Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-иммунологические особенности дифтерии у детей в период спорадической заболеваемости

кл акадшия медицинских наук ссср

ордена ленина и ордена трудового красного зналшни научно-исследовательски» институт педиатрии

На правах рукописи

ПЛАТОНОВА Татьяна Владимировна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ДИФТЕРИИ У ДЕТЕЙ В ПЕРИОД СПОРАДИЧЕСКОЙ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ

14.00.09— Педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

■»

/ , / ( ; • Г У Ул

Москва 1991

Работа выполнена в Московском научно-псследоватсль: ском институте эпидсмпологнп н микробиологии им. Г. II. Габричевского МЗ РСФСР.

Научный руководитель кандидат медицинских наук Л\. П. Корженкова.

Научный консультант доктор медицинских наук А. В. Новикова.

Официальные оппонент ы:

доктор медицинских наук, профессор В. К. Таточспко, доктор медицинских наук, профессор М. О. Гаспарин.

Ведущая организация — Ленинградский научно-исследовательский институт детских инфекций МЗ РСФСР.

Защита диссертации состоится « в « "/3 . » часов па заседании специализированного совета

Д 001.24.01 в НИИ педиатрии АМН СССР.

Адрес НИИ педиатрии АМН СССР: 117296, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ педиатрии АМН СССР.

Автореферат разослан « м . »

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

Р. Н. Рылеева

¡МОТЕК4 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТУ

I.Я.¡1««Й№ дальность проблемы.Клинические наблюдения за дифтерией

лявтся более 100 лет.За это время мояно выделить 3 основных периода: допрививочный,начала массовойч,ммунизации'и современный.

В допрививочный период,несмотря на болызое число клинических работ,до 1948 года не существовало единой классификации клинических форм дифтерии,поэтому данные по их структуре и характеристике симптомов трудно сопоставимы иеаду собой и с современники данными,на что указывал С.Д.Носов (1380).Некоторые клинические формы дифтерий,а именно комбинированные,особенно у детей иладэего возраста,освещены с этот период недостаточно.

Массовая иммунизация нативныыи препаратами привела к резкому снивению заболеваемости,уменьшению удельного веса больных доиколь-ного возраста,увеличении числа легких форм и сниаениа летальности за счет значительной части привитых среди забояевиих дифтерией. Однако,по свидетельству больного числа клинических работ,у привитых продолаала регистрироваться токсическая дифтерия всех степеней тякести.круп.тяяелые комбинированные формы и наблюдались летальные исходы (К.В.Блюменталь,1966,К.Г.Петрова.1960.Н.Н.Фаернан,1966).

Использование высокоиммуногенных адсорбированных препаратов позволило снизить заболеваемость дифтерией к началу ?0-ых го?ов до единичных случаев.среди клинических форм стала преобладать дифтерия ротоглотки (зева) - более чем у 90И больяых(К.В.Блкшенталь,^ 1972).

В течение последних 10 лет в навей стране происходит активизация эпидпроцесса дифтерии,обусловленная формированием неимыунного контингента взрослых и увеличением удельного веса непривитых детей. В 1989-1990 гг. в Москве отмечается увеличение заболеваемости дифтерией,ее тяяеети и летальности.чему способствуют сошг чьно-обус-

ловленное усиление миграции населения и негативное отношение родителей к прививкам после выступлений прессы против иммунизации.

Длительное отсутствие заболеваний дифтерией или их редкая регистрация в предиествупщие годы привели к утрате насторокенности и практического опыта в распознавании этой инфекции.За последние 25 лет в навей стране не было ни одной обобщающей научной работы,посвященной клинике дифтерии у детей.Относительная редкость дифтерии затрудняла изучение патогенетических особенностей ее тявелых форм. Иммунологические исследования при дифтерии немногочисленны.Они .в основном.ограничивались изучением антитоксического иммунитета без учета прививочного анамнеза н преимущественно в ранние сроки болезни.В связи с вышеизложенный назрела необходимость изучения клиники дифтерии у детей в зависимости от наличия прививок.выявления динамики иммунологических показателей,причин летальных исходов и клини-ко-морфологических особенностей ословненних форм дифтерии.

Цель работ: изучить клинико-иммунологические и морфологические особенности современной дифтерии у детей для совершенствования ее диагностики и подходов к лечению.' .

Задачи исследования:

1.Изучить клинику дифтерии у детей в зависимости от прививочного анамнеза.

. 2.Определить условия,влиявщие на тявесть дифтерии у неп-ривитих и привитых детей.

3.Установить особенности иммунного ответа у непривитых и привитых забсдезгих,

4.Изучить причина летальных исходов и клинико-морфологи-ческие особенности ослоаненных форм дифтерии.

Нацчкзл кзшшна. Впервые на основании большого объема клинических каблздений проведена сравнительная оценка клиники дифтерии у дггоЛ.нолфивйтых и привитых современными высокоиммуногенными

препаратами.При зтон выявлены значительные различия: многообразие локализаций.высокий удельный вес тяиелы* форм и летальных исходов д непривитых детей и преимущественная локализация процесса в ротоглотке, легкое течение,отсутствие тянелых оыоянений и Летальных исходов у привитых.

Установлено влияние возраста на тяяесть дифтерии у непривитых, которое проявляется преобладанием тяяелых комбинированных фори заболевания у детей раннего возраста.

Впервые показана зависимость тяаести дифтерии у непривнтых детей от степени токсигенности возбудителя:прй высокой степени токсигенности - преобладание крайне тявелнх форм,при средней степени токсигенности - разнообразие форы по тяаести (вкличая тяяелые и легкие ),при слабой степени токсигенности -отсутствие тяшелых и преобладание легких форы дифтерии.

