Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Состояние функции эндотелия у больных некоторыми артериальными гипертензиями эндокринного генеза

На правах рукописи

БАРИНОВА Анна Витальевна

СОСТОЯНИЕ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ НЕКОТОРЫМИ АРТЕРИАЛЬНЫМИ ГИПЕРТЕНЗИЯМИ ЭНДОКРИННОГО ГЕНЕЗА

14.01.05 - кардиология 14.01.02 - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 9 СЕН 2011

Санкт-Петербург 2011

4855025

Работа выполнена в ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор Баранов Виталий Леонидович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Свистов Александр Сергеевич

доктор медицинских наук, профессор Красильникова Елена Ивановна

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И.И. Мечникова»

Защита состоится 17 октября 2011 года в_часов

на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.06 при ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, дом 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Автореферат разослан « С^З» & 3_2011 г.

Ученый секретарь совета

доктор медицинских наук, профессор

Филиппов Александр Евгеньевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

В настоящее время заболевания сердечно-сосудистой системы в экономически развитых странах мира приобрели первостепенное медицинское и социальное значение в связи с прогрессирующим ростом заболеваемости, инвалидизации и смертности населения. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ежегодно от сердечно-сосудистых заболеваний умирает около 16,6 миллионов человек (Конради А. О., 2008; Кухарчук В.В., 2009). В Российской Федерации смертность среди мужчин от сердечно-сосудистой патологии в 4 раза выше, чем в Европе (Гогин Е.Е., 2010).

В структуре болезней кровообращения особое место занимает артериальная гипертензия (АГ), которой страдает от 450 до 900 миллионов населения планеты и более трех миллионов ежегодно умирает от ее осложнений (Денисова Е.А. и соавт., 2008). По мнению аналитиков, если сегодня примерно каждый четвертый взрослый человек страдает артериальной гипертензией, то через 15 лет АГ будет примерно у каждого третьего (Kearney Р.М et al., 2005) жителя планеты. При этом повышение артериального давления (АД) рассматривается ВОЗ как одна из наиболее важных предупреждаемых причин преждевременной смерти (Mackay J. et al., 2004). В России распространенность АГ среди взрослого населения достигла катастрофических величин, составляя 39,2% у мужчин и 41,1% у женщин (Барт Б.Я., Беневская В.Ф., 2008; Бунова С.С., 2009).

АГ оказывает выраженное неблагоприятное влияние на риск возникновения кардиоваскулярных событий, в том числе смертельных исходов (Collins R. et al., 1990; Lewington S. et al., 2002), занимая ведущее место в ряду причин развития таких тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, каковыми являются инфаркт миокарда, тяжелая сердечная недостаточность, острые нарушения мозгового кровообращения (Барт Б.Я., 2008; Масленникова О.М. и соавт., 2008). Течение гипертензии сопровождается ремоделированием сердечно-сосудистой системы. При этом структурные и функциональные изменения, возникающие в сердце и сосудах, являются самостоятельной причиной прогрессирования заболевания и независимым негативным прогностическим фактором (Шляхто Е.В. и соавт., 2002; Vakili В.A. et al., 2001).

Основное место в структуре артериальных гипертензии принадлежит эссенциапьной АГ. Частота вторичных гипертензий составляет по данным разных авторов от 5-15% (Гогин Е.Е., 2010; Кроненберг Г.М. и соавт., 2010) до 20-25% (Шустов С.Б., Баранов В.Л., 1997; Чихладзе Н.М., Чазова И.Е., 2006). Среди симптоматических АГ (САГ) доля эндокринных форм АГ составляет 36% (Баранов В.Л., 1997; Чихладзе Н.М., 2006; Sinclair A.M. et al., 1987) и представлена чаще всего гиперфункцией надпочечников или гипофиза (Гогин Е.Е., 2010; Кроненберг Г.М. и соавт., 2010). Актуальность САГ эндокринного генеза определяется тяжестью течения заболевания, частым развитием патологии в молодом возрасте, трудностями диагностики, наличием трудно поддающихся лечению осложнений.

В последние годы значительное внимание уделялось изучению роли сосудистого эндотелия в генезе сердечно-сосудистой патологии и, в частности, артериальной гипертензии (Александрова О.М., 2008; Остроумова О.Д., 2005; Рогоза Л.Н. и соавт—2008;-Хабибудшт-М.М,-и-соавт.—2009;~Vita J.А., 2002):— Согласно современным представлениям, одним из звеньев патогенеза гипертензии считается нарушение баланса между основными функциями эндотелия - вазодилатацией и вазоконстрикцией, т.е. формирование эндотелиапьной дисфункции, которую большинство специалистов расценивают как предиктор высокого риска сердечно-сосудистой патологии (Behrendt D., 2002; Davignon J., 2004). Ослабление эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) у больных эссенциальной АГ связывают прежде всего со снижением синтеза оксида азота, уровня простациклина, с повышением эндотелина-1, супероксид-аниона, интерлейкина-6, фибриногена, адгезивных молекул (Задионченко B.C. и соавт., 2002; Петрищев H.H. и соавт., 2003; Шляхто Е.В. и соавт., 2004; Widlansky М.Е. et al., 2003; Vita J.А. et al., 2002). Доказано, что еще одной причиной дисфункции эндотелия (ДЭ) у больных гипертонической болезнью (ГБ) служат изменения в системах нейрогуморальной регуляции (Bauersachs J. et al., 2008). Прежде всего, это относится к гиперактивации ренин-ангиотензин-апьдостероновой системы (РААС) (Задионченко B.C., 2006).

В доступной русскоязычной литературе отсутствуют работы, посвященные оценке состояния функции эндотелия у пациентов, страдающих симптоматическими гипертензиями эндокринного генеза. В зарубежной литературе исследования на эту тему представлены немногочисленными работами (Bolad I. et al., 2005; Sudano I. et al., 2000; Tsuchiya K. et al., 2009). Отсутствуют исследования, в которых бы проводился сравнительный анализ состояния функции эндотелия у больных эссенциальной АГ и гипертензиями эндокринного генеза. Имеются лишь единичные работы, касающиеся оценки функции эндотелия при адреналовых гипертензиях (Rizzoni D. et al., 1998), но их результаты не позволяют судить о степени выраженности ДЭ у обследованных. Число работ, посвященных оценке ДЭ и ее взаимосвязи с нарушениями геометрической адаптации левого желудочка у больных САГ эндокринного генеза, явно недостаточно и не редко носит противоречивый характер. Таким образом, представляется весьма актуальным и интересным оценить состояние функции эндотелия у больных САГ эндокринного генеза в сравнении с ГБ и изучить связь структурно-функционального состояния левого желудочка и ДЭ.

Цель исследования

Исследовать состояние функции эндотелия и структурно-функциональное состояние миокарда у больных гипертонической болезнью, первичным гиперапьдостеронизмом и активной формой акромегалии.

Задачи исследования

1. Оценить степень эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии, количество циркулирующих эндотелиоцитов и содержание метаболитов оксида

азота, а также структурно-функциональное состояние миокарда у больных эссенциапьной артериальной гипертензией.

2. Изучить функциональное состояние эндотелия у больных акромегалией по вазомоторному ответу плечевой артерии на реактивную гиперемию, уровню циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов. содержанию метаболитов оксида азота и оценить характер ремоделирования миокарда.

3. Исследовать состояние функции эндотелия и проанализировать характер геометрической перестройки миокарда у больных первичным гиперальдостеронизмом.

4. Провести анализ взаимосвязей между основными маркерами, отражающими функциональное состояние эндотелия и рядом нейрогуморальных показателей и факторов сердечно-сосудистого риска у больных артериальной гипертензией различной этиологической природы.

Научная новизна

Получены новые данные о наличии у больных акромегалией и первичным гиперальдостеронизмом (ПГА) выраженной дисфункции эндотелия, характеризующейся достоверно более значимым, по сравнению с ГБ, ослаблением вазодилатации, ростом циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК), снижением оксида азота в крови и увеличением нитритов в моче.

