Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Состояние гомеостаза недоношенных детей в раннем неонатальном периоде

На правах рукописи

VГ5 ОД

- О н'Л Я ЧЛАТ

О гШ ¿ш Одинаева Нуринисо Джумаевна

СОСТОЯНИЕ ГОМЕОСТАЗА НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ В РАННЕМ НЕОНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ

14.00.09. - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2002г.

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте педиатрии Государственного учреждения Научный центр здоровья детей Российской академии медицинских наук

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Г\В.Яцык Доктор медицинских наук, профессор В.А.Бурлев

Официальные оппоненты:

Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.А.Таболин Доктор медицинских наук, профессор К.С.Ладодо Доктор медицинских наук, профессор Г.М.Демсшьеиа

Ведущая организация:

Московская медицинская академия имени И.М.Сеченова МЗ РФ

Защита состоится «М » ^-У^ Уо^л_2002года в часов на заседании диссертационного совета Д 001.023.01 в ГУ Научном центре здоровья детей РАМН по адресу 119991 ГСП-1, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научного центра здоровья детей РАМН.

Автореферат разослан Л 2002года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук О.П. Фомина

О ^ 'XI п [У 1 _/• г У > , ^ 1 ., У_

Актуальность проблемы:

Недоношенность представляет собой одну из важнейших проблем здравоохранения во всем мире. Преждевременно родившиеся дети составляют 3-16% от всех новорожденных. Основная часть перинатальной, неонатальной и детской смертности приходится на долю преждевременно родившихся младенцев (Ваганов H.H.,1999г.,). Актуальность проблемы выхаживания недоношенных новорожденных обусловлена также переходом Российского здоравоохранения на новые критерии живорождения и мертворождения, ростом числа маловесных младенцев, бурно развивающейся репродуктивной медициной и появлением новых технологий реанимации и выхаживания недоношенных детей (Баранов A.A., 2002, Яцык Г.В., 2001, Таболин В.А. 1999). Однако сохранение жизни глубоконедоношенным детям не гарантирует им дальнейшее полноценное развитие. Остается высоким риск инвалидизирующих последствий перинатальной патологии (БомбардироваЕ.П.,2001г.).

Внедрение новых технологий выхаживания недоношенных детей должно строиться на основе углубленного изучения основных параметров гомеостаза и становления процессов адаптации новорожденного ребенка с учетом внимания, уделяемого современной перинатологией вопросам взаимоотношений между матерью и плодом. (Дементьева Г.М. и соавт. 2001, Демидов В.Н. и соавт. 1996г, Пономарева Л.Г. 2000г., Takeda et Sakamoto. 1998г.).

Причины дизадапгации часто реализуются через хроническую плацентарную недостаточность, нарушение кровообращения в системе мать-иацента-плод и расстройство кислородного и кислотно-основного гомеостаза 'Вельтищсв Ю.Е., 1999г., Антонов А.Г.,2000г.). Выраженность адаптационных эеакций в значительной мере определяется степенью обеспечения и потребления кислорода. Система транспорта кислорода является одним из важнейших механизмов адаптации организма, направленным на сохранение шслородного гомеостаза (Дементьева Г.М. и соавт., 1998., Бурлев В.А. 1999г.,

Вельтшцев Ю.Е., 1996). Наиболее изученным разделом кислород-транспортной функции крови является функция внешнего дыхания. Актуальность исследования гемического компонента кислородгранспортной функции крови подчеркивается многими исследователями. Показатели гемодинамики, характеристики кислотно-основного состояния и газового состава крови у недоношенных и, особенно у младенцев с очень низкой массой тела при рождении, требуют дальнейшего изучения в наиболее критические периоды ранней неонатальной адаптации (5-я и 30-я минута после рождения, 2 час, 1, 3, 5, 7-е сутки жизни). При этом редко учитывается все многообразие факторов, оказывающих влияние на кислородный гомеостаз. В связи с поступлением в организм больших количеств кислорода и возможной активации процессов перекисного окисления липидов к антиоксидантной активности крови предъявляются повышенные требования. Изучение состояния антиоксидантной защиты (церулоплазмин, токоферол, ретинол, каротиноиды и др.) у новорожденных детей различного гестационного возраста и массы тела при рождении в зависимости от кислородного баланса организма с этих позиций представляется весьма перспективным.

Неферментативные реакции перекисного окисления липидов катализируются ионами металлов цинка, железа, меди, марганца, кобальта, кадмия и другими. Доказанная роль микроэлементов как катализатора многих биологических реакций, эссенциальность большинства микроэлементов, а также повышенная восприимчивость к заболеваниям, связанным с минеральным обменом, беременных женщин и детей, определяют необходимость исследования микроэлементного статуса в системе мать-плацента-новорожденный. Не до конца решены вопросы витаминно-минеральной обеспеченности и потребности недоношенных новорожденных.

Комплексный подход к изучению клинико-функциональных и метаболических особенностей недоношенных детей в раннем неонатальном периоде позволит усовершенствовать современные технологии выхаживания

маловесных младенцев. Особенности демографической ситуации, сложившейся в России - снижение рождаемости, увеличение числа маловесных детей, большие экономические трудности и ухудшение экологической обстановки обусловливают перспективность и необходимость проведения настоящей работы, определяют цель и задачи исследования.

Цель работы: Изучить состояние основных показателей гомеостаза и обосновать принципы возможной терапевтической коррекции нарушений у недоношенных новорожденных в раннем неонатальном периоде.

Задачи исследования:

1. Определить факторы риска рождения маловесных детей, особенности течения раннего неонаталъного периода, структуру заболеваемости и смертности у них.

2. Изучить состояние периферической гемодинамики и газового состава крови у новорожденных различного гестационного возраста и массы тела при рождении.

3. Изучить показатели обьемного транспорта кислорода у новорожденных различного гестационного возраста и массы тела при рождении в раннем неонатальном периоде.

4. Оценить состояние антиоксидантной системы и исследовать показатели внутриклеточного метаболизма рожениц и их новорожденных детей с учетом степени недоношенности и массы тела при рождении.

5. Определить содержание основных макро- и микроэлементов у рожениц и их новорожденных детей с учетом степени недоношенности и массы тела при рождении, установить обеспеченность микроэлементами недоношенных новорожденных.

6. Определить содержание витаминов А, Е, каротиноидов у рожениц и их новорожденных детей с учетом степени недоношенности и массы тела при рождении, установить обеспеченность витаминами А, Е и каротиноидами недоношенных новорожденных.

7. Обосновать возможность терапевтической коррекции нарушений го-меостаза на разных этапах антенатального и постнатального развития преждевременно родившихся новорожденных.

Научная новизна:

Проведено комплексное клинико-лабораторное исследование показателей метаболической адаптации и кислородного гомеостаза у недоношенных с учетом гестационного возраста и массы тела при рождении. Изучено состояние объемного транспорта кислорода и впервые установлены параметры кислородного потока и индекса кислородного потока у недоношенных новорожденных в зависимости от гестационного возраста и массы тела при рождении в первые минуты, часы и дни раннего неонатального периода. Выявлено снижение показателей кислородного потока и индекса кислородного потока у недоношенных новорожденных и у младенцев с массой тела ниже 1500г при рождении в раннем неонатальном периоде. Кислородный поток меньше 5000 мл/мин свидетельствовал о минимальном обеспечении кислородом недоношенных младенцев и объективно отражал степень обеспечения и потребления кислорода у них в раннем неонатальном периоде.

Доказана принципиальная возможность повышения устойчивости организма к гипоксии за счет усиления всей системы транспорта кислорода, в частности, применения эритропоэтина как у недоношенных в неонатальном периоде, так и у их матерей в 3-м триместре беременности.

У недоношенных новорожденных адаптационный период характеризовался большей продолжительностью (до 72 часов, у глубоконедоношенных до 7 суток жизни), чем у детей, родившихся в срок (2часа), а временной интервал 30-120 минут являлся периодом концентрации доклинических факторов риска развития патологических состояний.

Впервые установлены параметры «емкости гомеостаза» металлов (по В.В.Ковальскому) с помощью определения элементного состава волос ребенка. Выявлено снижение концентрации железа, цинка, меди и марганца в депо-

плаценте, пуповинной крови, в грудном молоке и в волосах матерей и их новорожденных детей. О нарушении барьерной функции плаценты свидетельствовало повышенное содержание свинца и кадмия в пуповинной крови и в волосах ребенка при снижении этих показателей в плаценте. С помощью цитохимических показателей обнаружен доза-зависимый биотический и цитотоксический эффект цинка, меди, магния, кадмия и свинца, проявляющийся в снижении активности сукцинатдегидрогеназы и глютаматдегидрогеназы у матери и ребенка.

Установлено, что снижение общей антиокислигельной активности крови и антиокислительной защиты, церулоплазмина, супероксиддисмутазы, витамина А, Е и каротиноидов у матери, приводит к их снижению у новорожденного ребенка и выраженному снижению показателей кислородного баланса, что нарушает течение раннего неонатального периода.

Практическая значимость:

Определение предложенных клинико-лабораторных критериев у новорожденных с учетом гестационного возраста дает возможность выделить группы повышенного риска развития патологических нарушений в течение раннего неонатального периода, оптимизируя выхаживание этого контингента новорожденных, и позволяет рекомендовать проведение корригирующих лечебных мероприятий с первых часов жизни ребенка даже при его клинически благополучном состоянии. Это способствует снижению уровня заболеваемости новорожденных в раннем неонатальном периоде.

