Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Оценка сосудистых и гемодинамических параметров при проведении антигипертензивной терапии у детей с ренальной артериальной гипертензией

КОСТЮШИНА ИРИНА СЕРГЕЕВНА

ОЦЕНКА СОСУДИСТЫХ И ГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ С РЕНАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.01.08 - Педиатрия

О 5 СЕН 2013

АВТОРЕФЕРАТ Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2013

005532563

005532563

Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении «Научный центр здоровья детей» РАМН

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Алексей Николаевич Цыгин Игорь Вячеславович Дворяковский

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, заведующая Светлана Стояновна Паупова

кафедрой педиатрии лечебного факультета

ГБОУ ВПО «Российский национальный

исследовательский медицинский университет

им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Доктор медицинских наук, профессор кафедры

Нурали Зоирович Зокиров

педиатрии ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства» России

Ведущая организация: ФГБУ «Московский Научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии» Минздрава России

Защита диссертации состоится «24» сентября 2013 года в «14.00» часов на заседании Диссертационного совета Д 001.023.01 при в ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН по адресу: 119296, г. Москва, Ломоносовский проспект, дом 2 стр.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке в ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН по адресу: 119296, г. Москва, Ломоносовский проспект дом 2, стр. 1

Автореферат разослан «21 » ^442013 года Ученый секретарь диссертационного совета

ФГБУ «НЦЗД» РАМН, кандидат медицинских наук А.Г. Тимофеева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Ренальная артериальная гипергензия (АГ) - важная медицинская и социальная проблема, актуальность которой в первую очередь связана с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, инвалидизирующих осложнений и смертности у больных с повышенным артериальным давлением (АД). Многочисленные исследования, проведённые в различных странах, демонстрировали важность постоянного контроля артериального давления с целью предотвращения данных последствий. [Verdecchia P. et al 1994; Schoolwerth AC, 2001; Mancia G. et al 2007].

Известно, что АГ характерна для больных с хронической болезнью почек (ХБП), причем её частота возрастает по мере снижения функции почек, и в терминальной стадии почек АГ выявляются у 85-95% больных. [Цыгин А.Н. 2002; Manjunath G. 2003; Rahman М. 2003]. В результате больные с ХБП без подбора адекватной антигипертензивной терапии подвергаются большому риску инвалидизации и смерти в молодом возрасте в следствие развития сердечно-сосудистых осложнений.

Монотерапия эффективна лишь у 40-60% пациентов, даже при артериальной гипертензии 1-2 степени. У большего числа больных добиться целевого снижения артериального давления позволяет комбинация двух и более антигипертензивных препаратов. При правильном выборе, комбинированная терапия воздействует на различные патогенетические механизмы формирования и прогрессирования артериальной гипертензии, что позволяет снизить риск сердечно-сосудистых осложнений. Наиболее широко применяемым методом, с помощью которого можно оценить состояние центральной гемодинамики как у взрослых, так и у детей с артериальной гипертензией является эхокардиография. Данная методика позволяет оценить влияние АГ на формирование гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) в связи с увеличением постнагрузки на миокард ЛЖ. [Волгина Г.В. 2003; Levin A. et al 1996]. Однако, ЭХО-КГ не предоставляет исследователю полной картины поражения сердечно-сосудистой системы и связанных с ними последствий на фоне прогрессирования АГ. Для оценки риска развития данных осложнений используется выявление изменений со стороны комплекса интима-медиа (КИМ) сосудов, уровня эндотелина-1 и скорости распространения пульсовой волны. Ультразвуковая диагностика является неинвазивным методом, позволяющим оценить структуру стенки и состояние просвета сосуда.

Результаты ряда клинических исследований у взрослых, страдающих сердечнососудистыми заболеваниями, свидетельствуют о взаимосвязи утолщения комплекса интима-

медиа (КИМ) общих сонных артерий с риском развития коронарных и цереброваскулярных осложнений. [O'Leary D.H. et al 1999; Smilde TJ., van Wissen S. et al 2001; Marc B. Lande 2006; Urbina E.M. 2011]. Несмотря на важность проблемы, только единичные работы, выполненные за рубежом, посвящены определению толщины интима-медиа бедренной артерии у взрослых, страдающих артериальной гипертензией. [Lilian Kornet et al 1999; Dursun В. 2008; Bernetti M. 2011; Berni A. 2011]. У детей такие данные отсутствуют.

Между тем, дети, страдающие ренальной артериальной гипертензией, так же, как и взрослые, подвержены риску развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (включая атеросклеротические изменения сосудистой стенки). Цель исследования:

Провести оценку и установить клиническое значение показателей состояния стенок сосудов (толщины интима-медиа) в сопоставлении с морфометрическими параметрами сердца на фоне терапии ренальной артериальной гипертензии у детей.

Задачи исследования:

1. Представить клиническую и эхографическую характеристику артериальной гипертензии у детей с хронической болезнью почек.

2. Установить характер изменений со стороны стенок сосудов (общей сонной и бедренной артерий) и выявить их взаимосвязь с выраженностью артериальной гипертензии.

