Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клиническая характеристика дифтерии, оценка тяжести и прогноз течения заболевания с учетом некоторых показателей детоксицирующей системы

На правах рукописи

ТАРАСОВА Людмила Сергеевна

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИФТЕРИИ, ОЦЕНКА ТЯЖЕСТИ И ПРОГНОЗ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ С УЧЕТОМ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ДЕТОКСИЦИРУЮЩЕЙ

СИСТЕМЫ

14.00.10 - инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Кубанской государственной медицинской академии

Научный руководитель: доктор медицинских наук доцент

Жукова Лариса Ивановна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор

Антонова Тамара Васильевна

доктор медицинских наук профессор Тимченко Владимир Николаевич

Ведущее учреждение: Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Зашита состоится « ^5~>> 14+0Ш1. 2004 г. в$часов на заседании диссертационного совета Д 208.090.02 при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И.П. Павлова в научно-исследовательском институте пульмонологии (197089, Санкт-Петербург, ул. Рентгена 12).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова по адресу: ул. Л. Толстого, д. 6/8.

Автореферат разослан « » —__2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор А.Л. Александров

Актуальность темы. Прошедшая в 1994-1996 гг. в России эпидемия дифтерии, с одной стороны активизировала научные исследования по ряду актуальных проблем этого заболевания и способствовала решению многих из них, с другой стороны, она поставила много новых клинических и научных задач (Покровский В.И., 2000, Васильев К.Г., 2003).

Так, выяснилось, что из-за спорадической заболеваемости дифтерией, характерной для 60 - 90 годов XX столетия, у врачей нынешнего поколения утратился или не был приобретен опыт диагностики и лечения данной болезни (Беляева Н.М., 1996, Лобзин Ю.В., 1996, Иванова В.В., 1998). Сложность дифференциального диагноза дифтерии приводит к поздней госпитализации больных и позднему началу основного метода лечения болезни - серотерапии (Рахманова А.Г., 1996, Тимченко В.Н., 2001, Ющук Н.Д., 2002).

Немногочисленны известные объективные критерии оценки тяжести дифтерии, а также прогноза ее течения. Окончательно не определены принципы терапии больных дифтерией, особенно ее специфических осложнений, не установлены оптимальные дозы противодифтерийной сыворотки (Васильев B.C., 1994, Алексеев В., 1995, Рахманова А.Г., 1996, Бережнова И.А., 1998, Венгеров Ю.Я., 2000).

Безусловно, ответы на многие перечисленные вопросы скрываются в механизмах развития заболевания, где главенствующую триггерную роль играет дифтерийный экзотоксин (Гавришева Н.А., Антонова Т.В., 1999).

В начальном периоде дифтерии местное и общее . воздействие дифтерийного токсина на организм человека выражено в максимальной степени, поскольку токсин находится в свободном состоянии. В динамике инфекционного процесса происходит инактивация токсина, в которой первоначально участвуют неиммунные белки крови - сывороточные альбумины (Здановский А.Г., 1988, Грызунов Ю.А., 1994, Городин В.Н., 2001). От способности молекулы альбумина связывать и транспортировать метаболиты во многом зависит выраженность эндотоксикоза и его воздействие на организм больного (Миллер Ю.И.,1994, Lichtenwainer D.M.,1982, Mabuhi Н.,1988). Тем не менее, связывающая активность альбуминов сыворотки крови при дифтерии не изучалась.

В патогенезе органных поражений при дифтерии установлено участие процессов перекисного окисления липидов (Кузнецов В.И., 1996). Известно, что для предотвращения самодеструкции в организме, вызванной окислительным стрессом, происходит выброс ферментов антиперекисной и антирадикальной защиты (Панченко Л.Ф., 1981, Клиорин А.И., 1981, Сторожук П.Г., 1988, Ахмад И., 2002, Нагоев Б.С., 2003). В то же время изучение активности каталазы, -одного из важнейших показателей антиоксидантной системы организма при дифтерии не проводилось.

Цель исследования: выявить закономерности изменений каталазной активности эритроцитов и связывающей способности альбуминов сыворотки крови при дифтерии, и разработать на этой основе дополнительные критерии дифференциальной диагностики, оценки тяжести, прогноза течения и эффективности терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности дифтерии у госпитализированных в городскую инфекционную больницу г. Краснодара взрослых больных за период эпидемии 1994 - 1996 гг. и во внеэпидемический период с 1997 по 2003 гг.

2. Изучить изменения каталазной активности эритроцитов у больных различными клиническими формами дифтерии в динамике болезни и определить их клиническое значение для уточнения степени тяжести, прогнозирования течения и дифференциальной диагностики заболевания.

3. Изучить изменения показателей связывающей способности альбуминов у больных различными клиническими формами дифтерии в динамике болезни и определить их клиническое значение для оценки степени тяжести, а также прогнозирования течения и исходов болезни.

4. Оценить эффективность терапии больных дифтерией с учетом показателей каталазной активности эритроцитов и альбуминсвязывающей способности сыворотки крови.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Дифтерия у взрослых госпитализированных больных в период эпидемии характеризовалась высокой частотой токсических форм болезни с полиорганными поражениями, сопровождающихся угнетением каталазной активности эритроцитов и связывающей способности альбуминов сыворотки крови.

2. Изменение показателей каталазы и их динамика при дифтерии соответствуют степени тяжести болезни, что позволяет использовать определение этого фермента для прогнозирования течения заболевания, проведения дифференциальной диагностики с лакунарными ангинами другой этиологии в период эпидемической заболеваемости, уточнения дозы противодифтерийной сыворотки, обоснования целесообразности назначения и оценки эффективности метаболической терапии.

3. Степень изменения общей и эффективной концентрации альбуминов сыворотки крови соответствует характеру течения дифтерии, что обосновывает использование этих показателей для прогнозирования осложнений и исходов заболевания.