Впервые показано, что доля вклада в развитие ДЭ различных гуморальных факторов и нейрогормональных систем неоднородна и определяется этиологией АГ. Показано, что нарушение функции эндотелия у больных акромегалией связано с преимущественным влиянием симпатической нервной системы, а у больных первичным гиперальдостеронизмом с -гиперактивностью РААС.

Разработан новый классификационный подход, позволяющий оценить степени тяжести дисфункции эндотелия.

Впервые показано, что для больных акромегалией и гиперальдостеронизмом, как и для пациентов с эсеенциальной гипертензией, характерна взаимосвязь между ДЭ и показателями АД.

Продемонстрировано, что независимо от э>иологии гипертензии ДЭ отягощает процесс ремоделирования левых отделов сердца у больных с повышенным АД. При этом у больных симптоматическими АГ наблюдается прогностически более неблагоприятный характер ремоделирования миокарда ЛЖ, по сравнению с эссенциапьной АГ.

Практическая значимость

В выполненном исследовании продемонстрировано, что у пациентов с САГ эндокринного генеза (акромегалия, первичный гиперальдостеронизм) наблюдается достоверно более тяжелое повреждение эндотелия по сравнению с больными эссенциапьной АГ.

Предложен комплексный подход к оценке функции эндотелия, позволяющий разграничить степени ДЭ, который также может использоваться

с целью оценки эффективности мероприятий по медикаментозной коррекции дисфункции эндотелия.

В работе показано, что формирование ДЭ у больных акромегалией и ПГА происходит на фоне более значимого, по сравнению с эссенциапьной АГ. снижения продукции оксида азота и гиперактивации нейрогормональных систем, приводя к более стойкой вазоконстрикции и прогностически неблагоприятным вариантам ремоделирования миокарда.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных эссенциальной артериальной гипертензией достоверно чаще, чем у обследованных с нормальным АД, выявляется умеренно выраженная дисфункция эндотелия, основные проявления которой заключаются в ослаблении эндотелийзависимой вазодилатации, нарастании числа десквамированных эндотелиоцитов, снижении содержания метаболитов оксида азота в крови и возрастании нитритов в моче. Комплекс нарушений секреторной функции эндотелия у больных ГБ взаимосвязан с гемодинамической перегрузкой и гиперактивностью нейрогормональных систем прежде всего РААС.

2. Для пациентов с симптоматическими артериальными гипертензиями эндокринного генеза (акромегалия, ПГА) характерна выраженная дисфункция эндотелия, которая, по сравнению с эссенциальной АГ, проявляется достоверно большим ослаблением вазодилатации, ростом ЦЭК и в значительно большей степени зависит от дефицита оксида азота. Проявления ДЭ максимально выражены у больных акромегалией. Среди нейрогормональных систем, оказывающих влияние на формирование ДЭ, у больных акромегалией преимущественное значение имеет гиперактивация симпатической нервной системы, а у больных ПГА - преимущественно гиперактивность РААС.

3. Дисфункция эндотелия отягощает процесс ремоделирования левых отделов сердца у больных АГ независимо от этиологии. Более выраженная ДЭ, наблюдаемая при акромегалии и первичном гиперальдостеронизме, сопровождается прогностически более неблагоприятным характером ремоделирования миокарда левых отделов сердца, по сравнению с эссенциальной АГ.

4. Вклад различных факторов риска, гуморальных агентов и нейрогормональных систем в формирование ДЭ у больных эссенциапьной и симптоматическими АГ неоднороден. При ГБ изменчивость прямого маркера повреждения эндотелия (ЦЭК) определяется комплексом факторов представленных толщиной межжелудочковой перегородки, возрастом, уровнем ИРИ и индексом массы тела пациента, при акромегалии - содержанием норадреналина, выраженностью гипертрофии миокарда и содержанием метаболитов оксида азота в крови, при гиперальдостеронизме - толщиной МЖП, возрастом, содержанием метаболитов N0 в моче и секрецией ангиотензина I.

Апробация работы

Основные материалы и положения диссертации представлены в виде докладов и обсуждены на научно-практической конференции, посвященной 145-летию ФГУ "Северо-западный окружной медицинский центр Федерального агентства по Здравоохранению и социальному развитию" «Современные диагностические и лечебные технологии в многопрофильной клинике» (Санкт-Петербург, 2006), V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006), научно-практической конференции Северо-Западного региона РФ «Эндокринная патология и сердечно-сосудистая система: проблемы, задачи, пути решения» (Санкт-Петербург, 2007), научной конференции Санкт-Петербургского государственного учреждения здравоохранения "Больница № 46 Святой Евгении" «Актуальные вопросы клиники, диагностики и реабилитации эндокринологической и нефрологической патологии и ассоциированных заболеваний у жителей блокадного Ленинграда» (Санкт-Петербург, 2008), IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2009), X Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2011),

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 3 в журналах, включенных в Перечень ведущих рецензируемых научных изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для опубликования основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Реализация результатов исследования

Теоретические и практические материалы работы внедрены в лечебно-диагностическую работу 1-й клиники терапии (усовершенствования врачей) имени проф. Н. С. Молчанова и используются на 1-й кафедре терапии (усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии при изложении лекционного курса по эндокринологии и кардиологии, а также в ходе практических занятий с курсантами на факультетах подготовки врачей, врачами-интернами, а также слушателями клинической ординатуры и курсов усовершенствования врачей.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, включающих обзор литературы, описание материалов и методов исследования, главы собственных наблюдений, главы, содержащей обсуждение полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа содержит 29 таблиц и 11 рисунков. Библиография включает 292 литературных источника (150 - отечественных и 142 -зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика больных и методов исследования

Для решения поставленных задач в период с 2004 по 2010 годы нами

лллли иии1сдовони гхгэ человека; и исследование гте включали иильныл,

имеющих хроническую сердечную недостаточность, превышающую II функциональный класс (по классификации КУНА), пациентов с гипертонической болезнью III стадии, больных с наличием в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, а также пациентов с клинически значимыми сопутствующими заболеваниями пищеварительной, дыхательной систем, а также курящих пациентов. В окончательное исследование вошли 104 человека. Из общего числа обследованных лиц были сформированы следующие группы: основная -41 больной с САГ, из них 19 пациентов с первичным гиперальдостеронизмом (12 мужчин и 7 женщин) и 22 пациента с акромегалией (6 мужчин и 16 женщин); группа сравнения - 36 пациентов с ГБ (эссенциальной артериальной гипертензией) II стадии с повышением уровня АД 1-2 степени (25 мужчин и 11 женщин), группу контроля составили 27 практически здоровых лиц (18 мужчин и 9 женщин). Средний возраст больных ГБ на момент обследования составил 52,9±1,2 года, больных первичным гиперальдостеронизмом 49,1±1,6 лет, больных акромегалией 54,8±1,6 лет, а группы контроля 46,3±1,8 лет.

Диагноз ГБ и степень повышения АД устанавливали в соответствии с Рекомендациями экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (ДАГ I, 2000). В процессе обследования каждому пациенту выполнялись общеклинические анализы крови, мочи, а также биохимические анализы крови, включавшие определение содержания холестерина, триглицеридов, глюкозы, креатинина, общего белка, калия и натрия, билирубина, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы. Инструментальные методы исследования включали электрокардиографию, рентгенографию органов грудной клетки, эхокардиографию (ЭхоКГ), ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости. По показаниям некоторым больным проводили компьютерную томографию головного мозга, надпочечников. Диагноз ГБ устанавливался после окончательного исключения симптоматического характера гипертензии. В группе больных с эссенциальной гипертензией у 10 пациентов (28%) отмечалась артериальная гипертензия с уровнем АД 1 степени. У 26 пациентов (72 %) уровень АД соответствовал II степени. Средний уровень АД у данной группы больных составил 150/93 мм рт. ст. Длительность анамнеза в этой группе составила в среднем 5,5±0,5 лет.