Разработан и внедрен в практику способ раннего выявления (на донозоло-гическом уровне) отклонений в микроэлементном статусе новорожденных, предшествующих развитию анемии, гипотрофии, рахита, атопического дерматита Определены условные нормативы содержания макро- и микроэлементов в образцах грудного молока, в волосах женщин и их здоровых новорожденных детей. Неинвазивность метода, удобство в хранении и транспортировке этих биосубстратов позволяет рекомендовать их как ценный диагностический и

универсальный материал для проведения скрининг-тестов, а волосы - как архивный материал.

Установлена суточная потребность недоношенных новорожденных в витаминах группы А и Е, эссенциальных микроэлементах. Выявлено, что обеспеченность микроэлементами и витаминами А и Е недоношенных новорожденных определяется их содержанием в получаемом питании, зависит от массы тела при рождении, а концентрация цинка и витамина А в крови не зависит от срока гестации.

Обоснована методика ранней (во время беременности) коррекции дизон-тогенетических процессов у женщин вигаминно-минеральными препаратами, а также у детей в периоде новорожденное™ препаратами метаболического действия (капли Береш-плюс) и препаратами, стимулирующими гемопоэз (эритро-поэтин).

Внедрение результатов работы.

Показатели функциональной характеристики гемодинамического компонента кислородного гомеостаза и его нарушений, методика определения кислородного потока и индекса кислородного потока, микроэлементного состава биосубстратов, условные нормативы содержания макро- и микроэлементов, данных по обеспеченности и потребности в витаминах А и Е, эссенциальных микроэлементах недоношенных младенцев с массой тела, соответствующей сроку гестации и внутриутробной гипотрофией, методика формирования групп риска маловесных новорожденных по срыву адаптации раннего неонатального периода были внедрены в практику работы неонатальных отделений ГУ Научного центра здоровья детей РАМН, Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, родильного дома №15 и №25 г.Москвы, Автономной некоммерческой организации "Центр биотической медицины" и рекомендуются для широкого использования в отделениях неонатологии родовспомогательных учреждений и детских больниц. Эти материалы целесообразно включать в учебные курсы на педиатрических кафедрах медицинских вузов.

Материалы диссертации включены в пособия для врачей "Выявление и коррекция нарушений обмена макро- и микроэлементов у детей первого года жизни", «Цинк и здоровье детей раннего возраста».

Основные положения диссертации обсуждены на Международной конференции молодых ученых по клинической медицине (Киев 1993г.), заседании Московского общества детских врачей (1994г), Международном симпозиуме «Дефицит микронутриентов у детей грудного и раннего возраста» (Москва, 1995г.), 7-й Европейской конференции по питанию (Vienna, Austria, 1995), практической конференции «Перинатальная патология, вопросы диагностики, клиника, реабилитация» (Ульяновск, 1995г.), 2-ой международной конференции «Гипоксия в медицине» (Москва, 1996г.), 2-ой международные конференции «Актуальные вопросы восстановительной медицины (Сочи, 1999г.), 2-ом Международном симпозиуме «Trace elements in human: new perspectives", (Athens, Greece, 1997г.), международном симпозиуме «Человек и лекарство» (Москва, 1998г., 2001г.), 8-ом Конгрессе педиатров России (Москва, 2002г.).

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, ^ глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена страницах машинописного текста, содержит^ таблиц рисунков. Указатель литературы включает\^%сточников на русском языке и

на иностранных языках.

Содержание работы

Диссертация выполнена в НИИ педиатрии ГУ Научного Центра здоровья детей РАМН (директор - академик РАМН А.А.Баранов) в период с 1993 по 2000г.г. Исследования проводились в отделении для недоношенных детей (руководитель профессор Г.В.Яцык), в родильном доме N 15 (главный врач И.В.

Кузнецов), в родильном доме N25 (главный врач [И.Б.Левантовская)). Лабораторная часть выполнена в лаборатории клинической биохимии Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (руководитель - профес-

сор В.А.Бурлев), в Испытательной лаборатории Автономной некоммерческой организации «Центр биотической медицины" (MPOCC.RU.0001.513118) руководитель д.м.н. А.В.Скальный), в лаборатории цитохимии Научного центра здоровья детей РАМН (руководитель - д.б.н. С.В.Петричук).

Для решения поставленных задач исследования были проведены в 2 этапа. I этап - этап ретроспективных исследований

1 группа

___________

ЛУСНЩИПЫ,

беременность

у которых прерывалась в сроки 22-27 недель геста-ции

4 группа Женщины с родами в срок

Рис. 1.1 этап - ретроспективный клинико-статистинеский анализ риска рождения маловесных детей

Для более глубокого анализа факторов риска перинатальной смертности все родильницы были разделены на 2 подгруппы: а - матери, дети которых погибли в перинатальном периоде и б - матери, дети которых пережили перинатальный период. В группе контроля таких подгрупп не было.

П этап - этап проспективных исследований

Доношенные новорожденные Недоношенные новорожденные

7

Здоровые доношенные новорожденные

Ж

Доношенные с внутриутробной гипотрофией

Условно здоровые недоношенные

Гестациоиного возраста 27-32 недели

N

Гестациоиного возраста 33-36 недели

Недоношенные с внутриутробной гипотрофией

Рис. 2. Распределение обследованных детей на группы.

Единицей наблюдения была пара - мать и дитя. Клиническую оценку и наблюдение, специальные методы исследования проводили всем новорожденным детям:

1. После рождения на 5, 30 минуте, 2 часу жизни, в наиболее значимый период компенсаторно-приспособительных реакций у новорожденных.

2. В конце 1-х суток, на 3, 5 и 7 сутки жизни - время последующих адаптационных процессов, характеризующих течение раннего неонатального периода.

Диагностическими критериями внутриутробной гипотрофии считали:

Величину массы тела с учетом гестационного возраста, длины, окружности головы новорожденного по центильным таблицам, разработанным экспертным Советом по возрастным нормативам и стандартам физического развития и биологического созревания детей при Главном управлении охраны материнства и детства Минздрава СССР за N 12-22/6-121, 1990г, по таблице основных параметров физического развития новорожденного в зависимости от гестационного возраста, разработанную Дементьевой Г.М. и Коротковой Е.В. в 1981 году.

Методы клиничекого наблюдения:

1. Ретроспективный анализ состояния здоровья родителей, акушерско-гинекологический анамнез матери, характер течения беременности, дородовая диагностика состояния плода, особенности течения родов, раннего неонатального периода и его исхода.

2. Оценка состояния новорожденного в родзале по шкале Апгар, оценка зрелости по системе Dubowitz и Ballard, оценка физического и неврологического статуса по общепринятой методике, состояния внутренних органов и систем, а также ежедневное клиническое наблюдение и обследование до выписки. Особое внимание уделялось данным, характеризующим особенности внутриутробного и интранатального периода развития ребенка, а также анамнестическим данным матерей (возраст, профессиональная

принадлежность, социальное положение, соматический и акушерско-гинеологическому анамнезу, наличию вредных привычек).

Функциональные и биохимические методы исследования

Комплекс исследований сердечно-легочной адаптации, центральной и периферической гемодинамики включал определение уровня АД максимального, АД минимального, АД среднего, ЧСС в динамике при помощи неонатального сфигмоманометра "NEONATAL BP-107". По исходным данным при помощи специально разработанной программы на ПЭВМ рассчитывались результирующие параметры: общее (ОПСС) и удельное периферическое сосудистое сопротивление (УПСС), ударный обьем кровообращения (УОС), обьем циркулирующей крови (ОЦК), площадь поверхности тела по методикам, описанным в методических рекомендациях, составленных Всесоюзным центром вегетативной патологии и отделом наследственных заболеваний сердечно-сосудистой сстемы МНИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России.

Показатель обьемного транспорта кислорода определяли через относительную величину - кислородный поток (КП) - обьем кислорода, поступающего в организм с кровью за единицу времени и вычисляли по формуле КП = 02ст х (АД мах - АД мин) х Ps х 0.1 (мл/мин), где 02ст -абсолютное обьемное содержание кислорода в крови, мл/100мл. Индекс кислородного потока (кислородный поток, отнесенный к поверхности тела) рассчитывался по формуле: ИКП = КП/S, мл х мин / м, где S - площадь поверхности тела, вычисляемая по формуле Дюбуа-S = 167.2 х V рост (см) х масса (кг) и нормограмме для определения поверхности тела по длине и массе тела (по I.D.Grawford, M.E.Terry, G.M.Rourke).

Исследования кислотно-основного состояния и газов крови проводили с помощью газового анализатора "RADIOMETER ABL 330" (Дания). Для определения КОС и газов крови использовали капиллярную кровь из ногтевой

фаланги большого пальца стопы. Определялись следующие показатели: pH рС02 р02 НС02 ТС02 ABE SBE SAT 02ст.

Элементный состав плаценты, крови, волос, мочи, грудного молока определяли методом атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно связанной аргоном плазмой с помощью спектрометра "ICAP-9000 Thermo-jarrll-sh" США.

Активность супероксидисмутазы определяли по методу Fridovich J. В модификации О.С.Брусовой с соавт. (1976г.)

Содержание витаминов А, Е и каротиноидов определяли в плазме крови и в женском молоке.

Показатели мембранного метаболизма (МДА и показатели степени интенсивности гемолиза эритроцитов) определяли по методу Ю.А.Владимирова и А.И.Арчакова (1972г.) в модификации лаборатории биохимии НЦ АГП РАМН. Антиокислительную защиту определяли как соотношение АОА и МДА. Для определения общей антиокислигельной активности сыворотки крови использовался метод Е.Б.Спектор с соавт.(1984.).

Ферментный статус лимфоцитов оценивали путем изучения активности сукцинатдегидрогеназы, альфа-глицерофосфатдегидрогеназы количественным цитохимическим методом, анализом структуры популяции лимфоцитов.

Статистический анализ данных проводился с помощью пакета прикладных программ "Системы статистического анализа SAS" для персонального компьютера.