У привитых детей независимо от возраста и степени токсигенности возбудителя преобладаит легкие формы дифтерии.

Впервые определены особенности иммуногенеза при дифтерии,к который относятся: длительное отсутствие нарастания уровня антитоксина у непривитых и даве у части привитых детей, монотонность показателей иммуноглобулинов сыворотки крови и слюны.угнетение реакции иммунокомпетентных органов при тяаелых формах с летальным исходом.

Показано.что самопроизвольное выздоровление привитых дегей коррелирует с нарастанием уровня антитоксических 1д6-антител сыворотки крови.тогда как подъем содервания антитоксических 1в й-ан^и-тел наблюдается только у больных с накоплением антитоксина в слюне и более быстрым прекращением бактериовыделения токсигеиных кппике-бактерий дифтерии.

На основании клинико-морфологических сопоставлений установлена структура летальных исходов при современной дифтерии и показано, что одной из причин летального исхода в ранние сроки б> тезни.еце

до развития миокардита,мовет явиться инфекционно-токсический аок (НТВ).а в более поздние сроки на фоне тяяелого миокардита -кардиогенный нок.

Практическая ценность. Выявленные существенные различия дифтерии у непривитых и привитых детей свидетельствуют о высокой клинической эффективности иммунизации современными адсорбированными препаратам и подтвервдант ее необходимость.

Описанный сниптомокомплекс различных форм дифтерии у детей, особенно в начальной периоде токсической дифтерии и при заболевании детей раннего возраста,иогет использоваться при ранней диагностике дифтерии.

Существенные различия клиники дифтерии у непривитых детей при возбудителях разной степени токсигенности свидетельствуют о ее значении для прогноза болезни.

Выявленные нарушения микроциркуляции при тявелых формах дифтерии и их роль в гекезе тяяелого миокардита слуват основанием для применения коиплекса лечебных мероприятий .направленных на восстановление периферической геыодинаиики.

Обнаруаенные иммунологические и морфологические изменения, свидетельствующие об икцуносупрессиэноы действии токсина, целесообразно учитызать при терапии тявелых форм дифтерии.

Диагностические критерия различных фори дифтерии,определение степени токсигенности возбудителя и показателей антитоксического иьшунитета внедрены в дифтерийно-диагносгкческих отделениях ДКБ N2 и ДГБ 1!7 г.Иоскви.

По иатерналак диссертации опубликовано информационное письмо "Оиибка диагностики н лечения дифтерии у детей.Мероприятия по улучшению иедицинской помочи больным и кликичейкой диагностике дифтерии (ИЗ РСФСР,198? г.) и иетодические рекомендации "Клиника,диагностика и лечение дифтерии" (КЗ СССР,1990 г.).

Материалы диссертации обсувдени на I Всесоюзном иммунологическом сгезде (Сочи.1989 г.).конференциях ННИИЭМ им.Г.Н.Габричевского "Клинико-лабораторные аспекты исследований в инфекционной патологии" (1987 г.) и "Современное состол-ие проблем^ дифтерийной инфекции" ( 1988 г. ).заседании инфекционной секции Московского общества детских врачей (1990 г.).

• В детских поликлиниках и больницах для ранней диагностики и прогноза дифтерии необходимо использовать разработанные диагностические критерии и определение степени токсигенности возбудителя дифтерии.

Структура диссертации Диссертация излоаена на 190 страницах машинописного текста , и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы,включающего 155 отечественных и 63 иностранных источников,иллюстрирована 29 таблицами и 29 рисунками.

Материалы и методы исследования Анализ клинических симптомов дифтерии проведен у 299 больных за период с 1980 по 1989 гг. Клиническое наблюдение за 116 больными осуществлялось в базовых отделениях ДКБ Н2 (главный чрач -М.И.Малявина) и ДГБ N7 (главный врач - В.М.Павлов). Остальные больные наблюдались в очагах дифтерии на различных админист]-тив-ных территориях РСФСР. Диагноз дифтерии устанавливался на основании клинических симптомов и бактериологического подтверадения. ^

Среди больных дифтерией 152 ребенка не были привиты против дифтерии, причем у 30,3 У. из них противопоказания к проведен'"1) прививок не документированы. У 19.7 7. детей прививки не проводились из-за заболеваний ЦНС (судороаная готовность, гипертензион-чый синдром, ДЦП), у 8.6 7. - из-за инфекционных. (частые ОРВ'И. <енингококцемия) и у 7,9 У. - аллергических (бронхиальн астма.

- б -

зкссудативный диатез) заболеваний.Среди других причйн отмечены болезни почек.гипотрофия,врожденный порок сердца,гемолитическая анемия,геморрагический васкулит,катаракта,тимомегалия.

147 детей были привиты в соответствии со схемой и календарем профилактических прививок.6 очагах дифтерии наличие прививок устанавливалось путем сопоставления ф.112 и ф.63.Интервалы между последней прививкой и . заболеванием соответственно более напряженному прививочному графику в доикольном возрасте составили у большей части этих детей менее 3 лет (у 85,7^).В школьном возрасте интервалы были разными: менее одного года у 9,8Z.ot 1 до 3 лет -у 33£,более 3 лет -у 57,27- детей.

Иммунологические и микробиологические исследования осуществлялись в лабораториях ННИИЭМ им.Г.II.Габричевского.

Количественное определение уровня антитоксина в сыворотке крови проводилось методом йенсена (Oensen, 1933), изучение антитоксических антител изотипов ft.M.G - методом ИФй.Уровень антитоксических антител в секрете (нестимулированная смешанная слюна) определялся методом РПГй (Н.М.Максимова, H.H.Басова^ 1974) с применением эритроцитарного диагностикума,полученного в ЦНИИЗ.