Диагноз акромегалии устанавливался на основании характерной клинической картины, данных рентгенографии черепа и турецкого седла, результатах компьютерной томографии гипофиза, а также исследовании уровня соматотропного гормона сыворотки крови. У 17 больных была выявлена макроаденома гипофиза, у 5 пациентов - микроаденома гипофиза. Средний срок от начала появления симптомов заболевания до установки окончательного диагноза составил от 6 месяцев до 4 лет. Артериальная гипертензия имелась у

всех больных акромегалией и у подавляющего числа обследованных (9]%) сопровождалась умеренным повышением АД.

Первичный гиперапьдостеронизм диагностировали на основании типичной клинической картины заболевания, выявления гипокапиемии в одном или в серии исследований, определения уровня альдостерона и активности ренина плазмы. Топическая диагностика проводилась с помощью компьютерной томографии надпочечников. У всех больных диагноз альдостеромы был верифицирован гистологически после удаления опухоли. Временной промежуток от момента появления первых симптомов заболевания до установки окончательного диагноза в данной группе в среднем составил 1,95±0,2 лет. Артериальная гипертензия наблюдалась у всех больных с ИГА.

Программа обследования больных и лиц группы контроля включала измерение уровня АД по методу Короткова Н.С. в горизонтальном положении пациента. После регистрации систолического и диастолического АД определялся уровень среднего гемодинамического давления по формуле Хикэма.

Эхокардиографическое сканирование сердца проводили по стандартным методикам в режиме одномерного (М-ЭхоКГ) сканирования на приборе ACUSON (США). Определяли следующие геометрические параметры: конечный систолический (КСР, мм) и диастолический (КДР, мм) размеры ЛЖ, толщину задней стенки ЛЖ, толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП, мм). Кроме того, по формуле R. Devereux (1997) рассчитывали массу миокарда левого желудочка (г) (ММЛЖ). Оценку изменений геометрии ЛЖ осуществляли в соответствии с классификацией A. Ganau (1992), основанной на определении индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и относительной толщины стенок ЛЖ (ОТС).

Повышение ОТС констатировали при регистрации значений 0,44 ед. и более. С целью изучения характера ремоделирования ЛЖ оценивалось соотношение показателей ОТС и ИММЛЖ. О нормальной геометрии ЛЖ свидетельствовали показатели ОТС<0,44 ед и ИММЛЖ<125 г/м2 у мужчин (<110 г/м2 у женщин). Концентрической считали ГЛЖ, при которой наблюдалось сочетание повышения величин ОТС>0,44 ед и ИММЛЖ>125 г/м2 у мужчин (>110 г/м2 у женщин). В пользу эксцентрической ГЛЖ указывали значения ОТС<0,44 ед при ИММЛЖ>125 г/м2 у мужчин (>110 г/м2 у женщин).

Концентрическое ремоделирование предполагали в случае повышения ОТС>0,44 ед и значении ИММЛЖ<125 г/м2 у мужчин (<] 10 г/м2 у женщин).

Исследование уровня гормонов в крови и метаболитов в суточной моче

Содержание в сыворотке и плазме крови соматотропного гормона (СТГ), альдостерона, ангиотензина-I, иммунореактивного инсулина (ИРИ), кортизола определялось радиоиммунологическим методом с помощью коммерческих наборов реактивов. Секрецию гормонов РААС исследовали в базальном состоянии. Забор крови осуществляли после обязательного пребывания пациента горизонтальном положении не менее 30 минут. Образцы венозной

крови, предназначенные для получения плазмы и исследования в ней уровня иммунореактивного инсулина, забирали натощак.

Определение содержания катехоламинов в суточной моче проводили

метолом ф тютпрпметрии_экстрагированных—из—мочи—катехоламинов,-

обработанных феррицианидом. В частности, непременными условиями считался сбор суточной мочи в темную банку и добавление в первую порцию мочи консерванта, стабилизирующего катехоламины при комнатной температуре.

Методы оценки функции эндотелия

Для оценки эндотелиального механизма регуляции сосудистого тонуса использовалась проба с реактивной гиперемией, разработанная D.S. Celermajer et al., 1992, с последующей модификацией Y. Hirooka с соавторами (1994), О.В Ивановой с соавторами (1998).

Определение количества десквамированных эндотелиоцитов в крови проводили по методике Hladovec J., 1973.

Определение суммы нитратов и нитритов в плазме крови, исследовали в сыворотке венозной крови, полученной натощак в условиях диеты, с исключением продуктов возможно содержащих нитраты и нитриты, а также исключением приема нитропрепаратов. В основе методик расчета лежал принцип, базирующийся на восстановлении нитратов до нитритов с определением последних реакцией с реактивом Гриса. В данной работе за основу была взята методика, предложенная в 2001 году Жлоба A.A. в нашей модификации. Оптическую плотность определяли на спектрофотометре КФК-3, при длине волны 543 нм против контрольной пробы.

Экскрецию нитритов в утренней порции мочи определяли с помощью реакции Griess. Использовался сухой реактив Griess (Guevara 1. et al., 1998), дающий в присутствии нитритов пригодную для спектрофотометрического определения красную окраску.

Статистическая обработка результатов исследования

Статистическая обработка показателей проводилась на персональной ЭВМ с применением пакета прикладных программ "Statistica for Windows" с определением средних значений, стандартной ошибки, среднего квадратичного отклонения, вариационного размаха, максимальных и минимальных значений. Для оценки различий между группами по количественным признакам при распределении, близком к нормальному, применяли t критерий Стьюдента, в остальных случаях - непараметрический тест Манна - Уитни. При значении Р<0,05 различия считали статистически значимыми. Для построения многомерных математико-статистических моделей использовались возможности корреляционного, многомерного регрессионного и дискриминантного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В процессе оценки гемодинамических показателей было установлено, что средняя частота сердечных сокращений (ЧСС) в контрольной группе составила 69±0,9 ударов в минуту, средняя величина систолического АД составила -

124,8±1,3 мм рт. ст., диастолического артериального давления - 76,7±1,2 мм рт. ст., а среднего АД соответственно - 92,7±1,1 мм рт. ст.

Показатели УЗИ сердца у здоровых лиц свидетельствовали о нормальном структурно-функциональном состоянии сердца.

Уровень гормонов в сыворотке крови у лиц группы контроля находился в пределах физиологических значений и соответствовал клиническим нормам по данным фирм изготовителей реактивов, а также величинам, полученным у здоровых людей другими авторами (Баранов В.Л., 1997; Шустов С.Б., 1993; Старкова Н.Т. и соавт., 1991).

В соответствии с поставленными задачами в группе контроля нами были изучены уровни стабильных метаболитов оксида азота, к которым относятся нитриты/нитраты, позволяющие косвенно оценить интенсивность синтеза данного соединения. Среднее содержание нитритов/нитратов крови у лиц контрольной группы составило 37,49±0,92 нмоль/мл, а уровень метаболитов N0 мочи соответственно 0,07±0,01 мкмоль/л.

При проведении пробы с реактивной гиперемией у практически здоровых людей было установлено, что исходный диаметр плечевой артерии в среднем составил 4,27±0,1 мм, а после пробы соответственно вырос до 4,98±0,1 мм. Таким образом, % прироста в контрольной группе составил 16,53±0,7. Подобные колебания прироста диаметра плечевой артерии не свидетельствуют о патологии и соответствуют нормальным значениям, описанным в литературе (Балахонова Т.В., 1998; Лелюк В.Г., 2003).

Количественный анализ числа ЦЭК позволил установить, что в контрольной группе их содержание не выходило за границы нормы {2-А клеток/мл) и составило 3±0,2 кл/мл.

При изучении основных показателей гемодинамики у больных с эссенциальной гипертензией было установлено значительное повышение систолического, диастолического и среднего гемодинамического АД по сравнению с контрольной группой.

При ЭхоКГ в группе больных с эссенциальной АГ были выявлены отчетливые признаки гипертрофии миокарда ЛЖ. Так величины таких показателей, как КСР и КДР ЛЖ, МЖП, ЗСЛЖ, а также ММЛЖ, ИММЛЖ и ОТС ЛЖ в группе больных ГБ оказались статистически значимо больше по сравнению с группой практически здоровых людей.

