care Guideline Diagnosis and Treatment of Osteoporosis, 3rd edition, July 2004] Ha-

ми использовалась анкета по оценке потребления кальцийсодержащих (молочных) продуктов в разные периоды жизни

МПК измеряли методом двухэнергетической рентгеновской абсорбцио-метрии в поясничных позвонках (L1-L4) и проксимальных отделах бедренной кости Измерения проводили на аппарате Prodidgy компании GE Lunar Оценивали результаты измерений МПК в L1-L4, шейке бедра (Neck), общий показатель МПК проксимального отдела бедренной кости (Total hip) Результаты оценивались как в абсолютных значениях (г/см2), так и в величинах стандартного отклонения (SD) от пика костной массы (Т-критерий) МПК измеряли до начала лечения или наблюдения и через 12 месяцев

Интерпретация результатов исследования минеральной плотности костной ткани согласно рекомендациям ВОЗ (2000 г) для разграничения нормы и патологии проводилась по Т-критерию

• Нормальными показателями МПК считаются показатели Т-критерия до -1 стандартного отклонения от пиковой костной массы

• Остеопения - показатели Т-критерия от -1 до -2,5 стандартных отклонений

• Остеопороз - показатели Т-критерия - 2 5 стандартных отклонений и ниже

• Тяжелый остеопороз - показатели Т-критерия - 2,5 стандартных от_клонений и ниже с наличием в анамнезе одного и более переломов_

Для оценки костного метаболизма в сыворотке крови исследовали ос-теокальцин (OK) (показатель костеобразования) и С-телопептид (ß-кросслапс — показатель костной резорбции), которые исследовали хемилюминесцентным методом на аппарате Elecsys фирмы «F Hoffmann-La Roche» (Roche-диагностическая иммунологическая система Elecsys 2010) Исследование проводилось на базе биохимической лаборатории Института трансплантологии МЗ и CP РФ, зав , д м н Ермакова И П

Исследование лппидов - общего холестерина (ОХ), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и триг-лицеридов (ТГ), на биохимическом анализаторе Hitachi 912 с использованием реактивов фирмы «F Hoffmann-La Roche» исходно, через 3, 6 и 12 месяцев Диагностику типа дислипидемий проводили в соответствии с классификацией ги-перлипидемий, принятой ВОЗ в 1970 году в зависимости от повышения той или иной фракции холестерина и/или триглицеридов по пяти типам дислипидемий (по Фридриксону)

Для оценки состояния фосфорно-кальциевого обмена, а также для исключения заболеваний, влияющих на почечную и печеночную функцию исследовали ионизированный и общий кальций, щелочную фосфатазу, фосфор, креа-тинин, ACT, AJIT, ГГТ проводили на биохимическом анализаторе Hitachi 912 с использованием реактивов фирмы «F Hoffman-La Roche» Исследования проводилось в биохимической лаборатории ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (зав А В Ильин)

Медикаментозные вмешательства с целью оценки профилактических возможностей статинов и препаратов кальция с витамином D проводились лечение 80 женщинам с ОСП, из которых было сформировано три группы 30 пациенток получали правастатин (ПС) (липостат) в дозе 20 мг 1 раз в день, в течение 12 месяцев, 20 пациенток получали флувастатин ФС (лескол) в дозе 40 мг 1 раз в день, 30 пациенток получали кальций и витамин D (1000 мг кальция и 800 ME холекальциферола в виде двух таблеток Кальций-Д3 Никомед форте (СаХ) в день

По этическим соображениям пациентки с ОСП и нарушениями липидно-го профиля получали статины, а пациентки без дислипидемий препараты Каль-ция-Дз Никомед форте (СаХ)

40 пациенток с низкой МПК в постменопаузе были пролечены в течение 1 года половыми стероидами эстрадиолом валератом 2 мг + диеногестом 2 мг

(Климодиен) или эстрадиолом 1 мг и дидрогестероном 5 мг (Фемостон 1/5), далее климодиеном и фемостоном 1/5

