Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Состояние эндотелиальной функции у больных ревматоидным артритом в сочетании с ишемической болезнью сердца
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.05
Автореферат диссертации по медицине на тему Состояние эндотелиальной функции у больных ревматоидным артритом в сочетании с ишемической болезнью сердца
На правах рукописи
ХОРЕВА и03054587
ОЛЬГА ЕВГРАФОВНА
СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ В СОЧЕТАНИИ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
14.00.05 - внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург 2007
003054587
Работа выполнена в ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
член-корреспондент РАМН заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук профессор Мазуров Вадим Иванович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор Куликов Александр Матвеевич доктор медицинских наук профессор Шустов Сергей Борисович
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Защита диссертации состоится « /У » ¿йу^Ут^-^ч -¿"Д. 2007 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.01 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., д. 41).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., 1/82
Автореферат разослан « » ^^ 2007 г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор // Д ' А.М.Лила
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Ревматоидный артрит (РА) является наиболее часто встречающимся системным аутоиммунным заболеванием, имеющим важное медицинское и социальное значение в связи с его развитием в трудоспособном возрасте, быстро формирующейся инвалидизацией и уменьшением продолжительности жизни больных. Распространенность его в популяции составляет 0,91-1% (Балабанова P.M., 1997; Gabriel S.E. et al., 1999; Han С. et al, 2006).
Масштабные эпидемиологические исследования демонстрируют возрастающее влияние ишемической болезни сердца (ИБС) на летальность больных РА (Rodevand Е. et al, 1999; Martinez M.S. et al, 2001; Bergstrôm U.G.B. et al, 2006). Исследованиями последних лет убедительно доказано, что у больных ревматоидным артритом развивается эндотелиальная дисфункция, которая имеет существенное значение и в развитии ишемической болезни сердца (Ребров А.П, Инамова О.В, 2002, 2003; Хусаинова Д.К. с соавт, 2005; Мазуров В.И, 2006). Считается, что системные аутоиммунные заболевания, в частности, ревматоидный артрит, являются «ложем» для формирования и прогрессирования атеросклероза (Pasceri V, Yeh Е.Т, 1999; Ross R, 1999).
Многочисленные данные литературы свидетельствуют о значимом влиянии препаратов базисной терапии РА, нестероидных противовоспалительных средств на состояние эндотелиальной функции у больных РА.
Вместе с тем, лишь единичные работы посвящены особенностям формирования и течения ишемической болезни сердца у больных ревматоидным артритом.
Остаются нерешенными вопросы о взаимосвязи активности иммуно-воспалительного процесса у больных РА в сочетании с ИБС с выраженностью эндотелиальной дисфункции, а также о значимости различий в состоянии эндотелиальной функции у пациентов с РА и ИБС по сравнению с группой больных ИБС.
Не вызывает сомнения необходимость изучения функции эндотелия у больных ревматоидным артритом в сочетании с ИБС для разработки принципов их лечения, а также для проведения профилактических мероприятий, направленных на снижение смертности этих больных от сердечно-сосудистых осложнений.
Цель исследования
Изучить состояние эндотелиальной функции у больных ревматоидным артритом в сочетании с ишемической болезнью сердца.
Задачи исследования:
1. Изучить частоту встречаемости факторов риска ИБС у больных РА в сочетании с ИБС, у пациентов с РА и у больных ИБС.
2. Провести сравнительный анализ показателей липидного спектра крови в группах больных РА в сочетании с ИБС, пациентов с ИБС и больных РА.
3. Определить показатели продукции оксида азота и количество циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов в крови у больных РА в сочетании с ИБС в зависимости от стадии, активности, длительности и варианта течения РА.
4. Изучить продукцию оксида азота и количество циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов у больных РА без ИБС в зависимости от стадии, активности, длительности и варианта течения заболевания, а также у пациентов с ИБС, не страдающих РА.
5. Сравнить состояние функции эндотелия у больных РА с ИБС, пациентов с ИБС, а также больных РА и выявить особенности эндотелиальной функции у пациентов с РА в сочетании с ИБС.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У больных ревматоидным артритом в сочетании с ИБС наблюдается более значимое повышение количества циркулирующих эндотелиальных клеток, а также выработки нитрит-иона в средах
мононуклеаров периферической крови по сравнению с группой пациентов ревматоидным артритом без ИБС и больными ИБС.
2. В группе больных ревматоидным артритом в сочетании с ИБС имеется прямая корреляционная зависимость между количеством циркулирующих эндотелиоцитов и степенью активности, стадией, а также функциональным классом и длительностью ревматоидного артрита.
3. У пациентов с РА в сочетании с ИБС чаще, чем у больных ИБС встречается безболевая ишемия миокарда.
Научная новизна
Впервые проведено сравнительное изучение состояния эндотелиальной функции в группах больных ревматоидным артритом в сочетании с ИБС, пациентов с РА без ИБС и больных ИБС, включавшее определение продуктов обмена оксида азота и количество циркулирующих эндотелиоцитов в периферической крови.
Анализ полученных материалов исследования позволил впервые установить, что нарушения эндотелиальной функции больных РА в сочетании с ИБС более выражены, чем в группе больных РА без ИБС и пациентов с ИБС. При этом в группе больных РА в сочетании с ИБС выявлена прямая корреляционная зависимость между выраженностью эндотелиальной дисфункции и степенью активности, а также стадией иммуновоспалительного процесса.
Практическая значимость работы
Выявляемость основных факторов риска ИБС у больных РА в сочетании с ИБС не отличается от таковой в группе больных РА и у лиц контрольной группы.
Выявлены корреляционные взаимосвязи между количеством циркулирующих десквамированных эндотелиальных клеток и степенью активности РА, что подтверждает важную роль иммуновоспалительного процесса в нарушении эндотелиальной функции.
Более значимое повышение уровня нитрит-иона в средах мононуклеаров выявлено в группе пациентов РА в сочетании с ИБС.
Вклад автора в проведенное исследование Автором непосредственно проведены отбор и ведение пациентов, принимавших участие в исследовании, выполнены методы подсчета количества циркулирующих эндотелиоцитов, определена концентрация нитрит-иона в средах мононуклеаров. Автором проведена обработка полученного материала, его систематизация, статистическая обработка, анализ полученных данных.
Внедренне результатов работы
Результаты исследования использованы в практической деятельности терапевтических отделений ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и ревматологического отделения ФГУ «Северо-Западный окружной медицинский центр Росздрава», а также внедрены в педагогический и научно-исследовательский процессы кафедры терапии №1 им. Э.Э.Эйхвальда ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Апробация работы
Результаты работы доложены и обсуждены на: 5-й Северо-Западной конференции по ревматологии (СПб, 2005), на международном конгрессе «Артериальная гипертензия — от Короткова до наших дней» (Санкт-Петербург,
2005), на научно-практической конференции «Междисциплинарные проблемы ревматологии» (Москва, 2005), на 6-й Северо-Западной конференции по ревматологии (Петрозаводск, 2006), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение, проблемы профилактики» (Санкт-Петербург,
2006).