Количественное содержание иммуноглобулинов изучалось методом радиальной иммунодиффузии по ёанчини (1965) в сыворотке крови (Igfi.M.G) в модификации F.Skvari1.1.Radi (1969),в слюне (SIgfl,IßG)-b модификации Е.В.Чернохвостовой (1987).

Степень токсигенности выделенных от больных культур определялась путем установления минимальной некротической дозы в коие морских свинок (Н.И.йпаначенко,H.H.Костюкова,1965).

Проанализированы 39 протоколов патологоанатомических вскрытий.изучены препараты внутренних органов 10 погибших детей с помощью гистологического и норФометрического метода.

Результата исследований обработаны методом вариационной статистики (Е.В.Гублер,1970,Ю.С.Налета,В.В.Тарасов,1981) по критерию Стъвдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ 0В. 1ДЕ11ИЕ 1

Клинический анализ заболеваний дифтерией показал,что в настоящее время клиника дифтерии у непривитых детей не изменилась.Она характеризуется многообразием локализаций (у 44,82 больных отмечен процесс вне ротоглотки),чрезвычайно высоким удельным весом тявелых форм (53,32) и летальных исходов (25,72).Все это было характерно для дифтерии допрививочного периода (fl.Б.Воловик,1929,А.И.Иванова,1939).

Некоторые особенности современной структуры клинических форм дифтерии заключаются в редкой регистрации токсической дифтерии ротоглотки I степени тя»ести,а такае дифтерии носа и гортани в изолированном варианте,отсутствии гипертоксической дифтерии и некоторых локализаций процесса (дифтерии пупка,глаз.половых органов),преобладании среди токсической дифтерии ротоглотки форм II и III степени тяиести у детей старшего возраста (табл.1).

Возрастная структура дифтерии у непривитых детей в эти годы отрааает ухудшение эпидемиологической ситуации.Это проявляется довсльно высоким (27,62) удельным весом заболевших в вп-эрасте до 3-х лет,дети в возрасте от 3 до 7 лет и старше 7 лет составили 38,22 и 34.22 соответственно.

Анализ структуры клинических форм дифтерии у непривитых выявил их взаимосвязь с возрастом больных (табл.1).У детей в возрасте 1 года чаще встречаются комбинированные формы (58,42,в том числе тя-яелые - 42,72),от 1 года до 3 лет увеличивается удельный вес -яаелых комбинированных форм - до 602, в возрасте от 3 до 7 лет при сохраняющемся довольно высоком удельном весе тяяелых комбинированных форы (32,82) возрастает доля изолированной дифтерии ротоглотки (до 60,32) преимущественно за счет локализованной (37,92) и субто! ..ической

Таблица 1.

СТРУКТУРА КЛИНИЧЕСКИХ ФОРЫ ДИФТЕРИИ У НЕПРИВИТНХ ДЕТЕЙ РАЗЛИЧНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП

Возраст Оорна 0-11 нес.- 1г. --2 г.И ыес. 3 г. --6 л. 11 мес 7 л. и старое Всего

Дифтерия локализованная ротоглотки распространенная субтоксическая токсическая I ст. токсическая II ст. токсическая III ст. 1 (6.32) 4 (13,332) 1 (3.332) 1 (3.332) 1 (3.332) 22 (37.92) 3 (5.22) 7 (12.12) 3 (5.22) 21 (40.42) 8 (15.42) 3 (5.82) . 1 (17,3,4 47 (30,92) 13 (8,552) 11 (7,22) 1 (Ь. Ь'л) 0

Всего: 1 (8.32) 7(23.322) 35 (60.32) 41 (78.82) 84 (55,22)

Комбинированная средней тякести 2 (16.?'/.). 3 (102) 1 (1.72) 1 (3,82) 8 (5.32)

Комбинированная тяяедая 5 (41.72) 18 (602) 19 (32.82) S (17,32) 51 (33,62)

Дифтерия локализованная гортани распространенная 2 1(3.332) 2 (3.42) - 6 (3,942)

Дифтерия носа 1 (8.32) 1 (3.332) 1 (1.72) - 3 (1,972)

1 Всего: 12 (1002) 30 (1002) 58 (1002) 52 (1002) 152(1002)

Удельный вес кавдой возрастной группы 7.9 2 19.7 2 38.2 2 34.2 2 100 2

(12,IX).В возрасте старее ? дет преобладает изолированная дифтерия ротоглотки (78,82),причем значительно увеличивается удельный вес токсической дифтерии ротоглотки II-III степени тяаести (до 1?,ЗИ).

Клиническая диагностика дифтерии у неч.ивитых из-^а многообразия форы так яе трудна,как и в период массовой заболеваемости.Ее успех зависит от сравнительной оценки соответствия симптомов местного,регионарного процесса и интоксикации с учетом конкретной формы болезни и дня от ее начала.

Для локализованной (легкой) дифтерии ротоглотки характерно острое начало с кратковременной (до 2-х дней) высокой температурой, продолжающимся после ее сниаения формированием однородных пленчатых налетов на выпуклой поверхности миндалин,умеренной интоксикацией (головная боль.сниление аппетита,вялость,бледность),болью при глотании,незначительным (до 1,5-2 см) увеличением и слабой болезненностью лимфоузлов.

Распространенная дифтерия ротоглотки (средней тяаести) по остроте начала и выраженности интоксикации мало отличается от локализованной дифтерии.Отличие состоит в распространении налетов с миндалин на близленащие участки слизистых оболочек ротоглотки.