Анализ величин ОТС ЛЖ и ИММЛЖ позволил оценить характер ремоделирования миокарда ЛЖ в группе больных ГБ. Наиболее часто у больных ГБ встречались нормальный тип геометрии левого желудочка и эксцентрическая гипертрофия миокарда (ЭГЛЖ).

При изучении у больных эссенциальной АГ уровня гормональных показателей в крови и экскреции их метаболитов в суточной моче (альдостерон, ангиотензин 1, СТГ, инсулин, кортизол, адреналин и норадреналин, 17-ОКС суточ. мочи) оказалось, что их значения не выходили за пределы физиологической нормы.

При изучении ЭЗВД у больных ГБ было установлено, что исходный диаметр плечевой артерии был несколько больше, чем у обследованных в контрольной группе, однако статистически значимых различий выявлено не было (р>0,05). В процессс нроведсния пробы с реактивной гиперемией в обеих— группах наблюдалось закономерное увеличение диаметра плечевой артерии. Необходимо отметить, что при этом исходно более высокие значения данного показателя в группе больных эссенциальной АГ, после пробы оказались достоверно ниже по сравнению с контрольной группой. Интересным представляется тот факт, что процент прироста диаметра плечевой артерии у больных эссенциальной АГ оказался достоверно ниже по сравнению с контрольной группой.

При подсчете количества десквамированных эндотелиоцитов в крови у больных ГБ и здоровых лиц были выявлены достоверные различия. Количество ЦЭК в крови у больных с повышенным АД значительно превысило число клеток у здоровых лиц и составило 8,6±0,2 (р<0,001) и 3±0,2 кл/мл соответственно.

С целью принятия суждения о содержании оксида азота у больных ГБ было изучено содержание в плазме крови суммы нитратов/нитритов и определено содержание нитритов в моче. Величина показателей, отражающих содержание метаболитов оксида азота в крови у больных ГБ (17,86±0,53) нмоль/мл, оказалась значительно ниже, а нитритов в моче (0,13±0,01) мкмоль/л, напротив, выше по сравнению с аналогичными величинами в контрольной группе (37,49±0,92) нмоль/мл и (0,07±0,01) мкмоль/л.

Изученные показатели АД у больных акромегалией оказались статистически значимо выше по сравнению с группой больных ГБ. Частота сердечных сокращений у больных акромегалией также оказалась выше по сравнению с контролем и ГБ, однако не выходила за пределы физиологической нормы.

При проведении ЭхоКГ у пациентов с СТГ-продуцирующей аденомой гипофиза установлено значимое повышение КДР правого и левого желудочков, толщины ЗС ЛЖ и МЖП, а также достоверное увеличение ММЛЖ, ИММЛЖ и ОТС ЛЖ. У пациентов с акромегалией преобладали концентрический и эксцентрический типы геометрической адаптации левого желудочка.

В результате исследования ряда гормонов в крови и их метаболитов в суточной моче оказалось, что содержание гормона роста у больных акромегалией значительно превышает норму, что является характерным для данного заболевания. При этом, величина СТГ была достоверно выше по сравнению с группами контроля и больными гипертонической болезнью. Значения всех остальных изученных показателей колебались в пределах физиологической нормы. При этом, содержание ИРИ, альдостерона, ангиотензина I в крови и содержание адреналина в суточной моче оказалось значимо выше, чем в группе больных эссенциальной гипертензией и в контроле. Уровень кортизола не выходил за пределы нормы, не имел различий с группой больных ГБ, однако оказался ниже, чем у здоровых людей.

При изучении ЭЗВД было установлено, что в исходном состоянии диаметр плечевой артерии у больных акромегалией не имел достоверных различий по сравнению, как с пациентами контрольной группы, так и с больными ГБ.

Проведение пробы с реактивной гиперемией у больных акромегалией приводило к росту диаметра плечевой артерии по сравнению с исходными показателями. Аналогичным образом реагировала на пробу плечевая артерия в группе больных гипертонической болезнью и здоровых лиц. Следует отметить, что диаметр плечевой артерии в ходе пробы оказался у больных акромегалией статистически значимо ниже по сравнению как с больными ГБ, так и со здоровыми. У больных акромегалией отмечалось крайне низкое значение прироста диаметра плечевой артерии, что свидетельствует о более выраженной дисфункции эндотелия у данной категории больных.

При изучении уровня ЦЭК в крови у больных СТГ-продуцирующей аденомой гипофиза выявлено, что их число ЦЭК статистически значимо выше, по сравнению с обследованными добровольцами в контрольной группе. Обращало на себя внимание, что количество ЦЭК у больных акромегалией оказалось значительно выше и по сравнению с больными эссснциальной гипертензией.

При этом было установлено, что при САГ (акромегалии) содержание нитратов/нитритов в крови достоверно снижено (6,83±0,32), а нитритов в моче (0,21±0,01) соответственно значимо повышено, как и у больных эссенциальной АГ при сравнении с показателями в контрольной группе. Кроме того, обращало на себя внимание, что снижение содержания оксида азота в группе больных акромегалией было статистически значимо ниже по сравнению с больными гипертонической болезнью.

Величина АД у больных ПГА, также как и в группах больных ГБ и акромегалией, существенно превышала значения, полученные при обследовании здоровых людей. При этом, уровень систолического, диастолического и среднего АД у пациентов с гиперальдостеронизмом был значимо выше как по сравнению с больными эссенциальной АГ, так и акромегалией. ЧСС у больных ПГА не выходила за пределы физиологической нормы, но при этом достоверно превышала величину ЧСС у здоровых и больных ГБ.

При ЭхоКГ у пациентов с ПГА выявлено статистически значимое увеличение КДР ЛЖ, МЖП, ЗСЛЖ, ММЛЖ, ИММЛЖ и ОТС по сравнению с аналогичными показателями в группе контроля. Наиболее часто у больных ПГА выявлялся эксцентрический тип геометрической адаптации ЛЖ. Второе место по частоте принадлежало концентрическому варианту ремоделирования миокарда ЛЖ.

Исследование содержания гормонов в крови и их метаболитов в суточной моче позволило установить, что у больных ПГА все гормональные показатели, за исключением альдостерона и ангиотензина I, находились в пределах нормы. Уровень альдостерона оказался статистически значимо выше, а ангиотензина I,

напротив, ниже нормативных показателей. При этом концентрация альдостерона среди пациентов с ПГА была выше, а ангиотензина I, напротив, ниже не только по сравнению с контрольной группой, но и обследованными больными ГБ и акромегалией. Представляется интересным, что солержлинр и крови ИРИ у больных гиперальдостеронизмом, оставаясь в пределах физиологической нормы, не только достоверно превышало показатели у здоровых, но и было статистически значимо выше по сравнению с группой больных ГБ. Таким образом, содержание ИРИ у больных САГ существенно превышало концентрацию инсулина у больных эссенциальной АГ.

Исходный диаметр плечевой артерии у больных ПГА, как и в других группах обследованных с повышенным АД, был несколько больше, по сравнению с пациентами контрольной группы. При этом достоверных отличий исходных параметров между группами выявлено не было.

После проведения пробы с реактивной гиперемией во всех группах обследованных наблюдалось значимое увеличение диаметра плечевой артерии по сравнению с исходными показателями.

При этом возросший диаметр плечевой артерии у больных ПГА, также как у больных акромегалией и ГБ, оказался статистически значимо ниже по сравнению с аналогичным показателем у лиц контрольной группы. Интересно отметить, что наименьший диаметр ПА выявлен у больных с симптоматическими артериальными гипертензиями.

Максимальный процент прироста диаметра плечевой артерии зафиксирован в группе здоровых лиц и составил в среднем 16,5%. У больных ГБ процент прироста оказался достоверно ниже по сравнению с контрольной группой. Важным представляется тот факт, что снижение процента прироста диаметра плечевой артерии у больных САГ (акромегалия и ПГА) носило достоверно более значимый характер по сравнению как с группой контроля, так и с группой больных эссенциальной артериальной гипертензией.

В результате подсчета числа ЦЭК в крови у больных ПГА было установлено, что количество ЦЭК у больных ПГА значительно больше, чем в контрольной группе и у больных эссенциальной АГ и статистически значимо меньше по сравнению с больными СТГ-продуцирующей аденомой гипофиза.