3. Исследовать значение определения скорости распространения пульсовой волны в клинико-функциональной характеристике вторичной артериальной гипертензии у детей с хронической болезнью почек.

4. Определить значение показателей стенок сосудов, морфометрнческих параметров сердца в качестве оценки контроля эффективности антигипертензивной терапии.

5. Изучить патофизиологическую роль эндотелина-1 в развитии сосудистой дисфункции у детей с вторичной артериальной гипертензией в сопоставлении с показателями состояния стенок сосудов.

Научная новизна

Впервые установлено, что при сравнительной оценке состояния сердца и сосудов, утолщение комплекса интима-медиа бедренных артерий (БА) наблюдалось в 95% случаев, тогда как изменения со стороны морфометрнческих параметров сердца отмечалось лишь у 50% детей с ренальной артериальной гипертензией. При этом данные изменения толщины комплекса интима-медиа сосудов зависели как от продолжительности течения артериальной гипертензии, так и от длительности почечного поражения.

Вьшвлено, что среди детей с ренальной артериальной гипертензией имеется прямая взаимосвязь между длительностью течения артериальной гипертензии и морфометрическими параметрами сердца (конечно-систолический размер левого желудочка, толщина задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки), на основании которых можно судить о развитии и прогрессировании ремоделирования миокарда левого желудочка.

Частота встречаемости артериальной гипертензии у пациентов с почечной патологией по данным нефрологического стационара ФГБУ «НЦЗД» РАМН (за ближайшие 3 года), составляет 39% от госпитализированных. Артериальная гипертензия 1 степени была выявлена у 87% пациентов, 2 степени - 9%, 3 степени - у 4% детей. При этом обнаружена достоверная зависимость выраженности артериальной гипертензии от степени поражения почечных клубочков, т.е. от стадии хронической болезни почек.

Установлено, что определение толщины комплекса интима-медиа общих сонных (ОСА) и бедренных артерий позволяет оценить эффективность антигипертензивной терапии у детей с хронической болезнью почек. При этом нормализацию толщины комплекса интима-медиа общих сонных и бедренных артерий можно ожидать не ранее, чем через год от начала антигипертензивной терапии при условии её эффективности. Тогда как положительная динамика в виде уменьшения толщины комплекса интима-медиа сосудов может быть обнаружена в более ранние сроки. Регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, при условии эффективности антигипертензивной терапии, в большинстве случаев развивается в вариабельные сроки, но также не ранее, чем через год.

Впервые предложено включение исследования данного параметра (толщины комплекса интима-медиа) в комплексную программу обследования детей с ренальной артериальной гипертензией. Это позволит усовершенствовать подход к подбору антигипертензивной терапии, от эффективности которой в большинстве случаев зависит скорость прогрессировании почечного поражения и прогноз основного заболевания.

Показано, что скорость распространения пульсовой волны отражает развитие эндотелиальной дисфункции у детей с прогрессирующей хронической болезнью почек в связи с изменением свойств сосудистой стенки на фоне артериальной гипертензии.

Выявлено, что повышение уровня эндотелина-1 (ЕИ) в сыворотке крови у детей с ренальной артериальной гипертензией обратно коррелирует со скоростью клубочковой фильтрации. Это отражает риск развития сердечно-сосудистых осложнений у детей с хронической болезнью почек.

Практическая значимость

Установлена высокая частота различных вариантов ремоделирования сердечнососудистой системы (включая утолщение комплекса интим-медиа) и их значение в оценке течения артериальной гипертензии у детей с хронической болезнью почек. Это позволяет использовать данную методику комплексного обследования для оценки артериальной гипертензии и подбора терапии.

Апробация и внедрение результатов работы в практику

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XVI Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы в педиатрии» (Москва, февраль 2012г.). По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 3 статьи в изданиях, входящих в список рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена наУ^ страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, двух глав с результатами собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего/¿5 источников, в том числе '¿Т_ отечественных и jJiZ зарубежных авторов. Работа иллюстрирована таблицами, рисунками, 2 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объем и методы исследования

Работа выполнена в нефрологическом отделении и отделении ультразвуковой диагностики Федерального Государственного Бюджетного Учреждения «Научный Центр Здоровья Детей» РАМН (директор Центра — академик РАН и РАМН Баранов A.A., руководитель нефрологического отделения — д.м.н., проф. Цыгин А.Н., руководитель отделения ультразвуковой диагностики — д.м.н., проф. Дворяковский И.В.). Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НЦЗД» РАМН.

Все больные проходили обследование и подбор терапии в нефрологическом стационаре ФГБУ «НЦЗД» РАМН с последующим наблюдением в течение 2-х лет. Группа детей была повторно обследована в динамике через 9±3,9 месяцев.

Было обследовано 98 детей (59 мальчика, 38 девочки) в возрасте 10,3±4,9 лет с ренальной артериальной гипертензией, получающих антигипертензивную терапию в среднем 24,3 месяца (от 0 до 144 месяцев). В группу исследования вошли дети с почечной патологией, соответствующие критериям включения: текущее или предшествующее

повышение уровня систолического и диастолического АД > 95 перцентиля на фоне основного заболевания (в зависимости от возраста, пола, роста ребенка), отсутствие отягощенного анамнеза по сердечно-сосудистой и эндокринологической патологии, отсутствие семейной артериальной пшертензии и реноваскулярного характера повышения АД. Уровень артериального давления у 60 пациентов соответствовал 1 степени, у 33 - 2 степени, а у 5 - 3 степени тяжести артериальной пшертензии.