Острое начало локализованной и распространенной тщфтерии ротоглотки является их особенностьш в настоящее время по сравнении с допрививочным периодом,когда,по свидетельству монографий,г о почти всегда было постепенным.

При этих формах дифтерии ротоглотки у непривитых детей опьянения редки (4,32 и 15,47. соответственно),несмотря на отсутствие лечения противодифтерийной сывороткой (ПДС) у большей части Сильных (у 68,V/.).Они отмечены только в легкой форме.

Токсическая дифтерия ротоглотки у всех детей начиналась остро, тогда как в допрививочный период ее постепенное или. волнообразное начало наблюдалось,по данным некоторых авторов.почти у .юловины

- 10 -

больных (fi.H.Филиппович.Н.Ф.Кузина.1959).

По нашим данным.при токсической дифтерии у детей старшего возраста отмечается четкий параллелизм проявлений интоксикации, основных местных и регионарных симптомов.В начальном периоде (до появления отека подковной клетчатки вей) тявесть болезни определяется выраженностью интоксикации (резкая бледность.адинамия,ано-рексий,периодический делирий,повторная риота.боли в вивоте),болевого синдрома (невозможность проглотить пищу,боль в области вей. болевой тризм,резкая болезненность лимфоузла),лимфаденита,отека слизистых ротоглотки,быстрым Формированием налетов на миндалинах и за их пределами.Раннее появление отека подкожной клетчатки вей (на 1-2 день болезни).его распространение на лицо .и заднюю поверхность шеи характерно для наиболее тякелых форм токсической дифтерии,что согласуется с наблюдениями некоторых авторов в преж-ниегоды (Й.И.Титова.С.Я.Флексер.ШО).

При токсической дифтерии ротоглотки ословиения развиваются закономерно,их тяжесть зависит et степени тявести токсической дифтерии.сроков начала и адекватности лечения.При начале лечения большей части больных на 3 день болезни и позже ословнения наблюдались у 27,ЪУ. детей с' субтоксической (легкий миокардит,полирадикулоневрит и всех пациентов с токсической дифтерией II и 111 степени тявести (ИТЙ.тяжелый миокардит,койо-или полиневрит) с летальным исходом у 4 из 13 больных.

Изолированная дифтерия гортани является в настоящее время редкой (у 3.9ИдетеЙ),И0 опасной локализацией процесса,особенно для пациентов первых лет виэни.чаце регистрируется в распространенной форме.Ее клиническая диагностика у детей первого года визни затруднена из-за более короткого (до полусуток) катарального периода, рано присоединявшейся пневмонии.Постоянным симптомом.позволя-взим заподозрить ййфтерия. слувит афония, что согласуется с наблю-

- м -

денияыи. преяних лет.

Клиника и исход комбинированных форм дифтерии (дифтерия ротоглотки и гортани) зависит от степени тяаести дифтерии ротоглотки и распространенности процесса в гортани.У де,пй старые 3* лет при сочетании локализованной,распространенной.субтоксической и токсической дифтерии ротоглотки I степени тяаести с локализованным крупом четко прослеяивалось его стадийное развитие: на 2-й день болезни появлялся каиель.на 3-й - он приобретал лающий характерна 4-5-й - появлялась осиплость голоса,затрудненное дыхание,инспираторная одывка с втявением уступчивых мест грудной клетки.Заболевание закончилось выздоровлением у всех детей, однако в связи с поздним началом лечения сопровоадалось развитием осложнений (пневмония, «оно- или полиневрит, токсический нефроз) у 4 из 7 больных.

При сочетании токсической дифтерии ротоглотки II,III степени тяаести с нисходящим крупом наблюдалось укорочение катарального периода и быстрое прогрессирование стеноза на 3-4 день болезни. Кроме того, бурное развитие интоксикации при этих формах иногда затуневывало симптома крупа. У всех больных отмечены ослоанения, у 6 из 10 - летальный исход. -

Преаде дифтерия носоглотки не выделялась как самостоятельная локализация. Нередко наблюдаемое в настоящее время сочетание токсической- дифтерии ротоглотки с дифтерией носоглотки (21,6 У. срлди тя-нелнх комбинированных форм) способствует усилению интоксикации в остром периоде болезни, влияет на тяаесть последующих, ослошнен^й. При интоксикации,не соответствующей местным и регионарным симптомам токсической дифтерии ротоглотки, необходимо иметь в виду процесс в носоглотке, для которого характерно остро возникающее затруднение носового дыхания.увеличение заднешейных лимфоузлов, более длительное повышение температуры.

Рецидивирующее течение дифтерии наблплалось редки у 1,3/!

заболевших непривитых.Неблагоприятная особенность такоГ'о течения заключалась в том.что а больных локализованной дифтерией,не получивших ПДС.рецидив возникая в более тяяелой форме.

Чрезвычайно высокий уделышй вес тявелых комбинированных форм является особенностью дифтерии у детей раннего возраста.Тяжесть дифтерии у больных в возрасте до 1 года обусловлена сочетанием нисходящего крупа с дифтерией ротоглотки Счаче распространенной), от 1 года до 3 лет - комбинацией токсической дифтерии II и III степени тяжести с нисходящим крупой, а такяе дифтерией носоглотки.

При токсической дифтерии у детей раннего возраста нами отмечены особенности, которые затрудняит ее клиническую диагностику -несоответствие выравенной интоксикации небольвому атеку подковной клетчатки вей (или его отсутствию) и незначительной реакции лимфоузла. Основанием для диагностики у этих больных, помимо интоксикации, является раннее появление отека слизистых оболочек ротоглотки и раннее формирование налетав на.миндалинах и за их пределами.