При этом необходимо отметить, что количество ЦЭК у больных САГ (ПГА и акромегалия) достоверно превышало количество десквамированных эндотелиоцитов в группе больных эссенциальной артериальной гипертензией.

Суммарное содержание нитратов/нитритов в плазме крови у здоровых лиц контрольной группы составляло в среднем 37,49±0,92 нмоль/мл, у больных гиперальдостеронизмом величина данного показателя при сравнении с контролем оказалось практически в четыре раза ниже.

Сумма нитратов/нитритов в плазме крови больных ПГА (10,03±0,29 нмоль/мл) была достоверно значимо ниже по сравнению с содержанием метаболитов оксида азота в крови больных ГБ 17,86±0,53 нмоль/мл. Полученные результаты позволяют полагать, что содержание оксида азота у больных САГ существенно ниже, чем у больных эссенциальной гипертензией.

Напротив, при определении нитритов в моче у больных ПГА (0,19±0,01 мкмоль/л) были установлены значимо более высокие значения показателя по сравнению с контрольной группой и больными гипертонической болезнью (0,13±0,0] мкмоль/л).

При изучении взаимосвязи показателей АД с ДЭ у больных ГБ была установлена обратная корреляционная зависимость между процентом прироста диаметра ПА после пробы с реактивной гиперемией и величиной АДс (г=-0 48-Р<0,01) и АДср (г—0,44; Р<0,01). У пациентов с СТГ-продуцирующей аденомой гипофиза было зафиксировано наличие обратной корреляционной зависимости между диаметром ПА после пробы с реактивной гиперемией и уровнем систолического (г=-0,67; Р<0,001) и среднего АД ( г=-0,42; Р<0,05). У больных ПГА выявлена отрицательная связь между диаметром ПА после пробы с реактивной гиперемией и средним гемодинамическим АД (г—0,40; Р<0,05). Выявленные факты подчеркивают взаимосвязь между гипертензией и дисфункции эндотелия у больных ГБ, акромегалией и ПГА.

Содержание нитритов в моче у больных акромегалией оказалось положительно, связано с ТЗС ЛЖ (г=0,38; Р<0,05), толщиной МЖП (г=0,37; Р<0,05) и массой миокарда ЛЖ (г=0,34; Р<0,05). У больных ПГА определялась отчетливая обратная зависимость между содержанием метаболитов оксида азота крови, с одной стороны, и величинами КСР ЛЖ (г=-0,39; Р<0,05), ТМЖП (г=-0,43; Р<0,05) и ОТС (г=-0,58; Р<0,05), с другой.

При исследовании взаимосвязи между параметрами, отражающими состояние функции эндотелия и гормональными показателями у больных ГБ, выявлена обратная зависимость между количеством ЦЭК и содержанием кортизола в крови (г=-0,36; Р<0,05), инсулина (г=-0,41; Р<0,01) и экскрецией норадреналина с суточной мочой (г=-0,38; Р<0,05). У пациентов с акромегалией выявлена обратная зависимость между уровнем СТГ и процентом прироста ПА (г=-0,41; Р<0,05). Кроме того, установлено, что суммарное содержание нитратов/ нитритов в крови находилось в обратной зависимости от уровня кортизола (г=-0,56; Р<0,01) и при этом положительно коррелировало с содержанием норадреналина в суточной моче (г=0,38; Р<0,05). У больных ПГА отмечалась сильная прямая корреляционная связь между концентрацией альдостерона в крови и ЭЗВД ПА (г=0,68; Р<0,001). Кроме того, у больных ПГА установлена отрицательная связь между количеством ЦЭК и уровнем ангиотензина 1 (г=-0,45; Р<0,05).

Поскольку на уровне одномерных связей выявить достаточно надежные детерминанты манифестных показателей не удалось, следующим этапом явилось определение комплексного воздействия множества признаков и на этой основе выявление значимых детерминант. В качестве инструмента для отбора показателей, детерминирующих функциональное состояния эндотелия у больных артериальными гипертензиями различного генеза, был использован многомерный регрессионный анализ, в частности, его вариант пошагового отбора признаков с уровнем значимости более 70%.

Наиболее значимыми детерминантами, определяющими изменчивость прямого маркера повреждения эндотелия - уровня десквамированных эндотелиоцитов для больных гипертонической боленью являются - толщина межжелудочковой перегородки, возраст пациента, уровень ИРИ и индекс массы тела, для пациентов с акромегалией - содержание норадреналина, размер левого предсердия, толщина задней стенки ЛЖ и содержание метаболитов оксида азота в крови, для больных первичным гиперальдостеронизмом - толщина межжелудочковой перегородки, возраст, содержание метаболитов оксида азота в моче и секреция ангиотензина I.

Полученные результаты позволяют заключить, что, во-первых, нарастание ЦЭК, являющихся прямым маркером повреждения эндотелия, у больных с повышенным АД связано с гипертрофией миокарда. Во-вторых, у больных симптоматическими АГ формирование ДЭ в большей степени зависит от дефицита оксида азота, чем при эссенциальной АГ. В-третьих, комплекс изменений секреторной функции эндотелия у больных акромегалией связан с преимущественным влиянием симпатической нервной системы, а у больных ПГА - активизацией РААС.

Анализ результатов оценки функции эндотелия у больных артериальными гипертензиями различного генеза позволяет заключить, что ДЭ была характерна для всех групп обследованных лиц с повышенным АД. Вместе с тем использование для изучения ДЭ нескольких методик, а также различные в количественном выражении результаты свидетельствуют о неодинаковой степени выраженности нарушений функционального состояния эндотелия в обследованных группах. В связи с этим мы предприняли попытку, используя имеющиеся в нашем распоряжении параметры оценки функционального состояния эндотелия, разработать критерии, позволяющие классифицировать ДЭ по тяжести.

Для выявления признаков, обеспечивающих решение задачи классификации - степени дисфункции эндотелия, в нашей работе применялся дискриминантный анализ. Выявленные этим методом показатели, характеризующие функцию эндотелия (за исключением нормальных значений), были отранжированы для выявления медианы. Случаи со значением меньше медианы отнесли к умеренной степени ДЭ, значения которые были больше медианы, отнесли к выраженной степени.

Полученные в результате анализа данные свидетельствуют, что количественная оценка таких четырех показателей, как процент прироста диаметра плечевой артерии, уровень циркулирующих эндотелиальных клеток, содержание нитратов/нитритов в крови и уровень нитритов в моче, позволяет классифицировать дисфункцию эндотелия у больных АГ по степени тяжести на умеренную И выраженную, что доказано с помощью построения таблиц сопряженности степени выраженности ДЭ и уровней диагностических показателей. Дискриминантная модель оказалась статистически значимой (Р<0,001) и информационно способной на 96,1%.

Таблица 1.

Классификация степени дисфункции эндотелия у больных __артериальной гипертензией___

Степень Процент Уровень Уровень Уровень

дисфункции прироста ЦЭК, метаболитов метаболитов

эндотелия диаметра ПА, кл/мл N0 в крови, N0 в моче,

% нмоль/мл мкмоль/л

Норма >10 0-4 >28 до 0,1

Умеренная 5,1-16 5-19 13-28 0,1-0,17

Выраженная от -5 до +5 >19 до 13 >0,17

Использовав предлагаемую нами классификацию и проанализировав в совокупности уровни таких показателей, как процент прироста диаметра плечевой артерии, уровень циркулирующих эндотелиальных клеток, содержание метаболитов оксида азота в крови и уровень метаболитов оксида азота в моче, мы установили, что для обследованных больных с эссенциальной АГ характерны умеренные нарушения функции эндотелия, а пациентам с симптоматическими артериальными гипертензиями (акромегалия, ПГА) свойственна выраженная степень ДЭ.

Как следует из материалов данной работы, повышение АД сопровождается нарушением сосудодвигательной функции эндотелия и ростом числа ЦЭК, что подтверждается литературными сведениями. Однако, степень ослабления поток-зависимой вазодилатации и колеблемость уровня ЦЭК у больных ГБ, акромегалией и первичным гиперальдостеронизмом существенно различаются.