Научная новизна работы. В период эпидемического подъема заболеваемости дифтерия среди госпитализированных взрослых больных отличалась преобладанием тяжелых и осложненных форм заболевания, а также большой частотой догоспитальных диагностических ошибок, составляющих при различных клинических формах болезни от 12,5% до 62,5%.

Получены новые данные о снижении каталазной активности эритроцитов на ранних сроках нетоксических и токсических форм дифтерии и нормальных показателях фермента у больных лакунарными ангинами.

В динамике нетоксических форм дифтерии установлено повышение активности каталазы эритроцитов, при токсических осложненных формах дифтерии показатели каталазы оставались низкими.

В период разгара распространенной и субтоксической дифтерии ротоглотки выявлено снижение общей и эффективной концентрации альбуминов.

В динамике течения токсических форм дифтерии обнаружено снижение общей и эффективной концентрации альбуминов, в большей степени выраженное при неблагоприятных исходах заболевания.

Установлена целесообразность мониторинга каталазной активности эритроцитов, а также обшей и эффективной концентрации альбуминов при дифтерии для определения показаний к назначению и оценки эффективности проводимых лечебных мероприятий.

Практическая значимость исследования. Выявлены закономерности изменения каталазной активности эритроцитов у больных различными клиническими формами дифтерии в динамике болезни, которые обосновывают целесообразность их применения для дифференциальной диагностики дифтерии с лакунарными ангинами в период эпидемической заболеваемости, позволяют устанавливать тяжесть течения, прогнозировать наступление и течение осложнений болезни, определять целесообразность назначения и оценивать эффективность терапии.

С помощью оценки выраженности эндотоксикоза по изменению показателей общей и эффективной концентрации альбуминов сыворотки крови, исследованных в динамике различных клинических форм дифтерии, установлены дополнительные критерии тяжести, прогноза течения и исходов заболевания, определены показания к назначению и доказана эффективность одного из методов детоксикации - плазмафереза.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на совместном заседании кафедр Кубанской государственной медицинской академии (1996,2003), ассоциации врачей-инфекционистов Краснодарского края (1994), опубликованы в материалах Всероссийской научно-практической конференции (Пенза, 1997), съезда инфекционистов России (Санкт-Петербург, 2003).

Реализация работы. Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы городской клинической инфекционной больницы г. Краснодара, используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней с курсом эпидемиологии Кубанской государственной медицинской академии, оформлены в виде учебно-методического пособия «Дифтерия» /Под ред. Г.В. Мельника, Л.И. Жуковой, В.Н. Городина, С.Н. Стриханова, Л.С. Тарасовой. - Краснодар. -2004.— 56 с. Опубликовано 10 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 160 страницах, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя. Диссертация иллюстрирована 34 таблицами, 8 рисунками и 5 краткими выписками из истории болезней. Библиографический указатель включает 241 источник, в том числе 137 отечественных и 104 иностранных авторов.

Материал и методы исследования.

В городской клинической инфекционной больнице г. Краснодара проводилось комплексное обследование 175 больных с различными клиническими формами дифтерии. Максимальное число обследованных больных

(169 из 175) госпитализировались в стационар в период 1994-1996 гг. Средний возраст пациентов составил 36,0± 1,0 лет. преобладали женщины - 121 (69,1%), мужчин было 54 (30,9%).

Диагноз дифтерии устанавливали, основываясь на клинико-эпидемиологических данных, руководствуясь методическими указаниями МЗ РФ (1993,1995). Подтверждали диагноз бактериологически. Среди выделенных у 122 (69,7%) больных культур коринебактерий дифтерии преобладали представители типа gravis. У 53(30,3%) больных с отрицательными результатами бактериологического исследования при постановке диагноза учитывали рекомендуемые вероятные клинические критерии дифтерии и эпидемическую ситуацию.

Больных локализованной дифтерией ротоглотки было 70(40,0%), гортани -1(0,6%), распространенной ротоглотки - 23(13,1%), субтоксической ротоглотки -11(6,3%), токсической ротоглотки 1 степени - 16(9,1%), токсической ротоглотки II степени - 16(9,1%), токсической ротоглотки III степени - 8(4,6%), комбинированной - 30(17,1%), последняя у 23 больных представляла собой сочетание дифтерии носа или гортани с токсической дифтерией ротоглотки.

В контрольные группы вошли 30 больных лакунарными ангинами и 21 здоровых людей, сопоставимых с больными дифтерией по полу и возрасту. Диагноз лакунарной ангины выставляли больным с типичной симптоматикой и отрицательными результатами бактериологического исследования на дифтерию. При этом у 66,7% больных при посеве слизи, взятой с поверхности миндалин, выделяли стрептококки, у 26,7% - в сочетании со стафилококками.

Больным дифтерией исследовали общий анализ крови и мочи, кинетическим методом в сыворотке крови на анализаторе «Cormey livia» (Италия) определяли активность аминотрансфераз, уровни мочевины, креатинина, сывороточного железа. Нарушения гемостаза оценивали электрокоагулографическим методом. В комплекс обязательных исследований включали электрокардиографию, консультирование оториноларинголога, невролога.

У больных дифтерией в динамике болезни, а также в контрольных группах проведено 108 исследований каталазной активности эритроцитов по методу Крайнего СИ. (1967), 62 исследования общей.(ОКА) и эффективной (ЭКА) концентрации альбуминов в сыворотке крови флуоресцентным методом на флуориметре АКЛ-01 "Зонд".

Исследования проводились в городской клинической инфекционной больнице г. Краснодара и на кафедре инфекционных болезней с курсом эпидемиологии Кубанской государственной медицинской академии.

Полученные данные подвергали вариационно-статистической обработке, использовали критерий Стьюдента, коэффициенты корреляции (г) и ассоциации Q, тесты чувствительности и прогнозирования положительного результата (Двойрин В.В., 1985).