Публикации
По теме диссертационного исследования опубликовано 5 печатных
работ.
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, характеристику обследованных больных и описание методов исследования, главу с результатами собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 63 отечественных и 108 иностранных источников. Текст иллюстрирован 16 таблицами и 14 рисунками.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Нами проведено обследование 94 пациентов, разделенных на 3 группы: 1) 49 больных РА в сочетании с ИБС; 2) 22 пациента с РА; 3) 23 больных ИБС.
Группа контроля состояла из 20 человек, не страдающих РА и ИБС, и была сопоставима по полу и возрасту с обследованными группами больных.
Диагноз ревматоидного артрита устанавливали согласно критериям Американской ассоциации ревматологов (1987г.).
Диагноз ИБС устанавливали в соответствии с критериями рабочей группы экспертов ВОЗ (1979) и рекомендациями СПб НИИ кардиологии МЗ РФ (1997).
Изученная группа больных РА в сочетании с ИБС характеризовалась преобладанием женщин — 35 (71,4 %), средний возраст составил 58,9±1,3 лет. Преобладали пациенты серопозитивные по клинико-иммунологической характеристике РА (79,6% больных), с системными проявлениями (91,8%), 2-й степенью активности (44,9%), II-III рентгенологическими стадиями (85,7%), III степенью функциональной недостаточности суставов (95,9%). Длительность ревматоидного артрита составила в среднем 6,4±0,9 лет, а длительность ИБС — 5,1±0,5 лет. Преобладали больные с I—II ФК сердечной недостаточности (NYHA).
Больные РА и РА в сочетании с ИБС были сопоставимы по клиническим проявлениям ревматоидного артрита (серологический вариант, наличие системных проявлений, степень активности, рентгенологическая стадия, функциональный класс недостаточности суставов, а также длительность ревматоидного артрита).
Больные ИБС и РА в сочетании с ИБС были сопоставимы по длительности ИБС.
В исследование не включали лица с гемодинамически значимым пороком сердца, IV ФК сердечной недостаточности (по ИУНА), другими системными аутоиммунными заболеваниями, с хронической почечной недостаточностью, гепатитами и онкологическими заболеваниями.
Методы обследования, наряду с общепринятыми, включали определение суммарного содержания нитритов и нитратов в сыворотке крови и содержания нитрит-иона в средах мононуклеаров, а также определение количества циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов в крови.
Суммарное содержание нитритов и нитратов в сыворотке крови определяли по методу Грисса — нитрат-ионы восстанавливали до нитрит-ионов при помощи кадмиевого редуктора и их суммарное количество оценивали спектрофотометрически.
Мононуклеары выделяли из цельной крови путем центрифугирования в градиенте фиколл-урографин, затем в количестве 2 млн инкубировали в чашках Петри в течение ночи. В средах инкубации измеряли количество нитрит иона реакцией Грисса.
Количество десквамированных эндотелиоцитов определяли по методу ,Ш1ас1оуес (1978) — эндотелиальные клетки выделяли вместе с тромбоцитами, затем тромбоциты осаждали при помощи АДФ, а количество эндотелиоцитов подсчитывали в камере Горяева методом фазово-контрастной микроскопии.
Суточное мониторирование ЭКГ проводили с помощью прибора «Кардиотехника» (фирма «Инкарт», Санкт-Петербург). При проведении Холтеровского мониторирования использовали три отведения:
модифицированные V4, V6, Y. Диагностически значимым считали смещение сегмента ST не менее 100 мкВ, при этом признаком ишемии миокарда считали косонисходящую или горизонтальную депрессии ST на 100 мкВ и более. Смещение сегмента ST при косонисходящей форме измеряли в точке, соответствующей окончанию комплекса QRS (точка j), при горизонтальной — на расстоянии 80 мс от точки].
Статистический анализ проводили с помощью пакета STATISTICA (StatSoft, USA). Использовались непараметрические методы: ANOVA по Краскелу-Уоллису, медианный тест, критерий у?, Манна — Уитни. Проведен корреляционный анализ с использованием метода Спирмена. Критерием статистической достоверности различий считали общепринятую в медико-биологических исследованиях величину р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
На этапе сбора жалоб и проведения суточного мониторирования ЭКГ обратила на себя внимание особенность клинического течения ИБС у больных РА. В данной группе пациентов частота встречаемости безболевой ишемии была значительно выше (встречалась у 45% пациентов), чем у больных ИБС, не страдающих ревматоидным артритом (встречалась у 13% пациентов).
Продолжительность безболевой ишемии была достоверно выше у больных РА в сочетании с ИБС, чем у больных ИБС (11,4±6,3 мин) и составила 35,1±9,5 мин (р< 0,05).
Более частая встречаемость безболевой ишемии в группе больных РА в сочетании с ИБС может быть объяснена приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, которые обладают анальгетическим эффектом.
Для выявления факторов риска ИБС был проведен сбор анамнеза, анализ медицинской документации и клинико-лабораторные исследования (табл. 1).
Таблица 1
Факторы риска ишемической болезни сердца у обследованных больных (%)
Фактор риска Группа
РА+ИБС (п=49) РА (п=22) ИБС (п=23) Контроль (п=23)
Возраст (м>45, ж>55 лет) 71,4 73,1 82,8 75,0
Мужской пол 28,6 27,3 30,4 30,0
Наследственность 28,6 27,3 43,5 25,0
Артериальная гипертензия 75,5 72,7 95,7 65,0
Ожирение 16,3 13,6 34,8 20,0
Гиперхолестеринемия 40,8 36,3 73,9* 35,0
Курение 14,3 18,2 30,4 25,0
Сахарный диабет 4,1 4,5 4,4 0
* — р<0,05
При сборе анамнеза и клиническом обследовании было выявлено, что наличие основных факторов риска ИБС (гиперхолестеринемия, ожирение, курение, наследственная предрасположенность) у пациентов, страдающих РА и РА в сочетании с ИБС, не отличалось от таковых в группе контроля. Это согласуется с результатами исследований, полученных другими авторами (А1кааЫ 1К. е1 а1„ 2003; ЕгЬ N. а а1„ 2004; АЬи-БЬакга М. а а1„ 2005).
Обращает на себя внимание, что наличие такого фактора риска как гиперхолестеринемия, встречалось чаще в группе больных ИБС (73,9%) по сравнению с пациентами с РА (36,3%) и РА в сочетании с ИБС (40,8%). Частота встречаемости гиперхолестеринемия у больных РА в сочетании с ИБС не отличалась от таковой у лиц контрольной группы.
Нами проведено исследование количества факторов риска у одного пациента (рис. 1, 2, 3, 4). Наибольшее количество факторов риска имели больные ИБС — у большинства больных ИБС имелось 3 и более факторов риска. У нас не было ни одного больного ИБС имевшего только один фактор риска.