Результаты исследования и их обсуждение.

В результате проведенного ретроспективного клинико-статистического анализа исходов 1000 преждевременных родов для плода и новорожденного только в 59% случаев были установлены факторы, вызывающие преждевременное рождение ребенка. Наибольший процент прерывания беременности происходил в 33-36 недель гестации (55.3%), тогда как в сроки 22-27 недель беременности этот показатель был в 10 раз ниже (5.7%). 11% недоношенных имели массу тела при рождении 2501 г и выше. Среди младенцев с массой тела

при рождении до 2500 г - каждый четвертый был рожден в срок. Задержка внутриутробного развития среди недоношенных наблюдалась в 18% случаев. Среди недоношенных младенцев 8% были близнецами. Преждевременные роды чаще отмечались в зимне-весенний период -69%.

В подавляющем большинстве случаев преждевременное начало родовой деятельности было неожиданным. Все факторы риска недоношенности были сгруппированы в 3 группы - социально-экономические, анамнестические и клинические. Социально-экономические факторы играли заметную роль для детей, родившихся с массой тела 1500 г и выше. Анамнестические - оказывали существенное воздействие на преждевременое рождение детей с массой тела до 1000 г. Факторами, имеющими отношение к преждевременным родам являются: патология плаценты (42%), инфекции мочевых путей (27%), истмико-цервикальная недостаточность (19%), преждевременный разрыв плодных оболочек (62%), амниоцентез (28%), многоплодная беременность (54%), задержка внутриутробного роста (19%), пороки развития матки (3.5%). Последние в сравнении с данными ВОЗ были выше популяционной частоты (2.2%).

Ведущие факторы, способствующими рождению детей с внутриутробной гипотрофией представлены на рис.3. Большую роль в реализации нарушений роста и развития плода играют, по-видимому, генетические факторы, обусловливающие сниженный порог к вредным воздействиям во внутриутробном периоде. В 52% случаев рождения маловесных детей причины ВЗР не установлены.

Постнатальная оценка недоношенных по шкале Дубовиц выявила, что 73% детей с массой тела до 1500 г имели проявления морфо-функциональной незрелости. У детей с массой тела выше 1500 г этот показатель был в 1.5 раза ниже. Дети с ЗВР характеризовались более высокой степенью зрелости, чем это можно было предположить при их массе тела при рождении. У недоношенных

Материнские факторы

1. Умеренная гипертензия - 8%

2. Тяжелая гипертензия - 52%

3. Пиелонефрит - 28%

4. Воспалительные заболевания урогенитальной системы -12%

5. Профессиональные вредности -18%

6. Стресс во время беременности -14%

7. Низкий рост и масса тела -11%

Осложнения при предыдущих беременностях

1. Внутриутробная задержка роста - 25%

2. Повторный аборт - 13%

3. Гибель плода - 10%

4. Гибель ребенка в неонатальном периоде -8%

5. Недоношенность -12%

6. Врожденные аномалии развития - 11 %

Внутриутробная гипотрофия

Осложнения при настоящей беременности

1. Тяжелый токсикоз - 36%

2. Умеренный токсикоз - 9%

3. Кровотечение в I половине - 6%

4. Кровотечение во II половине -1 б%

5. Рецидивирующие кровотечения - 28%

6. Многоплодная беременность - 28%

7. Обострение хрон. заболеваний -32%

8. Оперативное вмешательство 18%

9. Преждевременные роды - 22%

10. Пороки развития плацента (неправильное предлежание, геманшомы и т.д.) -42%

Социальные факторы

1. Вредные привычки у родителей (алкоголь, наркотики, табакокурение) - 8%

2. Психологический климат в семье -12%

3. Образованиеуматери-11%

4. Жилипшо-бытовые условия -15%

5. Синдром «мегаполиса»-19%

Рис. 3. Частота внутриутробной гипотрофии при различных факторах риска

младенцев с массой тела до 1500 г в 2.4 раза чаще выявлены пневмопатии, в то время как асфиксия и гипоксические поражения чаще отмечались у детей, родившихся с массой тела более 1500г. Больший процент асфиксий у детей с большей массой тела при рождении отмечают и другие исследователи. Рождение детей на относительно ранних стадиях созревания функциональных систем обусловливает высокую частоту синдромов нарушения постнатальной адалтации.В раннем неонатальном периоде у детей, родившихся с массой тела до 1500г, наиболее часто наблюдались СДР (84%), отечный синдром (100%), судорожный синдром (52%), гипокскчески-травматические поражения центральной нервной системы (48%), внутрижелудочковые кровоизлияния по данным ЭХО-ЭГ исследования (24%), желудочно-пшцеводный рефлюкс (12%). Пневмонии, развившиеся после 72 часов жизни, были наиболее характерны для детей с массой тела при рождении до 2000г и почти в 5 раз ниже эти показатели были у детей с массой тела свыше 2500г. Локализованная форма инфекции была характерна для всех групп недоношенных новорожденных. Генерализованная форма в виде сепсиса встречалась в 4.6 раз чаще в группе детей с массой тела до 1500 г чем у детей, родившихся с массой тела 1500 г и выше.

У недоношенных с гипотрофией было достоверно меньше проблем, связанных с такими состояниями как частичный ателектаз легких, болезнь гиалиновых мембран и гипербилирубинемии новорожденных. В то же время достоверно чаще у этой категории недоношенных отмечены асфиксия в родах (р<0.04), синдром аспирации мекония (р<0.05), персистирующее кровообращение плода ((р<0.05), низкая оценка по шкале Апгар на 5 минуте (р<0.02), изменения обмена в виде гипогликемии, гипокальциемии, полицитемии (р<от 0.001 до 0.05).

Выхаживание этой группы недоношенных детей строилось по принципу интенсивного ухода, более половины переведенных на 2-й этап нуждались в интенсивной реанимационной терапии. Выживаемость в раннем неонатальном

периоде новорожденных с массой тела до 1500 г составила 82.7%. К числу факторов, связанных с показателями выживаемости, относятся повторные преждевременные роды, гипертензия у матери, рождение младенца с помощью операции кесарево сечение, задержка роста плода, масса тела младенца при рождении, гестационный возраст, женский пол, наличие внутричерепных кровоизлияний, бронхолегочная дисплазия.

Среди причин ранней неонатальной смертности первое место занимали кровоизлияния в желудочки головного мозга (51%). Вероятность развития внутрижелудочковых кровоизлияний увеличивается при вагинальных родах (г=58), быстрых родах (г=61), гестационном возрасте менее 30 недель (г=49), СДР (г=62), искусственной вентиляции легких (г=64). Второе - респираторный дистресс-синдром. Младенцы с экстремально низкой массой тела при рождении достоверно чаще погибали в 1-ые двенадцать часов после рождения независимо от способа родоразрешения. Показатели перинатальной смертности у доношенных новорожденных с массой тела при рождении до 1500г в 2.1 раза ниже по сравнению с недоношенными младенцами, масса тела которых соответствовала сроку гестации.

Таким образом, проведенные исследования показали, что преждевременные роды в редких случаях приводят к смерти или заболеваниям матери. В противоположность хорошему ближайшему прогнозу для матери, влияние этого фактора на плод весьма неблагоприятно. Выживание детей в нео-натальном периоде прямо связано с их гестационным возрастом (г=0.58) и массой тела при рождении (г=0.62).

Развивающийся плод и организм матери представляют единую биологическую систему, в которой изменения состояния одного из звеньев отражаются на функциональной активности другого. Нарушения кислородного гомеостаза тесно связаны связаны с обменом макро- и микроэлементов, структурно-функциональными изменениями клеточных мембран и состоянием антиоксидантной системы.

Анализ результатов исследования макро- и микроэлементов у недоношенных детей и их матерей выявил дефицит большинства эссенциальных микроэлементов (снижение их концентрации в пуповинной крови, в депо-плаценте, в волосах младенцев, в грудном молоке) за исключением повышенного содержания цинка и меди в плаценте и меди в пуповинной крови (табл. 1,2). Достоверно повышенные значения натрия, калия, цинка, меди, свинца и снижение кальция, магния, марганца в ткани плаценты в сравнении с их концентрациями в пуповинной крови свидетельствует о роли плаценты как функционально-активного органа, участвующего в транспорте и распределении макро- и микроэлементов в системе мать-плацента-плод. В пуповинной крови отмечено снижение большинства эссенциальных микроэлементов. Выраженность этих изменений зависела от срока родоразрешения и массы тела при рождении. Вместе с тем, на нарушение барьерной функции плаценты для тяжелых металлов указывали достоверно высокие уровни свинца и кадмия в пуповинной крови и в волосах у преждевременно родившихся новорожденных и их матерей. Однако эти показатели не превышали предельно допустимые нормы. Возможно, наличие свинца и кадмия у новорожденных младенцев обусловлено стимулирующим влиянием этих элементов на гемопоэз в перинатальном периоде и связано с эссенциальностью этих элементов.

Минеральный состав волос матери и ребенка в основном сходен, за исключением преобладания в волосах ребенка натрия, калия и свинца (табл. 1,2). В волосах преждевременно родивших женщин обнаружены относительно высокие концентрации кальция, натрия, магния и меди, относительно низкое содержание цинка по сравнению с женщинами, родившими в срок. Снижение уровня цинка в волосах женщин прямо пропорционально гестационному возрасту и массе тела младенцев при рождении. По сравнению с волосами матери в волосах здорового новорожденного ребенка резко выражено преобладание концентрации натрия над калием, кальцием и магнием в несколько раз. В волосах недоношенных

новорожденных младенцев выявлено повышенное содержание кальция, калия, железа, меди, марганца. По концентрации многих элементов в волосах можно достоверно судить об элементном статусе новорожденного и риске развития у него минерального дисбаланса.