Результаты собственных исследований

Проведен анализ клинического течения дифтерии у 175 больных различными клиническими формами заболевания.

Частота ошибочных направительных диагнозов составляла 12,5% - 62,5%, предварительных диагнозов - до 25%. В среднем больные обращались за медицинской помощью на 3,6±0,7 день заболевания, а госпитализировались - на 5,4±0,4 день.

В начальном периоде заболевания у 98,3% обследованных больных отмечали симптомы интоксикации, у 99,4%- поражения ротоглотки и у 12,6% — гортани. Частота и продолжительность симптомов интоксикации, соответствовала тяжести клинической формы дифтерии, установленной по общепринятой классификации. Например, фебрильную температуру диагностировали у 35,7% лиц с локализованной дифтерией ротоглотки, у 56,5% -с распространенной, у 62,5% - 81,3% - с токсической I - III степени. Вместе с тем, достоверных различий в выраженности и продолжительности симптомов интоксикации и поражения ротоглотки у больных с разными формами дифтерии было немного, и это подчеркивает трудности в определении степени тяжести дифтерии и прогноза ее течения, особенно в начальный период заболевания.

Признаки гемостатических нарушений у обследованных больных дифтерией были разнообразными: от снижения-показателя протромбинового индекса и замедления стадии фибринолиза на электрокоагулограммах до кровоизлияний под кожу, геморрагического пропитывания пленок, кровотечений/ Их частота колебалась от 2,9% при локализованной дифтерии ротоглотки до 62,5% при токсической дифтерии ротоглотки III степени.

Кардиоваскулярные нарушения появлялись на первой - третьей неделе' болезни. В 81,8% случаев они представляли собой разнообразные-электрокардиографические изменения: замедление проводимости (48,6%), диффузные изменения в миокарде (40,6%), гипоксию (27,0%), тахикардию (10,3%), синусовую аритмию (9,7%), экстрасистолию (6,3%), брадикардию (1,7%).

Боли в области сердца испытывали 25,7% больных, ощущение сергчебиения - 13,1%, одышку - 21,1%. При объективном исследовании выявляли приглушенность сердечных тонов (40,0%), нарушения- сердечного ритма (49,1%), систолический шум на верхушке сердца (4,0%), умеренную гипотонию (4,0%), расширение границ сердца (2,9%), отеки нижних конечностей (0,6%), повышение активности кардиоспецифических ферментов (12,6%),

Инфекционно-токсический миокардит с симптоматикой, соответствующей требованиям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, имел место у 26(14,9%) больных. Среднетяжелое течение миокардита диагностировали у 14(53,8%) больных, тяжелое - у 12(46,2%).

Изменения в анализе мочи наблюдали у 84(48,0%) больных, преимущественно с токсической дифтерией. Частота и выраженность протеинурии, лейкоцитурии, эритроцитурии, цилиндрурии нарастала по мере утяжеления болезни. В 7(4,0%) случаях заболевание осложнялось острой почечной недостаточностью, сопровождающейся олигоанурией и высокими показателями мочевины и креатинина.

Поражение нервной системы диагностировали у 26,9% больных. Самыми частыми проявлениями нейропатии были ранние парезы мягкого неба (23,4%) и поздние полирадикулоневриты (6,3%). В 4,0% случаев поздним полирадикулоневритам предшествовали проявления ранней нейропатии. У 3,4% больных с токсической и комбинированной дифтерией обнаруживали признаки токсической или постгипоксической энцефалопатии.

При тяжелых формах дифтерии у 10(5,7%) больных на 30-50 день болезни диагностировали пневмонию, которая у 5 пожилых пациентов сопровождалась дыхательной недостаточностью, отеком легких и привела к летальному исходу.

Наибольшее число полиорганных нарушений наблюдали у больных с токсическими формами заболевания, у 91,8% из которых диагностировали поражение сердечно-сосудистой системы, у 79,9% - почек, у 42,3% - нервной системы и у 12,2% - легких.

Умерли 15 (8,6%) больных. Летальные исходы наступили на 33,1±7,5 (2104) день болезни у лиц в возрасте (52,2±3,0) лет, в (46,7%) случаев с фоновыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы и хроническим алкоголизмом. Причинами неблагоприятных исходов были осложнения дифтерии, наиболее часто из которых регистрировали инфекционно-токсический миокардит (100%), полинейропатию (93,3%), нефрозонефрит (93,3%), пневмонию (66,7%).

Таким образом, клинические наблюдения за больными дифтерией сконцентрировали внимание на наиболее актуальных клинических задачах для практикующих врачей, в число которых вошли объективные сложности дифференциальной диагностики, оценки тяжести дифтерии во все ее периоды, прогнозирования развития и течения осложнений.

Решению перечисленных задач способствовали проведенные нами исследования динамики активности фермента каталазы эритроцитов и связывающей способности альбуминов сыворотки крови у больных различными клиническими формами дифтерии.

Больных ангинами и дифтерией обследовали в разгар клинических проявлений интоксикации и тонзиллита (при лакунарных ангинах на 1 - 5 день болезни, при дифтерии - на 1 - 14), а также в период реконвалесценции, либо развития осложнений (при ангинах - 5-10 дни, при дифтерии - 15-й и более).

Показатель каталазной активности эритроцитов у больных дифтерией в разгар заболевания, как в среднем, так и при нетоксических и токсических ее формах, был достоверно ниже по сравнению с аналогичным показателем в группе здоровых лиц (табл.1). Прослеживалась закономерность: чем тяжелее протекала дифтерия, тем более низкими были показатели каталазы - от 25,8±2,4 ммоль/млхмин при локализованной дифтерии ротоглотки до 17,6±3,2 ммоль/млхмин при комбинированной токсической дифтерии. Следует отметить, что в этот период болезни изменения каталазы эритроцитов не сопровождались дефицитом сывороточного железа (17,9±2.5 мкмоль/л), гемоглобина (137,8±1,6 г/л) и эритроцитов (4,2±0,1 х 1012/л).