Рисунок 1. Наличие нескольких факторов риска в группе РА в сочетании
с ИБС
Рисунок 2. Наличие нескольких факторов риска в группе РА
Рисунок 3. Наличие нескольких факторов риска в труппе ИБС
О
2 30%
Рисунок 4 Наличие нескольких факторов риска в группе контроля
№ полученных результатов видно, что наибольшее значение факторы риска имеют в группе больных ИБС. У пациентов РЛ в сочетании с ИБС факторы риска встречались с такой же частотой, как у пациентов РА и у лиц контрольной группы.
Учитывая тот факт, что частота выявляемое™ гиперхолестершемии у больных РА в сочетании с ИБС была ниже, чем в группе больных ИБС, представлялось важным изучение показателей дипидограмм для выявления особенностей липидного спектра у больных РА с ИБС (табл. 2).
Так в липидном составе крови больных РА в сочетании с ИБС не выявлено различий по сравнению с липидным спектром группы контроля и группы пациентов с ревматоидным артритом, что подтверждает результаты, полученные в исследованиях Е.НиП-Сат^о е1 а1. (2001). Достоверно более высокий уровень триглицеридов и холестерина липопротеидов очень низкой плотности выявлен в группе ИБС по сравнению с группой РА и РА в сочетании с ИБС.
Таблица 2
Показатели лигшдного спектра крови в группах обследованных больных
Показатель РА+ИБС (п=49) РА (п=22) ИБС (п=23) Контроль (п=23)
Холестерин (ммоль/л) 5,37±0,22 5,23±0,28 5,89±0,13 5,48±0,29
Триглицериды (ммоль/л) 1,28±0,13 1,15±0,15 1,86±0,21* 1,21±0,14
Холестерин ЛПВП (ммоль/л) 1,42±0,08 1,47±0,08 1,54±0,07 1,54±0,09
Холестерин ЛПНП (ммоль/л) 3,36±0,18 3,23±0,23 3,54±0,14 3,48±0,25
Холестерин ЛПОНП (ммоль/л) 0,59±0,06 0,53±0,07 0,79±0,07 * 0,56±0,06
КА 3,03±0,26 2,86±0,31 3,10±0,25 2,85±0,29
* — р<0,05
У больных РА в сочетании с ИБС выявлена обратная корреляционная связь между уровнем общего холестерина и степенью активности РА (г= -0,43, р<0,05). Вероятно, это может свидетельствовать об усилении процессов перекисного окисления липидов, повышенной утилизации холестерина в период обострения РА. Можно предположить, что в результате воздействия воспаления на сосудистую стенку, проницаемость последней увеличивается, что облегчает и ускоряет проникновение ЛПНП в субэндогелиальные слои.
Необходимо также учитывать оклад иммунновоспалительного процесса в атерогеиез, а именно проаоспалительиых цитокинов 11,-1, 11,-2, 1Ь-6, 11.-8, "ШР-а., уровень которых значительно повышен у больных, страдающих РА.
В группе больных РА в сочетании с ИБС было выявлено достоверное увеличение количества десквамированнных эндотслиоцитов — 22,4±1,09х 10% (р<0,05) по сравнению группой пациентов с РА и больными ИБС, а также с практически здоровыми лицами (рис. 5). У пациентов с РА количество циркулирующих эндотслиоцитов было статистически достоверно выше (11,9±0,96* 10 /л), чем в контрольной группе и у пациентов с ИБС (6,9±0,15 ><10%). Количество циркулирующих экдотелиальных клеток (ЦЭК) у больных ИБС было достоверно выше, чем в группе контроля, ($><0,05),
РА+ИБС РА ИБС Контроль
* — р < 0,05
Рисунок 5. Количество циркулирующих эндотелиоцитов в крови у обследованных больных
При изучении взаимосвязи между количеством ЦЭК и степенью активности РА удалось установить, что у больных ревматоидным артритом в сочетании с ИБС по мере нарастания активности заболевания увеличивается количество ЦЭК (рис. 6). Так при первой степени активности их количество составило 15,2±0,39* 104/л (р<0,05), при второй — 21,2±0,40* 104/л (р<0,05), при третьей — 33,§±1,6*10% <р<0,05).
1 2 3
* — р < 0,05
Рисунок 6. Количество циркулирующих эндотелиальных клеток в зависимости от степени активности у больных ревматоидным артритом в сочетании с ИБС
Наряду с этим была выявлена взаимосвязь между количеством ЦЭК и рентгенологической стадией у больных ревматоидным артритом в сочетании с ИБС. Наблюдалось увеличение количества циркулирующих эндотелиоцитов при увеличении стадии РА. Так при 1-й рентгенологической стадии количество ЦЭК составило 15,4±0,94*10% (р<0,05), при 2-й — 20,24±1,03><107л (р<0,05), при 3-й — 28,97±1,5* [04/л (р<0,05), при 4-й — 37,3*1,8* 10% (р<0,05). В группе больных РА в сочетании с ИБС нами установлены корреляционные связи между количеством циркулирующих эндотелиальных клеток и степенью активности (г=0,89, р<0,01), стадией (г=0,48, р<0,01), функциональным классом (г=0,51, р<0,01) и длительностью РА (г=0,36, р<0,01), а также СОЭ (г=0,70, р<0,05).
У пациентов, страдающих ревматоидным артритом, также наблюдается корреляционная связь между количеством циркулирующих эндотелиальных клеток и степенью активности (г=0,91, р<0,01), функциональным классом (г=0,63, р<0,01) и длительностью заболевания (г=0,41, р<0,05), а также показателями СОЭ (г=0.72, р<0,05).
Статистически значимых различий в уровнях суммарного содержания нитритов и нитратов в сыворотке крови у больных РА в сочетании с ИБС, у пациентов С РА И у больных ИБС не наблюдалось (табл. 3). Однако при
исследовании уровня нитрит-иона в средах мононуклеаров оказалось, что у больных РА в сочетании с ИБС данный показатель был статистически значимо выше (148,5±3,25мкМ/л), чем в группах больных РА (116,2±4,14 мкМ) и пациентов с ИБС (105,4±3,9 мкМ/л), а также у лиц контрольной группы (85,6±17,12 мкМ/л). Данный факт можно объяснить тем, что сочетание РА и ИБС в отличие от только РА или только ИБС сопровождается более значимой стимуляцией активности мононуклеаров периферической крови.
Показатель нитрит-иона в средах мононуклеаров достоверно не различался между пациентами с РА и больными ИБС.