В конце раннего неонатального периода у недоношенных детей сохраняется снижение уровня кальция, калия, марганца и железа в крови (табл. 1,2). Накопление меди практически во всех биологических средах матери и ребенка было пропорционально степени недоношенности и связано с активацией окислительно-восстановительных процессов в организме беременной женщины и плода.

Для показателей экскреции макро- и микроэлементов с мочой у недоношенных детей характерен большой разброс. Повышенная экскреция магния, железа, меди, цинка и марганца, возможно, обусловлена сохраняющейся функциональной незрелостью почечных канальцев и объемным характером получаемой терапии (инфузионной и диуретической).

Патологическое течение беременности отрицательно сказывалась на балансе макро- и микроэлементов плода. У новорожденных детей, рожденных у матерей с нефропатией, выявлено достоверное снижение уровня кальция, магния и железа, повышение натрия, меди, марганца и свинца в крови, что может быть следствием дефицита эссенциальных и накопления токсических элементов в организме женщины при осложненном течении беременности. У женщин старшего возраста (после 36 лет) отмечено увеличение уровня кальция и калия в волосах, железа, цинка и свинца в плаценте, снижение содержания калия и цинка в пуповинной крови, магния и меди в волосах матерей и их детей (р<от 0.001 до 0.05). У новорожденных младенцев, чьи матери регулярно курили во время беременности, отмечено снижение уровня кальция, калия, магния, меди и цинка и избыточное содержание кадмия в крови и в волосах (р<от 0.001 до 0.05). Акушерский анамнез матери также нашел отражение в особенностях минерального статуса. У женщин с отягащенным акушерским

анамнезом отмечено снижение цинка, меди и повышение кальция, магния, железа в плаценте и в волосах ребенка; снижение кальция, магния, цинка и избыток кадмия в пуповинной крови, что свидетельствовало об особенностях минерального обмена у женщин с нарушением генеративной функции.

Процесс родов заметного влияния на содержание микроэлементов в различных биологических средах новорожденных детей и их матерей не оказывал. Так как частота преждевременных родов была достоверно выше в зимне-весенний период времени (69%), интересным было выявление возмож-

Табл.1

Содержание макроэлементов в биологических средах матери и ребенка

Пок-ли Г №Г*№ Плацен- волосы пупов. Цельная Волосы Грудное Моча

груп. та матери кровь Кровь> Новрож. Молоко

Ед/изм. Мкг/г Мкг/г Мкг/мл Мкг/мл Мкг/г Мг/л Мкг/мл

Кальций 1 297.4* 3229.7* 121.5* 99.8* 1189.1* 351.18 27.66

+34.2 +177.4 +5.7 +2.11 +92.4 +27.28 +4.36

2 421.2* 2643.5* 124.7* 123.1* 1063.7 312.06" 26.5/

+29.8 +126.0 +4.2 +9.5 +59.8 +26.84 +3.63

3 914.0 1978.2 163.1 145,4 843.3 390.05 28.63

+116.9 +173.6 +5.8 +9.2 +71.7 +22.66 +4.77

Натрий 1 2098.4 205.7* 1402.5* 2599.2 1603.2* 226.27* 281.23

+145.7 +53.4 +96.4 +113.8 +158.7 +11.10 +70.71

2 2210.5 128.6* 1514.3* 1811.1 1979.6 267.30 794.89

+138.1 +14.5 +49.8 +101.2 +169.5 +31.14 +161.23

3 1917.8 102.8 2294.6 1698.9 2085.0 279.91 351.45

+838.4 +22.4 +159.2 +98.7 +165.9 +18.09 +75.84

Калий 1 802.4* 172.9 703.4* 1686.64 662.9* 703.91* 801.37

+98.7 +31.5 +91.1 +111.01 +49.5 +32.99 +132.52

2 761.5* 205.8 1004.5* 1364.58 538.1* 734.75* 1035.60

+29.8 +53.2 +88.2 +128.4 +63..4 +46.92 +150.03

3 1783.4 193.7 1664.3 1721.1 401.2 830.91 1216.36

+128.1 +71.4 +114.9 +83.5 +88.5 +36.60 +279.35

Магний 1 112.5* 411.2* 45.7* 31.52 131.5 58.78 18.42

+5.8 +28.8 +1.1 +3.12 +5.9 +4.18 +5.22

2 131.3* 362.5* 52.2 29.08 136.7 63.45 26.00

+7.2 +30.4 +1.9 +2.13 +11.2 +8.51 +5.99

3 163.1 238.7 49.5 28.11 150.4 65.86 12.98

+8.9 +42.6 +2.4 +1.98 +9.8 +4.07 +2.41

Примечание: здесь и далее р* -достоверность различия с группой контроля (группа 3).

Табл.2

Пок-тели группы Плацента волосы матери пупов, кровь Цельная 1фОВЬ ВОЛОСЫ новорож. Грудное Молоко Моча

Ед/изм. Мкг/г Мкг/г Мкг/мл Мкг/мл Мкг/г Мг/л Мкг/мл

Железо 1 157.3 39.5 422.9* 442.1 81.2* 8.67* 0.27

+19.7 +3.1 +87.2 +32.81 +4.1 +0.92 +0.08

2 159.7 38.6 557.2* 401.1 69.5 8.57* 0.37

+12.6 +2.8 +21.6 +24.09 +5.1 +1.15 +0.18

3 142.1 42.2 603.3 436.8 61.1 12.31 0.30

+10.2 +6.7 +42.3 +44.5 +7.1 +1.21 +0.05

цинк 1 14.7* 169.1* 5.4* 7.58 213.9* 7.32* 0.45

+1.7 +8.8 +0.5 +0.07 +16.9 +0.61 +0.11

2 18.4* 193.2* 7.9 6.95 225.8 5.06 0.47

+1.1 +7.4 +0.89 +1.10 +11.5 +1.10 +0.13

3 11.2 264.8 9.2 7.24 277.9 5.68 0.75

+1.5 +9.3 +0.5 +0.87 14.3 0.77 0.22

медь 1 1.19* 15.9 0.86 0.79 9.20* 0.59 0.05

+0.09 +0.9 +0.12 +0.04 +0.65 +0.06 +0.02

2 1.27 17.3 0.69 0.66 9.41 0.56 0.05

+0.06 +1.2 +0.06 +0.02 +0.42 +0.09 +0.01

3 1.08 12.8 0.57 0.83 7.25 0.59 0.07

+0.02 +1.1 +0.01 +0.07 +0.37 +0.01 +0.02

марганец 1 0.24* 2.92 0.16 0.14 2.51* 0.06 0.13

+0.11 +0.52 +0.02 +0.05 +0.26 +0.002 +0.01

2 0.32* 2.73 0.18 0.21 2.08 0.10 0.01

+0.07 +0.20 +0.03 +0.02 +0.19 +0.01 +0.003

3 1.16 2.53 0.34 0.35 1.73 0.08 0.01

+0.08 +0.43 +0.03 +0.02 +0.20 +0.01 +0.002

свинец 1 0.44 1.11* 0.34 0.34 6.71* 0.14* 0.07

+0.12 +0.11 +0.03 +0.03 +1.12 +0.02 +0.02

2 0.33 1.82* 0.22 0.30 3.98 0.09 0.03

+0.11 +0.17 +0.03 +0.04 +0.73 +0.01 +0.01

3 0.47 2.30 0.36 0.20 2.67 0.11 0.05

+0.09 +0.09 +0.05 +0.03 +0.65 +0.02 +0.02

кадмий 1 0.021 0.04* 0.02 0.02 0.92* 0.02 -

+0.039 +0.08 +0.003 +0.05 +0.16 +0.003 -

2 0.021 0.29* 0.02 0.02 0.81 0.01 -

+0.028 +0.07 +0.002 +0.002 +0.22 +0.005 -

3 0.029 0.25 0.03 0.03 0.05 0.01 -

+0.020 +0.19 +0.01 +0.014 +0.002 +0.001 -

ных "сезонных" различий в содержании макро- и микроэлементов в средах фетоплацентарной системы. Были установлены достоверно сниженные показатели кальция, магния, калия, железа и марганца, накопление свинца и кадмия в волосах преждевременно родивших женщин в зимне-весенний период (р<от 0.001 до 0.05). Летне-осенний период характеризовался повышенным уровнем магния, кальция, железа, меди на фоне минимальных показатели свинца и кадмия в волосах преждевременно родивших женщин (р<от 0.001 до 0.05). «Сезонные» колебания концентраций элементов у их новорожденных младенцев выражались в увеличении уровня марганца, натрия и свинца в крови, железа в волосах в зимне-весенний период, а для детей, родившихся в летне-осенний период были характерны повышенные значения калия, цинка и меди (р<от 0.001 до 0.05). Отмеченное статистически значимое увеличение кальция, магния и цинка в грудном молоке в зимне-весенний период, что, по-видимому, направлено на облегчение процессов адаптации недоношенных младенцев в раннем неонатальном периоде. Отмечена высокая корреляционная зависимость содержания кальция (г=0.49), меди (г=0.43) и цинка (г=0.42) в крови с показателями массы тела при рождении.

Были найдены достоверные различия концентраций микроэлементов в изучаемых средах в зависимости от пола ребенка. У девочек отмечены повышенные концентрации марганца и натрия в крови, калия, магния и цинка в волосах (р<от 0.001 до 0.05). У мальчиков - цинка и калия в крови, низкие уровня магния и цинка в волосах (р<от 0.001 до 0.05).