Таблица I

Показатели каталазной активности эритроцитов в ммоль/млхмин у больных ______дифтерией и ангинами в динамике болезни___

Группы обследованных Период заболевания

п I разгара | п реконвалесценции, либо осложнений

Лакунарная ангина 15 31,9±0,9 14 28,7±1,8*

Дифтерия (все больные) 39 23,2±1,3*ш 30 30,1±1,6

Нетоксические формы дифтерии 18 25,1±1,5*и' 8 36,4±2,7и'

Токсические формы дифтерии 21 20,6±1,5*и* 22 27,1*1,8Н

Здоровые лица 10 33,8±1,4 - -

Примечание: * - достоверность различия показателей (р<0,05) со здоровыми:

• - достоверность различия показателей (р<0,05) с больными лакунарными ангинами:

• - достоверность различия показателей (р<0,05) с больными нетоксической дифтерией

Примечательно, что в период разгара каталазная активность эритроцитов у больных локализованной дифтерией ротоглотки, равная 25,8±2,4 ммоль/млхмин, достоверно отличалась от показателя больных лакунарными ангинами (против 31,9±0,9 ммоль/млхмин, р<0,05), что помогало дифференцировать эти заболевания. В частности, низкие показатели каталазы, несвойственные лакунарным ангинам, позволяли устанавливать предварительный диагноз «дифтерия?» и принимать решение в пользу введения противодифтерийной' сыворотки.

Снижение каталазы в начальном периоде дифтерии, в сравнении с лакунарными ангинами и нормой, имело, по-видимому, не только клиническое, но ч патогенетическое значение. Угнетение активности этого фермента антиперекисной защиты в разгар дифтерии, когда местное и общее воздействие токсина выражено в максимальной степени, могло свидетельствовать, как и при других инфекциях, о неполноценности антибактериальной оксидантной системы (Городин В.Н., Лебедев В.В., 2000, Скворцов В.В., 2003), либо о потребления каталазы в процессах антиперекисной защиты (Нагоев Б.С., 2003).

В динамике течения нетоксических форм дифтерии происходила нормализация показателей каталазной активности эритроцитов, совпадавшая с реконвалесцентным периодом заболевания (табл.1).

При токсических формах дифтерии снижение каталазной активности эритроцитов сохранялось и в более поздние сроки заболевания. Отсутствие нормализации показателя каталазы на 3 - 6 неделе болезни соотносилось у большинства обследованных пациентов с развитием осложнений дифтерии, которые сопровождались признаками- клеточных повреждений -гипераминотрансфераземией (до 2,0±0,5 ммоль/л), снижением количества эритроцитов (до 3,5±0,1хЮ12/л), гемоглобина (до 115,1±5,1 г/л). В этой связи, мы, как А.И. Клиорин (1974) и Б.С. Нагоев (2003), полагаем, что угнетение

активности фермента каталазы в период осложнений дифтерии, как и при других инфекционных заболеваниях, соответствует активации перекисного окисления липидов, следствием которой является повреждение клеточных мембран.

У больных лакунарными ангинами каталазная активность эритроцитов в период реконвалесценции не восстанавливалась до нормы (28,7± 1,8 ммоль/млхмин против 33,8±1,4 ммоль/млхмин у здоровых лиц, р<0,05), однако она была выше, чем у больных с тяжелыми формами дифтерии (против 21,6±4,6 ммоль/млхмин при токсической II степени, против 25,9±1,7 ммоль/млхмин при токсической III степени и против 24,9±2,1 ммоль/млхмин - при комбинированной).

Следует отметить, что у большинства больных с тяжелыми токсическими осложненными формами дифтерии активность каталазы была менее 23,0 ммоль/млхмин. Проведенные тесты чувствительности и прогнозирования данного показателя в отношении наступления осложнений болезни показали высокие результаты, которые составляли 83,3% и 83,3%

Исследование показателей связывающей способности альбуминов проводилось в разные сроки дифтерии - в разгар заболевания и в период реконвалесценции (осложнений).

В период разгара болезни достоверное, по сравнению с нормой, снижение общей (ОКА) и эффективной (ЭКА) концентрации альбуминов наблюдали при лакунарных ангинах (табл.2). В то же время резерв связывания альбуминов (РСА) в этой группе больных был достаточно высоким и достоверно превышал показатели здоровых.

Таблица 2

Показатели эффективной и общей концентрации альбуминов у больных дифтерией и лакунарными ангинами в динамике лечения

Период заболевания

Группы обследованных разгара реконвалесценции, либо осложнений

ЭКА г/л ОКА г/л РСА ЭКА г/л ОКА г/л РСА

п=12

Здоровые лица 43,9+1,2 Я1±0,б 0,81 ±0,02 — — —

Лакунарные ангины 1Г=9 363+!,0* 41,9±1,4* 0.87+0,02* п=8 39,4±1,7* 47,4+2,4* 0,84+0,03

Нетоксические п=7 п=3

формы дифтерии • 40,2+25 50,7+33 0,80+0,12 48,0+0,6* 54,3+1,2 0,88+0,03

Токсические п=8 гг=15

формы дифтерия 39,9+2,1 49,0+2,6 0.82+0,03 38,5+2,2 46,9+23 *•• 0,82+0.03

* - достоверность различия ана-и ичных показателей (р<0,05) с группой здоровых лиц;

• - достоверность различия аналогичных показателей (р<0,05) между больными нстоксичсскичи и токсическими формами дифгерии

У больных токсическими и нетоксическими формами дифтерии ОКА и ЭКА в разгар заболевания не имели достоверных различий с аналогичными показателями здоровых лиц (табл 2). Однако следует отметить, что всем больным с токсической дифтерией в период исследования проводили дезинтоксикацию с включением белковых препаратов, которые замешали недостаток собственных альбуминов.