Всем пациенткам, получавшим лечение заместительную гормональную терапию (ЗГТ), до ее назначения и через год проведены маммография, УЗИ органов малого таза и коагулограмма

Статистический анализ Статистический анализ полученных результатов проводился с помощью пакета MS Statistica 6 0 и электронных таблиц Microsoft Excel Для анализа соответствия вида распределения признака закону нормального распределения использовались как качественный способ оценки (построение гистограмм распределения признака), так и количественные способы проверки статистических гипотез о виде распределения признака (критерии Лиллиефорса и Шапиро - Уил-ка) В случае, когда критерии Лиллиефорса и Шапиро - Уилка давали противоположные результаты, предпочтение отдавалось результатам теста Шапиро — Уилка как наиболее надежного

Центральные тенденции и рассеяние количественного признака в случае соответствия его распределения закону нормального распределения представлены в виде M ± s, где M - среднее значение признака в выборке, a s - его средне-квадратическое отклонение Если вид распределения признака отличен от нормального, то результаты исследования представлены медианой (Me) и интер-квартильным размахом (25-й и 75-й процентили)

Для оценки различий средних значений количественного признака в группе до и после лечения использовался t-критерий Стьюдента для связанных выборок (зависимых групп) с определением уровня статистической значимости указанных различий р При этом принято, что статистически значимый уровень различий р0< 0,05

Результаты исследования и обсуждение

Были изучены анамнез, наследственная предрасположенность и диетические привычки пациенток При обобщении анамнестических данных выявлено,

что все обследованные женщины имели хотя бы один из факторов риска остео-пороза Также ни одна пациентка до начала исследования не соблюдала гипо-

липидемической или другой диеты Низкое содержание кальция в диете (менее »

800 мг в сутки) было выявлено в 71% случаев В основу формирования групп исследования и лечения легли результаты проведенной остеоденситометрии Согласно критериям ВОЗ показатели МПК у 27 женщин в постменопаузе, были нормальными (Т-критерий выше -1 БЭ), они составили группу контроля 142 женщины с МПК по Т-критерию от -1,5 до -2,5 БО, были включены в группу остеопении 83 женщин с МПК по Т критерию ниже -2,5 БЭ составили группу остеопороза

Как видно из табл 2, группы были сопоставимы по возрасту, началу и длительности менопаузы Наблюдались различия по массе тела В группе контроля масса тела и ИМТ были достоверно выше, чем в группе остеопороза (р = 0,001, критерий Шеффе) Кроме того, получены близкие к уровню статистической значимости различия между группами контроля и остеопении (р = 0,001, критерий Шеффе)

Таблица 2. Основные антропометрические характеристики контрольной группы (1-я), групп с остеопенией (2-я) и остеопорозом (3-я) (М ± т)

Показатель Группы Р

Контроль Остеопения Остеопороз

М±ш М±т М±т

Возраст 64,89 ± 6,10 66,64 ±5,31 66,76 ± 9,54 0,52

Возраст начала МП 50,00 ± 3,43 49,13 ± 3,52 48,82 ±4,85 0,44

Длительность МП 14,89 ±6,89 17,43 ±6,14 17,77 ± 9,26 0,25

Масса тела, кг 71,48 ± 10,57 67,66 ± 9,27 63,94 ±9,91 0,001

Рост, см 158,99 ±4,79 159,13 ±5,41 157,68 ± 6,28 0,211

ИМТ, кг/м2 28,64 ± 4,05 26,37 ± 16,87 25,72 ±3,69 0,01

Исследование липидного обмена

Рис,1. Частота выраженности гиперлипидсмии Па-типа в исследуемых группах

ХС ЛПНП1 и ОХТ

□ контроль ■ остеопеиия ■ остеопороз

Пациенткам трех групп производилась оценка липидного обмена и рассчитывался индекс атеро ген поста. При анализе ТГ и ОХ выявлены достоверные различия их уровня в группах ОП и ОСП (для ТГ р = 0.01. и для ОХ-0,01). Таким образом, ТГ и ОХ у пациентов с ОСП были достоверно выше, чем в группах ОП и в контрольной. При этом средние значения ТГ во всех группах были В пределах нормальных значений, а ОХ превышал норму. Необходимо отметить, что в группе с ОСП масса тела пациенток больше в сравнений с группой ОП, что может объяснить повышение ОХ и ТГ в группе ОСП. Независимо от показателей МПК (норма, ОП, ОСП) во всех группах наиболее часто повышались значения ОХ и ЛППП, что соответствовало гиперлипидемии Па-типа. При анализе частоты встречаемости гиперлипидемии этого типа в каждой группе (рис.1) отмечено превалирование данной патологии у пациенток с ОСП — почти 75%, несколько