У недоношенных новорожденных с внутриутробной гипотрофией обнаружено повышение уровня цинка в плаценте, снижение содержания цинка в волосах их матерей, меди и марганца в пуповинной крови и в крови на 7 день жизни (р<от 0.001 до 0.05).Достоверное снижение уровня меди и марганца обнаружено у недоно-шенных с анемией (р<от 0.05). У недоношенных новорожденных при выраженной коньюгационнной желтухе повышено содержание марганца (р<0.002). У недоношенных младенцев с признаками

остеомаляции снижены уровни кальция, магния и повышен уровень свинца (р<от 0.001 до0.05). Аналогичные изменения наблюдались в пуповинной крови и частично в волосах новорожденных младенцев. Низкие показатели Тп и накопление С(1 в волосах могут быть использованы как диагностические критерии гп-дефицитного состояния у беременных женщин. Отмечена прямая зависимость между содержанием магния, железа, цинка в волосах и концентрациями этих элементов во всех исследуемых средах.

Известно, что формирование элементного статуса организма в процессе онтогенеза диктуется его текущей физиологической потребностью в макромикроэлементах. Выраженный дисбаланс химических элементов, отражаемый в соотношении их концентраций в биосубстратах у женщин с преждевременными родами и их новорожденных детей в виде избыточного накопления какого-либо элемента, возможно, способствет увеличению абсорбции из депо его функционального «двойника-противовеса» (кальций-свинец; кальций-магний; медь-цинк и т.д.). Однако при увеличении концентрации элементов их соотношение в норме не меняется. К изменению равновесия и срыву процессов адаптации новорожденных детей приводит нарушение физиологического течения беременности, рождение ребенка на ранних сроках гестации, функциональная незрелость органов и систем и высокий уровень метаболических процессов в организме недоношенных младенцев. Исследование содержания макро- и микроэлементов в молоке преждевременно родивших женщин показало, что преимущества так называемого "незрелого молока" распространяется и на его минеральный состав (табл. 1,2). Возможно, при неблагоприятном внутриутробном развитии плода, приводящим к преждевременному рождению ребенка, в организме беременной женщины происходит включение определенных механизмов регуляции лактопоэза, обуславливающих соответствие качественного состава молока потребностям недоношенного ребенка. В молоке женщин, родивших детей с синдромом внутриутробного инфицирования, отмечено повышенное содержание кальция,

железа и цинка. У недоношенных детей, вскармливаемых молоком с повышенным содержанием кальция и цинка, первоначальная убыль массы тела менее выражена.

В пробах донорского молока установлено высокое содержание кальция, магния, железа, меди, цинка по сравнению с аналогичными данными в молоке преждевременно родивших и родивших в срок женщин (р< от 0.001 до 0.05 для разных показателей) и низкие показатели витаминов А и Е.

магиий неяон 0 вг

Рис.4. Содержание макроэлементов в крови у недоношенных с внутриутробной гипотрофией

Фактическое суточное потребление некоторых макро- и микроэлементов

(кальция, натрия, калия, магния, меди, железа, цинка), витаминов А и Е

недоношенными новорожденными детьми с молоком матерей показано в

таблице 3. Рекомендуемое потребление витаминов и эссенциальных

микроэлементов для данной категории детей значительно превышает их

физиологическую потребность в этих нутриентах, на что ссылаются и другие

исследователи. Установленные значения близки к нижней границе рекомендуемого потребления макро- и микроэлементов для недоношенных новорожденных.

НнедонеБГ

Энедон

Рис.5. Содержание микроэлементов в крови у недоношенных с внутриутробной гипотрофией

В организме новорожденого содержится максимальное количество

большинства химических элементов, по сравнению с их показателями в

возрасте 1 года. Это явление "сверхзапасания" обусловлено, по-видимому,

повышенной потребностью в макро- и микроэлементах организма в период

внутриутробного и постнатального развития. Судя по коэффициенту

накопления как показателю потребности организма в элементе ведущая роль в

поддержании основных процессов роста и развития, адаптации к

постнатальной жизни принадлежит натрию, калию, кальцию, цинку, марганцу.

Табл.3

Суточная потребность в макро- и микроэлементах, витаминах у недоношенных

в неонатальном периоде

Показатели Собственные данные ВОЗ НАШ Литерат.

Женское молоко Донорское молоко США данные*

Кальций 57.73 73.88 188 (162-234) 360 -

Калий 119.40 121.05 438 (378-495) 350-925 -

Натрий 36.21 31.98 70 (53-144) 115-350 -

Магний 9.54 14.11 27 (23-37) 50 -

Железо 1837.84 1998.42 357(242-524) 10000 10

Цинк 1.18 2.24 0.06 (0.3-0.8) 3 1.0

Мель 96.66 149.35 149(82-242 500-700 120-150

Витамин А 0.09 0.23 - 0.63-1.0 0.10-0.45

Витамин Е 0.81 2.9 - 14-17 0.6-12

Примечания:* для витаминов по данным Григорьевой М.П.,Фатеевой Е.М 1991г. * Для микроэлементов - рекомендуемые суточные допустимые нормы для недоношенных по данным The Journal of trace elements in experimental medicine.-1998.-l 1.-р177-195 в мкг/кг//НАН США, 1991г. и ВОЗ, 1991г для кальция, калия натрия, магния и цинка в мг/сутки, для остальных в мкг/сут

Минимальной гомеостатической емкостью у человека обладают такие

эссенциальные элементы как цинк и медь, максимальной гомеостатической

емкостью отличаются калий, натрий и магний, из токсических элементов -

свинец и кадмий.

У женщин с преждевременным прерыванием беременности выявлено достоверное повышение показателей перекисного окисления липидов (снижения МГ и ПГ, увеличения прироста гемолиза, повышения уровня МДА) и снижение величин АОА и АОЗ по сравнению с женщинами с физиологическим течением беременности и родов. В первые сутки после рождения у новорожденных детей с внутриутробной гипотрофией, матери которых имели удовлетворительные значения АОЗ (22% рожениц), отмечено досверное снижение уровня МДА и МГ, что свидетельствовало о сохранности эластичности мембран. Средний гестационный возраст детей составил 35-36 недель. О нарушении процессов ПОЛ свидетельствовали низкие показатели АОА. В конце раннего^ неонатального периода у этих детей были выявлены признаки угнетения ПОЛ и разнонаправленный характер изменений процессов ПОЛ, но по уровню МДА не было различий с группой контроля (рис.6).

МГ*> пга МДА МДА/ПГ АОА АОЗ

Рис. б. Показатели мембранного метаболизма у недоношенных детей с внутриутробной гипотрофией в зависимости от гестационного возраста.

У новорожденных с внутриутробной гипотрофией, родившихся у женщин с низкими показателями АОЗ с 1-го дня жизни отмечено усиление интенсивности процессов ПОЛ, о чем свидетельствовало повышение в крови уровня МДД Достоверно чаще преждевременные роды происходили до 33 недели гестации. Максимальные показатели МДА отмечены на 7-е сутки после рождения, показатели АОА были достоверно низкими на протяжении всего раннего неонатального периода. Стабилизации этого процесса не наступало, а, напротив, происходило усиление свободно-радикальных реакций у этой группы недоношенных детей.

В целом, у недоношенных детей по сравненшо с доношенными были повышены практически все показатели ПОЛ и достоверно снижены как АОА крови, так и АОЗ. Максимальные цифры АОА и АОЗ отмечены в 1-е сутки

жизни у глубоконедоношенных младенцев. На 7 день жизни у недоношенных младенцев с массой тела при рождении 1500г и более происходила стабилизация этих процессов, но значения МДА, МГ, ПГ, прироста гемолиза были достоверно выше, а показатели АОА крови и АОЗ ниже по сравнению с здоровыми новорожденными детьми (р<от 0.001 до 0.05 для разных показателей). Выявлена обратная корреляционная связь степени недоношенности от уровня АОА и АОЗ крови у недоношенных младенцев.

Ключевым ферментом антиоксидантной системы крови является супероксидисмутаза, определение которой у недоношенных новорожденных и их матерей выявило ряд особенностей. У женщин с преждевременными родами выявлено достоверное повышение уровня СОД в крови, что является отражением адаптационной перестройки организма женщины, направленного на обеспечение субнормального функционирования клеточных мембран. У недоношенных новорожденных с внутриутробной гипотрофией отмечено достоверное снижение уровня МДА и супероксидисмутазы в пуповинной крови по сравнению с новорожденными младенцами, масса тела которых соответствовала гестационному возрасту (р<0.05 и р<0.002 соответственно). Эти показатели оставались достоверно сниженными на протяжении всего раннего неонатального периода. Отмечена высокодостоверная обратная коррелятивная зависимость массы тела при рождении, гестационного возраста и уровня супероксидисмутазы у недоношенных детей (г=0.73 и 1=0.69).

Содержание церулоплазмина в пуповинной крови (14.63+0.87мг/мл) было достоверно ниже, чем у матерей (78.55+1.02мг/мл),что служит подтверждением непроницаемости плаценты для церулоплазмина. По сранению с здоровыми доношенными новорожденными детьми уровень церулоплазмина в крови был достоверно ниже у детей с внутриутробной гипотрофией независимо от срока гестации и у глубоконедоношенных младенцев. Концентрация церулоплазмина у недоношенных детей находилась в высоко достоверной обратной корреляционной зависимости от уровня меди в крови.

В состав антиоксидантной системы помимо ферментов входят и природные антиоксиданты - витамины Е, А и каротиновды. У преждевременно родивших женщин было отмечено снижение уровня витамина А и каротиноидов в крови по сравнению с женщинами, родившими в срок, что возможно отражало активное участие витамина А и каротиноидов в свободнорадикальных реакциях. Несмотря на относительное снижение уровня витамина Е у женщин с преждевременными родами, его абсолютное содержание в крови оставалось высоким.