При нетоксической дифтерии показатели ОКА и ЭКА в динамике болезни при угасании ее клинических симптомов возвращались к нормальным значениям. При токсических формах дифтерии ОКА и ЭКА на 3-й - 4-й неделе заболевания снижались, что совпадало у большинства пациентов этой группы с развитием, либо прогрессированием осложнений.

Обращает на себя внимание отсутствие нормализации общей и эффективной концентрации альбуминов, как и активности каталазы, у больных лакунарными ангинами в реконвалесцентный период.

При благоприятных исходах тяжелых токсических и комбинированных форм дифтерии снижение ЭКА и ОКА в динамике болезни, по сравнению с ее начальным периодом, были несущественны (39,9±2,1 г/л и 48,2+2,2 г/л, р>0,05 против 39,3±3,8 г/л и 51,0±5,5 г/л).

При неблагоприятных исходах дифтерии связывающая способность альбуминов в течение болезни достоверно снижалась (ЭКА - 44,3± 1,5 г/л и ОКА -50,7 на 7,3±1,5 день болезни; ЭКА - 30,0+7,4 г/л и ОКА - 40,7+8,8 г/л на 36,3+6,2 день болезни).

Особенно низкие показатели ЭКА (16,0 г/л) и ОКА (23,0 г/л) были зарегистрированы при комбинированной токсической осложненной дифтерии за несколько часов до летального исхода.

Таким образом, оценка снижения показателей связывающей способности альбуминов при дифтерии позволяет оценивать течение и прогнозировать исходы болезни. Подобная динамика концентрации альбуминов, соответствующая выраженности эндогенной интоксикации, установлена при некоторых других заболеваниях (Городин В.Н, Лебедев В.В., 1998, Mabuhi Щ 1988).

Изменение общей и эффективной концентрации альбуминов в разгар дифтерии опосредуется, по-видимому, воздействием циркулирующего в кровотоке экзотоксина. В период развития и прогрессирования поздних осложнений дифтерии блокаду центров связывания альбуминов могут выполнять другие вещества, например, иммунные комплексы, продукты деградации миелина. Кроме того, полиорганные поражения, развивающиеся в этот период дифтерии, способствуют нарушению белково-синтетической функции печени (Киричук В.Ф., 1997, Бережнова И.А., 1998, Ляшенко Ю.И., 1998).

С помощью показателей каталазной активности эритроцитов и альбуминсвязывающей способности сыворотки крови проведена оценка эффективности некоторых видов терапии.

Распределив обследованных больных по показателю каталазной активности эритроцитов на четыре группы, соответствующие легкому (каталаза >26,0 ммоль/млхмин), среднетяжелому (каталаза - 23 - 25,9 ммоль/млхмин), тяжелому (каталаза 20,1 - 22,9 ммоль/млхмин) и очень тяжелому (кагалаза менее 20,0

ммоль/млхмин) течению дифтерии, мы сопоставили применявшиеся в лечении наших пациентов первоначальные и курсовые дозы АПДС. Они оказались равными соответственно 30-40 (30-40) тыс.АЕ; 60-100 (60-120) тыс.АЕ; 80-120 (130-350) тыс.АЕ и 80-150(220-640) тыс.АЕ. В этом отношении активность каталазы, позволяющая объективизировать тяжесть дифтерии, может служить вспомогательным показателем в решении вопроса о целесообразности назначения АПДС, определении кратности ее введения, а, следовательно, уточнении курсовой дозы АПДС.

При включении в комплекс патогенетической терапии токсических форм дифтерии плазмафереза достоверно реже развивались инфекционно-токсические миокардиты (у 33,3± 19,2% против 100% больных, которым плазмаферез не назначали, р<0,05), а также реже наблюдались летальные исходы заболевания (33,3±19,2% против 83,3±15,2%, р<0,05). Показатели ОКА у больных, которым назначали плазмаферез были особенно низкими и составляли 43,5±1,5 г/л (против 54,1±0,6 г/л у здоровых, р<0,05). После проведенных 3-8 сеансов плазмафереза ОКА существенно увеличивалась, хотя и не достигала нормальных значений (49,0±1,5 г/л против 54,1 ±0,6 г/л у здоровых, р<0,05). Показатели каталазы при данном методе лечения существенно не изменялись, оставаясь на одинаково низком уровне (23,3±0,8 ммоль/млхмин и 22,9±4,9 ммоль/млхмин), что связано с заместительным эффектом плазмафереза, распространяющимся на плазменную часть крови, а не на эритроциты.

Угнетение активности каталазы у больных токсическими формами дифтерии обосновывали целесообразность назначения средств метаболической терапии, в том числе глюкокортикостероидов, рибоксина, витамина Е, устраняющих, как известно, вызванные окислительным стрессом повреждения клеточных мембран (И. Ахмад, 2002). Восстановление активности каталазы указывало на эффективность проводимой терапии, поскольку в большинстве случаев совпадало с положительной динамикой течения заболевания.

Выводы:

1. В период эпидемического подъема заболеваемости у 42,3% госпитализированных взрослых больных отмечались токсические формы дифтерии, сопровождавшиеся кардиоваскулярными нарушениями (91,8%), симптомами поражения почек (79,7%), нервной системы (54,1%) и легких (12,2%). В 27,4% случаев дифтерии догоспитальные диагнозы были ошибочными.

2. В периоде разгара дифтерии отмечается достоверное снижение каталазной активности эритроцитов, наиболее существенное при токсических и комбинированных формах болезни. В динамике течения нетоксических форм дифтерии происходит нормализация показателя, совпадающая с реконвалесцентным периодом. При токсических осложненных формах дифтерии снижение активности каталазы сохраняется и в более поздние сроки заболевания.

