Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Состояние каликрейн-кининовой системы и динамика перекисного окисления липидов у больных дифтерией ротоглотки

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ КИЇВСЬКИЙ НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ ім. Л.В. ГРОМАШЕВСЬКОГО

УДК 616.931+577.556.6+616.153.915 Павло Вікторович

йіартов

Ч.

СТАН КАЛІКРЕЇН-КІНІНОВОЇ СИСТЕМИ І ДИНАМИКА РЕКИСНОГО ОКИСЛЕННЯ ЛІПІДІВ У ХВОРИХ НА ДИФТЕРІЮ

РОТОГЛОТКИ

14.01.13 - інфекційні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

КИЇВ—1998

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському інституті удосконалення лікарів МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Малий Василь Пантелейович,

. завідувач кафедри інфекційних, хвороб Харківського інституту удосканалення лікарів.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Мостюк Агнета Іванівна, завідувач кафедри дитячих інфекційних хвороб Львівського державного медичного університету, доктор медичних наук, професор Бондарев Лев Самуїлович завідувач кафедри інфекційних хвороб Донецького державного медичного університету.

Провідна установа:

Луганський державний медичний університет, кафедра інфекційних хвороб, м. Луганськ.

Захист дисертації відбудеться «___»____________ 1998 р. о________

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.614.01 при Київському науково-дослідному інституті епідеміології та інфекційних хвороб ім.Л.В. Громашевського за адресою: 252015, м. Київ-15, вул. Січневого повстання, 23.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Київського НДІ епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського.

Автореферат розісланий «________»______________ 1998 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук Вовк А.Д.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми дослідження

З початку 90-х років після відносно тривалого епідеміологічного благополуччя на території України, Росії та інших країн СНД внаслідок різних причин різко підвищився рівень захворюваності на дифтерію, котрий набув розмірів епідемії [J1.M. Чудная, 1995; Ж.І. Возіанова, 1996; А.І. Мостюк і співавт., 1996].

В країні з 1991 року проводиться низка різноманітних заходів, спрямованих на ліквідацію епідемії - тотальна вакцинація, контроль правильності проведення профілактичних щеплень, санітарно-просвітницька робота [Ж.І. Возіанова і співавт., 1993]. Однак, дифтерія міцно і Гїмовірно надовго ввійшла до нашого життя. У хворих на дифтерію значно збільшилась питома вага тяжких форм [Т.В. Лобанова, 1995; В.П. Малий і співавт., 1995], особливо в осіб, що зловживають алкоголь [Л.Д. Левина і співавт., 1989; А.Г. Рахманова і спіавт., 1996]. Ріст захворюваності супроводжується підвищенням ускладнень [А.О.Руденко і співавт. 1993; С.П. Попова і співавт.. 1996] та показників смертності [А.І. Мостюк і співавт., 1996; Ю.А.Барнштейн і співавт., 1996].

Враховуючи те, що протягом тривалого часу дифтерія була рідкісною хворобою, патогенез цієї інфекції практично не вивчався. За час теперішньої епідемії з’явилось багато публікацій, в котрих по-новому розглядаються підходи до патогенезу і лікування дифтерії [І.Ф. Остряков і співавт., 1992; А.Ю. Шалигіна, 1993; Л.А. Нікітіна, 1994; Г.В. Мельник і співавт., 1996; В.В. Іванов і співавт., 1997; М.Х.Тур’яшв і співавт., 1997].

Сучасні уявлення про сутність розвитку патологічних процесів у організмі людини базуються на визнанні провідної ролі калікреїн-кінінової системи (ККС) і перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) [В.М. Жалоб, 1985; Н.О. Жуков і співавт., 1989; М.С. Плужніков і співавт., 1991; М.О. Медведев, 1991; Д.Р. Ахмедов, 1994]. Однак, стан ККС у хворих на дифтерію не вивчався, а роль ПОЛ в літературі освітлено недостатньо [О.М. Ізюмська, Г.М. Дубинська, 1996]. Таким чином, є всі підстави вважати, що зміни даних систем можуть відігравати суттєву роль в прогресуванні дифтерії і виникненню ускладнень. Все це визначило актуальність проведення даного дослідження.