Сопоставление квинкки дифтерии со степеньв токсигенности возбудителя у 26 непривитых детей позволило нам впервые установить четкое влияние этого фактора патогенности на ее тяяесть.

При возбудителе высокой степени токсигенности (Driia 12,5-25 млн никробнвх клеток).выделенной от 8 больных (у 6 -Cd tox gravis. у 2 .-Cd tox Bills), не отмечено легких форм.преобладали очень тяяе-лые (токсическая дифтерия III степени тявзсти.тяяелые комбинированные форкы).Ословиения развились у всех больных.почти у половины из них иастдпия летальный исход.

Заболевания.вызванные возбудителем средней степени токсигенности CEtm 50-tOO кдн микробных клеток.у 5 больных -Cd tox sills, у 3 -Cd tox gravis).характеризовались разнообразие» форм па тяяести и локализация».включая тя&едие к легкие формы:.Осложнения отмечены а паэдзктов с тявелдок Формами.

-li-

При заболеваниях,обусловленных возбудителем слабой степени токсигенности (Спя 200-400 млн микробных клеток) биовара gravis,-Фаготипа OPQRSTg у 10 больных,наблюдалась преимущественно локализованная островчатая форма дифтерии ротоглотки со.склонностью к .самопроизвольному выздоровлению без осложнений. • ' ■

Различия в клиническом течении дифтерии у непривитых детей и привитых современными адсорбированными препаратами выражены в значительно больяей степени,чем в начале массовой иммунизации натив-ными препаратами.По нашим данным,у привитых наблюдается преимущественно легкая форма дифтерии с локализацией процесса в ротоглотке (91,2У. из 147 больных) со скпонностью к самопроизвольному выздоровлению без рецидивов и осломений.Тяжелые (субтоксическая и токсическая дифтерия ротоглотки I степени тяжести) и среднетяже-лые (распространенная дифтерия ротоглотки и комбинированная средней тяжести) формы отмечены у 2,1'/. и 5,4% больных соответственно. Дифтерия носа в катарально-язвенной форме диагностирована у одного больного.'J привитых не зарегистрированы формы,при которых возможны' тяжелые осложнения и летальные исходы. .

Заболевания дифтерией у привитых детей в возрасте до 3 лет редки (2,77. ).Преницщественно они наблюдались в школьном возрасте (76,27.).

Возрастные различия у привитых в клинике дифтерии нивелируются. Независимо от возраста у них регистрируется преимущественно легкая форма дифтерии с локализацией процесса в ротоглотке.

У привитых отмечается характерная для дифтерии особенность^". кратковременный поцъе» теиператгдри.ее самопроизвольное снижение и сохраняющиеся налета при норваль'мй температуре .У больных локализованной дифтерией налета част» «82.82) имеют частично фибри-

4.

нозный или гнойный характер.не всегда пдатп» спаяны с подЛеващей тканьв.Пленчатые налеты несколько чаще встречались в младшем воз~в

,расте'(у 292 детей),тогда как в боЛее старшей -у 9,72 больных.

• а привитых,заболевших среднетявелой и тявелой формой дифтерии (12 детей),интервалы от последней прививки до заболевания были неодинаковы: от нескольких месяцев до 9 лет.Эта не позволяет связать тяжесть формы с длительностью интервала мевду последней пр1йзивкой и заболеванием.В то ве время у 9 из 12 заболевших установлена значительная отягоценность преморбидного фона или иикст-инфекция.Среди 3 детей с токсической дифтерией I степени тяаести двое после завершения первичного комплекса прививок перенесли тявелие заболевания нервной системы.У третьей больной отиечались частые ОРВИ.в том числе непосредственно перед дифтерией,у нее ге обнарувена поликлональная гипергамнаглобулинемия.

Изучение клиники дифтерии в зависимости от степени токсиген-ности возбудителя у 26 привитых детей показало,что у 80,82 больных заболевание было обусловлено возбудителем высокой и средней степени токсигенности.Несмотря на это,у них преобладала локализованная диф терия ротоглотки (у 20 из 26).Из этого следует,что влияние степени токсигенности на клинику дифтерии у привитых нивелируется.

При изучении уровня антитоксина крови методом йенсена у 30 непривитых и 63 привитых больных дифтерией (128 сывороток) при поступлении к в динамике болезни у детей,не получавших ПДС,установлено,что он в первые 5 дней болезни у 11 непривитых был ниве' зацитного уровня ( < 0,03 НЕ/ыл ),у привитых (13 больных) -в основном ниве или на уровне зацитного ( ^ 0,03 НЕ/ыл ).

Отсутствие зачитного количества антител или их невысокое содернание у привитых подтвервдает известный факт развития болезни в неиынунном организме или на фоне снинения специфической защип Содервание антитоксина,начиная с 6 дня болезни,при самопроизвольном выздоровлении существенно различалось в зависимостиот прививочного анамнеза: у непривитых оно оставалось ниве защит-

ного уровня до 2-5 недели болезни,у больиеП части привитых (722) - превыиало 0.5 МЕ/мл.

Отсутствие ощутимого нарастания антитоксина в эти сроки б непривитых,по нашему мнению, является особенностью дифтерии,как то,ксикоинфекции,и объясняется угнетающим действием токсина1 на иммуннуэ систему.Эта особенность нояет обменить рецидивирующее течение дифтерии: возникновение рецидива в болей тянелой форме после самопроизвольного выздоровления.

9 больней части привитых специфический ответ осуществляется с конца первой недели по типу бустер-зффема.Тём иё менее даве.у части привитых (182) на второй неделе болезни содеряание антитоксина оставалось низким ( < 0,03 МЕ/мл ).