Таблица 3
Показатели продукции оксида азота по группам
Группа Среда мононуклеаров Нитриты, мкМ/л Сыворотка крови Нитриты+нитраты, мкМ/л
РА+ИБС (п=49) 148,5±3,25* 33,7±4,6
РА (п=22) 116,2±4,14 29,6±4,86
ИБС (п=23) 105,4±3,9 22,3±4,3
Контроль (п=20) 85,6±17,12 28,9±3,73
* — р<0,05
Таким образом, у больных РА в сочетании с ИБС наблюдается более выраженное нарушение эндотелиалыюй функции, чем у пациентов с РА и больными ИБС. Это подтверждается более значимым повышением количества ЦЭК и увеличением содержания продуктов оксида азота в средах мононуклеаров у больных РА с ИБС по сравнению с пациентами с РА и больными, страдающими ИБС. Можно полагать, что в результате иммуновоспапительного процесса, развивающегося при ревматоидном артрите,
а также атерогенеза при ИБС формируется более значимое повреждение эндотелия.
Подтверждением важной роли иммуновоспалительного процесса в развитии нарушения функции эндотелия является и тот факт, что у больных РА с ИБС имеется прямая корреляционная связь между уровнем ЦЭК и степенью активности РА.
Значимое нарушение эндотелиальной функции у больных РА с ИБС может быть причиной более частых осложнений ИБС в этой группе больных по сравнению с больными, страдающими только РА или ИБС. Известно, что у больных РА с ИБС более часто развиваются инфаркт миокарда и инсульт (Douglas K.M. et al, 2006).
Полученные данные укладываются в концепцию о том, что сочетание РА с ИБС прогностически неблагоприятно, и продолжительность жизни таких больных значительно меньше, чем продолжительность жизни пациентов с РА или больных ИБС.
ВЫВОДЫ
1. У пациентов с ревматоидным артритом в сочетании с ишемической болезнью сердца наблюдаются более выраженные нарушения эндотелиальной функции, чем у больных, страдающих ревматоидным артритом, и пациентов с ишемической болезнью сердца, что проявляется более значимым повышением содержания циркулирующих эндотелиальных клеток и увеличением концентрации нитрит-иона в средах мононуклеаров периферической крови.
2. Количество циркулирующих эндотелиоцитов в крови у больных ревматоидным артритом в сочетании с ишемической болезнью сердца имеет прямые корреляционные связи со степенью активности, рентгенологической стадией, функциональным классом и длительностью ревматоидного артрита.
3. У больных ревматоидным артритом в сочетании с ишемической болезнью сердца чаще, чем в группе пациентов с ишемической болезнью сердца, выявляется безболевая ишемия миокарда.
4. Частота встречаемости факторов риска ИБС в группе больных ревматоидным артритом в сочетании с ишемической болезнью сердца не отличается от частоты в группе пациентов, страдающих ревматоидным артритом и лиц контрольной группы.
5. В группе пациентов с ревматоидным артритом выявлена корреляционная связь между количеством циркулирующих эндотелиальных клеток и степенью активности, функциональным классом и длительностью заболевания.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Повышение количества эндотелиоцитов в периферической крови выше 22,4x104/л и концентрации нитрит-иона в сыворотке крови выше 148.5 мкМ/л может быть использовано в качестве дополнительного лабораторного теста для оценки повреждения сосудистой стенки у пациентов с ревматоидным артритом.
2. В связи с высокой частотой встречаемости безболевой ишемии целесообразно проводить холтеровское мониторирование ЭКГ у всех больных ревматоидным артритом в возрасте старше 50 лет.
Список научных работ, опубликованных по теме диссертации
1. Хорева O.E. Оценка эффективности терапии у больных ревматоидным артритом с помощью новых биохимических и цитологических критериев/ O.E. Хорева, Л.И. Андреева, A.A. Бойкова, B.C. Петрова, H.A. Тимонина, A.C. Крашенинникова, П.Д. Шабанов, В.И. Мазуров // Материалы всеармейской научно-практической конференции "Современные методы диагностики и лечения ревматических заболеваний". - СПб., 2005. - С. 113-115.
2. Хорева O.E.Количество циркулирующих эндотелиальных клеток в зависимости от степени активности ревматоидного артрита / O.E. Хорева, В О. Федорова // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины. Сборник тезисов к научно-практической конференции молодых ученых. - СПб., 2005,- С. 33-34.
3. Хорева O.E. Состояние липидного обмена у больных ревматоидным артритом / O.E. Хорева // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины. Сборник тезисов к научно-практической конференции молодых ученых. - СПб., 2005. - С. 39^10.
4. Хорева O.E., Федорова В О. Состояние эндотелия у больных ревматоидным артритом / O.E. Хорева, В.О. Федорова // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины. Сборник тезисов к научно-практической конференции молодых ученых. - СПб., 2005.-С.59.
5. Мазуров В.И. Кардиоваскулярные проблемы в ревматологии / В.И. Мазуров, С В. Столов, В.А. Якушева, О.В. Шидловская, Е.П. Матвеева, O.E. Хорева, В.В. Рассохин, М.С. Шостак // Научно-практическая ревматология. - 2006. - №4. - С. 28-34.
Тип."Издательский дом СП6МАП0". Зак.917. Тираж 1СЮ Подписано в печать 15.01.07 г.
Оглавление диссертации Хорева, Ольга Евграфовна :: 2007 :: Санкт-Петербург
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I.„.»,.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.„.„,»,„».».♦.»,».»„»„.„„ 1 ]
1.1. Заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертность больных ревматоидным артритом.,,.».
1.2. Распространенность факторов риска ИБС у больных ревматоидным артритом.
1.3. Общие представления о функции и дисфункции эндотелия
1.4. Роль воспаления в формировании эндотелиальиой дисфункции у больных ревматоидным артритом и при ИБС.
1.5. Особенности эндотелиальной функции при ИБС.,.«.
1.6. Особенности функции эндотелия при ревматоидном артрите „».
ГЛАВА 2.-.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1, Клиническая характеристика обследованных пациентов.
2.2. Методы обследования больных .„»,»,,»,.,.
Определен мне циркулирующих эндотелиальных клеток в периферической крови обследованных больных.
Исследование суммарной концентрации нитритов и нитратов в сыворотке крови больных.
Определения уровней нитрит-иона в средах мононуклеаров периферической крови больных,»,.».„.„.,
Методы исследования липндного спектра крови.,»,».»„.
Инструментальные методы исследования
2.3. Методы статистической обработки материалов исследован н я.„.»„»,»,»,. »»„,»,.
ГЛАВА 3.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕ1ШЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1. Факторы риска ИБС в группах обследованных больных -г;
3.2. Исследование сердечно-сосудистой системы у больны* РА с ИБС.-.
3.3. Состояние эндотелналыюй функции у Сольных РА.
ЗА. Состояние эндотелналыюй функции у больных РА и сочетании с ИБС.£
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Хорева, Ольга Евграфовна, автореферат
Ревматоидный артрит (РА) является наиболее часто встречающимся системным аутоиммунным заболеванием, имеющим важное мслннинскос н социальное значение а связи с его развитием в трудоспособном возрасте, быстро формирующейся ннвалмдизацней и уменьшением продолжительности жизни больных. Распространенность его в популяции составляет 0,91-3% (Балабанова P.M. 1997; Gabriel S E. ei al., 1999; Нап С, et al., 2006).