В наблюдаемой нами группе у 36 детей на фоне недавно скоррегированной антигипертензивной терапии отмечалась нормализация уровня АД. Несмотря на наличие аналогичной терапии, 54 пациента имели высокие цифры артериального давления и 8 детей были включены в исследование до начала антигипертензивной терапии. На основании чего были выделены две группы детей: с нескоррегированной артериальной гипертензией и с нормальным уровнем АД на фоне антигипертензивной терапии. Двадцать три пациента с нескоррегировааной АГ после подбора антигипертензивной терапии были повторно осмотрены в динамике через 9±3,9 месяцев.

Данные группы пациентов были сопоставимы по клиническим диагнозам. В обеих группах большая часть пациентов была представлена нефротическим синдромом. Второе место занимали негломерулярные болезни почек, третье - наследственные нефропатии (рис. 1,2).

Всем детям была проведена оценка систолической и диастолической функций сердца. Эходопплеркардиографические исследования проводились в отделении ультразвуковой диагностики НИИ педиатрии НЦЗД РАМН на ультразвуковом диагностическом аппарате Vivid S6 (General Electric) с использованием мультичастотных секторных датчиков по стандартной методике. Для оценки левого желудочка сердца измеряли конечно-диастолическую толщину межжелудочковой перегородки (МЖП, см), конечно-систолический (КСРЛЖ,см) и конечно-диастолический (КДРЛЖ,см) диаметры ЛЖ, конечно-диастолическую толщин}' задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ, см) и рассчитывали массу миокарда по формуле Devereux (ММЛЖ=0,81*[1,04*(МЖП+ЗСЛЖ+КДРЛЖ)3-КДРЛЖЗ]+0,06,г) и индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ=ММЛЖ/рост2,7, г/м2,7). Индексация массы миокарда ЛЖ на рост2,7 (в метрах) был рассчитан в соответствии с рекомендациями Daniels S.R. et al. (1995), что позволяло минимизировать возрастные, половые, расовые различия, а также различия, связанные с избыточной массой тела. Толщина стенок ЛЖ представлена в % от должного, рассчитанного по регрессионным уравнениям. [Сугак А.Б., Дворяковский И.В., Дворяковская Г.М. 2009]

26% _ ?4%

29%

□ Стероидзависимый нефротический синдром

■ Стероидрезистентный нефротический синдром

□ Стероидчувствительный нефротический синдром

В Наследственный нефрит

□ Негломерулярные заболевания почек

Рис.1 Клиническая характеристика больных с нескоррегированной артериальной гипертензией

12% 17%

о Стероидзависимый нефротический синдром в Стероидрезистентный нефротический синдром

□ Сгероидчувствительный нефротический синдром О Наследственный нефрит

□ Негломерулярные заболевания почек

□ Прочее

Рис.2 Клиническая характеристика больных со скоррегированной артериальной гипертензией

Для оценки систолической функции левого желудочка сердца регистрировали частоту сердечных сокращений (ЧСС, уд/мин), рассчитывали фракцию выброса (ФВлж, %), ударный объем (УО=КДОлж-КСОлж, мл).

Для оценки диастолической функции левого желудочка сердца при допплеровском исследовании трансмитрального кровотока регистрировали скорость раннего (Е, м/сек) и позднего (А, м/сек) диастолического наполнения ЛЖ, рассчитывали отношение скоростей раннего и позднего наполнения (Е/А) (обычно не менее 1,3).

Методом ультразвуковой диагностики была произведена ультразвуковая оценка комплекса интима-медиа общих сонных артерий (п = 83, из них - 51 мальчик, 32 -девочки) и бедренных артерий (п = 66, из них - 40 мальчиков, 26 - девочек). Исследование сосудов проводилось на одном и том же аппарате (Vivid S6 (General Electric)) с помощью линейного датчика с частотой до 15 МГц. Для оценки толщины интима-медиа, измерения проводились в В-режиме на обеих общих сонных и бедренных артериях в области на 12см проксимальнее бифуркации. Толщина КИМ бьша определена как расстояние между верхней границей эхо-позитивного слоя и нижней границей эхо-негативного слоя КИМ. По данным зарубежных исследований нормой для толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий у детей является <0,45 мм для девочек и <0,6 мм для мальчиков. Нормативы для оценки КИМ бедренных артерий были взяты из исследования С. Jourdan. [С. Jourdan 2005].

На фоне наличия высоких цифр артериального давления, 50 пациентам (51%) была проведена артериография. Нарушение жесткости сосудистой стенки выявлено у 10 пациентов (20%), а изменение сосудистого сопротивления у 33 (66%) пациентов.

У 26 пациентов был определен уровень эндотелина-1 (Et-1) в сыворотке крови, 19 из них наблюдались с нефротическим синдромом.