В качестве одного из патогенетических механизмов повышенного сосудистого тонуса при АГ, несомненно, следует отметить недостаточную продукцию эндотелием оксида азота, так как нормально функционирующий эндотелий «уравновешивает» действие различных факторов вазоконстрикции именно за счёт секреции N0. Однако, как следует из полученных нами данных, степень угнетения N0 при различных формах АГ не одинакова. Для больных эндокринными гипертензиями характерно более выраженное снижение продукции (возможно и снижение биодоступности) оксида азота и, как следствие, более выраженный дефект секреторной функции эндотелия.

К числу механизмов, запускающих, по-видимому, целый комплекс изменений секреторной функции эндотелия, относится нейрогуморальная гиперстимуляция, которая различается в зависимости от этиологии АГ.

Дисфункция эндотелия наряду с другими факторами играет определенную роль в повышении сосудистого сопротивления и в развитии сердечно-сосудистых осложнений, что подтверждают установленные взаимосвязи между гипертензией, гипертрофией миокарда и дисфункцией эндотелия у больных ГБ, акромегалией и ПГА. Длительно существующий дефект секреторной функции эндотелия сопровождается ремоделированием сердца и сосудов - пролиферацией, гипертрофией и фиброзом миокарда и

сосудистой стенки, что в конечном итоге усиливает вазоконстрикцию и усугубляет ДЭ. При этом характер ремоделирования ЛЖ у больных ГБ, акромегалией и ПГА существенно отличается, что позволяет предположить зависимость выявляемых изменений от оснрнцпр" вызывающего артериальную гипертензию.

ВЫВОДЫ

1. Для пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией характерна умеренная дисфункция эндотелия, основные проявления которой заключаются в ослаблении потокзависимой вазодилатации, нарастании ЦЭК, снижении содержания оксида азота в крови, возрастании нитритов в моче. Комплекс нарушений секреторной функции эндотелия при ГБ формируется гемодинамической перегрузкой и, по-видимому, гиперстимуляцией РААС.

2. Для больных акромегалией и первичным гиперальдостеронизмом характерна выраженная дисфункция эндотелия, характеризующаяся достоверно более значимым по сравнению с ГБ ослаблением вазодилатации, ростом ЦЭК и снижением оксида азота в крови и возрастании нитритов в моче. Изменения секреторной функции эндотелия помимо гемодинамической перегрузки связаны у больных акромегалией с преимущественным влиянием симпатической нервной системы, а у больных ПГА - преимущественно с гиперактивностью РААС.

3. Дисфункция эндотелия отягощает процесс ремоделирования левых отделов сердца у больных АГ независимо от этиологии. Однако, при эссенциальной АГ преобладает нормальный тип геометрии ЛЖ, а при акромегалии и гиперапьдостеронизме соответственно - концентрический и эксцентрический типы геометрической адаптации левого желудочка, что свидетельствует о прогностически неблагоприятном характере ремоделирования миокарда ЛЖ у больных симптоматическими АГ.

4. Доля вклада в развитие ДЭ различных факторов риска, гуморальных агентов и нейрогормональных систем неоднородна и определяется этиологией АГ. Наиболее значимыми детерминантами, определяющими изменчивость прямого маркера повреждения эндотелия - уровня десквамированных эндотелиоцитов для больных ГБ являются толщина межжелудочковой перегородки, возраст пациента, уровень ИРИ и индекс массы тела, для пациентов с акромегалией - содержание норадренапина, размер левого предсердия, ТЗСЛЖ и содержание оксида азота в крови, для больных ПГА -толщина МЖП, возраст, содержание N0 в моче и секреция ангиотензина I.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комплексная оценка функции эндотелия (состояние ЭЗВД, уровня ЦЭК, содержания метаболитов оксида азота в крови и моче и оценка активности нейрогормональных систем) показана всем больным с артериальной гипертензией. Данные критерии могут быть использованы как для определения выраженности дисфункции эндотелия, так и в качестве параметров оценки эффективности лечения эндотелиальной дисфункции в динамике у больных с различными нозологическими формами.

2. Выявление выраженной дисфункции эндотелия должно быть поводом для включения пациента в группу с высоким риском коронарных осложнений, с рекомендациями более углубленного обследования и интенсивного наблюдения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Баринова A.B. Оценка функции эндотелия у больных первичным гиперальдостеронизмом / A.B. Баринова, В.Л. Баранов // Мат. конференции, посвященной 145-летию ФГУ «Северо-западный окружной медицинский центр Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» «Современные диагностические и лечебные технологии в многопрофильной клинике». - СПб., 2006. - С.27.

2. Павлова A.A. Взаимосвязь ремоделирования миокарда левого желудочка с длительностью заболевания больных акромегалией / A.A. Павлова, H.A. Федорова, A.B. Баринова, Ю.Ш. Халимов, В.П. Кицышин // Мат. конференции, посвященной 145-летию ФГУ «Северо-западный окружной медицинский центр Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» «Современные диагностические и лечебные технологии в многопрофильной клинике». - СПб., 2006. - С.137-138.

3. Федорова H.A. Особенности артериальной гипертензии у больных акромегалией по данным суточного мониторирования артериального давления / H.A. Федорова, A.A. Павлова, A.B. Баринова, Ю.Ш. Халимов, В.П. Кицышин // Мат. конференции, посвященной 145-летию ФГУ «Северо-западный окружной медицинский центр Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» «Современные диагностические и лечебные технологии в многопрофильной клинике». - СПб., 2006. - С.196-197.

4. Ященко Л.В. Состояние функции эндотелия и ремоделирование миокарда у больных первичным гиперальдостеронизмом / Л.В. Ященко, A.B. Баринова, В.Л. Баранов // Мат. V Всероссийского конгресса эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии». - Москва 2006 -С.456.

5. Баринова A.B. Функциональное состояние эндотелия у больных акромегалией / A.B. Баринова, В.Л. Баранов // Материалы научно-практической конференции Северо-Западного региона РФ «Эндокринная патология и сердечно-сосудистая система: проблемы, задачи, пути решения» -СПб., 2007.-С.45.

6. Баринова A.B. Функциональное состояние эндотелия у больных акромегалией / A.B. Баринова // Материалы конференции Санкт-Петербургского государственного учреждения здравоохранения «Больница № 46 Святой Евгении» «Актуальные вопросы клиники, диагностики и реабилитации эндокринологической и нефрологической патологии и ассоциированных заболеваний у пациентов пожилого и старческого возраста -жителей блокадного Ленинграда». - СПб., 2008. С.55.

7. Баринова A.B. Симптоматическая артериальная гипертензия и функция эндотелия / A.B. Баринова // Мат. IX Всероссийской научно-

практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» СПб., 2009. - С.549-550.

8. Баринова A.B. Неинвазивная оценка эндотелиальной функции при

артериальных гипертепзняхразличного _генеза/-А R, Баринова //-Материалы -X-

Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» СПб., 2011. - С. 166.

9. Баринова A.B. Состояние функции эндотелия у больных первичным гиперальдостеронизмом / А.В; Баринова, B.JI. Баранов // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2011. - № 2 (34). - С.27-30. (Из перечня ВАК).

10. Баринова A.B. Ремоделирование миокарда и функциональное состояние эндотелия у больных гипертонической болезнью и первичным гиперальдостеронизмом / A.B. Баринова, B.J1. Баранов // Физиотерапевт. - 2011. - №5. С.18-23. (Из перечня ВАК).

11. Баринова A.B. Особенности функционального состояния эндотелия у больных гипертонической болезнью / A.B. Баринова, B.JI. Баранов // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2011. - № 2. С.55-57. (Из перечня ВАК).

Перечень сокращений, использованных в автореферате.