реже в группе контроля 59% и только у 26% пациенток с ОП В соответствии с популяционными данными этот тип гиперлипидемии встречается у 50% женщин в менопаузе [Скрипникова И А ,2001], что наиболее близко к значениям к группе контроля в нашей выборке

Показатели костного метаболизма

Поскольку группа с ОСП была целевой в плане фармакологических вмешательств, в ней была произведена оценка показателей костного метаболизма Исследовали Стх (ß-кросслапс) - как показатель костной резорбции кости и остеокальцин (OK) - показатель костеобразования

В среднем по группе показатели OK и Стх находились в пределах нормальных значений У обследованных пациенток с остеопенией только в двух случаях были выявлены превышающие верхнюю границу нормы показатели Стх, и не было обнаружено пациенток с измененными значениями OK Сниженных значений Стх и OK не выявлено Таким образом, у пациенток с ОСП в постменопаузе не было выявлено существенного увеличения костной резорбции и костного обмена, как это отмечено у ряда авторов [Торопцова H В , Беневоленская JI И, 2005, American Medical Association (АМА) guidelines postmenopausal osteoporosis, 2003]

Оценка взаимосвязи МПК и показателей липидного обмена в зависимости от возраста

Поскольку для женщин в целом характерно снижение МПК с возрастом, а также возрастание ОХ и его фракций, мы сочли целесообразным проследить взаимосвязи между липидами, показателями костного метаболизма МПК в различных возрастных группах женщин в постменопаузе Было выделено четыре возрастные группы

- первая группа 50 - 59 лет (34 пациентки с остеопенией и 9 с остеопорозом),

- вторая группа 60 - 65 лет (35 пациенток с остеопенией и 47 с остеопорозом),

- третья группа 66 - 69 лет (15 пациенток с остеопенией и 35 с остеопорозом),

- четвертая группа 70 - 79 лет (15 пациенток с остеопенией и 41 с остеопорозом)

При анализе взаимосвязей ИМТ и МПК у пациенток с ОП во всех группах наблюдалась положительная корреляция между МПК и ИМТ, наиболее выраженная в 1-й и 2-ой возрастных группах (р = 0,04)

Наиболее показательные корреляционные зависимости были выявлены в молодой и самой старшей группах При анализе взаимосвязей ЛПВП и МПК в соответствии с выделенными возрастными группами выявлены следующие закономерности у пациенток с ОСП обнаружены положительные корреляции МПК проксимальных отделов бедренной кости (р = 0,01) с уровнем ЛПВП в возрасте до 59 лет (ранняя менопауза) и обратные зависимости в старшей возрастной группе Это позволяет предположить протекторный эффект ЛПВП на МПК только в дебюте развития ОСП При ОП статистически значимые положительные корреляции между МПК проксимальных отделов бедренной кости (р = 0,05) и ЛПВП обнаружены также в молодой группе

При анализе связи уровня ЛПНП и МПК в данных возрастных группах как при ОП, так и при ОСП выявлены положительные корреляции в 1-й группе (р < 0,01) и отрицательные зависимости в 4 группе (р < 0,05) , что предполагает параллельное утяжеление с возрастом обоих процессов снижение МПК и развитие ОП, повышение ЛПНП и прогрессирование АС

Оценка взаимосвязей показателей липидного обмена, МПК и костного метаболизма в зависимости от уровня ОХ