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере в программе Statistica 6.0 (StatSoft, США) с использованием параметрических (критерий Стьюдента) и непараметрических методов (критерий Краскелла-Уоллиса, Колмогорова-Смирнова, Вилкоксона и метод хи-квадрата). Количественные данные в группах предварительно проверялись на нормальность распределения с помощью теста Шапиро-Уилка W. Количественные показатели с нормальным распределением представлены в виде средних величин и стандартных квадратических отклонений: М±ст. Количественные показатели с распределением отличным от нормального представлены в виде медиан и интерквантильных размахов: Me (25-й - 75-й процентиль). Статистически значимыми считались различия между показателями при уровне вероятности р<0,05. При значении р<0,01 - значимость различий считалась высокой. При значении р<0,001 - равной 99,9%.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Оценка сосудистых к гемодинамических параметров у детей с нескоррегированной ренальной артериальной гипертензией.

Среди 62 пациентов с нескоррегированной АГ утолщение стенок ЛЖ было выявлено у 50 (80%). При сравнении подгрупп детей в зависимости от продолжительности АГ (менее года, от года до 5 лет, более 5 лет) достоверные различия толщины задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) были выявлены между пациентами, страдающими АГ в течение года и более 5 лет (р>0,05). Таким образом, гипертрофия стенок миокарда левого желудочка увеличивается с давностью существования повышенного артериального давления.

Оценка толщины комплекса интима-медиа (КИМ) общих сонных артерий была проведена у 57 (92 %) пациентов, КИМ бедренных артерий - у 44 (71%) пациентов. При этом утолщение КИМ общих сонных и бедренных артерий отмечалось и у детей с отсутствием признаков ремоделирования миокарда ЛЖ на фоне повышенного АД (у 9 из 12) (табл. 1).

При раздельной оценке параметров ремоделирования миокарда ЛЖ и утолщения КИМ сонных (0,56±0,06 мм) и бедренных артерий (0,5±0,08 мм) по степени АГ достоверности различий не получили. Однако, при суммарной оценке, утолщение КИМ бедренных артерий наблюдалось чаще, чем изменения морфометрнческих параметров сердца. На основании данных результатов, мы предположили, что изменение со стороны комплекса интима-медиа бедренных артерий является более чувствительным признаком прогрессировать АГ, а значит и прогрессировал™ заболевания почек.

Таблица 1 Клиническая характеристика сосудистых и гемодинамических параметров у детей

с повышенным уровнем АД (п=62)

Показатели МЖП, мм (% от ДВ) ЗСЛЖ, мм (% от ДВ) Толщина КИМ общей сонной артерии, мм Толщина КИМ бедренной артерии, мм

норма 5,9 ±0,96 5,96 ± 1,2 от 0,42 до 0,59 мальчики 0,42 до 0,49 девочки 0,33 ±0,14

артериальная гипертензия 7,3 ± 1,4 (118 ± 13) 7,2 ± 1,6 (121 ± 14) от 0,45 до 0,66 мальчики 0,5 до 0,54 девочки 0,48 ± 0,09

% детей с ремоделированием 80% 80% 59% 93%

У представленной группы детей с повышенным уровнем АД на фоне антигипертензивной терапии нами была выявлена достоверная зависимость уровня АД и гемодинамических параметров сердца от длительности течения основного заболевания, и выраженности АГ (степени АГ, длительности периода повышенного АД). У данных детей отмечалась чёткая взаимосвязь толщины комплекса интима-медиа общих сонных и бедренных артерий с продолжительностью ХБП и АГ. Подобные корреляции с толщиной бедренной артерии у детей с ренальной АГ выявлена впервые (рис. 3,4).

толщина КИМ БА, мм

Рис. 3 Корреляция между толщиной комплекса интима-медиа бедренных артерий и длительностью хронической болезни почек (г = 0.39. р<0,05) у детей с нескоррегированной ренальной артериальной гипертензией

ОХ С.55 0.40 0,4* 35'. 0,?е ОТО

толщина КИМ БА, мм

Рис. 4 Корреляция между толщиной комплекса интима-медиа бедренных артерий и длительностью артериальной гипертензии (г = 0,49, р<0,05) у детей с нескоррегированной ренальной артериальной гипертензией

Также у данной группы пациентов была обнаружена достоверная корреляция между толщиной комплекса интима-медиа общих сонных и бедренных артерий (г = 0,36, при р<0,05) (Рис. 5).

о-зе аз* о,«о о,*7 0.51 от о .тс

толщина КИМ БА. мм

Рис. 5 Корреляция между толщиной комплекса интима-медиа общих сонных и бедренных артерий у детей с нескоррегированной ренальной артериальной гипертензией (г = 0,36, р<0,05)

Таким образом, нами была установлена достоверная взаимосвязь между толщиной комплекса интима-медиа общих сонных и бедренных артерий (г = 0,36, при р<0,05), а также взаимосвязь толщины комплекса интима-медиа общих сонных и бедренных артерий с продолжительностью хронической болезни почек и АГ (г = 0,27, г = 0,39 и г = 0,49, г = 0,49 соответственно, при р<0,05).