Масштабные эпидемиологические исследования демонстрируют возрастающее влияние ишемической болезни сердца (ИБС) на летальность больных PA (Rodevand Е. et al., 1999; Martine/ M.S. et at., 2001; Bergström U.G.B, et al-, 2006). Исследованиями последних лет убедительно доказано, что у больных ревматоидным артритом развивается змдотелиальная дисфункция, которая имеет существенное значение и в развитии и тем и чес кой болезни сердца (Ребров А.П., Инамова О.В., 2003; Хусаннова Д.К. с еоавт. 2005; Мазуров В,И,, 2006). Считается, что системные аутоиммунные заболевания, в частности ревматоидный артрит, являются «ложем» для формирования и прогрессировання атеросклероза (Pasccri V., Yeh Е.Т., 1999; Ross R„ 1999).
Многочисленные данные литературы свидетельствуют о значимом влиянии препаратов базисной терапии РА. нестерондных противовоспалительных средств на состояние эндотелнальиой функции у больных РА.
Вместе с тем, лишь единичные работы, посвящены особенностям формирования и течения ншемической болезни сердца у больных ревматоидным артритом.
Остаются нерешенными вопросы о взаимосвязи активности и мму новое мал н тельного процесса у больных РА в сочетании с ИБС с выраженностью эндотелнальной дисфункции, а также о значимости различий в состоянии эндотелнальной функции у пациентов с РА и ИБС по сравнению с группой больных ИБС.
Не вызывает сомнения необходимость изучения функции эндотелия у больных ревматоидным артритом в сочетании с ИБС для разработки принципов их лечения, а также для проведения профилактических мероприятий, направленных на снижение смертности этих больных от сердечно-сосудистых осложнений,
Цель исследования изучить состояние эндотелнальной функции у больных ревматоидным артритом в сочетании с ншемической болезнью сердца.
Задачи исследования;
- Изучить частоту встречаемости факторов риска ИБС у больных РА в сочетании с ИБС, у пациентов с РА и у больных ИБС,
2. Провести сравнительный анализ показателей дипидного спектра крови в группах больных РА в сочетании с ИБС, пациентов с ИБС и больных РА.
3. Определить показатели продукции оксида азота и количество циркулирующих дссквамнрованных эндотелноцнтов в крови у больных РА & сочетании с ИБС и зависимости от стадии, активности, длительности н варианта течения РА.
4. Изучить продукцию оксида азота н количество циркулирующих десквамнрованных эндотелиоцнтов у больных РА без ИБС в зависимости от стадии, активности, длительности и варианта течения заболевания, а также у пациентов с ИБС, не страдающих РА,
5. Сравнить состояние функции эндотелия у больных РА с ИБС, пациентов с ИБС, а также больных РА и выявить особенности эндотелиальной функции у пациентов с РА в сочетании с ИБС.
Научная новизна
Впервые проведено сравнительное изучение состояния эндотелиальной функции в группах больных ревматоидным артритом в сочетании с ИБС, пациентов с РА без ИБС и больных ИБС, включавшее определение продуктов обмена оксида азота и количество циркулирующих эндотелиоцнтов в периферической крови.
Анализ полученных материалов исследования позволил впервые установить, что нарушения эндотелиальной функции у больных РА в сочетании с ИБС более выражены, чем в группе больных РА без ИБС н пациентов с ИБС. Прн этом в группе больных РА в сочетании с ИБС выявлена прямая корреляционная зависимость между выраженностью эндотелиальной дисфункции и степенью активности, а также стадией иммуновоспалитсльного процесса.
Практическая значимость
Выявлясмость основных факторов риска ИБС у больных РА в сочетании с ИБС не отличается от таковой в группе больных РА н у лнц контрольной группы.
Выявлеиы корреляционные взаимосвязи между количеством циркулирующих десква миро ванных эндотс-лиальных клеток и степенью активности РА, что подтверждает важную роль нммуновослалнтельного процесса в нарушении эндотелнальной функции.
Более значимое повышение уровня нитрит-нона о средах мононуклеаров выявлено в группе пациентов РА в сочетании с ИБС.
Основные положения, выносимые на лгщнту
1. У больных ревматоидным артритом в сочетании с ИБС наблюдается более значимое повышение количества циркулирующих эндотелнальиых клеток, а также выработки нитрит-но на в средах мононуклеаров периферической крови по сравнению с группой пациентов ревматоидным артритом без ИБС и больными ИБС.
2. В группе больных ревматоидным артритом в сочетании с ИБС имеется прямая корреляционная эависимость между количеством циркулирующих эндотелноцитов и степенью активности, стадией, а также функциональным классом и длительностью ревматоидного артрита.
3. У пациентов с РА в сочетании с ИБС чаше, чем у больных ИБС встречается безболевая ишемия миокарда.
Внедрение результатов работы
Результаты исследования использованы а практической деятельности терапевтических отделений ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению н социальному развитию» и ревматологического отделения ФГУ «Северо-Западный окружной медицинский центр Росздрава», а также внедрены в педагогический и научно-исследовательский процессы кафедры терапии №) им, Э,Э. Эйхвальдз ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохране-иию и социальному развитию».
Апробации работы
Результаты работы доложены и обсуждены на: 5-й СевероЗападной конференции по ревматологии (СПб* 2005), на международном конгрессе «Артериальная гилертензия — от Короткона до наших дней» (Санкт-Петербург, 2005), на научно-практической конференции «Междисциплинарные проблемы ревматологии» (Москва, 2005), на 6-й Северо-Западной конференции по ревматологии (Петрозаводск, 2006), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогениые заболевания миокарда: диагностика, лечение, проблемы профилактики» (Санкт-Петербург, 2006),
Заключение диссертационного исследования на тему "Состояние эндотелиальной функции у больных ревматоидным артритом в сочетании с ишемической болезнью сердца"
выводы
1. У пациентов с ревматоидным артритом в сочетании с ишемнческой болезнью сердца наблюдаются более выраженные нарушения эндотелиальной функции, чем у больных, страдающих ревматоидным артритом, и пациентов с ишемнческой болезнью сердца, что проявляется более значимым повышением содержания циркулирующих эндотелнальных клеток и увеличением концентрации нитрит-иона в средах мононуклеарои периферической крови.
2. Количество циркулирующих эндотелноцитов в крови у больных ревматоидным артритом в сочетании с ишемнческой болезнью сердца имеет прямые корреляционные связи со степенью активности, рентгенологической стадией, функциональным классом и длительностью ревматоидного артрита.
3. У больных ревматоидным артритом в сочетании с нш ем и чес кой болезнью сердца чаще, чем в группе пациентов с ишемнческой болезнью сердца, выявляется бсзболсвая ишемия миокарда,
4. Частота встречаемости факторов риска ИБС в группе больных ревматоидным артритом в сочетании с ишемнческой болезнью сердца не отличается от частоты в группе пациентов, страдающих ревматоидным артритом н лиц контрольной группы.