Зв’язок з науковими програмами, планами, темами

Дане дослідження виконано згідно з планом науково-дослідних робіт Харківського інституту удосконалення лікарів і є фрагментом

Мета і задачі дослідження

Метою даного дослідження є вивчення стану ККС і продуктів ПОЛ у сироватці крові хворих на дифтерію при різноманітному клінічному перебігу, з’ясовуванні деяких сторін патогенезу та медикаментозної корекції виявлених порушень. Для досягнення поставленої мети були сформульовані наступні задачі:

1. Провести клініко-бактеріологічне і серологічне обстеження хворих;

2. Дослідити стан ККС та ПОЛ у хворих дифтерією з врахуванням ступеню тяжкості захворювання;

3. Виявити вплив фонової патології на рівень ферментів ККС у хворих на дифтерію;

4. Надати динаміку вмісту в сироватці крові прекалікреїну (ПКК) і калікреїну (КК) у хворих на локалізовану форму дифтерії ротоглотки та ангін і визначити можливість їх диференційно-діаґностичного значення між цими двома захворюваннями;

5. Провести оцінку ефективності інгібіторів протеїназ на показники ККС крові у хворих з тяжким перебігом дифтерії.

Наукова новизна отриманих результатів.

1. Вперше у хворих на дифтерію вивчені деякі інтимні сторони патогенезу, зокрема стан ККС, що активізується під час всіх клінічних форм з максимальним підвищенням у гострому періоді і збереженням підвищених показників протягом всієї хвороби.

2. На базі вивчення ККС з’ясований вплив ферментів протеолізу на тяжкість і перебіг хвороби.

3. Показано, що у хворих на дифтерію з фоновою патологією відзначається максимальне зниження рівня ПКК і підвищення КК, що є несприятливою прогностичною ознакою якнайбільш частого виникнення ускладнень.

4. Вперше проведено комплексну оцінку стану ККС та ПОЛ. При цьому було встановлено, що окрім активації ферментів протеолізу відзначається підсилення ПОЛ з вивільненням біологічно-активних речовин, які є медіаторами запалення ліпідного походження.

Практична значимість отриманих результатів.

1. Підвищення концентрації КК у сироватці крові є показником тяжкості інфекційного процесу у хворих на дифтерію.

2. У хворих на локалізовану форму дифтерії ротоглотки та ангіни зміни показників КК мають певне диференційно-діагностичне

значення.

3. Високі показники КК та низький вміст ПКК вже в гострому періоді хвороби, особливо, з обтяженим фоном є базою для прогнозування специфічних для даного захворювання ускладнень (полінейропатій, міокардитів).

4. Терапія контрикалом у комплексному лікуванні хворих з тяжким і надто тяжким перебігом дифтерії призводить до статистично достовірного зниження рівня калікреїну в сироватці крові.

5. Хворі на дифтерію з обтяженим фоном (алкоголізм, ревматизм, гіпертонічна хвороба, ІХС ) є групою ризику в розумінні розвитку тяжких та гіпертоксичних форм хвороби, розвитку ускладнень і летального кінця.

6. Матеріали про значення ККС і ПОЛ в патогенезі дифтерії використовуються під час викладу розділу «дифтерійна інфекція» на лекціях і практичних заняттях в інституті удосконалення лікарів і ХДУ.

Особистий внесок здобувана

Дисертантом особисто здійснені патентно-інформаційний пошук і підготовка літературного огляду з обґрунтуванням актуальності даного науково-практичного дослідження. Автор приймав безпосередню участь у збиранні та обробці фактичного матеріалу за даними бактеріологічних, серологічних, біохімічних та клінічних досліджень; теоретичному узагальнені та побудові на їх основі відповідних висновків і рекомендацій. Опубліковані чотири самостійні друковані праці.

Організацію наукових досліджень, постановку конкретних задач, вибір методик проведено під керівництвом доктора медичних наук, професора В.П. Малого.

Апробація результатів дисертації

Апробацію дисертації проведено на кафедрі інфекційних захворювань Харківського інституту удосконалення лікарів. Основні положення дисертації повідомлені і схвалені на Міжнародній конференції, присвяченій 110-річчю Харківського НДІ мікробіології та імунології ім. І.І. Мсчнікова «Актуальні питання боротьби з інфекційними захворюваннями» (Харків, 1997) та V з’їзді інфекціоністів України (Тернопіль, 1998).