На основании этих данных, мы можем предположить, что измерение КИМ БА является не менее прогностически значимым, чем определение КИМ ОСА у детей с ренальной АГ. При этом, взаимосвязь длительности заболевания почек с толщиной БА более выражена, чем с толщиной КИМ ОСА, тем самым подтверждая значимость наблюдения данного показателя в динамике у детей с ренальной артериальной гипертензией.

Оценка сосудистых и гемодинамических параметров у детей с нормальным уровнем артериального давления на фоне приема антигипертензивных препаратов.

Среди детей с нормальным уровнем артериального давления на фоне антигипертензивной терапии утолщение стенок миокарда ЛЖ было выявлено у 25 (50%) пациентов, КИМ сосудов был измерен у 27 (75%) детей в данной группе исследования. Утолщение КИМ ОСА было обнаружено у 13 (50%), из них гипертрофия миокарда ЛЖ отмечалась у 8 (62%) детей. Среди детей с утолщенным КИМ общих сонных артерий

(0,5±0,04 мм) утолщение КИМ бедренных артерий (0,46±0,05 мм) было выявлено у 100% (Табл. 2).

Таким образом, мы обнаружили наличие утолщения КИМ бедренных артерий в 100% случаев у детей, страдающих хроническими заболеваниями почек, со скоррегированной АГ (длительностью 51,6±42,1 месяцев). Тогда как признаки ремоделирования миокарда ЛЖ (утолщение МЖП, ЗСЛЖ) были выявлены лишь у 50% пациентов.

Таблица 2. Частота утолщения комплекса интима-медиа и гипертрофии левого

желудочка у детей со скоррегированной артериальной гипертензией (п=36)

показатели МЖП, мм (% от ДВ) ЗСЛЖ, мм (% от ДВ) Толщина КИМ общей сонной артерии, мм Толщина КИМ бедренной артерии, мм

норма 5,9 ± 0,96 5,6 ± 1,2 от 0,42 до 0,59 мальчики 0,42 до 0,49 девочки 0,33 ±0,14

артериальная гипертензия 6,4 ± 1,4 (109 + 34) 6,4 ± 1,4 (105 ± 56) от 0,5 до 0,6 мальчики 0,52 до 0,54 девочки 0,46 ± 0,07

% детей с ремоделированием 54% 50% 50% 100%

При обобщении проведенного анализа в группах детей со скоррегированной и нескоррегированной артериальной гипертензией нам не удалось продемонстрировать достоверных различий в частоте утолщения КИМ общих сонных и бедренных артерий. Вместе с тем, в обеих группах детей проведение антигипертензивной терапии способствовало уменьшению толщины КИМ сосудов, в большей степени КИМ бедренных артерий.

При этом, положительная динамика со стороны толщины ЗСЛЖ, МЖП у детей с ренальной АГ наблюдалась в вариабельные сроки. В большинстве случаев регресс гипертрофии ЛЖ отмечался через год от начала антигипертензивной терапии.

Нами установлены достоверные зависимости толщины КИМ бедренных артерий от длительности АГ (г = 0,48, р<0,05) и гемодинамических параметров сердца (с КДР г = 0,64, КСР г = 0,71, ММ лж = 0,56, при р<0,05) (рис. 6).

Таким образом, полученные нами данные, позволяют предположить значимость данного показателя в исследованиях у детей страдающих артериальной гипертензией и

целесообразность включения данного метода в комплексное обследование пациентов с ренальной артериальной гипертензией, как раннего критерия риска сердечно-сосудистых изменений на начальных этапах хронической болезни почек.

030 О.Э5 0,40 С'.*? О, 'V 0.53 О.® 0.Т0

толщина КИМ БА, мм

Рис.6 Корреляция между толщиной комплекса интима-медиа бедренных артерий с конечно-систолическим диаметром левого желудочка у детей с ренальной артериальной гипертензией (г = 0,71, р<0,05)

Взаимосвязь морфометрических и гемодинамических параметров с эффективностью коррекции артериальной гипертензии.

Среди детей с повышенными цифрами АД на фоне антигипертензивной терапии в динамике (через 8.8±4,1 месяцев) были обследованы 23 ребенка с повторным исследованием морфологических и функциональных параметров сердечно-сосудистой системы.

У 14 из 23 детей на фоне проводимой коррекции антигипертензивной терапии были достигнуты нормальные значения АД (<95 перцентиля). Из них регресс гипертрофии ЛЖ был выявлен лишь у 4 детей, что может быть связано с недостаточным временным наблюдением.

Уменьшение толщины КИМ ОСА и БА (без достижения нормы) было отмечено у 6 из 14 детей (с 0,58±0,05 мм до 0,48±0,07 мм, при р<0,05), уменьшения толщины КИМ БА - у 8 из 12 пациентов (с 0,5±0,1 мм до 0,39±0,02 мм, при р<0,05).

Среди 14 детей, рассмотренных в динамике, пять было обследовано через полгода, остальные - через год и более.

У детей, обследованных через полгода, при нормализации показателей АД положительная динамика отмечалась у 2 пациентов только со стороны сосудов в виде уменьшение толщины КИМ ОСА и БА (без достижения нормы).