Для более детального анализа взаимосвязей между показателями липидного обмена и МПК была выбрана группа пациенток с остеопенией, однородная по МПК и достаточная по количеству 142 пациентки этой группы были разделены на три подгруппы в зависимости от уровня общего холестерина, аналогично тому, как это было сделано в работе Andrea Poli с соавторами (2003г)

1-ая - ОХ норма (20 пациенток);

2-ая - 5,2<ОХ<6,0 с умеренно повышенным уровнем (37 пациенток);

3-ая - 0х>6,0 с высоким уровнем (76 пациенток);

Рис.2 Анализ МПК в зависимости от уровня общего холестерина

L1-L4 Neck Ward Total hip Total

□ Менее 5.2 ммоль/л ■ 5.2-6.0 ммоль/л

□ Более 6.0 ммоль/л

При анализе МПК в зависимости от уровня ОХ выявлено, что в группе с нормальным ОХ МПК в Ы-14 была достоверно ниже, чем в группе с высоким ОХ (р < 0,03), рис.2.11оскольку в группе с высоким ОХ отмечалось также достоверное повышение всех остальных исследуемых показателей лиПИдного спектра, то можно предположить некоторое защитное действие повышенных липидов в отношении потери МПК в постменопаузе. При анализе МПК различных регионов проксимального бедра и ОХ подобных закономерностей нами выявлено не было.

I'iK. 3. Взаимосвязи между уровнем OK и ЛПВП у больных с ОСП и ХО > 6,0 ммоль/л

5.0

4,5 4,0

С

со с

с

с 3,5

Ш 1.5 § 1.0 0.5 0.0

5 10 15 ZO 25 30 35 40 45 50 55 95% confid.

ОСТЕОКАЛЬиИН

Regression

У пациенток с высоким уровнем ОХ выявлены положительные корреляции между ЛГ1В11 и оетеокалышном (ОК), р = 0,01, (рис.3), в тоже время были обнаружены отрицательные взаимосвязи между МПК Ы-Ы и ЛПНП, р = 0,01 (рис.4).

Рис, 4. Взаимосвязи между МПК 1.1-1,4 и ЛПНП у больных с ОСП и ХО > 6,0 ммоль/л

7.5 -

7,0 « 6,5

3,0

2,5

Regression 95% confid.

0,8 0,9 1,0 1.1 1,2 МИНЕРАЛЬНАЯ ПЛОТНОСТЬ КОСТНОЙ ТКАНИ 1_11_4

Выявленные зависимости могут свидетельствовать о некотором протекторном эффекте ЛПВП и ОХ на МПК и отрицательном влиянии ЛПНП, что в

определенной степени сходно с воздействием ЛПВП и ЛПНП на течение атеро->

склероза

Сравнительный анализ влияния статинов с кальцием и витамином D на показатели костного метаболизма и липидный обмен

Нами проанализированы эффекты ПС и ФС в сравнении с кальцием и витамином D (СаХ) на показатели костного метаболизма, минеральной плотности костной ткани и липидного обмена, так как терапия ОСП солями Са и витамином D является «золотым стандартом» профилактики ОП [Беневоленская Л И и Лесняк О М , 2005г, American association of endocrinologists (AACE) medical guidelines for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis 2001 edition, with selected updates for 2003] В течение 12 месяцев обследованы и пролечены 30 женщин, получавших 1000мг кальция и 800 ME холекальциферола в виде двух таблеток Кальций-Д3 Никомед форте (СаХ) в день В таблице 3 представлены основные характеристики пациенток с ОСП в зависимости от проводимой терапии

Таблица 3, Основные антропометрические и демографические характери-

стики исследуемых групп

Показатель Группы (М±т)

Правастатин 2 Кальций ДЗ Никомед форте 1 Фдувастатин 3 Р<0,05

Возрасту ГОДЫ 65,5±0,К 66,8=1,2 67,6±1,4

Масса тела, кг 68,0± 1,7 65,5±2,0 67,2±2,4

Рост, см 157,8±1,0 159.3±1,5 159,8±1,3

ИМТ, кг/м- 28,2±0.9 25,8*0.8 26,4±1,0 *

Возраст па-чала МП. [■оды 49,4±0,8 4 8,3 ±0,7 48,9±0,7

Длительность МП, лет 15,9±1,3 18,6±1,2 18,7±1,8

1Л-Ь4 0,97±0,16 0,96±0,02 1,00±0,02

Как следует из таблицы 3, различий в полученных результатах между группами не было.