Клинико-ииыунологическое сопоставление 2-х групп привитых . больных,выделенных с учетов тяяеети и вырааенности характерных клинических проявлений болезни,показало,что при заболеваниях, сопровоядавщихся больниц теплообразованием ( I группа ) отмечено более яедяенное нарастание антитоксина на 2-ой неделе болезни.Это проявлялось больвня удельны» весом низких показателей антитоксина ( 0,03 ЙЕ/ил ) & эти сроки по сравнению со II группой ( 41,2Х * 12,3 против ¡1,12 * 3,3 ,р < 0,001 ). У. больвей части заболеваях П грдппн (80,0/П уровень антитоксина на второй неделе болезни превавал 0,5 йЕ/ая.йэ этого следует.что особенности дифтерии как токсикоййфеицни проявляются даае у не-которих привитых детей.

Изучение антитоксических 1д ft.fi,5 - антител проведено у 10 привитых больных дифтерией (39 енэоротоя) а ¡3 привитых больных ангиной (26 сывороток) на первой й эторой-тратьей неделе болезни.

Уровень антитоксических 1еИ не различался 3 йвлЬй-яя дифтерией и ангиной,его изменений в динаш?е бэлезш» № &?«чено.

На основании различной динамики антитоксических 1вА больные дифтерией разделены на 2 группы С рис.1). ДИФТЕРИЯ

1 ГРУШИ

2 группа

ангина

кд 0!'тн. тошен

Ч-«

Ш 0.3 0,2 0.1

' 1шш

Рис.1.Средние арифметические и доверительные интервалы содер-вания антитоксических Iев и 1д£-антител в сыворотке крови д больных различных групп в динамике, болезни.

Содервание>антитоксических 1вБ на первой неделе болезни у всех больных дифтерией было ниже.чем у привитых больных ангиной.

' Уровень антитоксических Iей не превышал значения отрицательного контроля. Самопроизвольное выздоровление происходило на фоне нарастания антитоксических ^-антител у всех больных дифтерией, • подъем антитоксических 1вА-антител наблюдался только у пациентов I группы.У детей I группы такие отмечалась тенденция к накоплению антитоксина слюны (в РПГА) в динамике болезни (рис.2). Больные II группы обследованы на второй-третьей неделе болезни и в эти сроки уровень антитоксина в слюне был достоверно ниже,чем у больных I группы.

Сравнение этих групп больных дифтерией по прививочным препаратам, интерзалам после последней прививки, сопутствующим заболевани-

- 17 -ДИФТЕРИЯ

1 группа

2 груши

ангина

шптроы

1.1 1. ? 1.2

глпш

ав

Мкш1 1шем ¡-!«1Ш '

Рис.2. Средние арифметические и .доверительные интервалы титров

антитоксических антител в слюне больных различных групп • в динамике болезни, ям разницы не выявило. Отличие заключалось- в том, "*то у "больных I

группа преимущественно наблюдалось транзиторное и кратковременное

коситедьство, у пациентов II гр^пы - длительное и.затяжное.

Таким образом,у привитых больных дифтерией самопроизвольное выздоровление коррелирует с нарастанием уровня антитоксических 1й6, накопление антитоксических Iей сыворотки и антитоксина в слюне наблюдается у детей с более быстрым освобождением от возбудителя и, -по-видимому.свидетельствует о больней активности 1вА-системы у этих детей.

Исследование уровня иммуноглобулинов сыворотки крови проведено у 49 больных дифтерией (94 сыворотки),в том числе у 29 в возрасте старше 7 лет и 26 больных ангиной старме 7 лет (51 сыворотка).

Анализ показателей проводился с учетом сопутствующего хронического тонзиллита,так как нами установлено,что у больных дифтерией, при этой патологии уровни 1д А,И,Б более высокие.

При сравнении показателей 1в А.М.С в остром периоде и периоде репарации у больных дифтерией и ангиной в возрасте старме 7 лет. среди которых удельный вес детей с хроническим тонзиллитом не различался (58,6И и 53.82 соответственно),обнаружена большая их монотонность при дифтерии.Она проявлялась в меньнем удельном весе показателей .превышающих среднюю геометрическую практически

- 18 -

здоровых детей (Е.В.Чернохвостова.Г.П.Герман.1984):

1ей 10,52 ± 5,0 и 27,12 + 6.5 (р < 0,05); IвМ 55,02 + 8.2 и

77,12 ± 6,1 ( р < 0,05);1ве 76.32 ± 7.0 и 91,72 + 4.0 (I = 1,9)

соответственно,

Б слоне заболевиих дифтерией фазовые колебания БIдй и 1е£ отсутствовали Шей 0,48+ 0,27 иг/ил и 0,32+0,20 мг/мл;1вС 0,38+0,18 ыг/мл и 0,28+0.14 мг/мл ),тогда как при ангине происходило повышение 21ей от 0,25 +0,11 мг/мл до 0,49 1 0,2 мг/мл и снивение 1в£ от 0,35 + 0,17 мг/мл до 0,17 t 0.13 мг/мл к периоду репарации.

Ыенее активный иммунный ответ при дифтерии,по нашему мнению, отражает ее особенности,как токсикоинфекции,сопровождающейся угнетением иммуноглобулинсинтезирующих систем.Выявленная особенность находит подтверждение в установленном рядом авторов факте,что в ■основе токсического действия дифтерийного токсина лежит его способность подавлять -биосинтез белка в чувствительных клетках (М.В.Далм Н.Г.Фиш,1980.Ю.В.Езепчук.1985,И.IопеБси.1984).