Публікації

За гемою дисертації опубліковано 11 наукових робіт, з яких чотири - індивідуальні і надруковані в центральному журналі «Вестник проблем биологии и медицины», «Провизор».

Структура дисертації

Дисертація складається з вступу, двох розділів, закінчення, висновків та списку використаної літератури, що містить 212 джерел, з них - 144 вітчизняних та російських і 68 іноземних авторів. Робота викладена на 135 сторінках, ілюстрована двома фотографіями, 25 таблицями, 13 графіками; містить 6 витягів з історій хвороб.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження

Для реалізації поставленої мети нами було обстежено 90 хворих з різними формами дифтерії та 33 хворих на ангіну. У всіх хворих на дифтерію та ангіну досліджувалися зміни показників ККС в сироватці крові, а у 62 хворих на дифтерію вивчався стан продуктів ПОЛ в сироватці крові.

Дослідження проводилось не менше 3-х разів: при вступі в стаціонар (розпал захворювання), через 7-10 днів після вступу до стаціонару (період ранньої реконвалесценції) і перед випискою зі стаціонару (період пізньої реконвалесценції). Контрольну групу склали 18 практично здорових осіб у віці від 25 до 45 років (чоловіків - 8, жінок - 10), які заперечували у себе в анамнезі хронічні захворювання.

Кров для дослідження брали вранці натщесерце з ліктьової вени по 8-10 мл у суху поліетиленову пробірку. Кров відстоювали протягом 1 години, потім центрифугували протягом ЗО хвилин при 4000 обертів на хвилину. З метою попередження спонтанної активації кінінової системи забір крові проводився силіконовим шприцом, а в методиках використовували поліетиленовий посуд.

Визначення ПКК та КК проводилося спектрометричним методом Т.С. Пасхіної та A.B. Кринської (1974) на базі кафедри госпітальної терапії Харківського державного медичного університету (зав. кафедрою - академік Малая Л.Т.). Сучасні дослідники (М.О. Мєдвєдєв, 1991) задля практичної перевірки цього методу відзначили, що він дотепер є досить точним з високою постійністю результатів і з успіхом може застосовуватися в наукових роботах поруч з іншими методами. Визначення ПКК і КК в сироватці крові базується на короткочасному контакті розчиненого в сироватці крові сефодексу А-50 при наявності 0,02М KNaP04 з рН=7,0 з вмістом 0,05М NaCl. Потім, спектрометричним методом за швидкістю гідролізу етилового ефіру бензоїл-аргініну визначається вміст ПКК і КК і виражається в міліодиницях КК в 1 мл сироватки крові.

Визначення інтенсивності ПОЛ проводилось по

модифікованому спектрометричному методу A.B. Параніча (1993) на кафедрі молекулярної та прикладної біофізики Харківського державного університету під керівництвом д.б.н., професора Параніча A.B.

Досліджували первинні продукти ПОЛ, до яких зараховують дієнові кон’югати (ДК), що є продуктами внутрішньомолекулярних перебудов в залишках поліненасичених жирних кислот (ПНЖК). Окрім ДК у сироватці крові визначали сумарний вміст окислених сполук (спиртів, альдегідів, кетонів), які звуться оксодієновими кон’югатами (ОДК). До групи кон’югованих сполук належать і інші похідні ПНЖК із трьома, чотирма і більше спряженими подвійними зв’язками, які відповідно звуться триєновими (ТК) і тетраєновими кон’югатами. Всі ці речовини мають властивість поглинати світло в УФ-області при певній довжині хвилі. На цьому базується метод їх кількісного визначення.

Кольорова реакція тіобарбітурової кислоти з малоновим діальдегідом (МДА) і йому подібними сполуками лежить в основі визначення вторинних продуктів ПОЛ. Показники ПОЛ визначалися в мкмоль/мл.

Статистична обробка матеріалу. Математична обробка чисельного матеріалу, отриманого під час обстеження хворих і здорових осіб проводилось методом варіаційної статистики (Л.З. Румшинський, 1970) на мікрокалькуляторі «Електроніка МК-51».

Результати дослідження

Клінічна характеристика дифтерії. У відповідності до поставленої мети протягом 1995-1997 pp. в Харківській обласній клінічній лікарні (гол. лікар - кандидат медичних наук H.A. Колодій) обстежено 90 хворих на дифтерію. їх вік коливався від 17 до 80 років, з перевагою осіб від 45 до 59 років (50%). Суттєвої різниці в розподілі по статі виявити не вдалося (47 чоловіків і 43 жінки).