Рис. 5. Динамика МПК на фоне терапии статинами и кальцием с витамином D

L1-L4 Ward Total hip

■ Правастатин (12мес., п=28)

□ Кальций ДЗ Никомед форте {12мес., п-27)

■ Флувастатин(6мес., п=20)

Анализ динамики МПК показал, что в поясничных позвонках во всех исследуемых группах наблюдался незначительный, но достоверный прирост МПК, >

который может рассматриваться как сохранение исходной массы кости в позвоночнике В шейке бедра наблюдалась несущественная отрицательная динамика у пациентов, принимавших ПС, и у лиц, получавших ФС Однако все колебания МПК происходили в пределах 1% В области Варда, большом вертеле и по общему показателю проксимального отдела бедра отмечено выраженное снижение МПК за 12 месяцев у пациентов в группе ПС (от -1,41 % до -3,74 %), сохранение или прирост МПК в этих же отделах у пациенток на ФС

Таким образом, влияние ПС и ФС на МПК проксимальных отделов бедренной кости оказалось различным Так, у пациентов, получавших ПС, в течение 12 месяцев выявлялась отчетливая отрицательная динамика в треугольнике Варда, большом вертеле и по общему показателю бедра В группе ФС, наоборот, за 6 месяцев лечения наблюдался прирост МПК в треугольнике Варда — 1,15%, в большом вертеле - 1,48%, и по общему показателю бедра - 0,75% Статистическая достоверность различий в динамике МПКТ на ПС и ФС в указанных выше отделах достигала р < 0,001

Кальций-Дз Никомед форте и ФС предотвращали потери МПК в проксимальных отделах бедренной кости, в то время как пациенты, получавшие ПС, продолжали терять массу кости (рис 5) При анализе динамики маркеров костного метаболизма выявлено антирезорбтивное действие Кальций-Д3 Никомед форте, отсутствие эффекта ПС на показатели костного метаболизма и разнонаправленное влияние ФС подавление резорбции костной ткани и стимуляция костеобразования

Рис.6 Динамик-» костных маркеров на фоне терапии статинамн и кальцием с витамином I)

Динамика маркеров

Бота-кросс/тапс Ост*окальцин

■ Прзеас гатим о Кагьци+1 Ш Никоме.а Форте ■ Фггувастатин

На фоне приема Калъций-Дз Никомед Форте отмечено статистически значимое (на 27,2%) снижение костной резорбции, определяемое но уровню Стх. Одновременно выявлено снижение показателя ОК, которое было почти в два раза менее выражено, чем снижение Стх (на 14,1%), рис.6. Все это свидетельствует о том, что Кальшш-Дз Никомед форте оказывает влияние на костный обмен, главным образом подавляя резорбцию, подобно большинству антирезор-бтивных препаратов. ФС повышал уровень ОК на 25,5%, р < 0,001 и снижал уровень Стх на 14,8%, р = 0,007, что подтверждает преимущественное костностиму-лирующее действие ФС. В то же время лечение ПС не влияло на маркеры костного метаболизма, что отражает неэффектив! гость ГТС в отношении профилактики ОП.

Лечение Кальций-Д, Никомед форте в течение года оказалось наименее затратным, а тоже время самым дорогостоящим стало применение ФС. Для про-

филактики только ОП, с учетом данных нашего сравнительного исследования, наиболее оправдано применение Кальций-Д3 Никомед форте Однако при наличии дислипидемии, особенно Па типа, в сочетании с остеопенией или достоверными факторами риска ОП можно обсуждать целесообразность применения, который за 6 месяцев терапии дал результаты, сопоставимые с применением Кальций-Дз Никомед форте в течение года

Влияние эстроген-гестагеиных препаратов на показатели костного метаболизма и липидный обмен