Клинико-ыорфологические сопоставления,проведенные у 39 погибших от дифтерии детей,показали,что причины и сроки летальных исходов определяются формой дифтерии и возрастом больных. ■

В соответствии с различиями возрастной структуры клинических форм'у всех детей в возрасте до 1 года причиной летального исхода была асфиксия (5-8 день болезни). Из 11 больных в возрасте от 1 года до 2 лет у 9 основной причиной смерти являлась такие асфиксия (4-7 день болезни), кроме того в танатогенезе у 4 из них играли роль ИТШ и ДВС-синдром. У 2 детей летальный исход наступил от миокардита на 10 день болезни. В более старшем возрасте миокардит ста новится ведущей причиной смерти (45,52) с 8 по 18 день болезни, на втором месте - асфиксия (31,82). Довольно частой причиной смерти является ИТИ и ДВС-синдром (22,72).

-13В целом наиболее частой причиной летального исхода была асфиксия (56,4Л, довольно часто - миокардит (30,8Л. Несмотря на-отсутствие в наших наблюдениях больных гипертоксической дифтерией, у 12,82 погибших с 4 по 8 день болезни по клинико-морфологическим сопоставлениям причиной смерти явился ИТЯ и ДВС-синдром nprf токсической дифтерии III степени тяяести. II-III степени тяаести'в комбинации с дифтерией носоглотки или крупом.

При изучении гистологических препаратов 5 больных, погибших на 7-8 день болезни при клинических проявлениях «ока и ДВС-синдрома,об-наруяены тяяелые микроциркуляторные нарушения в "я<1ковых'" органах: легких, почках, головном мозге, надпочечниках. Клинические изменения со стороны сердца и данные Ж . у этих больных соответствовав начинающемуся миокардиту. Гистологически у них определялся начинающийся интерстициальный миокардит на фоне тяяелых микроциркуляторных расстройств.

При изучении гистологических препаратов 5 детей, погибвих с • 10 по 18 день болезни при клинических проявлениях кардиогенного шока, обнаруяены микроциркуляторные нарушения-в "шоковых" органах, более глубокие в почках и легких, чем у больных первой группы. На ЭИГ у этих детей на 9-10 день болезни определялось наруиение проводимости, некротические процессы в миокарде на фоне резко выравенных коронарных нарушений. При гистологическом исследовании миокарда выявлены дистрофические и некротические изменения ыио-цитов, отек и микроциркуляторные расстройства (паренхиматозный

миокардит). .....•

Учитывая тяжелые микроциркуляторные наруэения у больных дифтерией, погибших от инфекционио-токсического и кардиогенного ¡пока, их усугублявшийся характер, необходимо в комплексном лечении

4.

больных наиболее тяжелыми формами дифтерии проводить акгивнув терапию, направленную на восстановление и поддерзание перифери-

ческой гемодинамики.

■ При гистологическом и морфометрическом изучении миндалин. • селезенки, тимуса у детей, погибших от дифтерии при формах.характеризующихся тявелой интоксикацией, обнарувены значительные изменения, свидетельствущие об угнетении иммунитета, наиболее выравен-ные-в раннем возрасте. В миндалинах наблюдалось снивение макро-фагальной реакции в лимфоидных фолликулах, в селезенке - небольшие лимфоидные фолликулы со стертыми границами, и маленькими реактивными центрами, снивение в них макрофагальной реакции, уменьшение числа

»

плазматических клеток в пульпе.в тимусе - отсутствие или слабая акцидентальная трансформация,преобладание тимоцитов в коре, наличие плазматических клеток. Эти изменения при тявелых формах дифтерии подтвервдают наие мнение об угнетающем воздействии токсина на иммунокомпетентные.органы.

Таким образом, выявленные клинико-иммунологические и мор-фологические...осо<5енности дифтерии. че,ткое влияние на ее тявесть отсутствия,антитоксического иммунитета, степени токсигенности возбудителя и наибольшая ранимость непривитых детей раннего возраста углубляют наши представления о дифтерии, как токсикоинфекции. при которой одним из механизмов реализации тявести является токсически0 поравение иммунокомпетентных органов.

- 21. -выводи

1. В настоящее время на фоне плановой иммунизации детей,осуществляемой на протяжении трех десятилетий адсорбированными препаратами,клиника дифтерии у непривитых больных,как и в период массовой заболеваемости, характеризуется типичностью,многообрайиеы фори.тявестыо,. высоким удельным весом осложнений и летальных исходов.

2. Особенности современной дифтерии у непривитих детей заключаются в редкой регистрации дифтерии гортани й носа в изолированной форме, преобладании у больных стариего возраста при токсической дифтерии ротоглотки форм II и III степени тяжести,остром

• t •

начале всех форм дифтерии ротоглотки, редком возникновении рецидивирующего течения.

3. У непривитых детей раннего возраста особенности дифтерии является высокий удельный вес тяжелых комбинированных фори заболевания с поранением ротоглотки, гортани, носоглотки и носа, что позволяет выделить эту группу как наиболее угрожаемую по летальным исходам.

4. Одним из факторов, определяющих форму дифтерии у непривитых детей, является степень токсигенности возбудителя: при высокой степени токсигенности (Дпа 12,5-25 млн аикробных клеток) преобладают тяведые формы болезни, при средней степени токсигенности (Дпш 50100 млн микробных клеток) наблюдаются как тявелые, так и легкие фор- ' мы.слаботоксигенный возбудитель (Дпа 200-400 млн микробных клеток)' вызывает преимущественно локализованную дифтерию ротоглотки с наклонностью самопроизвольному выздоровлению.