Під нашим наглядом знаходилось 19 (21,1%) хворих з легкими, 26 (28,9%) з середньотяжкими та 41 (45,6%) з тяжкими і 4 (4,6%) з гіпертоксичними формами дифтерії. Клінічні форми дифтерії розглядались згідно з класифікацією Ж.І. Возіанової (1993) з урахуванням тяжкості захворювання, поширеності процесу та характеру змін.

Діагноз дифтерії у всіх досліджених був підтверджений бактеріологічно. Штами токсигенного культивару gravis складали 54,4% та mitis 45,6%. Під час серологічного обстеження за допомогою реакції пасивної гемаглютинації в 65 (72,2%) хворих на дифтерію титр

антитоксичних антитіл перед проведенням серотерапії був відсутнім або був значно нижче захисного (1:40 і вище).

Великою небезпекою в розумінні прогнозу захворювання є ускладнення, що спостерігались в 46,7% обстежених. Вони були більш характерними для тяжких форм дифтерії. При цьому найчастіше -ушкоджувався серцевий м’яз (93%) та нервова система (60%).

Летальність від дифтерії склала 10%. Всі померлі мали фонову патологію: хронічний алкоголізм - 7, гіпертонічну хворобу - 2, ішемічну хворобу серця - 2, цукровий діабет - 1. Причини смерті: інфекційно-токсичний шок - 2 хворих, гостра серцево-легенева недостатність - 6 хворих, набряк-набухання мозку - 1 хворий.

Динаміка показників ККС сироватки крові у хворих на дифтерію. У періоді розпалу захворювання у пацієнтів з легкою формою дифтерії вміст ПКК був знижений в 3,4 рази (р<0,05), з середньотяжкою- в 3,6 рази (р<0,05) та тяжкою - в 2,7 рази (р<0,05) порівняно з групою практично здорових осіб. Вірогідної різниці між виділеними клінічними формами дифтерії не було. Зміни показників ККС відображені на малюнку 1.

У періоді ранньої реконвалесценції у хворих з легкою формою дифтерії спостерігалось підвищення ПКК в 1,5 рази (р<0,05) порівняно з гострим періодом і відзначалась достовірна різниця з середньотяжкою та тяжкою формами. Концентрація ПКК в сироватці крові хворих середньотяжкою та тяжкою формами інфекції порівняно з попереднім періодом значно підвищилась (р>0,05) і вірогідно відрізнялася від контролю.

У періоді пізньої реконвалесценції у пацієнтів з середньотяжкою та тяжкою формами дифтерії рівень ПКК суттєво не змінювався. Але у хворих легкою формою дифтерії відзначалось значне підвищення ПКК у часі і в порівнянні з іншими формами захворювання: з гострим періодом - в 2,5 рази (р<0,05), з періодом ранньої реконвалесценції - в

2.7 рази (р<0,05) та середньотяжкою і тяжкою формами хвороби - в 2 рази (р<0,05).

Показники КК у хворих з легкою і середньотяжкою формами дифтерії в гострому періоді захворювання були практично однаковими і вірогідно перевищували норму в 1,6 рази (р<0,05). При тяжкій формі в цей період захворювання рівень КК збільшувався в 2,8 рази (р<0,05) порівняно з групою здорових осіб, і його вміст у сироватці крові був з високим ступенем вірогідності вище, ніж у пацієнтів з легкою та середньотяжкою формами дифтерії.

У періоді ранньої реконвалесценції у хворих з легкою та середньотяжкою формами дифтерії зберігається гіперкалікреїнемія (р<0,05), котра при тяжкій формі залишається більш вираженою і

статистично відрізняється від легкої (р<0,05).

У періоді пізньої реконвалесценції показники КК залишаються вище норми при всіх клінічних формах дифтерії. Рівень КК при легкій та середньотяжкій формі, порівняно з попередніми періодами, має тенденцію до зниження. У хворих з тяжкою формою інфекції в періоді пізньої реконвалесценції спостерігається статистична різниця в порівнянні з гострим періодом і періодом ранньої реконвалесценції, але між клінічними формами вірогідної різниці не було.

Легка форма Середньотяжка Тяжка форма

форма

Мал. 1. Динаміка вмісту ПКК і КК в сироватці крові у хворих на дифтерію в залежності від клінічної форми.