5. В группе пациентов с ревматоидным артритом выявлена корреляционная связь между количеством циркулирующих эндотелнальных клеток и степенью активности, функциональным классом и длительностью заболевания.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕ КОМ Е Н ДА ЦИ И
1. Повышение количества эндотелиоцитов в периферической крови выше 22,4*10/л и концентрации нитрит-иона в сыворотке крови выше 148,5 мкМ/л может быть использовано в качестве дополнительного лабораторного теста для оценки повреждения сосудистой стенкн у пациентов с ревматоидным артритом.
2. В связи с высокой частотой встречаемости безболевой ишемии, целесообразно проводить холтеровское моиитерирование ЭКГ у всех больных ревматоидным артритом в возрасте старше 50 лет.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Ревматоидный артрит является не только актуальной медицинской проблемой, но н имеет важное социальное значение, поскольку относится к достаточно распространенной группе ревматических заболеваний и ведет к ранней иивалнднзацнн. Кардиовасхулярная патология, в частности ишемнческая болезнь сердца, является ведущей причиной смерти данной категории больных (Rodevand Е, el aLt 1999; Martinez M.S. et aL, 2001; Bergstr&m U.G.B. et al., 2006),
В последнее время широкое распространенне получила гипотеза о значимой роли воспаления в атерогенезе, а также общности ряда звеньев патогенеза ИБС и PA (Ross R„ 1999; Sherer Y., Shoenfeld Y., 2006), Связь атеросклероза и нммуновоспа-лнтсльного процесса объясняется участием в их формировании провоспалительных цнтокннов, молекул адгезии (интегрннов, селектннов), участвующих в транспорте моноцитов, нейтрофнлов и лимфоцитов через эндотелий в интиму (Титов В.Н. 1999; Карягнна И.Ю., Эммануэль Ю.В., 2001),
Одним из общих звеньев патогенеза ИБС и РА является эндотелиальная дисфункция. Следует полагать^ что у больных РА в сочетании с ИБС имеется более выраженное нарушение функции эндотелия, чем при каждом из этих заболеваний в отдельносгн. Состояние эндотелиальной функции достаточно глубоко изучено у пациентов с ИБС и при РА, Однако у больных РА в сочетании с ИБС функциональное состояние эндотелия исследовано явно недостаточно, в литературе имеются лншь единичные и противоречивые работы, посвященные изучению данной проблемы. В связи с чем, нами было предпринято данное исследование.
В настоящей работе проводилась оценка состояния эндотелнальной функции у больных РА в сочетании с ИБС, которая сравнивалась с данными показателями у больных РА и у пациентов с ИБС.
Проведено обследование 94 пациентов, которые были разделены на 3 группы. В первую группу вошли 49 больных РА в сочетании с ИБС, во вторую - 22 пациента с РА и в третью — 23 больных ИБС. Группу контроля составили 20 человек, не страдающих РА и ИБС, сопоставимые по полу н возрасту с обследованными группами больных.
Диагноз ревматоидного артрита устанавливали согласно критериям Американской ассоциации ревматологов (1987), а ИБС — в соответствии с критериями рабочей группы экспертов ВОЗ (1979) и рекомендациями СПб НИИ кардиологии МЗ РФ (1997).
Изучаемая группа больных РА в сочетании с ИБС характеризовалась преобладанием женщин — 35 (71,4 %), средний возраст обследованных больных составил 58,9±1,3 лет. Преобладали пациенты серопознтнвные по клиннко-нммунологичсской характеристике — 39 (79,6 %), с системными проявлениями — 45 {91,8 %), II степенью активности — 22 (44,9 %), И—III рентгенологическими стадиями — 42 (85,7 %), 1-11 степенью функциональной недостаточности суставов — 47 (95,9 %). Длительность ревматоидного артрита была в среднем 6,4±0,9 лет, а длительность ИБС — 5,3*0,5 лет. У пациентов наблюдалась преимущественно безболевая ишемия миокарда н стенокардия II функционального класса. Преобладали больные 1-11 ФК сердечной недостаточности (КУНА).
Пациенты РЛ и РЛ в сочетании с ИБС были сопоставимы по клиническим проявлениям ревматоидного артрита -серологическому варианту, наличию системных проявлений, степени активности, рентгенологической стадии, функциональному классу недостаточности суставов, а также длительности ревматоидного артрита. Больные ИБС н РА в сочетании с ИБС были сопоставимы по длительности ИБС и функциональному классу стенокардии. Все группы обследованных были сопоставимы по полу и возрасту.
В исследование не включали лица с гемодинамически значимым пороком сердца, IV ФК сердечной недостаточности (по МУНА), другими системными аутоиммунными заболеваниями, с хронической почечной недостаточностью, гепатитами и онкологическими заболеваниями.
Пациентам проводилось лабораторно-ннструментальиое обследование, включавшее в себя комплексное обследование сердечно-сосудистой системы: изучение лнпндного спектра крови, регистрацию ЭКГ покоя, проведение суточного моннторирования ЭКГ и ЭхоКГ.
Специальные методы исследования эндотелнальной функции включали определение суммарного содержания нитритов и нитратов в сыворотке крови н содержания нитрит-нона в средах мононуклеаров, а также количество циркулирующих дескаамнроаанных эндотелноцнтов в крови.
Суммарное содержание нитритов и нитратов в сыворотке крови определяли по методу Грисса — нитрат-ноны восстановливалнсь до нитрнт-нонов при помощи кадмиевого редуктора и суммарное их количество оценивали спектрофотометрическн. Мононуклеары выделяли из цельной крови путем центрифугирования в градиенте фнколл-урографин, затем в количестве 2 млн инкубировали в чашках Петри в течение ночи. В средах инкубации замеряли количество нитрнт*иона реакцией Грнсса.
Количество ЦЭК определяли по методу J.HIadovec (1978) — эндотелиальиые клетки выделяли вместе с тромбоцитами. Затем тромбоциты осаждали при помощи АДФ, а количество эндотелиоцнтов подсчитывали в камере Горяева методом фазово-контрастной микроскопии.
Суточное моинторнрованнс ЭКГ проводили с помощью прибора «Карднотехника» (фирма «Инкарт», Санкт-Петербург). При проведении Холтеровсхого мои итерирования использовали три отведения: модифицированные V«, V6> V. Диагностически значимым считали смещение сегмента ST не менее 100 мкВ, при этом признаком ишемии миокарда считали косо и не ходящую или горизонтальную депрессии ST на 100 мкВ и более. Смешение сегмента ST при косой исходя щей форме измеряли в точке, соответствующей окончанию комплекса QRS (точка j), при горизонтальной - на расстоянии 80 мс от точки j.