Среди девяти пациентов, обследованных через год и более, нормализация показателей ЛЖ отмечалась у двоих, у шести было выявлено уменьшение толщины КИМ БА, у четырех - уменьшение толщины КИМ ОСА (рис. 7, 8).

□ дети с утощением стенок ЛЖ и дети без гипертрофии ЛЖ

Рис. 7 Оценка показателей гипертрофии левого желудочка у детей с ренальной артериальной гипертензией в динамике

□ дети с утолщением КИМ БА □ дети с уменьшением толщины КИМ БА Одето с нормой КИМ БА

Рис. 8 Оценка показателей толщины комплекса интима-медиа сосудов у детей с ренальной артериальной гипертензии в динамике

Таким образом, у детей, обследованных через полгода, при нормализации показателей АД отмечалась положительная динамика только со стороны сосудов. У пациентов, обследованных через год и более, помимо положительной динамики со стороны сосудов, была также выявлена нормализация показателей ЛЖ. При этом достижение нормы со стороны значения толщины КИМ, как общих сонных, так и бедренных артерий не было выявлено даже при длительном сроке наблюдения.

Полученные нами данные позволяют предположить, что положительная динамика в виде изолированного уменьшения толщины КИМ ОСА и БА у детей с ренальной артериальной гипертензией может проявляться через относительно небольшой срок после

подбора антигипертензивной терапии. На основании полученных данных, мы предположили, что, хотя данные изменения не соответствуют клинической картине стабилизации состояния (о чем говорит отсутствие положительной динамики со стороны ремоделирования ЛЖ), возможно, они являются ранними прогностически значимыми критериями.

Определение уровня эндотелина-1 у детей, имеющих ренальную артериальную

гипертензию.

Среди пациентов с повышенным уровнем артериального давления эндотелин-1 (ЕМ) был исследован у 16 детей при длительности АГ 21,7±18,7месяцев. В группе детей с нормальным уровнем АД на фоне антигипертензивной терапии ЕЫ - у 10 детей. Мы наблюдали повышение уровня ЕИ в обеих исследуемых группах у всех детей (0,96±0,55 фмоль/мл при норме ЕМ<0,49±0,31 фмоль/л).

У всех 26 детей была выявлена чёткая корреляция с СКФ (г= -0,51, р<0,05) и ИВ ДАД день (г = 0,57, р<0,05), что подтверждает участие данного показателя в развитии и прогрессировании как артериальной гипертензии, так и в поражении почек (рис. 9).

^Й лзе

120 <®

&

я

3

№

©- м

О » «О

¿ь

а'2 ой оа »3 и '.* т1

уровень зидотелина-1. фмоль/л Рис.9 Корреляция между СКФ с уровнем ЕМ б сыворотке крови у детей с ренальной артериальной гипертензией (г = -0,51, р<0,05)

Из двадцати шести детей - девятнадцать было с нефротическим синдромом (63% со стероидрезистентным нефротическим синдромом, 21% со стероидзависимым нефротическим синдромом, 11% со стероидчувствительным и 5% - с мутацией МРШ2). Восемь детей находилось в ремиссии нефротического синдрома в течение 8,3±7,0 мес (выраженная АГ у 25%), а одиннадцать - в активной стадии (при этом АГ была выявлена у 64%). Функции почек были сохранены у 15 детей. Десять пациентов имели АГ 1 степени, 8 пациентов - АГ 2 степени, а у одного ребенка была выявлена 3 степень АГ.

При этом у детей в активной стадии нефротического синдрома уровень ЕМ был незначительно выше (0,98±0,63 Гто1/тп1), чем у детей, находящихся в ремиссии (0,86±0,13 йпо1/т1), длительность которой составляла 8,3±7,0 месяцев. Учитывая полученные данные, мы предположили, что даже минимальное снижение уровня ЕИ в столь непродолжительный срок говорит в пользу участия данного показателя в патогенезе развития нефротического синдрома.

У пациентов с активным нефротическим синдромом отмечалась достоверная взаимосвязь уровня эндотелина-1 с морфометрическими показателями сердца (с ЗСЛЖ г = 0,69, МЖП г = 0,67, при р<0,05). Следовательно, наши данные свидетельствуют о возможном участии ЕИ в прогрессировании ренальной дисфункции, возможно опосредовано через гипертензию. Однако, оценка влияния ЕМ на АГ может быть осложнена воздействием на него других факторов, таких как активная стадия нефротического синдрома, поэтому отсутствие динамики со стороны уровня ЕМ в сыворотке крови не может в полной мере отражать отсутствие эффективности антигипертензивной терапии.

Таким образом, можно сделать вывод о возможном участии ЕМ в прогрессировании ренальной дисфункции, возможно опосредовано через гипертензию, в поддержании которой роль ЕМ тоже вероятна. Однако, оценка влияния ЕМ на АГ может быть осложнена воздействием на него других факторов, таких как активность нефротического синдрома.

Определение скорости распространения пульсовой волны у детей с ренальной артериальной гипертензией.