У пацієнтів з середньотяжкою формою дифтерії у періоді ранньої реконвалесценції методом кореляції виявлена помірно виражена пряма залежність між ПКК та КК(р<0,05). Тобто, під час підвищення активності ПКК відбувається одночасне підвищення активності КК. Однонаправленість реакції з боку ПКК та КК вказує на те, що активність ПКК відображає певною мірою і активність КК. При тяжкій формі дифтерії в гострому періоді захворювання між ПКК та КК визначався зворотний кореляційний зв’язок (р<0,01), що пояснює зниження ПКК за рахунок КК.Таким чином, концентрація ПКК та КК в сироватці крові хворих на дифтерію залежала від ступені тяжкості хвороби та періоду захворювання, що необхідно враховувати в процесі лікування.

В зв’язку з впливом фонової патології (алкоголізм, соматичні

захворювання) на динаміку перебігу інфекційного процесу, у хворих на дифтерію [Ж.І. Возіанова, 1993; В.П. Малий, 1995; А.І. Моспок, 1996] нами вивчався вплив супровідних захворювань на показники ККС.

Хворі в кількості 44 чоловіка були розділені на групи: 1-а група -перебіг захворювання без фонової патології і ускладнень, 2-а група -перебіг захворювання без фонової патології, але з ускладненнями, 3-я група - перебіг захворювання з обтяженим фоном і ускладненнями. При цьому динаміку активності ККС у пацієнтів зрівнювали з контролем та показниками гострого періоду. Дослідження вмісту ПКК у крові хворих показало, що у всіх пацієнтів в гострому періоді та до періоду пізньої реконвалесценції відзначалась гіпопрекалікреїнемія порівняно з контролем ((р<0,001), яка з попередніми дослідженнями та групами хворих не мала суттєвої різниці. В той же час, рівень КК в гострому періоді у хворих 1-ої групи перевищував показники практично здорових осіб в 1,9 рази (р<0,001), 2-ої - в 2,5 рази (р<0,001) та 3-ої - в 3,2 рази (р<0,001). Відзначалась також статистично вірогідна різниця між показниками КК 1-ої та 3-ої груп хворих (р<0,001). У періоді ранньої реконвалесценції відбувається зниження КК у всіх пацієнтів, яке залишається вірогідно високим порівняно з контролем (р<0,001). У періоді пізньої реконвалесценції продовжується подальше зниження КК, але у хворих 3-ої групи цей показник залишається найбільш високим і вірогідно відрізняється, порівняно з періодом розпалу захворювання і показниками 1-ої групи. Ці дані свідчать про те, що фонова патологія обтяжує перебіг захворювання і призводить до ускладнень (міокардити, поліневрити, нефрозо-нефрити, пневмонії).

Як відомо, локалізовані форми дифтерії перебігають як ангіни і нерідко буває важко провести диференційний діагноз. За даними [В.Н. Ншфорова| (1995), у 24% осіб, яких було госпіталізовано з підозрою на дифтерію діагноз не підтверджувався.

Вивчення ККС у хворих на дифтерію та ангіну показало, що у хворих на ангіну (в кількості 15 чоловік) протягом всього періоду захворювання зберігається гіпопрекалікреїнемія (72,16±0,4 млод/мл проти 427,4± 17,6 млод/мл в контролі, р<0,001), але підвищення вмісту калікреїну не відбувається (73,28±10,7 млод/мл проти 60,0±4,0 в контролі, р>0,05). В той же час у хворих на локалізовану форму дифтерії на фоні зниження прекалікреїну (р<0,001) підвищується рівень калікреїну, не тільки порівняно з контролем, але з показниками хворих ангіною (р<0,05). Результати дослідження вказують на те, що в гострому періоді захворювання показники калікреїну можуть служити діагностичним та диференціально-діагностичним тестом при проведенні диференційної діагностики між дифтерією зіву та гострим тонзилітом, що дає підставу для проведення серотерапії.