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДЭ - дисфункция эндотелия

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИРИ- иммунореактивный инсулин

КГЛЖ - концентрическая гипертрофия левого желудочка

КДР ЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка

КДР ПЖ - конечный диастолический размер правого желудочка

КСО - конечный систолический объем

КСР - конечный систолический размер ЛЖ

ЛЖ - левый желудочек

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

ОТС - относительная толщина стенок

ПА - плечевая артерия

ПГА - первичный гиперальдостреронизм

РАС - ренин-ангиотензиновая система

РААС - ренин-ангиотен-альдостероновая система

САГ - симптоматическая артериальная гипертензия

САД - систолическое артериальное давление

СГ - симптоматическая гипертензия

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

СТГ - соматотропный гормон

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

УЗИ — ультразвуковое исследование

ЦЭК - циркулирующие эндотелиальные клетки

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭГЛЖ - эксцентрическая гипертрофия левого желудочка

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилятация

ЭхоКГ - эхокардиография

Подписано в печать 3006.11

Обьем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Формат 60x84/16 Заказ № 507

Типография ВМА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, б.

В настоящее время заболевания сердечно-сосудистой системы в экономически развитых странах мира приобрели первостепенное медицинское и социальное значение в связи с прогрессирующим ростом заболеваемости, инва-лидизации и смертности населения. По данным Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) ежегодно от сердечно-сосудистых заболеваний умирает около 16,6 миллионов человек (Конради А. О., 2008; Кухарчук В.В., 2009). В Российской» Федерации смертность среди мужчин от сердечно-сосудистой патологии в 4 раза выше, чем в Европе (Гогин Е.Е., 2010).

В структуре болезней кровообращения особое место занимает артериальная гипертензия, которой страдает от 450 до 900 миллионов населения планеты и более трех миллионов ежегодно умирает от ее осложнений (Денисова Е.А. и соавт., 2008). По мнению аналитиков, если сегодня примерно каждый четвертый взрослый человек страдает артериальной гипертензией (АГ), то через 15 лет АГ будет примерно у каждого третьего (Kearney Р.М et al., 2005) жителя планеты. При этом повышение артериального давления рассматривается ВОЗ как одна из наиболее важных предупреждаемых причин преждевременной смерти (Mackay J. et al., 2004). В России распространенность артериальной гипертонии среди взрослого населения достигла катастрофических величин, составляя 39,2% у мужчин и 41,1% у женщин (Барт Б.Я., Беневская В.Ф., 2008; Бунова С.С., 2009).

Артериальная гипертензия оказывает выраженное неблагоприятное влияние на риск возникновения кардиоваскулярных событий, в том числе смертельных исходов (Collins R. et al., 1990; Lewington S. et al., 2002), занимая ведущее место в ряду причин развития таких тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, каковыми являются инфаркт миокарда, тяжелая сердечная недостаточность, острые нарушения мозгового кровообращения (Барт Б.Я., 2008; Масленникова О.М. и соавт., 2008). Течение гипертензии сопровождается ремоделиро-ванием сердечно-сосудистой системы. При этом структурные и функциональные изменения, возникающие в сердце и сосудах, являются самостоятельной причиной прогрессирования заболевания и независимым негативным прогностическим фактором (Шляхто Е.В. и соавт., 2002; Vakili В.А. et al., 2001).

Основное место в структуре артериальных гипертензий принадлежит эс-сенциальной АГ. Частота вторичных гипертензий составляет по данным разных авторов от 5-15% (Гогин Е.Е., 2010; Кроненберг Г.М. и соавт., 2010) до 20-25% (Шустов С.Б., Баранов В.Д., 1997; Чихладзе Н.М., Чазова И.Е., 2006). Среди симптоматических артериальных гипертензий (САГ) доля эндокринных форм АГ составляет 3-6% (Баранов B.JL, 1997; Чихладзе Н.М., 2006; Sinclair A.M. et al., 1987) и представлена чаще всего гиперфункцией надпочечников или гипофиза (Гогин Е.Е., 2010; Кроненберг Г.М. и соавт., 2010). Актуальность САГ эндокринного генеза определяется тяжестью течения заболевания, частым'развитием патологии в молодом возрасте, трудностями диагностики, наличием трудно поддающихся лечению осложнений.

В последние годы значительное внимание уделялось изучению роли сосудистого эндотелия в генезе сердечно-сосудистой патологии и, в частности, артериальной гипертензии (Александрова О.М., 2008; Остроумова О.Д., 2005; Рогоза А.Н. и соавт., 2008; Хабибулина М.М. и соавт., 2009; Vita J.A., 2002). Согласно современным представлениям, одним из звеньев патогенеза гипертензии считается нарушение баланса между основными функциями эндотелия — вазоди-латацией и вазоконстрикцией, т.е. формирование эндотелиальной дисфункции, которую большинство специалистов расценивают как предиктор высокого риска сердечно-сосудистой патологии (Behrendt D., 2002; Davignon J., 2004). Ослабление эндотелий-зависимой дилатации (ЭЗВД) у больных эссенциальной АГ связывают прежде всего со снижением синтеза оксида азота, уровня простациклина, с повышением эндотелина-1, супероксид-аниона, интерлейкина-6, фибриногена, адгезивных молекул (Задионченко B.C. и соавт., 2002; Петрищев H.H. и соавт., 2003; Шляхто Е.В. и соавт., 2004; Widlansky М.Е. et al., 2003; Vita J.A. et al., 2002). Доказано, что еще одной причиной дисфункции эндотелия (ДЭ) у больных гипертонической болезнью служат изменения в системах нейрогумораль-ной регуляции (Bauersachs J. et al., 2008). Прежде всего это относится к гиперактивации ренин-ангиотен-альдостероновой системы( РААС) (Задионченко B.C., 2006).

В доступных русскоязычных источниках литературы отсутствуют работы, посвященные оценке состояния функции эндотелия у пациентов, страдающих симптоматическими гипертензиями эндокринного генеза. В зарубежной литературе исследования на эту тему представлены единичными работами (Bolad I. et al., 2005; Sudano I. et al., 2000; Tsuchiya K. et al., 2009). Отсутствуют исследования, в которых бы проводился сравнительный анализ состояния функции эндотелия у больных эссенциальной АГ и гипертензиями эндокринного генеза. Имеются лишь единичные работы, касающиеся оценки функции эндотелия при адреналовых гипертензиях (Rizzoni D. et al., 1998), но их результаты не позволяют судить о степени выраженности ДЭ у обследованных. Число работ, посвященных оценке ДЭ и ее взаимосвязи с нарушениями геометрической адаптации левого желудочка у больных САГ эндокринного генеза, явно недостаточно и нередко носит противоречивый характер. Таким образом, представляется весьма актуальным и интересным оценить состояние функции эндотелия у больных САГ эндокринного генеза в сравнении с больными гипертонической болезнью (ГБ) и изучить связь структурно-функционального состояния левого желудочка (ЛЖ) и ДЭ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследовать состояние функции эндотелия и структурно-функциональное состояние миокарда у больных гипертонической болезнью, первичным гиперальдостеронизмом и активной формой акромегалии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить степень эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии, количество циркулирующих эндотелиоцитов и содержание метаболитов оксида азота, а также структурно-функциональное состояние миокарда у больных эс-сенциальной артериальной гипертензией.

2. Изучить функциональное состояние эндотелия у больных акромегалией по вазомоторному ответу плечевой артерии на реактивную гиперемию, уровню циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов, содержанию метаболитов оксида азота и оценить характер ремоделирования миокарда.

3. Исследовать состояние функции эндотелия и проанализировать характер геометрической перестройки миокарда у больных первичным гиперальдо-стеронизмом.

4. Провести анализ взаимосвязей между основными маркерами, отражающими функциональное состояние эндотелия и рядом нейрогуморальных показателей и факторов сердечно-сосудистого риска у больных артериальной гипертензией различной этиологической природы.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Получены новые данные о наличии у больных акромегалией и первичным гиперальдостеронизмом выраженной дисфункции эндотелия, характеризующейся достоверно более значимым, по сравнению с ГБ, ослаблением вазодила-тации, ростом числа циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК), снижением метаболитов оксида азота в крови и увеличением нитритов в моче.

Впервые показано, что доля вклада в развитие ДЭ различных гуморальных факторов и нейрогормональных систем неоднородна и определяется этиологией АГ. Показано, что нарушение функции эндотелия у больных акромегалией связано с преимущественным влиянием симпатической нервной системы, а у больных первичным гиперальдостеронизмом — с гиперактивностью РААС.