Показатели витаминов А, Е и каротиноидов у новорожденных младенцев находились в коррелятивной зависимости от обеспеченности ими организма матери. Установлена прямо пропорциональная зависимость содержание витамина Е у новорожденных от гестационного возраста. Вместе с тем, выявлена четкая зависимость концентрации витаминов А, Е и каротиноидов в крови у недоношенных от массы тела при рождении. У новорожденных с внутриутробной гипотрофией концентрация витамина Е, А и каротиноидов в плазме была достоверно ниже, чем у недоношенных детей, масса тела которых соответствовала гестационному возрасту (р<0.001). Это, по видимому, подтвержает мнение о более низкой обеспеченности маловесных детей жирорастворимыми витаминами в связи с преждевременным рождением и низким депонированием этих витаминов. Были выявлены прямые корреляционные связи между содержанием витаминов А и каротиноидов в крови недоношенных новорожденных и их матерей, витаминов А, Е и каротиноидов и показателями АОЗ у недоношенных новорожденных детей, высокодостоверноые обратные корреляционные связи витамина Е и МДА у недоношенных с внутриутробной гипотрофией (т=0.45 до0.62).

Для установления потребности организма недоношенного новорожденного в витаминах А и Е, было изучено их содержание в грудном молоке в зависимости от уровня витаминов в плазме крови матери и ребенка. Была установлена минимальная величина выделения витаминов А и Е с грудным

молоком, достаточная для обеспечения потребности недоношенных новорожденных этими нутриенгами (табл.4).

С интенсификацией процессов перекисного окисления липидов связаны нарушения кислородного гомеостаза. Оптимальное обеспечение метаболических процессов кислородом в организме новорожденных детей осуществляется с участием гемодинамического компонента кислородного гомеостаза. В нашем исследовании мы впервые попытались изучить целый ряд показателей, свидетельствующих о степени обеспечения и потребления кислорода организмом ребенка. При этом принципиально новым является пролонгированное наблюдение в течение 5 и 30 минут после рождения, на 2 часу жизни, в 1, 3, 5 и 7 сутки после рождения.

Компенсаторно-приспособительные реакции кислород-транспортной системы у здоровых доношенных детей однонаправленны и сбалансированны, что определяет конечный кислородобеспечивающий эффект на протяжении всего раннего неонатального периода как оптимальный (рис7).

При анализе значений показателей периферической гемодинамики (АД систолическое, АД диастолическое, АД среднее, ЧСС, ОПСС, УОС, МОС,ЧСС) у недоношенных новорожденных с массой тела, соответствующей сроку гестации установлено, что перестройка компенсаторного характера сердечнососудистой системы происходила так же, как у доношенных новорожденных. Однако снижение показателей гемодинамики происходило несколько позднее к концу 1-х суток жизни,а у глубоконедоношенных новорожденных на 3-й день после рождения по сравнению с здоровыми доношенными новорожденными -к 2-му часу жизни. ОПСС у доношенных новорожденных начинало повышаться в конце 1-х суток жизни, у недоношенных младенцев к 3-5 суткам после рождения, что свидетельствовало о более длительной стабилизации этого показателя у маловесных новорожденных. На 7 день после рождения различий в показателях гемодинамики в группах недоношенных и доношенных

новорожденных обнаружено не было, за исключением глубоконедоношенных и недоношенных с внутриутробной гипотрофией (рис.8).

"2 групп» АД хин

• 1 групп*

»2 группе АД сред

тут» 30-я минул

и 3-й д«и ь ж из«и 8-И дв!

Рис. 7. Показатели систолического, среднего, диастолического артериального давления у доношенных новорожденных с внутриутробной гипотрофией (2 группа) и без (1 группа).

□ 5-я минуте О 30-я минута

□ 2-й час

□ 1-й день жизни Ш 3-й день жизни

□ 5-й день жизни Д 7-й день жизни

АД макс АД мин АД сред

АД макс АД мин АД сред

Рис. 8.Показатели систолического, среднего„ диастолического артериального давления у недоношенных новорожденных с внутриутробной гипотрофии

группе АД Н€

2 групп» АД

В целом показатели систолического, среднего и диастолического артериального давления у новорожденных повышались по мере увеличения гестационного возраста и постнатального возраста, а ЧСС снижалась. Однако у новорожденных с гипотрофией эту закономерность в раннем неонатальном периоде выявить не удалось. Повышение артериального давления было в большей степени связано со степенью зрелости.

У недоношенных с внутриутробной гипотрофией отмечалась более выраженная лабильность показателей гемодинамики, их быстрая истощаемость по сравнению с этими показателями у недоношенных с массой тела при рождении, соответствующей сроку гестации. При рождении 100% детей этой группы имели артериальную гипоксемию, 87% гиперкарбию и 92% метаболический ацидоз. В то же время реакции плода с ЗВР, возникающие в процессе неосложненных родов на «привычные» воздействия гипоксии близки к нормативным, что обеспечило вполне удовлетворительную оценку по шкале Апгар на 1и 5 минуте жизни, несмотря на изменение показателей КОС и газов крови. Однако к концу 2 часа у них отмечено резкое ухудшение состояния, обусловленное в первую очередь метаболическими расстройствами и возможно развитие патологических процессов — гипоксически ишемического поражения ЦНС, общего отечного синдрома, геморрагического синдрома на фоне нарушений гемодинамики. Фаза острой адаптации сердечно-сосудистой системы (снижение АД, ЧСС, УОС, МОС) была более длительной - 24 часа. В последующие сутки было определено их постепенное повышение. В то же время, у каждого 1-го недоношенного младенца с массой тела при рождении 1500 и ниже отмечены артериальная гипертензия и высокие показатели периферического сопротивления сосудов. Возможно, эти гемодинамические сдвиги направлены на поддержание адекватных для данного возраста показателей сердечного выброса.

Срыв адаптации у этих детей наступал на 3 сутки жизни в виде синдрома угнетения, у недоношенных с экстремально низкой массой тела - в конце 1

суток после рождения, когда особенно высоки требования к функциональным ресурсам организма. К 7 дню жизни артериальная гипотензия уменьшалась, но АД не достигало значений, характерных для доношенных новорожденных.

Низкие по сравнению с доношенными новорожденными значения показателей ЧСС, УОС, МОС у недоношенных младенцев создают условия для достаточного поступления кислорода в ткани, что способствует более благоприятному течению адаптации у этих детей.

Корреляционный анализ показал, что артериальная гипертензия у матерей не оказывала влияние на показатели АД у новорожденных детей, в то время как высокие показатели АД (в основном диастолического) были отмечены у новорожденных, родившихся у женщин страдавших анемией во время беременности. У младенцев, родившихся у женщин с вегето-сосудистой дистонией по гипотоническому типу, отмечены низкие показатели систолического артериального давления.

Лабильность гемодинамических показателей и более длительное их снижение в группе глубоконедоношенных могут быть критериями неблагоприятного течения периода ранней неонатальной адаптации.

Интенсивность приспособительных механизмов в период внутриутробной жизнедеятельности плода является причиной более выраженных нарушений КОС в первые часы жизни у недоношенных детей по мере увеличения степени недоношенности. У глубоконедоношенных детей был длительнее выражен декомпенсировашшй метаболический ацидоз, что является отражением приспособительных реакций в первые часы жизни. Измерения показателей КОС и газов крови на 30 минуте и 2 часу жизни могут быть одним из важных критериев в оценке адаптации недоношенных новорожденных. В конце раннего неонатального периода не происходит полной нормализации КОС и газов крови, что свидетельствует о наличии патологических изменений кислородного гомеостаза у недоношенных младенцев.

Изучая параметры объемного транспорта кислорода у новорожденных, мы обнаружили изменения, зависящие в значительной мере от условий внутриутробного развития. Это видно по снижению транспорта кислорода в крови у недоношенных детей с внутриутробной гипотрофией на 5 минуте и далее на 30 минуте жизни и 2 часе после рождения.

Получены статистически достоверные различия кислородного потока и индекса кислородного потока на 5 и 30 минута по мере нарастания степени недоношенности. У глубоконедоношенных детей значения кислородного потока и индекса кислородного потока ниже в течение первых суток жизни, его величина постепенно повышается к 7 дню жизни, но не достигает значений, характерных для доношенных младенцев (рис.9)

7-й день жизни

Рис. 9. Динамика показателей кислородного потока (мл/мин) у новорожденных детей в зависимости от срока гестации

Нарушения кислородного гомеостаза были выявлены также на клеточном

уровне. При изучении интенсивности внутриклеточного метаболизма по дан-

ным активности сукцинатдегидрогеназы и альфа-глиферофосфатдегидрогеназы в лимфоцитах периферической крови установлена общая тенденция к угнетению активности ключевых ферментов цикла Кребса у недоношенных младенцев с внутриутробной гипотрофией. Так, средняя активность СДГ снижалась с 19.1гр/лф у недоношенных с массой тела соответствующей сроку гестации до 11.9гр/лф (р<0.01) у недоношенных с внутриутробной гипотрофией, ГФДГ с 9.2гр/лф до 5.1гр/лф (р<0.05) соответственно. Относительно высокий коэффициент вариации, снижение коэффициента ассиметрии (до 0.09) и самого стабильного показателя популяции клеток - коэффициента энтропии свидетельствовали о преобладании в популяции клеток с еще более низкой активностью ферментов и снижении её устойчивости к воздействию неблагоприятных факторов среды. Не было выявлено ожидаемого снижения цитохимической активности у глубоконедоношенных детей с внутриутробной гипотрофией.