3. У больных локализованной дифтерией ротоглотки в разгар болезни каталазная активность достоверно ниже, чем у больных лакунарными ангинами.

4. При нетоксических и токсических формах дифтерии в разгар заболевания наблюдается тенденция к снижению общей и эффективной

концентрации альбуминов сыворотки крови. У больных субтоксической дифтерией к периоду рекоивалесценции показатели альбуминов нормализуются. При тяжелых токсических формах дифтерии низкая концентрация альбуминов сыворотки крови сохраняется в динамике заболевания и совпадает с развитием осложнений.

5. Выявленные закономерности изменения активности каталазы эритроцитов и концентрации альбуминов сыворотки крови в динамике разных форм дифтерии обосновывают целесообразность использования этих показателей для оценки тяжести и прогноза заболевания, а каталазную активность эритроцитов - для дифференциальной диагностики дифтерии и лакунарной ангины.

6. Активность каталазы эритроцитов является объективным критерием тяжести дифтерии, дополняющим выбор дозы антитоксической противодифтерийной сыворотки, позволяющим обосновывать целесообразность применения средств метаболической терапии и оценивать эффективность проводимого лечения больных.

7. Включение плазмафереза в комплексную терапию больных токсическими формами дифтерии способствует купированию основных проявлений и осложнений заболевания при наличии положительной динамики показателей общей и эффективной концентрации альбуминов сыворотки крови.

Практические рекомендации:

1. Для оценки степени тяжести и прогнозирования осложнений дифтерии, при дифференциальной диагностике дифтерии с лакунарными ангинами в условиях эпидемической заболеваемости целесообразно использовать показатель катапазной активности эритроцитов. Снижение каталазы до 26,0 -28,0 ммоль/млхмин (при норме 31,0 — 36,0 ммоль/млхмин) отличает локализованные формы дифтерии от лакунарных ангин и соответствует легкой степени тяжести болезни. Уровень каталазы от 23 до 25,9 ммоль/млхмин характерен для среднетяжелой дифтерии (распространенной, субтоксической, токсической I степени формам), а менее 22,9 ммоль/млхмин - тяжелой дифтерии (токсической II - III степени, комбинированной формам). Показатель активности каталазы менее 23,0 ммоль/млхмин в разгар дифтерии, а также отсутствие его нормализации на протяжении двух и более недель, с чувствительностью, равной 83,3%, прогнозирует развитие осложнений заболевания.

2. Отсутствие нормализации показателей общей (ОКА) и эффективной (ЭКА) концентрации альбуминов сыворотки крови на 3-й - 4-й неделе дифтерии прогнозирует наступление осложнений болезни. Снижение ЭКА и ОКА в 1,5 и более раз в эти сроки заболевания, а также показатель ЭКА менее 20,0 г/л являются прогностически неблагоприятными в отношении летальных исходов дифтерии.

3. Исследование катапазной активности эритроцитов в разгар дифтерии и в динамике лечения больных позволяет уточнять дозы АПДС, контролировать эффективность и определять продолжительность патогенетической терапии, в том числе дезинтоксикационной и метаболическими препаратами (глюкокортикостероидами, антиоксидантами).

4. В патогенетической терапии токсических форм дифтерии при показателях каталазной активности эритроцитов и связывающей способности альбуминов сыворотки крови, соответствующих тяжелому течению болезни, положительный эффект оказывает метод эфферентной детоксикации -плазмаферез, применение которого позволяет снизить частоту инфекционно-аллергических миокардитов и неблагоприятных исходов заболевания. Для контроля эффективности и продолжительности использования плазмафереза целесообразен мониторинг общей и эффективной концентрации альбуминов сыворотки крови.

Работы, опубликованные по теме диссертации:

1. Мельник Г.В., Жукова Л.И., Тарасова Л.С, Козырева В.В. Патогенетическая роль каталазной активности эритроцитов при дифтерии //Цеп. в ГЦНМБ РФ-24.07.96.-№Д-251215.-5 с.

2. Жукова Л.И., Тарасова Л.С. Неврологические осложнения и терапия ПДС при дифтерии //Деп. в ГЦНМБ РФ-23.07.97.-№Д-25650. - 6 с.

3. Мельник Г.В., Жукова Л.И., Ковтун СИ., Тарасова Л.С, Астапов К.А., Фрейлах О.И. Применение плазмафереза в комплексном лечении тяжелых форм дифтерии с полинейропатией //Цеп. в ГЦНМБ РФ-28.11.97.-№Д-25738. -4 с.

4. Городин В.Н., Стриханов С.Н., Тарасова Л.С, Махт Е.П., Ковтун Э.А. Осложнения дифтерии у взрослых //Матер.конф.-Пенза.-1997.- С. 115-117

5. Стриханов С.Н., Тарасова Л.С. Анализ вероятности осложнений и причин летальных исходов при заболевании дифтерией взрослых //Матер.конф. -Пенза.-1997.-С. 118-120

6. Стриханов С.Н., Лебедев В.В., Ларин Ф.И., Городин В.Н., Тарасова Л. С Анализ летальности от дифтерии взрослого населения Краснодарского края //Матер.конф. - Пенза. - 1997.-С. 120-122

7. Жукова Л.И., Козырева В.В., Тарасова Л.С Связывающая способность альбуминов сыворотки крови у больных различными клиническими формами дифтерии //Клиническая лабораторная диагностика.-1999.-№5.-С 16-19

8. Мельник Г.В., Жукова Л.И., Тарасова Л.С. Каталазная активность эритроцитов в ранней диагностике, оценке тяжести течения и прогнозе исходов дифтерии //Матер. VI съезда инфекционистов России. - СПб. - 2003. - С 246

9. Жукова Л.И., Тарасова Л.С. Каталазная активность эритроцитов и связывающая способность альбуминов сыворотки крови и их клинико-патогенетическое значение при дифтерии //Кубанский научный медицинский вестник. - 2003. - №.4-5(65-66). - С. 38-41

10. Жукова Л.И., Тарасова Л.С. Дифтерия //Врач и аптека-2003.-№10.-С.24-29.