В нашем исследовании скорость распространения пульсовой волны (СПВ) была измерена 50 пациентам с ренальной АГ в возрасте 9,6±4,5 лет (20 девочек, 30 мальчиков). Восемнадцать из них имели нормальные цифры АД на фоне приема антигипертензивных препаратов. Увеличение СПВ отмечалось у 32% детей с высокими цифрами АД. Из них у шести (19%) отмечалось изменение индекса аугментации (А1Х у двоих больных снижен, у троих - повышен).

При этом у всех детей с увеличением жесткости сосудистой стенки (увеличением СПВ) была выявлена гипертрофия ЛЖ (утолщение ЗСЛЖ отмечено у 90%, утолщение МЖП у 100%). КИМ сосудов была измерена шестерым больным с увеличенной СПВ: у двоих зарегистрировано утолщение КИМ БА, у 1 — КИМ ОСА, у остальных - утолщение обоих показателей.

Нами было выявлено наличие прямой корреляции между СПВ и толщиной КИМ ОСА

(г = 0,44, р<0,05), что подтверждает зависимость СПВ от растяжимости сосудов (рис. 10).

С.гО о.*« 0.«3 О.» О.й Ci.It 0.35 0,45

КИМ ОСА, мм

Рис. 10 Корреляция между толщиной комплекса интима-медиа общей сонной артерии и скорости распространения пульсовой волны у детей с ренальной артериальной гипертензией (г = 0,44, р<0,05)

В данной группе детей с ренальной АГ нами была выявлена достоверная отрицательная корреляция между СПВ и скоростью клубочковой фильтрации (г = - 0,34, р<0,05) (рис. 11).

СПВ, м'с

Рис.11 Корреляция между значениями скорости распространения пульсовой волны и СКФ у детей с ренальной артериальной гипертензией (г = -0,34, р<0,05)

Полученные результаты можно объяснить тесной взаимосвязью прогрессирования ХБП с жесткостью артериальной стенки. В пользу влияния жесткости сосудистой стенки на прогрессирование почечного повреждения также говорят выявленные нами достоверные корреляции СПВ с уровнями мочевой кислоты, мочевины и калия в сыворотке крови (г = 0,42, 0,42 и 0,34, соответственно, при р < 0,05).

Также были выявлены взаимосвязи СПВ с уровнем САД (г = 0,52, р<0,05), средним АД (г = 0,45, р<0,05), пульсовым АД (г = 0,3, р<0,05), степенью АГ (г = 0,42, р<0,05), что

объясняет дальнейшее ремоделирование сердечно-сосудистой системы у пациентов с артериальной гипертензией (рис. 12).

Так, у детей с реналыюй АГ, мы обнаружили достоверные корреляции между скоростью распространения пульсовой волны и показателями систолической дисфункции миокарда ЛЖ, такими как КДР (г = 0,56, р<0,05), КСР (г = 0,59, р<0,05), ММЛЖ (г = 0,56, р<0,05), ЗСЛЖ (г = 0,5, р<0,05), МЖП (г = 0,5, р<0,05).

- » е з ю |е ¡в

СП В. м/с

Рис. 12 Корреляция между скоростью распространения пульсовой волны и средним артериальным давлением у детей с ренальной артериальной гипертензией (г = 0,45, р<0,05)

Таким образом, о жесткости артериальной стенки можно говорить, как о независимом факторе риска развития сердечно-сосудистых осложнений у детей с прогрессирующей хронической болезнью почек.

-20-выводы

1. Частота встречаемости артериальной гипертензии у детей с болезнями почек по данным нефрологического стационара ФГБУ «НЦЗД» РАМН составляет 39% от госпитализированных. Артериальная гипертензия 1 степени была выявлена у 87%, 2 степени - у 9%, 3 степени - у 4% пациентов. При прогрессировали! хронической болезни почек возрастает степень артериальной гипертензии. У детей с ренальной артериальной гипертензией при хронической болезни почек 1-Й стадии артериальная гипертензия I степени по данным нашего отделения встречалась в 68 % случаев, 2 степени в 30%, 3 степени в 2%. При хронической болезни почек IП-V стадии артериальная гипертензия 1 степени была выявлена у 38% пациентов, 2 степени - у 43%, 3 степени у 19%.

2. Формирование артериальной гипертензии у детей сопровождается ремоделированием сердца и сосудов. При этом утолщение комплекса интима-медиа является более ранним признаком, чем развитие гипертрофии левого желудочка. Так, ремоделирование сердца у пациентов с ренальной артериальной гипертензией проявляется развитием гипертрофии левого желудочка и было выявлено нами у 61%. Утолщение комплекса интима-медиа общих сонных артерий обнаружено нами у 59% пациентов, утолщение комплекса интима-медиа бедренных артерий у 93% больных с артериальной гипертензией. Данные изменения сосудов имеют связь с длительностью хронической болезни почек и продолжительностью артериальной гипертензии.

3. При хронической болезни почек артериальная гипертензия в большинстве случаев требует назначения поликомпонентной терапии. В нашем исследовании у пациентов с ренальной артериальной гипертензией в динамике (от 6 до 144 месяцев) рефрактерность (устойчивость к терапии тремя и более антигипертензивными препаратами, включая диуретик) была обнаружена в 19% случаев, антигипертензивная терапия двумя препаратами оказалась неэффективной в 34%.