Тагам образом, проведенная последовательно оценка информативности ряда функциональных уровней организма недоношенного новорожденного показала, что наиболее негативная информация анамнеза отражалась на субклеточном уровне. Воспалительные заболевания урогенитальной системы, аборты, возраст женщины, психологическая готовность к материнству проецируются в локус митохондриальной мембраны, содержащей сукцинатдегидрогеназу. Развитие внутриутробной гипотрофии у будущего ребенка начинается на ранних этапах пре- и постконцепционного периодов в ответ на кумулятивное воздействие многочисленных повреждающих факторов внешней и внутренней среды на метаболизм клеток родителей. Неблагоприятные изменения локуса митохондриальной мембраны нарушают энергетическое обеспечение генома. В условиях постоянно действующего патологического фактора формируется фенотип биообменных процессов, направленный не на коррекцию, а на поддержание супрессивного состояния как "физиологического" для данной популяции клеток (феномен привыкания). В таких условиях защитные силы организма после рождения включаются не в

компенсацию, а в поддержание гипоксического состояния. Хронически протекавшая гипоксия усиливает ацидоз и изменяет внутриклеточный метаболизм. Недостаток или избыток хотя бы одного из компонентов антиоксидантной системы организма может способствовать активации ПОЛ. В этой ситуации может возникнуть ситуация "гипероксидного" удара по клеткам организма. Изменения параметров ПОЛ и антиоксидантной системы (АОА, АОЗ, супероксиддисмутазы, церулоплазмина, витаминов Е, А и каротиноидов), дисбаланс макро- и микроэлементов на фоне нарушений объемного траспорта кислорода у недоношенных новорожденных подтверждают стрессовый характер метаболических сдвигов при рождении на ранних сроках гестации и с проявлениями внутриутробной гипотрофии. Возможность адаптации и компенсации опре-деляется индивидуальными особенностями детского организма, его зрелостью, сроком родоразрешения, массой тела при рождении и соответствием массы тела при рождении гестационному возрасту. Эти свойства организма в свою очередь завият от комплека перинатальных факторов: здоровья матери, течения беременности и родового процесса.

Если рассматривать организм как «пространственно-временную, морфологическую, функциональную, динамическую и генетическую систему, непрерывно взаимодействующую с внешней средой», то каждый момент процесса развития можно принять одновременно и как результат, и как условие дальнейшего развития. С этих позиций мы изучили особенности течения раннего неонатального периода у недоношенных детей, родившихся у матерей с анемией беременных и получавших по этому поводу традиционное лечение препаратами железа, а в ряде случаев - дополнительно эритропоэтином. Эритропоэтин за счет усиления эритропоэза обеспечивал реализацию гемического резерва оксигенации организма роженицы. Вследствие увеличения объемного транспорта кислорода улучшалась оксигенация плода. Полученные ретроспективно данные убедительно свидетельствовали о тенденции к снижению числа клинических осложнений в периоде новорожденности у детей

чьи матери получали эритропоэтин, по сравнению с детьми, матери которых получали традиционное лечение препаратами железа. У них достоверно реже отмечалась асфиксия, в общем анализе крови при рождении и в динамике в неонатальном периоде была отмечена лишь тенденция к снижению содержания эритроцитов, гематрокрита. Вместе с тем, не было выявлено различий в оценке состояния их новорожденных детей по шкале Апгар на 1 и 5 минутах после рождения, массе и длине тела, числе случаев перинатальной смерти.

Анализ показателей обьемного траспорта кислорода у недоношенных при прогрессирующем снижении показателей красной крови и гематокрита показал повышение значений обьемного транспорта кислорода у 86% новорожденных, получавших эритропоэтин (рис. 10.).

Рис. 10. Показатели объемного транспорта кислорода у недоношенных на фоне лечения эритропоэтином.

Неадекватная реакция на введение РЭПО у глубоконедоношенных

младенцев обусловлена установленным дефицитом железа, что подтверждается

и другими исследователями. Другой причиной «нереагирования», по-

видимому, является повышенный уровень цитокинеза. Доказано, что при

хронической инфекции повышение уровня интерлейкина или гамма

интерферона подавляет эритропоэз. У всех младенцев с неадекватной реакцией на эритропоэтин были отмечены проявления синдрома внутриутробного инфицирования. Вместе с тем, введение эритропоэтина в раннем неонагальном периоде позволило на 48% снизить число глубоконедоношенных новорожденных, нуждающихся в гемотрансфузии. Только 30% глубоконедоношенных детей, получивших эритропоэтин, имели низкие показатели гемоглобина и эритроцитов . В то время как в аналогичной по сроку гестации, массе тела и особенностям течения раннего неонатального периода группе недоношенных анемия встречалась почти в 90% случаев.

Содержание витаминов А и Е в молоке преждевременно родивших женщин зависело от обеспеченности кормящих женщин витаминами. В крови женщин, постоянно принимавших поливитаминные препараты (прегнавит, матерна) было установлено достоверное повышение уровня витамина А, а у их

Табл. 4 Суточная потребность недоношенных новорожденных в витаминов А и Е

Показатели А Е

Рекомендуемое потребление для недоношенных новорожденных (мг/кг массы тела) , 0,1-0,45 0,61,2

Установленная потребность Для недоношенных: В мг/сутки 0,25 2,0

В мг/кг массы тела 0,15 1,0

% удовлетворения относиг. рекоменд. норм потребления 59 24

% удовлетворения относительно установленных норм 87 98

новорожденных детей повышены значения и витамина А и витамина Е по сравнению с группой контроля (табл.4). В грудном молоке женщин, принимавших витаминно-минеральные препараты содержание витаминов А и Е было достоверно выше по сравнению с женщинами не принимавшими их. Расчет с использованием установленных норм потребления витаминов для недоношенных новорожденных показал, что при условии достаточного для вскармливания собственного ребенка обьема молока 68-79% женщин полностью обеспечивают потребность ребенка в витаминах А и Е.

С целью коррекции дисбаланса микроэлеменгного обмена у недоношенных новорожденных с 14 дня жизни применяли водный раствор для

перорального применения - капли Береш плюс, содержащие макро- и микроэлементы. Через четыре недели после их применения отметили достоверное повышение содержания кальция, меди, тенденцию к увеличению уровня железа и марганца в волосах (р<от 0.001 до 0.05) и уменьшению уровня калия, цинка и свинца (р< от 0.01 до0.05) в волосах по сравнению с недоношенными, не получавшими коррекции микроэлементами. Однако показатели уровня железа были достоверно ниже аналогичных показателей здоровых доношенных новорожденных. В группе детей с внутриутробной гипотрофией отмечено достоверное повышение нарастания массы тела (г=0.52). На фоне применения витамина Д в обеих группах недоношенных новорожденных проявления рахита при назначении капель Береш-плюс встречались реже (43%), чем у детей группы контроля (68%). Разница была достоверной (р<0.05). Вместе с тем не было отмечено разницы в выраженности клинических симптомов и длительности течения атопического дерматита у недоношенных.

Таким образом, первая неделя жизни является наиболее ответственным сроком в жизни новорожденного. Смена метаболизма плода метаболизмом новорожденного сопровождается значительными сдвигами гомеостаза и это нарушение стабильности лежит в основе приспособительных реакций организма новорожденного.

Выводы

1. В современных условиях в структуре преждевременных родов наибольшая частота прерывания беременности встречается в сроки 33-36 недель (55.3%), наименьшая - в сроки 22-27 недель гестации (5.7%). Мертво-рождаемость чаще отмечена в сроки 29 и 33 недели гестации. Ведущей причиной анте- и интранатальной гибели недоношенных новорожденных является асфиксия (81.6%). В раннем неонаталыюм периоде основная причина смерти недоношенных младенцев - внутрижелудочковые кровоизлияния в 47%, а у новорожденных с массой тела до 1500 гр - в 67%.

2. У недоношенных новорожденных с нарушением процессов адаптации выяявляются информативные критерии неблагополучия и повышенного риска развития последующих патологических состояний. К ним относятся транзиторные клинические проявления дизадаптации на 30-й минуте, низкие значения кислородного потока и индекса кислородного потока на 5- 30-й минуте, повышение артериального давления на 5-30-120-й минуте, снижение рН, концентрации карбонатов и дефицит оснований на 30-й и 120-й минутах.

3. По показателям периферической гемодинамики компенсаторно-защитные реакции сердечно-сосудистой системы у недоношенных новорожденных в раннем неонатальном периоде происходят аналогично доношенным детям. Однако, снижение систолического, диастолического и среднего артериального давления, частоты сердечных сокращений отмечается не на 2-м часе жизни, как у доношенных, а к концу 1-х суток, у глубоконедоношенных младенцев - к 3 суткам после рождения, что свидетельствовует о более длительной стабилизации этих показателей в раннем неонатальном периоде.

4. Основным патогенетическим звеном нарушения процесса адаптации недоношенного новорожденного является изменение кислородного гомеостаза. Снижение параметров объемного транспорта кислорода (кислородный поток меньше 5000 мл в мин и индекс кислородного потока меньше 2.3 мл в мин/кг в первые 5 минут жизни, а также изменение этих показателей на 30 минуте после рождения свидетельствуют о минимальном обеспечении и потреблении кислорода организмом недоношенного ребенка.

5. Повышению напряженности процессов ангиоксидангной защиты в условиях гипоксического стресса недоношенного ребенка способствует выраженный дефицит токоферола, ретинола, каротиноидов и повышение активности супероксиддисмутазы у новорожденных и их матерей.

6. Обеспеченность и потребность недоношенных детей эссенциальным! микроэлементами, витаминами А, Е и каротиноидами определяется ю

содержанием в получаемом питании, зависит от массы тела при рождении, приема витаминно-минеральных препаратов матерями, а концентрация цинка и витамина А не зависит от срока гестации.