Лицензия от ИД №00443 от 11.10.00 г. Подписано в печать 26 04 04 г.. Уел печ л 1.0 Формат 60*84 1/16 Ризография Тираж 100 экз Заказ №142 Краснодар Издательство Юность

№-9 0 0 6

Актуальность исследования

Прошедшая в 1994-1996 гг. в России эпидемия дифтерии, с одной стороны активизировала научные исследования по ряду актуальных проблем этого заболевания и способствовала решению многих из них, с другой стороны, она поставила много новых клинических и научных задач [15,92,97,108].

Так, выяснилось, что из-за спорадической заболеваемости дифтерией, характерной для 60 - 90 годов XX столетия, у врачей нынешнего поколения утратился или не был приобретен опыт диагностики и лечения данной болезни. Сложность дифференциального диагноза дифтерии приводит к поздней госпитализации больных и позднему началу основного метода лечения болезни - серотерапии [14,51,96,129,162,170, 178,180,181,203].

Немногочисленны известные объективные критерии оценки тяжести дифтерии, а также прогноза ее течения. Окончательно не определены принципы терапии больных дифтерией, особенно ее специфических осложнений, не установлены оптимальные дозы противодифтерийной сыворотки [2,9,10,21,48,52,55,65,68,71,89,98,99,110,111,125,128, 131,219].

Безусловно, ответы на многие нерешенные вопросы скрываются в механизмах развития дифтерии, где главенствующую триггерную роль играет дифтерийный экзотоксин [149,152,163,166,174].

В начальном периоде дифтерии местное и общее воздействие дифтерийного токсина на организм человека выражено в максимальной степени, поскольку токсин находится в свободном состоянии. В динамике инфекционного процесса происходит инактивация токсина, в которой первоначально участвуют неиммунные белки крови - сывороточные альбумины [29,31,191]. От способности молекулы альбумина связывать и транспортировать метаболиты во многом зависит выраженность эндотоксикоза и его воздействие на организм больного [44,81,189]. Тем не менее, связывающая активность альбуминов сыворотки крови при дифтерии не изучалась.

В патогенезе органных поражений при дифтерии установлено участие процессов перекисного окисления липидов [69]. Известно, что для предотвращения самодеструкции в организме, вызванной окислительным стрессом, происходит выброс ферментов антиперекисной и антирадикальной защиты [1,84,106]. В то же время изучение активности каталазы - одного из важнейших показателей антиоксидантной системы организма при дифтерии не проводилось.

Цель исследования: выявить закономерности изменений каталазной активности эритроцитов и связывающей способности альбуминов сыворотки крови при дифтерии, и разработать на этой основе дополнительные критерии дифференциальной диагностики, оценки тяжести, прогноза течения и эффективности терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности дифтерии у госпитализированных в городскую инфекционную больницу г. Краснодара взрослых больных за период эпидемии 1994 - 1996 гг. и во внеэпидемический период с 1997 по 2003 гг.

2. Изучить изменения каталазной активности эритроцитов у больных различными клиническими формами дифтерии в динамике болезни и определить их клиническое значение для уточнения степени тяжести, прогнозирования течения и дифференциальной диагностики заболевания.

3. Изучить изменения показателей связывающей способности альбуминов у больных различными клиническими формами дифтерии в динамике болезни и определить их клиническое значение для оценки степени тяжести, а также прогнозирования течения и исходов болезни.

4. Оценить эффективность терапии больных дифтерией с учетом показателей каталазной активности эритроцитов и альбуминсвязывающей способности сыворотки крови.

Научная новизна исследования:

В период эпидемического подъема заболеваемости дифтерия среди госпитализированных взрослых больных отличалась преобладанием тяжелых и осложненных форм заболевания, а также большой частотой догоспитальных диагностических ошибок, составляющих при различных клинических формах болезни от 12,5% до 62,5%.

Получены новые данные о снижении каталазной активности эритроцитов на ранних сроках нетоксических и токсических форм дифтерии и нормальных показателях фермента у больных лакунарными ангинами.

В динамике нетоксических форм дифтерии установлено повышение активности каталазы эритроцитов, при токсических осложненных формах дифтерии показатели каталазы оставались низкими.

В период разгара распространенной и субтоксической дифтерии ротоглотки выявлено снижение общей и эффективной концентрации альбуминов.

В динамике течения токсических форм дифтерии обнаружено снижение общей и эффективной концентрации альбуминов, в большей степени выраженное при неблагоприятных исходах заболевания.

Установлена целесообразность мониторинга каталазной активности эритроцитов, а также общей и эффективной концентрации альбуминов при дифтерии для определения показаний к назначению и оценки эффективности проводимых лечебных мероприятий.

Практическая значимость исследования.

Выявлены закономерности изменения каталазной активности эритроцитов у больных различными клиническими формами дифтерии в динамике болезни, которые обосновывают целесообразность их применения для дифференциальной диагностики дифтерии с лакунарными ангинами в период эпидемической заболеваемости, позволяют устанавливать тяжесть течения, прогнозировать наступление и течение осложнений болезни, определять целесообразность назначения и оценивать эффективность терапии.

С помощью оценки выраженности эндотоксикоза по изменению показателей общей и эффективной концентрации альбуминов сыворотки крови, исследованных в динамике различных клинических форм дифтерии, установлены дополнительные критерии тяжести, прогноза течения и исходов заболевания, определены показания к назначению и доказана эффективность одного из методов детоксикации - плазмафереза.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Дифтерия у взрослых госпитализированных больных в период эпидемии характеризовалась высокой частотой токсических форм болезни с полиорганными поражениями, сопровождающихся угнетением каталазной активности эритроцитов и связывающей способности альбуминов сыворотки крови.