і о

Як відомо в нормі існує динамічна рівновага між швидкістю утворення кінінів та їх активацією. Під час дифтерійної інфекції утворюються умови, що ведуть до активації ККС, а це призводить до надлишкового утворення кінінів. В цьому випадку ферменти протеолізу з чинників фізіологічних перетворюються на чинники патогенезу, на котрі необхідно впливати фармакологічними засобами. У зв’язку з цим 21-ому хворому з тяжкою формою дифтерії в комплексній терапії застосувався контрикал від 10 до 20 тисяч АО (в середній добовій дозі 17,6±0,9 тисяч АО) протягом 5,8±0,7 діб крапельно в 200 мл 5% розчину глюкози.

У групі хворих, котрих лікували контрикалом у сироватці крові показники КК знизились в 1,5 рази порівняно з такими до лікування (130,2±12,7 млод/мл проти 200,5±20,7 млод/мл, р<0,05). В той час у групі хворих з тяжким перебігом хвороби, що лікувались без застосування контрикалу рівень КК продовжував підвищуватися (175,4±17,8 млод/мл проти 142,3±16,1 млод/мл, р>0,05).

Результати досліджень свідчать про те, що терапія інгібіторами протеїназ хворим на тяжку форму дифтерії мала помітний вплив на протеїназний потенціал сироватки крові.

Показники перекисного окислення ліпідів у хворих на дифтерію в динаміці. Зміни вмісту ДК у сироватці крові хворих на дифтерію в гострому періоді захворювання і далі, до періоду пізньої реконвалесценції, при всіх формах захворювання були нижче контролю (р<0,05) і не мали вірогідної різниці між клінічними

формами та періодами захворювання (мал.2).

Мал. 2. Динаміка вмісту ДК, ОДК і ТК у сироватці крові у хворих на дифтерію в залежності від клінічної форми.

Рівень МДА у всіх хворих дифтерією був достовірно нижчим порівняно з таким у осіб контрольної групи і мав однакову направленість зі змінами ДК. Таким чином, падіння вмісту в сироватці крові ДК нижче контрольних значень та від’ємний приріст МДА свідчать про виснаження субстрату ПОЛ [Н.І. Барбова, 1991], що є .ознакою збільшення концентрації інших субстратів для ПОЛ, а саме -поліненасичених жирних кислот.

Показники ОДК у гострий період захворювання у хворих середньотяжкою та тяжкую форми дифтерії були максимальними та перевищували норму в 2,1 рази (р<0,001) і 1,9 рази (р<0,001) відповідно. При легкій формі дифтерії підвищення ОДК було менш вираженим - в 1,5 рази (р<0,01) порівняно з контролем. У періодах ранньої і пізньої реконвалесценції рівень ОДК у всіх порівнювальних групах хворих залишався бути високим порівняно з показниками в практично здорових осіб (р<0,01).У динаміці дослідження вірогідної різниці між клінічними формами та періодами хвороби не виявлено. Оскільки рівень ДК не змінюється, субстратами для ліпоксиґеназ, що синтезують ОДК, повинні ставати ПНЖК високого ступеню ненасиченості. Це свідчить про значну активність шляху синтезу ейкозаноїдів, а не звичайного процесу ПОЛ (див. мал. 2).

Рівень ТК був тим вище, чим важче перебігала хвороба, тобто, в гострому періоді концентрація ТК у сироватці крові хворих на тяжку форму в 2,9 рази (р<0,01) була вище ніж у практично здорових осіб і в

1,8 рази (р<0,01) вище ніж у хворих на легку форму дифтерії. При всіх клінічних формах інфекції в періодах ранньої та пізньої реконвалесценції зберігаються в крові високі цифри ТК (р<0,001). Динаміка вмісту ТК у крові хворих, що обстежувались не мала достовірної різниці між клінічними формами та періодами захворювання (див. мал. 2). Така закономірність спостерігається стосовно тетраєнів.

При вивченні рівня тетраєнів було виявлено, що в періоді розпалу захворювання у пацієнтів з легкою формою дифтерії їх вміст був підвищеним в 1,7 рази (р<0,01), з середньотяжкою - в 2,1 рази (р<0,001) і тяжкою - в 2,3 рази (р<0,001) порівняно з нормою. Не відбувалося нормалізації тетраєнів і в періодах ранньої та пізньої реконвалесценції, вони залишалися бути вище контролю.