Разработан новый классификационный подход, позволяющий оценить степени тяжести дисфункции эндотелия.

Впервые показано, что для больных акромегалией и первичным гиперальдостеронизмом (ПГА), как и для пациентов с эссенциальной гипертензией, характерна взаимосвязь между ДЭ и показателями АД.

Продемонстрировано, что независимо от этиологии гипертензии ДЭ отягощает процесс ремоделирования левых отделов сердца у больных с повышенным АД, при этом у больных симптоматическими АГ наблюдается прогностически более неблагоприятный характер ремоделирования миокарда левого желудочка , по сравнению с эссенциальной АГ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В выполненном исследовании продемонстрировано, что у пациентов с симптоматическими артериальными гипертензиями эндокринного генеза (акромегалия, первичный гиперальдостеронизм) наблюдается достоверно более тяжелое повреждение эндотелия по сравнению с больными эссенциальной АГ.

Предложен комплексный подход оценки функции эндотелия, позволяющий разграничить степени ДЭ, который также может использоваться с целью оценки эффективности мероприятий по медикаментозной коррекции дисфункции эндотелия.

В работе показано, что формирование ДЭ у больных акромегалией и ПГА происходит на фоне более значимого, по сравнению с эссенциальной АГ, снижения продукции оксида азота и гиперактивации нейрогормональных систем, приводя к более стойкой вазоконстрикции и прогностически неблагоприятным вариантам ремоделирования миокарда.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У больных эссенциальной артериальной гипертензией достоверно чаще, чем у обследованных с нормальным АД, выявляется умеренно выраженная дисфункция эндотелия, основные проявления которой заключаются в ослаблении эндотелийзависимой вазодилатации, нарастании числа десквамированных эндотелиоцитов, снижении содержания метаболитов оксида азота в крови и возрастании нитритов в моче. Комплекс нарушений секреторной функции эндотелия у больных ГБ взаимосвязан с гемодинамической перегрузкой и гиперактивностью нейрогормональных систем прежде всего РААС.

2. Для пациентов с симптоматическими артериальными гипертензиями эндокринного генеза (акромегалия, ПГА) характерна выраженная дисфункция эндотелия, которая, по сравнению с эссенциальной АГ, проявляется достоверно большим ослаблением вазодилатации, ростом ЦЭК и в значительно большей степени зависит от дефицита оксида азота. Проявления ДЭ максимально выражены у больных акромегалией. Среди нейрогормональных систем, оказывающих влияние на формирование ДЭ, у больных акромегалией преимущественное значение имеет гиперактивация симпатической нервной системы, а у больных ПГА - преимущественно гиперактивность РА АС.

3. Дисфункция эндотелия отягощает процесс ремоделирования левых отделов сердца у больных АГ независимо от этиологии. Более выраженная ДЭ, наблюдаемая при акромегалии и первичном гиперальдостеронизме, сопровождается прогностически более неблагоприятным характером ремоделирования миокарда левых отделов сердца, по сравнению с эссенциальной АГ.

4. Вклад различных факторов риска, гуморальных агентов и нейрогормональных систем в формирование ДЭ у больных эссенциальной и симптоматическими АГ неоднороден. При ГБ изменчивость прямого маркера повреждения эндотелия (ЦЭК) наиболее значимо зависит от толщины межжелудочковой перегородки, возраста, уровня ИРИ и индекса массы тела пациента, при акромегалии - от содержания норадреналина, выраженности гипертрофии миокарда и содержания метаболитов оксида азота в крови, при гиперальдостеронизме — толщины МЖП, возраста, содержания метаболитов N0 в моче и секреции ан-гиотензина I.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные материалы и положения диссертации представлены в виде докладов и обсуждены на научно-практической конференции, посвященной 145-летию ФГУ "Северо-западный окружной медицинский центр Федерального агентства по Здравоохранению и социальному развитию" «Современные диагностические и лечебные технологии в многопрофильной клинике» (Санкт

Петербург, 2006), V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006), научно-практической • конференции Северо-Западного региона РФ «Эндокринная патология и сердечно-сосудистая система: проблемы, задачи, пути решения» (Санкт-Петербург, 2007), научной конференции Санкт-Петербургского государственного учреждения здравоохранения "Больница № 46 Святой Евгении" «Актуальные вопросы клиники, диагностики и реабилитации эндокринологической и нефрологи-ческой патологии и ассоциированных заболеваний у жителей блокадного Ленинграда» (Санкт-Петербург, 2008), IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2009), X Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2011).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 3 в журналах, включенных в Перечень ведущих рецензируемых научных изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для опубликования основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Теоретические и практические материалы работы внедрены в лечебно-диагностическую работу 1-й клиники терапии (усовершенствования врачей) имени проф. Н. С. Молчанова и используются на 1-й кафедре терапии (усовершенствования врачей) ВМедА при изложении лекционного курса по эндокринологии и кардиологии, а также в ходе практических занятий с курсантами на факультетах подготовки врачей, врачами-интернами, а также слушателями клинической ординатуры и курсов усовершенствования врачей.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

ВЫВОДЫ

1. Для пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией характерна умеренная дисфункция эндотелия, основные проявления которой заключаются в ослаблении потокзависимой вазодилатации, нарастании числа циркулирующих эндотелиальных клеток, снижении содержания метаболитов оксида азота в крови, возрастании нитритов в моче. Комплекс нарушений секреторной функции эндотелия при гипертонической болезни в большей степени формируется гемодинамической перегрузкой и, по-видимому, гиперстимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

2. Для больных акромегалией и первичным гиперальдостеронизмом характерна выраженная дисфункция эндотелия, характеризующаяся достоверно более значимым по сравнению с больными гипертонической болезнью ослаблением эндотелий зависимой вазодилатации, ростом числа эндотелиальных клеток, снижением метаболитов оксида азота в крови и возрастании нитритов в моче. Изменения секреторной функции эндотелия помимо гемодинамической перегрузки связаны у больных акромегалией с преимущественным влиянием симпатической нервной системы, а у больных первичным гиперальдостеронизмом - преимущественно с гиперактивностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

3. Дисфункция эндотелия отягощает процесс ремоделирования левых отделов сердца у больных артериальной гипертензией независимо от этиологии. Однако, при эссенциальной артериальной гипертензии преобладает нормальный тип геометрии левого желудочка, а при акромегалии и гиперальдостеро-низме соответственно - концентрический и эксцентрический типы геометрической адаптации левого желудочка, что свидетельствует о прогностически неблагоприятном характере ремоделирования миокарда левого желудочка у больных симптоматическими артериальными гипертензиями.

4. Доля вклада в развитие дисфункции эндотелия различных факторов риска, гуморальных агентов и нейрогормональных систем неоднородна и определяется этиологией артериальной гипертензии. Наиболее значимыми детерминантами, определяющими изменчивость прямого маркера повреждения эндотелия - уровня десквамированных эндотелиоцитов для больных гипертонической болезнью являются толщина межжелудочковой перегородки, возраст пациента, уровень ИРИ и индекс массы тела, для пациентов с акромегалией - содержание норадреналина, размер левого предсердия, толщина задней стенки ЛЖ и содержание метаболитов оксида азота в крови, для больных первичным гиперальдостеронизмом - толщина межжелудочковой перегородки, возраст, содержание метаболитов оксида азота в моче и секреция ангиотензина I.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комплексная оценка функции эндотелия (состояние ЭЗВД, уровня ЦЭК, содержания метаболитов оксида азота в крови и моче и оценка активности ней-рогормональных систем) показана всем больным с артериальной гипертензией. Данные критерии, могут быть использованы для определения выраженности дисфункции эндотелия и в качестве параметров оценки эффективности лечения эндотелиальной дисфункции, в динамике у больных с различными нозологическими формами.

2. Выявление выраженной дисфункции эндотелия должно быть поводом для включения пациента в группу с высоким риском коронарных осложнений, с рекомендациями более углубленного обследования и интенсивного наблюдения.