2. Изменение показателей катал азы и их динамика при дифтерии соответствуют степени тяжести болезни, что позволяет использовать определение этого фермента для прогнозирования течения заболевания, проведения дифференциальной диагностики с лакунарными ангинами другой этиологии в период эпидемической заболеваемости, уточнения дозы противодифтерийной сыворотки, обоснования целесообразности назначения и оценки эффективности метаболической терапии.

3. Степень изменения общей и эффективной концентрации альбуминов сыворотки крови соответствует характеру течения дифтерии, что обосновывает использование этих показателей для прогнозирования осложнений и исходов заболевания.

Внедрение результатов работы

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы городской клинической инфекционной больницы г. Краснодара, используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней с курсом эпидемиологии Кубанской государственной медицинской академии, оформлены в виде учебно-методического пособия «Дифтерия» /Под ред. Г.В. Мельника, Л.И. Жуковой, В.Н. Городина, С.Н. Стриханова, Л.С. Тарасо вой. - Краснодар. - 2004. - 56 с.

Апробация диссертационного материала

Основные положения работы доложены на совместном заседании кафедр Кубанской государственной медицинской академии (1996,2003), ассоциации врачей-инфекционистов Краснодарского края (1994), опубликованы в материалах Всероссийской научно-практической конференции (Пенза, 1997), съезда инфекционистов России (Санкт-Петербург, 2003).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ.

Объем и структура диссертации

выводы

1. В период эпидемического подъема заболеваемости у 42,3% госпитализированных взрослых больных отмечались токсические формы дифтерии, сопровождавшиеся кардиоваскулярными нарушениями (91,8%), симптомами поражения почек (79,7%), нервной системы (54,1%) и легких (12,2%). В 27,4%) случаев дифтерии догоспитальные диагнозы были ошибочными.

2. В периоде разгара дифтерии отмечается достоверное снижение каталазной активности эритроцитов, наиболее существенное при токсических и комбинированных формах болезни. В динамике течения нетоксических форм дифтерии происходит нормализация показателя, совпадающая с реконвалесцентным периодом. При токсических осложненных формах дифтерии снижение активности каталазы сохраняется и в более поздние сроки заболевания.

3. У больных локализованной дифтерией ротоглотки в разгар болезни каталазная активность достоверно ниже, чем у больных лакунарными ангинами.

4. При нетоксических и токсических формах дифтерии в разгар заболевания наблюдается тенденция к снижению общей и эффективной концентрации альбуминов сыворотки крови. У больных субтоксической дифтерией к периоду реконвалесценции показатели альбуминов нормализуются. При тяжелых токсических формах дифтерии низкая концентрация альбуминов сыворотки крови сохраняется в динамике заболевания и совпадает с развитием осложнений.

5. Выявленные закономерности изменения активности каталазы эритроцитов и концентрации альбуминов сыворотки крови в динамике разных форм дифтерии обосновывают целесообразность использования этих показателей для оценки тяжести и прогноза заболевания, а каталазную активность эритроцитов - для дифференциальной диагностики дифтерии и лакунарной ангины.

6. Активность каталазы эритроцитов является объективным критерием тяжести дифтерии, дополняющим выбор дозы антитоксической противодифтерийной сыворотки, позволяющим обосновывать целесообразность применения средств метаболической терапии и оценивать эффективность проводимого лечения больных.

7. Включение плазмафереза в комплексную терапию больных токсическими формами дифтерии способствует купированию основных проявлений и осложнений заболевания при наличии положительной динамики показателей общей и эффективной концентрации альбуминов сыворотки крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: 1. Для оценки степени тяжести и прогнозирования осложнений дифтерии, при дифференциальной диагностике дифтерии с лакунарными ангинами в условиях эпидемической заболеваемости целесообразно использовать показатель каталазной активности эритроцитов.

Снижение каталазы до 26,0 - 28,0 ммоль/млхмин (при норме 31,0 — 36,0 ммоль/млхмин) отличает локализованные формы дифтерии от лакунарных ангин и соответствует легкой степени тяжести болезни. Уровень каталазы от 23 до 25,9 ммоль/млхмин характерен для среднетяжелой дифтерии (распространенной, субтоксической, токсической I степени формам), а менее 22,9 ммоль/млхмин - тяжелой дифтерии (токсической II — III степени, комбинированной формам). Показатель активности каталазы менее 23,0 ммоль/млхмин в разгар дифтерии, а также отсутствие его нормализации на протяжении двух и более недель, с чувствительностью, равной 83,3%, прогнозирует развитие осложнений заболевания.

2. Отсутствие нормализации показателей общей (ОКА) и эффективной (ЭКА) концентрации альбуминов сыворотки крови на 3-й - 4-й неделе дифтерии прогнозирует наступление осложнений болезни. Снижение ЭКА и ОКА в 1,5 и более раз в эти сроки заболевания, а также показатель ЭКА менее 20,0 г/л являются прогностически неблагоприятными в отношении летальных исходов дифтерии.

3. Исследование каталазной активности эритроцитов в разгар дифтерии и в динамике лечения больных позволяет уточнять дозы АПДС, контролировать эффективность и определять продолжительность патогенетической терапии, в том числе дезинтоксикационной и метаболическими препаратами (глюкокортикостероидами, антиоксидантами).

4. В патогенетической терапии токсических форм дифтерии при показателях каталазной активности эритроцитов и связывающей способности альбуминов сыворотки крови, соответствующих тяжелому течению болезни, положительный эффект оказывает метод эфферентной детоксикации - плазмаферез, применение которого позволяет снизить частоту инфекционно-аллергических миокардитов и неблагоприятных исходов заболевания. Для контроля эффективности и продолжительности использования плазмафереза целесообразен мониторинг общей и эффективной концентрации альбуминов сыворотки крови.