Статистический анализ проводили при помощи пакета STATISTICA (StatSoft, USA). Использовались непараметрнческне методы: ANOVA по Краскелу-Уоллнсу, медианный тест, критерий X2, Манна Унтнн. Проводили корреляционный анализ с использованием метода Спнрмена, Критерием статистической достоверности получаемых выводов считали общепринятую в медико-бнологнчссхнх исследованиях величину р < 0,05,
На этапе сбора жалоб и проведения суточного монитерирования ЭКГ обратила на себя внимание особенность клинического течения ИБС у больных РА. В данной группе пациентов частота встречаемости безболевой ишемии была значительно выше, чем у больных ИБС, не страдающих ревматоидным артритом. Это может быть объяснено как повышением порога болевой чувствительности за счет полннейропатнн, развивающейся при РА, так и в результате постоянного приема больными нестерондных п рот и во во с пали-тельных препаратов.
Следует отметить, что наличие основных факторов риска ИБС (гиперхолсстсрннсмни, ожирения, курения, наследственной предрасположенности) у пациентов, страдающих РА и РА в сочетании с ИБС, не отличалась от таковых в группе контроля. Полученные данные согласуется с результатами исследовании ряда авторов (Alkaabi J.K. el al., 2003; Erb N. et ah. 2004; Abu-Shakra M. et ah, 2005).
Напротив, частота встречаемости такого фактора риска как гипер холестерине мня, была существенно выше в группе больных ИБС (73,9% больных) чем у пациентов с РА (36,3% больных) и у больных РА в сочетании с ИБС (40.8% больных).
Следует отметить, что наибольшее количество факторов риска у одного пациента выявлено в группе ИБС, по сравнению с пациентами РА и РА в сочетании с ИБС. Количество факторов риска в группе РА и РА в сочетании с ИБС не отличалось от таковых в группе практически здоровых лиц. Это еще раз подтверждает, что у больных РА в возникновении ИБС традиционные факторы риска ИБС менее значимы, чем нммуновоспалнтельный процесс.
При исследовании л и пи д кого спектра крови, наблюдалось статистически значимое повышение уровней триглнцеридов и ХС ЛПОНП у больных ИБС, хотя в группах пациентов с РА в сочетании с ИБС и больных РА данные показатели не отличались от контрольной группы лиц. Полученные данные согласуются с результатами исследований E.Hurt-CameJo el al. (2001).
У больных РА в сочетании с ИБС выявлена обратная корреляционная связь между уровнем общего холестерина н степенью активности PA (r=-0,43, р<0,05). Вероятно, это может свидетельствовать об усилении процессов перскненого окисления липнлов и повышенной утилизации холестерина в период обострения РА. Можно также предположить, что в результате иммуновоспалительного процесса в сосудистой стенке, ее проницаемость увеличивается для Л ПИП.
Таким образом, можно полагать, что у больных РА в сочетании с ИБС показатели липидограмм существенно не отличаются от группы контроля, патогенетические механизмы атерогенеза в большей степени обусловлены наличием иммуновоспалительного процесса. Согласно данным литературы такие провоспалительные цитокины как IL-lp, IL-6, IL-8 н TNF-o играют существенную роль не только в инициации и прогресс н рован ни нммуно-воспалнтельного процесса, но и в формировании атеросклеротического поражения сосудов (Мазуров В.И. с соавт., 1999, 2001, 2005: Павлнкова Е.П., Мерей И.А., 2003; Ridker P.M. el a!.,2000).
Количество циркулирующих эндотелиальных клеток было повышено во всех группах больных в сравнении с контрольной группой, что свидетельствует об эидотелиальной дисфункции Полученные нами данные согласуются с результатами исследований, в которых было показано повышение количества ЦЭК при ИБС (Алмазов В.А. с соавт., 2001; Петрищев Н.Н. с соавт,, 2001) и РА (Ребров А.П., Инамова О В., 2003),
Наряду с этим, у обследованных пациентов наблюдалось более значимое увеличение ЦЭК у больных РА в сочетании с ИБС по сравнению с пациентами» страдающими ИБС- Приведенные данные подтверждают важную роль иммуновоспалительного процесса в формировании эндотслиальной дисфункции на фоне имеющегося атеросклеротического поражения коронарных сосудов. Данное положение подтверждается и результатами корреляционного анализа, в ходе которого удалось выявить прямые взаимосвязи между количеством ЦЭК и степенью активности, функциональным классом, длительностью РА, а также показателями СОЭ. Так, при I степени активности количество ЦЭК составило 15,2*0,39x50% (р<0,05), при 2 - 21,2±0,40х|0% (р<0,05), при 3 - 33,8^1,6x10% (р<0,05). Такие же взаимосвязи были выявлены в группе больных РА. При 1 степени активности количество циркулирующих эндотслиоцитов было 8,64±0Т25* 10% (р<0,03), при 2 — 12,75 ±0,59*10% (р<0,05), при 3 — 19,83*0,17x10% (р<0,05).
При разделении на подгруппы в зависимости от рентгенологической стадии пациентов, страдающих РА в сочетании с ИБС, нами были выявлены достоверные различия по содержанию циркулирующих эндотслиоцитов. При I рентгенологической стадии количество ЦЭК составило 15,4±0,94х 10% (р<0»05), при II — 20,24± 1,03x10% (р<0,05), при III — 28,97±1,5х 10% (р<0,05), при IV — 37,3*1,8x10% (р<0,05). Рентгенологическая стадия отражает агрессивность артрита либо длительность заболевания. Увеличение количества циркулирующих дссквамнрованных клеток свидетельствует о более сильном повреждении эндотелия при длительном течении заболевания, а также при быстропрогресснрующсм течении РА.
Нами не выявлено значимых различий а суммарном содержании нитритов и нитратов в сыворотке крови у больных РА в сочетании с ИБС, а также у больных РА и пациентов с ИБС, однако при изучении уровня нитрит-лона установлены достоверные различия. Данные расхождения свидетельствуют о том, что более чувствительным методом оценки продукции NO является измерение уровня нитрит нона в средах мононуклеаров, поскольку его возможно в определенной степени экстраполировать на подсчет количества эндотелиоцнтов в периферической крови.
Следует отметить, что в группе больных РА в сочетании с ИБС определяются более высокие уровни нитрит-иона в супернатантах мононуклеаров (148,5±3,25 Мкм/л) по сравнению с больными РА (Пб,2±4,14 Мкм/л) и пациентами с ИБС (105,4±3,9 Мкм/л),
Можно считать, что наличие у больных нммуновоспалнтельного и атеросклеротического процессов является более значимым в плане активации продукции нитрит-иона, чем только нммуновоепалительный процесс (больные РА) или атеросклеротическое поражение (больные ИБС).
Таким образом, у больных РА в сочетании с ИБС выявляются более значимые нарушения эндотелиальной функции, чем в группе пациентов с РА и больных ИБС.
Значимое нарушение эндотелиальной функции у больных РА с ИБС может быть причиной более частых осложнений ИБС у этой группы больных по сравнению с больными, страдающими только РА или ИБС. Известно, что у больных РА с ИБС более часто развиваются инфаркт миокарда и инсульты (Douglas K.M. et al, 2006).