4. Для артериальной гипертензии у детей с хронической болезнью почек в 32% случаев характерно увеличение скорости распространения пульсовой волны. Что отображает изменение сосудистой стенки при утрате её эластичности вследствие эндотелиальной дисфункции. Частота увеличения скорости распространения пульсовой волны связана с выраженностью артериальной гипертензии.

5. Показатели толщины комплекса интима-медиа общих сонных и бедренных артерий могут быть использованы для контроля за эффективностью антигипертензивной терапии. Однако, уменьшение толщины комплекса интима-медиа можно ожидать не ранее, чем через год от начала антигипертензивной терапии при условии её эффективности. Положительная динамика со стороны ремоделирования левого желудочка, как правило, наблюдается в более поздние сроки.

6. В развитии эндотелиальной дисфункции у детей с артериальной гипертензией вследствие хронической болезни почек существенную роль играет увеличение уровня эндотелина-1 в сыворотке крови. Уровень эндотелина-1 обратно коррелирует со скоростью клубочковой фильтрации. Гиперпродукция эндотелина-1, по всей видимости, приводит к процессам ремоделирования сердца и сосудов.

7. Комплексная оценка показателей (толщина комплекса интима-медиа общих сонных и бедренных артерий, ЭХО-КГ, скорость распространения пульсовой волны) способствует совершенствованию клинического подхода и улучшению оценки подбора антигипертензивной терапии у детей с артериальной гипертензией и хронической болезнью почек.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексное обследование детей с артериальной гипертензией и хронической болезнью почек целесообразно включать ультразвуковое исследование показателей толщины комплекса интима-медиа общих сонных и бедренных артерий, определение уровня эндотелина-1 в сыворотке крови и скорости распространения пульсовой волны для оценки состояния сердечно-сосудистой системы.

2. Динамическое исследование комплекса интима-медиа общих сонных и бедренных артерий совместно с ЭХО-КГ позволяет объективно оценить эффект антигипертензивной терапии и должны проводиться в ранние и отдаленные (после года) от начала использования антигипертензивной терапии сроки.

-22-

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Костюшина И.С., Сугак А.Б., Зробок О.И., Маргиева Т.В., Дворяковский И.В. Цыгин А.Н. Оценка гемодинамических параметров и комплекса интима-медиа сонных и бедренных артерий у детей с ренальной артериальной гипертензией // Нефрология и диализ. - 2013 - №1 - стр. 69-73.

2. Комарова О.В., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Цыгин А.Н., Костюшина U.C. Эндотелиальная дисфункция при хронической болезни почек у детей // Российский педиатрический журнал. - 2012 - №5 - стр. 23-26.

3. Костюшина И.С., Дворяковский И.В., Сугак А.Б., Цыгин А.Н. Оценка параметров диастолической функции сердца и эффективности антигипертензивной терапии у детей с ренальной артериальной гипертензией // Материалы VII Всероссийского Конгресса по детской кардиологии. - Москва - 4-5 июня 2012 - стр.347

4. Костюшина И.С., Дворяковский И.В., Сугак А.Б., Зробок О.И., Маргиева Т.В., Цыгин А.Н. Оценка толщины комплекса intima-media сонных и бедренных артерий у детей с ренальной артериальной гипертензией // Материалы XVI Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии». - Москва - 24-27 февраля 2012 - стр. 373

5. Костюшина U.C., Комарова О.В., Мазо A.M., Маргиева Т.В., Дворяковский И.В. Цыгин А.Н. Роль показателей центральной гемодинамики, толщины комплекса интима-медиа и эндотелиалыюй дисфункции у детей с ренальной артериальной гипертензией (обзор литературы). // Педиатрическая фармакология. - 2013 -JV» 3

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

БА - бедренные артерии

ДВ - должная величина

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИВ ДАД - индекс времени диастолического артериального давления

ИММлж - индекс массы миокарда левого желудочка

КДР - конечно-диастолический размер

КИМ - комплекс интима-медиа

КСД - конечно-систолический размер

ЛЖ - левый желудочек

-23 -

ММлж — масса миокарда левого желудочка

МЖП - межжелудочковая перегородк

ОСА - общая сонная артерия

САД - систолическое артериальное давление

СКФ - скорость кл> бочковой фильтрации

СПВ - скорость распространения пульсовой волны

ХБП - хроническая болезнь почек

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭХО-КГ - эхокардиография

А1Х - индекс аугментации

Е/А- соотношение пика Е и А

ЕЫ -эндотелин-1

Подписано в печать 14 августа 2013 г.

Формат 60x90/16

Объём 1,25 п.л.

Тираж 120 экз.

Заказ № 140813476

Оттиражировано на ризографе в ООО «УниверПринт»

ИНН/КПП 7728572912\772801001

Адрес: г. Москва, улица Ивана Бабушкина, д. 19/1.

Тел. 740-76-47, 989-15-83.

http://www.univerprint.ru