5. Различия в клиническом течении дифтерии у детей, непривитых и привитых адсорбированными препаратами,выравены в значительно большей степени, чем при иммунизации нативными препаратами. У привитых адсорбированными препаратами наблюдается в основной (91,2 У.) легкая форма дифтерии ротоглотки с наклонностью к самопроизвольному выздоровлении, не отмечаются тявелые осложнения и летальк'«'з исходы.8оз-

0

никновение среднетявелых и тявелых форм дифтерии у привитых детей обусловлено не длительностью интервала после последней прививки,а .неблагоприятным преморбидным фоном и ыикст-инфекцией у заболеваих. В клиническом течении дифтерии у привитых нивелируются возрастные различия и влияние степени токсигенности возбудителя.

•6. У больных дифтерией отмечаются значительные различия в сроках и уровне нарастания антитоксических антител сыворотки крови в зависимости от прививочного анамнеза: у непривитых наблюдается длительное сохранение низких показателей антитоксина, у больвей части »

привитых - их увеличение с конца первой недели болезни по типу бустер-эффекта.

?. Самопроизвольное выздоровление привитых детей коррелирует с 'нарастанием антитоксических IgQ - антител сыворотки крови.Увеличение содервания антитоксических Igfl - антител сыворотки крови наблюдается только у детей с накоплением антитоксина в слюне и более быстрым ос-вобовдением от..возбудителя,что,видимо,связано с большей активностью Igfl - системы у этих детей.

8. Отмечаемые при дифтерии монотонность показателей Igfl.M.G сыворотки крови. SIgfi и IgS слюны в динамике болезни.отсутствие нарастания уровня антитоксина в период выздоровления у непривитых детей угнетение реакции иымунокомпетентных органов у больных, погибших при Формах; характеризующихся тявелейшей интоксикацией, отравают особенности иммуногенеза при дифтерии, обусловленные иммуносупрессивным действием токсина.

9. В настоящее время, как и в период массовой заболеваемости, ' летальные исходы при дифтерии наиболее часто наблюдаются от асфиксии (56,42) и миокардита (30,82). Наряду с этим у 12,82 больных основной причиной смерти с 4-го по 8-ой день болезни является инфекционно-ток-сический шок. возникающий при токсической дифтерии ротоглотки III степени тявепти и тявелых комбинированных формах до развития тяжелого

миокардита. При тявелом дифтерийном миокардите у части больных летальный исход наступает от кардиогенного иока.

ПРЙКТКЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диагностику наиболее тявелых форм дифтерии необходимо осуществлять в начальном периоде болезни до появления отека подковной •

I

клетчатки вей по вкраеенности интоксикации, болевого синдроиа,. лимфаденита. отека слизистых оболочек ротоглотки и быстро формирующимся налетаы на киндалмнах и за их пределами.

2. У детей ыладвего возраста в диагностике тяаелых форм дифтерии следует ориентироваться на степень интоксикация, сттека слизистых оболочек ротоглотки к распространенность налетов,тогда как . * реакция лимфоузлов и отек подкозной клетчатки вей могут бы*ь выра-аены незначительно.

3. При несоответствии интоксикации ыесткыы и регионарным симптомам токсической дифтерии ротоглотки нувно каеть в вида дифтерию носоглотки, о которой свидетельствует остро возникшее затруднение-носового дыхания, увеличение задневейных лиш?оцзлов, более длителц'-ная высокая температура. . • .

4. Учитывая нерувеиия ьжроциркцляцки лрй наиболее тявелых Формах дифтерии и их роль в генезе гявелого киокардита,необходимо включать в терапиа этих форм лечебные мероприятия, направленные на. восстановление и поддервание периферической гзаодкнакики.

5. Анализ причин летальных исходов от дифтерии долвен основы- . ваться на клинико-морфологических данных с учетом срока от начала болезни.Следует обращать вникание на кзкекекия в "¡гоковыя" органах; легких, почках, головном козге, надпочечниках,

6. 9 привитых детей, поступизвих на второй неделе болезни, низкий уровень антитоксина сыворотки кроен в реакции Яексена является доводом в пользу более тянелой (чеа локализованная) -форны дифтерии при наличии соответствующих симптомов в анамнезе. ^

- 24 -

список «пнчнах работ, опнбяиковонных по теие

ДИССЕРТАЦИИ:

1. Клинические особенности дифтерии у привитых и непривитых детей // Мед.реф.- 1968. - р.iii. - N8. -

- Публ. N3065.

2. Состояние гуморального иммунитета у привитых, перебо-левиих дифтерией // ВМЗИ. - 1989. - N1. - С.94-95. (соавт. Н.А.Егорьков, Н.М.Максимова)

3. Клинические особенности дифтерии у непривитых и привитых детей в период спорадической заболеваемости // Педиатрия. - 1989. - N7, - С. 54-58. (соавт. М.П.Кор-яенкова)

4. Особенности местных иммунологических реакций при дифтерийной инфекции // Вопросы охраны материнства и детства. - 1989. - N10. - С. 34-37 (соавт. Е.Е.Потемкина. И.К.Вазурова, Й.П.Кораенкова)

5- Оценка специфического иммунитета при дифтерийной инфекции с помочью ИФА // Первый всесоюзный иммунологический съезд: Тез.докл. - 1389. - т.1. - С. 240 (соавт. Е.Е.Потемкина, И.К.Мазурова. м.П.Кориенкова)

6. Иммунологические аспекты дифтерии у детей // Эпидемиологический надзор как основа профилактики капельных и кишечных инфекций: Сборник научн.тр. МНИИЭЫ. - 1990. -

- С..72-79 (соавт. Е.Е.Потемкина, И.К.Мазурова, М.П.Корненкова)

7. Клинические особенности дифтерии у детей раннего возраста // Педиатрия. - 1991, - N6. - С. 15-20

(соавт. М.П.Кориенкова)____

\пхгш Тин. нюссер