Выраженное снижение либо выключение функции яичников после наступления менопаузы у большинства женщин первоначально сопровождается сначала развитием климактерического синдрома (КС) В последующем могут возникать такие обменно-эндокринные нарушения, как урогенитальные расстройства, атрофия кожи и слизистых оболочек, сердечно-сосудистые заболевания (возрастание частоты ИБС, инфарктов, инсультов) У 30 - 40% женщин развивается ОП Современные препараты женских половых стероидов в ранней постменопаузе являются важным методом профилактики и лечения постменопау-зального ОП

Для оценки влияния эстроген-гестагенных препаратов было обследовано 40 пациенток У всех женщин наблюдались признаки климактерического синдрома вегетативные реакции или урогенитальные расстройства, ОСП или начальные проявления ОП Учитывая наличие климактерического синдрома, всем женщинам были показаны эстроген-гестагенные препараты как наиболее целесообразная терапия подобных расстройств Далее было сформировано две группы по 20 пациенток.

Критериями включения в эти группы были возраст 45 - 65 лет, длительность менопаузы не менее 2-х лет с ИМТ не более 30 кг/м2, ОСП -2 по позвоночнику или начальные проявления ОП без переломов, наличие вегетативных и/или урогенитальных расстройств

Критерии исключения абсолютные и относительные противопоказания к ЗГТ, вторичный остеопороз, выраженный остеопороз в сочетании с переломами Абсолютные и относительные противопоказания для ЗГТ наличие рака молочной железы и половых органов, кровотечение неясного генеза, наличие тромбоэмболии в предшествующие 6 месяцев, печеночная и почечная недостаточность, наличие рака молочной железы в анамнезе, менингиома или меланома, наличие рака эндометрия в анамнезе, тяжелые нарушения функции печени, пор-фирия [Сметник В П ,1998]

Таблица 4. Вязальные показатели пациенток, получавших терапию Клнмо-диеном и Фемостоном 1/5, демографичекие данные

Показатель Группы (М±ш)

Исходные данные на Климо-диене (п=20) Исходные данные на Фемо-стоне 1/5 (п=20) Р

Возраст, годы 53,00±2,74 57,50±5,67 0,02

Масса тела, кг 63,69± 14,84 64,71±8,12 0,59

Рост, см 158,27±6,28 161,56±1,5 0,20

ИМТ, кг/м2 25,34±5,20 25,8±6,02 0,96

Возраст начала МП, годы 46,77±4,25 46,50±4,75 0,96

Длительность МП, лет 6,23±3,83 11,00±7,11 0,08

Ы-Т4 (г/кв см) 0,81±0,14 0,90±0,10 0,04

При анализе антроподемографических данных (табл 4) видно, что пациентки в группе Фемостона 1/5 были старше по возрасту, при этом у этих пациенток была больше длительность менопаузы В большей степени ОП был выражен у пациенток в группе Климодиена Выбор ЗГТ определялся в зависимости от возраста пациенток и длительности менопаузы Так, пациентки старшего возраста получали Фемостон 1/5 (группа 1), поскольку данный препарат содержит меньше эстроген-гестагенного компонента, более молодым пациенткам был назначен Климодиен (группа 2), где содержание эстроген-гестагенного компонента больше Фармакотерапия проводилась в течение года

Исходные показатели липидного обмена в исследуемых группах статистически значимо не различались. Средние значения уровня ОХ и ЛПНП превышали нормальные показатели, что соответствовало Па типу галерлипидем и и, часто встречающейся у женщин в постменопаузе. В группе Кшшодиена доля Па-типа гиперлийидемий составила 70%, а в группе Фемостона 48%. Тот факт, что у более молодых женщин с большей выраженностью снижения М11К имеет место более частое выявление дисщпидемин Па-типа, может свидетельствовать об общих механизмах развития ОП и АС именно в дебюте заболеваний.