Розглядаючи ступень кореляції показників ПОЛ та зіставляючи дані про рівень всіх первинних та вторинних продуктів ПОЛ, можна переконатися в правильності міркувань про перемикання трансформації ПНЖК з шляху ПОЛ на шлях синтезу ейкозаноїдів, що отримало переконливий експериментальний доказ і може слугувати основою для подальших досліджень на інших рівнях. Також, цей

процес є однією з ланок патогенезу дифтерійної інфекції. Для клініцистів відтепер відкриті нові ефективні шляхи кореляції гуморальних зсувів під час дифтерії.

ВИСНОВКИ

1. Вперше установлено, що у хворих на дифтерію з різним клінічним перебігом відбувається активація калікреїн-кінінової системи, про що свідчить зниження рівня прекалікреїну та підвищення калікреїну порівняно з контролем.

2. Найбільша активність калікреїн-кінінової системи виявлена у хворих на тяжкий і вкрай тяжкий перебіг хвороби і це статистично вірогідно порівняно з легким та середньотяжким перебігом дифтерії.

3. Група хворих на дифтерію з фоновими захворюваннями (¡ілкоголізм, соматичні хвороби з хронічним перебігом) є групою ризику, тому що саме у цих хворих в найбільших концентраціях і довше зберігається гіперкалікреїнемія, що призводить до частого розвитку тяжких і вкрай тяжких форм перебігу інфекції, розвитку ускладнень аж до летального кінця.

4. Поруч з показниками гостроти та активності інфекційного процесу динаміка коливань калікреїн-кінінової системи має і диференційно-діагностичне значення. Підвищення вмісту калікреїну в сироватці крові хворих з гострим тонзилярним синдромом дає підставу запідозрити дифтерію та розпочати своєчасне проведення серотерапії.

5. Паралельно з активацією калікреїн-кінінової системи відбувається підсилення процесу перекисного окислення ліпідів з підвищенням продуктів арахідонової кислоти - триєнових, оксодиєнових та тетраєнових кон’югатів, котрі є біологічно активними метаболітами ліпідної природи.

6. Високі показники калікреїну, що свідчать про тяжкість перебігу захворювання, є підставою для проведення терапії інгібіторами протеїназ. Застосування контрикалу призводить до вірогідного зниження рівня калікреїну в сироватці крові хворих на дифтерію порівняно з таким до лікування.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Показатели перекисного окисления липидов сыворотки крови при дифтерии у взрослых // Вестник проблем биологии и медицины. -1998. -№3,-С. 117-125.

2. Дифференциально-диагностическое значение показателей кал-ликреин-кининовой системы крови у больных локализованной формой

дифтерии и ангинами. // Вестник проблем биологии и медицины. -1998. - №4. - С. 48-52.

3. Динамика показателей калликреин-кининовой системы крови у больных дифтерией. II Вестник проблем биологии и медицины. - 1998. -№5. - С. 30-35.

, 4. Фармакологическая коррекция калликреин-кининовой системы

у больных дифтерией. // Провизор. - 1996. - №8. - С. 26-27.

5. Некоторые показатели перекисного окисления липидов и токсикоза у больных с тяжёлыми формами дифтерии. // Тр. межд. научн. конф., посвящ. 150-летию со дня рождения И.И. Мечникова. - Харьков, 1995. - С. 191-192. (Соавт. Малый В.П., ПолукчиА.К., Завгород-няя Л.В.)

6. Некоторые показатели гуморального иммунитета у больных с тяжёлыми формами дифтерии. // Тр. межд. научн. конф., посвящ. 150-летию со дня рождения И.И. Мечникова. - Харьков, 1995. - С. 192193. (Соавт. Малый В.П., Полукчи А.К., Завгородняя Л.В.)

7. Некоторые данные о нарушенном гомеостазе у больных с тяжёлыми формами дифтерии. // International journal on immunorehabÜitation. - 1996. - №2. - P. 104. (Соавт. Малый В.П., Полукчи А.К., Завгородняя Л.В.)

8. Биохимические и иммунологические результаты исследований у больных дифтерией зева. // International journal on immunorehabilitation. - 1997. - №4. - P. 185. (Соавт. Малый В.П., Полукчи A.K., Завгородняя Л.В.)

9. Деякі особливості перебігу дифтерії у Харківський області. // Тр. XIII з’їзду українського наук, товар, мікроб., епідем. та паразитологів ім. Д.К. Заболотного. - Київ - Вінниця, 1996. - С. 105-106. (Спіавт. Малий В.П., Колодій М.А., Полукчі O.K., . Шацька О.В.)