7. В раннем неонатальном периоде при нарушении процессов адаптации отмечается снижение всех макро- и эссенциальных микроэлементов, повышение содержания меди, свинца и кадмия в крови и в волосах недоношенных новорожденных. Изменение соотношений калий/натрий, цинк/медь, цинк/кадмий, свинец/железо свидетельствуют о нарушении биологической роли калия, цинка и железа и проявлении токсических свойств кадмия и свинца, которые реализуются посредством блокады физиологического действия меди, цинка, железа и кальция.

8. У женщин с преждевременными родами во всех средах фетопла-центарной системы имеет место дисбаланс макро- и микроэлементов, выражающийся в снижении концентрации жизненно необходимых микроэлементов - железа, цинка и марганца, в нарушении соотношения электролитов - преобладании натрия над калием и дефиците кальция и магния, избыточном накоплении свинца и кадмия, токсический эффект которых усугубляется дефицитом эссенциальных элементов.

9. Эффективность лечения микроэлементного дисбаланса у недоношенного новорожденного ребенка значительно повышается при сочетании препаратов метаболического действия со стимуляцией функции гемопоэза эритропоэтином.

Практические рекомендации:

1. В условиях специализированного родильного дома, где сосредотачиваются женщины, беременность и роды которых относятся к группе высокого риска, целесообразно выделять группу детей повышенного риска. К ним в первую очередь следует отнести новорожденных, которые в териод внутриутробного развития испытывают выраженное влияние комплекса

вредных факторов и имеют признаки недостаточного обеспечения кислородом и связанных с ним метаболических сдвигов

2. В качестве лабораторных критериев нарушения адаптации в раннем неонатальном периоде у недоношенных новорожденных может быть использовано определение параметров кислородного потока и индекса кислородного потока. Проведение указанного комплекса исследований целесообразно на 30 минуте и по показаниям - на 2 часу жизни.

3. Артериальная гипотензия и гипоксемия у недоношенных новорожденных с внутриутробной гипотрофией определяет необходимость мониторного наблюдения за уровнем напряжения кислорода в крови, показателями артериального давления и частоты сердечных сокращений до полного устранения патологических изменений кислородного гомеостаза.

5. С целью предотвращения срыва адаптации в раннем неонатальном периоде, коррекции гиповитаминоза у недоношенных и повышения эффективности антианемической терапии рекомендуется введение с первых дней жизни токоферола, с 5-7 дня жизни - рекомбинантного эритропоэтина.

б.Определение неинвазивным методом элементного состава биологических сред, в том числе и волос, является дополнительным диагностическим и прогностическим тестом развития анемии, рахита, гипотрофии, атопического диатеза у недоношенных младенцев.

7.Беременным и кормящим женщинам необходим регулярный прием препаратов, содержащих витамины (А, Е, каротиноиды) и микроэлементы (капли Береш-плюс), в течение всего периода беременности и лактации.

8.По результатам элементного анализа необходимо формировать группы повышенного риска по развитию элементозов и проводить целенаправленную коррекцию препаратами макро- и микроэлементов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.Влияние вида вскармливания на показатели микроэлементного обмена у новорожденных недоношенных детей различного срока гестации.//Х1 Всесоюз-

ная конференция «Биологическая роль микроэлементов и их применение в сельском хозяйстве и медицине»., Самарканд, 1990, с.6-7. (соавт.Яцык Г.В., Давыдова И.В., Скальный A.B.).

2. Мультиэлементный состав биосубстратов матери и ребенка. //Сборник научных трудов «Роль экологических и производственных факторов в формировании патологии репродуктивной функции женщин», Москва, 1992, с. 179182, (соавт. Давыдова И.В.).

3.Макро- и микроэлементы в грудном молоке преждевременно родивших женщин. //Сборник «Актуальные проблемы педиатрии»., Куляб, 1992, с. 15-16 (соавт. Давыдова И.В.).

4.Показатели макро- и микроэлементов у недоношенных детей.//Сборник научных трудов кафедры детских болезней №1 Таджикского государственного медицинского института им. Абуали ибн Сино «Гнойно-септические инфекции у детей», Душанбе, 1992, с.47-52 (соавт. ЯцыкГ.В.).

5. The concentration of масго- and trace elementln feto-placental system and the clinical prognosis in children.//Proceed. of 7-th European Nutrition Conference, May, 24-28,1995, Vienna, Hofburg, p76. (соавт. Skalni A.V.Kislyuk G.I).

6. Методические рекомендации для родителей "Омодага гигиении кудак ба мактаб", Душанбе, 1997, 16с.

7.NO регуляция ферментного статуса лимфоцитов недоношенных детей. //Сборник научных трудов под. ред. Турина В.Н. «Роль монооксида азота в процессах жизнедеятельности» Минск, 1998г., с.206-208 (соавт. Яцык Г.В., Марков Х.М., Нарциссов Р.П.).

8. Содержание некоторых макро- и микроэлементов в женском молоке //Еж.научно-практический сборник «Эндокринные заболевания у детей и актуальные вопросы клинической педиатрии», выпуск 6.- Москва.- 1999.-С.82-84 (соавт. Скальный A.B., Лукоянова О.Л.).

9.0бьемный транспорт кислорода у новорожденных с гипотрофией при неосложненном течении раннего неонатального периода. //Ежегодный научно-

практический сборник «Эндокринные заболевания у детей и актуальные вопросы клинической педиатрии», выпуск 6,- Москва,- 1999.-С.29-31.

10. Trace elements in the newborns and their mothers from the different regions of RussiaV/Abstr. of 2-nd International Symposium on Trace elements in human: New Perspectives. 7-9 october, athens,Greece,1999, p.41 (соавт. Skalni A, Lukoyanova O, Ponomareva L).

11.Trace elements in the newborns and their mothers from the different regions of Russia.// 2-nd International Symposium on Trace elements in human: New

r*--------п л —. -1---- .J_____------1 ЛПЛ _______\ /_____ f4._i_: л

reibpccuvcb. i-y ociouci, cuuciis,uicci;c, ,(ш piesaj, (ujobi. ojuuiii

Lukoyanova O, Ponomareva L).

12. Обеспеченность витаминами С и B2 недоношенных детей на обогащенном грудном и искусственном вскармливании. //Сб. трудов молодых ученых НЦ ЗД РАМН "Новое в педиатрии", Москва, 1999, с.24-25 (со-авт.Лукоянова О. Л.).

13. Современные данные о содержании микроэлементов в различных тканях и жидкостях человека.// М., 2000., Деп. в ГЦНМБ, № Д-26669, 16с. (соавт. Яцык Г.В., Баканов М.И.).

14. Некоторые аспекты развития недоношенных детей.//М., 2000., Деп. в ГЦНМБ, № Д-26669, 7с. (соавт. Бомбардирова Е.П., Токовая Е.И.).

15. Влияние медико-социальных и клинических факторов на состояние здоровья недоношенных детей.// М., 2000., Деп. в ГЦНМБ, № Д-26669, 7с. (соавт. А.А.Михеева).

16. О некоторых особенностях элементного обмена женского молока.// М., 2000., Деп. в ГЦНМБ, № Д-26669, 8с.

17. Обеспеченность железом, медью и цинком недоношенного новорожденного.// М., 2000.,- Деп. в ГЦНМБ, № Д-26669, 8с. (соавт. Яцык Г.В., Скальный А.В.).

18.Нарушение минерального обмена у детей.//Российский педиатрический журнал.- №.6-2001.-С.6-10.(соавт. Яцык Г.В., Скальный А.В.).

19.Потребность в витаминах и микроэлементах у маловесных младенцев в периоде новорожденное!!! /М, 2001., - Деп вГЦНМБ, № Д-26928,6с.

20. Показатели кислород-транспортной функции 1фови у новорожденных в раннем не-сгагальном периоде. /М, 2001., - Дш. в ЩНМБ, № Д-26929,8с. (ссшг. Бурлив В А).

21 Микрсвдеметы и питание глубоконедоношенных детей// Материалы 8 Конгресса педкпров Росши.- Москва-2002.-С. 201

22Селен и здоровье детей// Материалы 8 Конгресса педиатров России- Москва-2002.-С.203 (соакг.ЯцыкГ.В.).

23. /Небаланс цинка у маловесных детей //Микроэлемента в меданине-том 3-. Вып.1-2002.-С.50-53 (соавтЛпыкГВ.).

24. Макро- и микроэлемента: аналш волос недоношенных новорожденных //Микроэлемешы в медицине,- том 3,- вьш.1,- 2002- С.63-66 (соавт. Яцык ГБ., Скальный АБ.).

25. Диап юсгака и коррекция нарушений обма и макро- и микроэлементов у детей первого года жизни /Пособие для врачей, М-2002-46с. (соавт. Яцык Г.ВА, Скальный АБ.).

26. Клинико-метабсшческие аспекты выхаживания маловесных новорожденных/М., 2002., Деп. в ЩНМБ, № Д-27009, 8с (соавт. Яцык ГБ., Дидманцпзе Т. Д).

27.Цинк и здоровье дегей раннего возраста. //Учебное пособие М-2002.-40с (соавт. Яцык ГБА, Скальный АБ.).

28. Вигаминно-минералыда обеспеченность недоношенных детей в раннем неошталь-ном периоде. //Российский педиатрический журнал, 2002.-№3.-с.61-63.

29Лерсшаивы применения эртропозгана в неонагшогии (обзор литературы). //Вопросы современной педиатрии - №.-2002.- №4.-с. (соавт. Яцык ГБ.)

ЗОМйфоэдеменгозы у детей Распространенность и туш шррекиии//Изд-во «КМК»,-М-2002,-114 с. (соавт. ЯиьткГ.В., Скальный АВ).

31. Диагностичесие и терапевшчесие алгоритмы при основных заболеваниях недоношенных детей //Практическое руководство под рук профГБЛцык, М,2002., 98с.