Существуют многочисленные данные литературы о положительном влиянии ЗГТ на показатели лип и дно го обмена (ОХ, ЛПНП). При наблюдении за нашими пациентками, получавшими разные по содержанию эстрогенного компонента препараты (Фемостон 1/5-1 мг эстрад иол а. Климодиен -2мг эстрад иола), при измерении липидного спектра через каждые три месяца в течение года статистически значимой динамики не получено. Таким образом, наши данные не подтверждают гиполипидсмичсекого действия эстроген-гестагешшх препаратов, как указывают М. Falkebom et al. и D. Grady et al„ С другой стороны, небольшой размер выборки ограничивает качественную оценку динамики липидного обмена па фоне приема ЭСгрОген-гестагенных препаратов у женщин в постменопаузе.

Рис.7 Динамика МПК за 12 месяцев на фоне приема Фемостон а 1/5 и Климодиена

16,0%

| 1,0%

-4.0%

L1-L4 Troch Ward Total hip Total

Климодиен □ Фемостон

При анализе изменений МПК у женщин с начальными проявлениями ОП выявлен статистически значимый прирост МПК на фоне терапии Климодиеном во всех исследованных отделах (рис 7) На фоне терапии Фемостоном 1/5 полученные данные (2,51% в L1-L4, 2,60% в Th, -0,26% в Ward) имели положительную тенденцию МПК, однако статистической достоверности не достигли, только по общему показателю бедра Total hip ( 3,03%) был статистически значимый прирост МПК Наши результаты по терапии Фемостоном с дозировкой 1 мг эст-радиола не отличаются от общепринятого мнения об эффективности применения низкодозированных эстрагенов для профилактики ОП Необходимо отметить, что женщины, получавшие Климодиен, были моложе, но, с другой стороны, исходные значения МПК у них были ниже, а эффективность препарата была значимо выше и соответствуют эффективности препаратов с содержанием 2 мг эст-радиола

ВЫВОДЫ

I Дислипидемия Па-типа выявлена у пациенток с остеопенией в 75%, а у ' пацинток с остеопорозом - в 26 % случаев, в то время, как в контрольной группе-49 % (что сопоставимо с популяционными данными о нарушении липидного обмена у женщин в постменопаузе)

II Прямых и выраженных корреляций между показателями липидного обмена, костного метаболизма и МПК во всей когорте исследованных пациенток не выявлено При анализе МПК в зависимости от уровня ОХ выявлено, что в группе с нормальным ОХ МПК в L1-L4 была достоверно ниже, чем в группе с высоким ОХ (р< 0,03)

III У пациенток с высоким уровнем ОХ выявлены положительные корреляции ЛПВП с остеокальцином, р=0,01, ЛПВП и МПК L1-L4, р=0,02, в то же время были обнаружены отрицательные взаимосвязи между МПК L1-L4 и ЛПНП, р=0,01 Выявленные зависимости могут свидетельствовать о некотором протекторном эффекте ЛПВП , и отрицательном влиянии ЛПНП на МПК, что в определенной степени сходно с воздействием ЛПВП и ЛПНП на течение атеросклероза

IV При оценке взаимосвязи МПК и липидного обмена в зависимости от возраста у пациенток с остеопенией и остеопорозом обнаружены положительные корреляции МПК проксимальных отделов бедренной кости с ЛПВП в возрасте до 59 лет и обратные зависимости в старшей возрастной группе Это позволяет предположить протекторный эффект ЛПВП на МПК только в дебюте развития остеопении

V Доказано разнонаправленное действие ФС на костный метаболизм стимуляция костеобразования (повышение уровня OK на 25,5%) и подавление костной резорбции (снижение Стх на 14,8%), в то время как ПС не оказывал влияния на эти показатели Кальций с витамином D снижал уровень

костных маркеров, в большей степени резорбции, что свидетельствует об антирезорбтивном действии этого препарата

VI Флувастатин и кальций с витамином D сохраняли исходную МПК как в *

позвонках, так и в проксимальных отделах бедренной кости, при назначении ПС МПК бедренной кости статистически значимо снижалась Флувастатин может применяться у пациенток с дислипидемией и остеопенией для профилактики остеопороза VII У женщин в ранней постменопаузе и с симптомами климакса Фемостон 1/5 и Климодиен в равной степени устраняли их, но Климодиен статистически значимо повышал МПК за год терапии, в то время как Фемостон 1/5 не оказывал такого влияния, что, возможно, связано с меньшей дозировкой эстрогена в Фемостоне 1/5 или недостаточной длительностью его применения