10. Влияние серотерапии на динамику патологического процесса у больных с локализованными формами дифтерии ротоглотки. II Матер. VII з’їзду анестезіологіє України. - 1996. - C. 129. (Соавт. Полукчи А.К., Малый В.П., Калюжный В.А., Гуленко A.B., Шацкая О.В.)

11. Про взаємозв’язок зсідальної і протизсідальної систем крові з прекалікреїн-калікреїновою системою у хворих на тяжкі форми дифтерійної інфекції. II Матер, наук.-практ. конф. і пленума Асоціації інфекціоністів України. - Мукачево, 1998. - С. 92-93.( Співавт. Малий В.П., Волобуєва О.В., Полукчі O.K.)

АНОТАЦІЯ

Нартов Павло Вікторович. Стан калікреїн-кінінової системи і динаміка перекісного окислення ліпідів у хворих на дифтерію ротоглотки. — Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеню кандидата медичних наук за фахом 14.01.13 - інфекційні хвороби. - Київський науково-дослідний інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевськош, Київ, 1998.

Дисертація присвячена вивченню ролі ККС і реакцій ПОЛ у патогенезі дифтерії'. На підставі клініко-лабораторного обстеження виявлено, що при всіх клінічних формах дифтерії відбувається активація ККС. Найбільші зміни ферментів протеолізу відзначені у хворих з тяжким і вкрай тяжким перебігом захворювання, що вірогідно відрізнялось від легких і середньотяжких форм дифтерії.

У всіх порівнювальних групах хворих на дифтерію в сироватці крові відмічалось зниження ДК і МДА. Вміст ОДК, ТК і тетраєнів був вище контролю і ці показники мали між собою достовірний прямий кореляційний зв’язок. Таким чином, в організмі хворих на дифтерію відбувається переключення синтезу ейкозаноїдів, а не ПОЛ.

Ключові слова: дифтерія, калікреїн-кінінова система, перекисне окислення ліпідів.

АННОТАЦИЯ

Нартов Павел Викторович. Состояние калликреин-кининовой системы и динамика перекисного окисления липидов у больных дифтерией. - Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.13 - инфекционные болезни. - Киевский научно-исследовательский институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского, Киев, 1998.

Диссертация посвящена изучению роли ККС и реакций ПОЛ в патогенезе дифтерийной инфекции. На основе клинико-лабораторного обследования выявлено, что при всех клинических формах дифтерии происходит активация ККС. Наибольшие изменения ферментов про-теолиза выявлены у больных с тяжёлым и крайне тяжёлым течением заболевания, что достоверно отличалось от лёгких и среднетяжёлых форм дифтерии.

Во всех сравниваемых группах больных дифтерией в сыворотке крови отмечалось снижение ДК и МДА. Содержание ОДК, ТК и тет-раенов было выше контрольного и эти показатели имели между собой достоверную прямую корреляционную связь. Таким образом, в организме больных дифтерией происходит переключение синтеза эйкоза-ноидов, а не ПОЛ.

Ключевые слова: дифтерия, калликреин-кининовая система, пере-кисное окисление липидов.

ANNOTATION

Nartov PavloViktorovich. Condition of the kallicrein-kinin system and dynamic changes of lipid peroxide oxidation at the patients with diphtheria of the pharynx. - Manuscript.

A thesis in search of a degree of Candidate of Medicine on the speciality 14.01.13 - Infectious diseases. - Kiev Science-Research Institute of Epidemiology & Infectious diseases named L.V. Gromashevskiy, Kiev, 1998.

The dissertation is devoted to study of the KKS’s role and reactions of the LPO in pathogenesis of diphtheria infection. On the basis of clinical-laboratory investigations is revealed that at all clinical forms of the diphtheria an activation of KKS occurs. The greatest changes of the enzymes of proteolysis are revealed at the patients with heavy and heaviest current of disease, that authentically differed from easy and middle forms of diphtheria.

In all compared groups of the patients, who suffered from diphtheria, in serum of blood the decrease of DK and MDA was marked. The contents of ODK, TK and tetraens was higher than control and these parameters had authentic direct correlation connection among themselves. Thus, in organism of the patients, who suffered from diphtheria, there is switching of the synthesis of eikosanoides, instead of POL.

Key words: diphtheria, kallikrein-kinin system, lipid peroxide oxidation.