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 У женщин с остеопенией выявляется высокая частота На-типа дислипиде-мии, что диктует необходимость исследования липидного спектра у этой категории пациенток и принятия решения о коррекции этих нарушений

2 Выявленное у женщин с остеопенией низкое потребление кальцийсодержа-щих продуктов, наряду с высокой частотой дислипидемии, диктует необходимость коррекции рекомендаций по питанию в сторону потребления низкокалорийных молочных продуктов и/или добавления препаратов кальция с витамином Б

3 Женщинам с остеопенией и дислипидемией, которые в достаточной степени потребляют кальцийсодержащие продукты для профилактики остеопороза и одновременно атеросклероза, целесообразно назначение статинов (Флувастатина)

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 НС Крыжова, JI Я Рожинская Возможности применения статинов для профилактики остеопороза (обзор литературы) // Остеопороз и остеопатии № 1 2005, с 32

2 НС Крыжова, JI Я Рожинская, И П Ермакова, А В Ильин, Н И Сазонова, Г А Мельниченко Влияние статинов в сравнении с кальцием и витамином D на показатели костного метаболизма и минеральную плотность костной ткани (МПК) у женщин с остеопенией в постменопаузе // Остеопороз и остеопатии № 2 2005, с 37.

3 Н Ю Жушева, Рожинская JI Я, Крыжова Н С, Влияние эстроген-гестагенной терапии на липидный состав крови и возможности профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе Проблемы эндокринологии 2004,№ 6 48—53

4. И А Скрипникова, О В Косматова, В Е Новикова, JI Я Рожинская, JI А Дзеранова, Н С Крыжова, В П Сметник, С В Юренева, А Н Тагиенва Результаты открытого многоцентрового исследования эффективности и переносимости Фосамакса 70 мг 1 раз в неделю при постменопаузальном остеопорозе // Остеопороз и остеопатии № 3 2005, с 34

5 ЛЯ Рожинская, Н С Крыжова, Л К Дзеранова, С Д Арапова, Е И Марова «Показатели липидного обмена у женщин с постменопау-зальным остеопорозом»//Материалы I Российского конгресса по остео-порозу 20 — 22 октября 2003 г , г Москва, стр 40

6 L Y Rozhinskaya, N S Kryzhova, I Р Ermakova, А В Iljin, ЕI Marova, Interrelations between lipid metabolism, bone markers and mineral bone density in women with postmenopausal osteopenia Материалы всемирного конгресса по остеопорозу Бразилия, 2004 05-10 мая, p485su

7 ЛЯ Рожинская, Н С Крыжова, И П* Ермакова , Л К Дзеранова , А В Ильин , Н И Сазонова, Т О Чернова «Влияние кальция и витамина D на МПК и костные маркеры у женщин с остеопенией в постменопаузе» Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии // Материалы конференции ЦИТО, 16-17 февраля 2005 г ,стр 124

8 НС Крыжова, Л Я Рожинская, И П Ермакова, И А Пронченко, Н И Сазонова, Т О Чернова, Т Ю Никонова «Влияние правастатина в сравнении с кальцием и витамином Д на минеральную плотность костной ткани и маркеры костного метаболизма у женщин с остеопенией в постменопаузе»// Материалы II Российского конгресса по остеопорозу 29 сентября-01 октября 2005 г , Ярославль, стр 93

Список сокращений

АС - атеросклероз

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

ИБС - ишемическая болезнь сердца <

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛИНИ - липопротеины низкой плотности

ТГ - триглицериды

ИА - индекс атерогенности

ИМТ - индекс массы тела

МПК — минеральная плотность костной ткани

ОК - остеокапьцин

ОП - остеопороз

ОСП - остеопения

ОХ - общий холестерин

ПМО — постменопаузальный остеопороз

ПС - правастатин

Стх — С-телопептид ф- сгоэБЬрз)

ФС - флувастатин