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Хорева, Ольга Евграфовна
1. Балабанова P.M. Ревматоидный артрит // В кн.: Ревматические болезни (руководство по внутренним болезням) иод ред, В.А, Насоновой и Н.В. Бунчука, М.; Медицина, 1997. - С. 257 - 295,
2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. 2001. -T.4I, N,5. - С.100-104.
3. Бова A.A., Трнсветова Е.Л. Роль вазоактнвных эндотелнальных факторов в развитии артериальной гнпертензии Н Гедеон Рихтер СНГ. -2001. N.4 (8). - С. 13-15.
4. Бова A.A., Трисветова Е.Л. Роль вазоактнвных зндотслиальных факторов в развитии артериальной гнпертензии // Кардиология. 2001, - Т,4!, N 7. - С.57-58.
5. Ванин А.Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований // Биохимия. 1998. -Т.63, N.7. - С.867-869,
6. Волков В. И., С ер и к С, А. Про воспалительные цнтокины и растворимая молекула межклеточной адгезии-1при ншемической болезни сердца // Кардиология. 2002. -Т.42, N.9.-C.12-I6,
7. Гельман В.Я, Медицинская информатика tí СПб.: Питер, 2002, 480 с,
8. Демина Л.Б., Радснска-Лоповок С.Г., Фоломсева О.М,. Эрдес Ш. Причину смерти больных с ревматическими заболеваниями в Москве // Клиническая медицина. 2005. — Т. 83, N.1. - С.36-43.
9. Демнна А.Б., Раденска-Лоповок С.Г., Фоломсева О.М., Эрдес Ш. Причины смерти больных с ревматическими заболеваниями в Москве // Терапевтический архив. 2005. -Т.77, N,4. - С.77-82,
10. И. Драпкина О.М., Задорожная О.О., Ивашкин В.Т., Манухина Е.Б., Малышев И.Ю. Особенности синтеза оксида азота у больных инфарктом миокарда П Клиническая медицина, 2000. - Т.78, N.3. - С.19-23.
11. Журавлева И.А., Мелентьсв И,А., Виноградов Н.А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии if Клиническая медицина. 1997. - Т,75, N.4, - С.18-21.
12. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Сандомирская А.П, Оксид азота и ишсмнческая болезнь сердца // Российский кардиологический журнал. 2002. - N.2 (34). - С.63-66.
13. Задионченко B.C. Погонченкова И,В., Нсстсренко О.И,, Холодкова Н.Б., Багатырова К.М, Состояние эндотелия и оксид азота при сердечной недостаточности И Российский кардиологический журнал. 2005. - М.1 (51). - С.80-87.
14. Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б,А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза // Кардиология. 2002. - Т.42, N.4. - C.S8-Ó7.
15. Инамова О,В, Клинико-диагностическое значение нарушений вазорегулнрующей и антитромбогенной активности сосудистой стенкн у больных ревматоидным артритом; Аатореф. дне.канд. мед. наук. Саратов, 2003. -21 с,
16. Карягина И.Ю., Эммануэль Ю-В. К вопросу о новой теории патогенеза атеросклероза н метаболического синдрома //Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2001. - N.3 (17). - С.43-46.
17. Клиническая ревматология / Ilep.с англ. Ю.А. Олюннна; Под.ред.Х.Л.Ф Каррся. М.: Медицина, 1990. - 447 с.
18. Кожевникова Е.А, Клиннко-диагностнческое значение показателей продукции оксида азота при остеоартрозе и ревматоидном артрите: А вторе ф. дне .канд. мед.наук. Иваново, 2003. - 20 с.
19. Мазур H.A. Дисфункция эндотелия, монооксид азота н ишемнческая болезнь сердца // Терапевтический архив, 2003. - Т.75, N,3. - С84-86.
20. Мазуров В.И., Столов С.В., Липецкая Н.Э. Динамика уровней про воспалительных цнтокинов у больных в зависимости от различных форм ИБС П Клиническая медицина. 1999. - Т.77, N.M. - С.23-27.
21. Мазуров В.И,, Лила А.М, Ревматоидный артрит (клиника, диагностика, лечение). СПб.: Мел Масс Медиа, 2000. - 96 с,
22. Мазуров В.И., Лила A.M. Ревматоидный артрит //Клиническая ревматология. Под ред, Мазурова В,И. СПб: Фолиант, 2001. - С.88 - 138.
23. Мазуров В.И., Грншкнн Ю,Н„ Иванова Н,В,, Якушева В.А. Артериальная гипертенэня: этнология, патогенез, клиника и лечение /I Бюллетень Санкт-Петербургской ассоциации врачей-терапевтов. 2004. - N.I. -С.4-25.
24. Мазуров В.И., Столов C.B., Зарайский М.И, Иммунологические механизмы в патогенезе коронарного атеросклероза // Терапевтический архив. 2005. - Т.77. - N.9.- С.24-28.
25. Мазуров ВГИ„ Столов C.B., Якушева В. А., Шндловская О.В., Матвеева Е.П., Хорева O.E., Рассохин В.В., Шостак М.С. Кардиоваскулярныс проблемы в ревматологии // Научно практическая ревматология. - 2006. - №4. - С. 2834.
26. Македонская М.В. Клинико-диагностическое значение нарушений антитромбогенной и вазорегулирующей активности стенкн сосудов у больных различными формаминшемичсской болезни сердца: Л вторе ф. дне. ,.,канд. мед. наук. -Саратов, 2003. 23 с.
27. Малышев И.Ю.Т Манухнна Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота. Обзор // Биохимия. 1998. - Т.63, N.7. - С.992-1006.
28. Манухнна Е.Б., Лямина II.П., Дол ото века я П.В., Машина С,Ю,, Лямина С.В,, Покндышсв Д.А., Малышев И.Ю, Роль оксида азота н кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гнпертенэнн И Кардиология. 2002. - Т-42, N-11, - С.73-84.
29. Мартынов А.И., Аветяк Н.Г., Акатова Е.В., Гороховская Г.Н., Романовская Г.А. Эндотелиальная дисфункция и методы ее определения // Российский кардиологический журнал. 2005- - N.4 (54). - С.94-98.
30. Мухин H.A., Моисеев С.В., Фомин В.В, Гипсргомоцнстеинсмия как фактор риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы // Клиническая медицина, 2001. - Т. 79, N.6. - С.7-14.
31. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Баранов A.A., Имамстдннова Г.Р., Тищенко В.А., Кузнецова Т.В. Никифорова Е.Л., Ильич-Стояновнч О. Клиническое значение С-рсактивиого белка при ревматоидном артрите И Клиническая медицина. 1997. - Т.75, N.7. - С.26-30.
32. Насонов Е.Л, Атеротромбоз при ревматических заболеваниях: анализ патогенеза // Терапевтический архив.1998, Т-70* N.9. - С.92-95.
33. Насонов Е.Л. Маркеры воспаления и атеросклероз: значение С-реактивного белка II Кардиология.1999, -N.2.-C.8I-85,
34. Насонов EJI., Самсонов М.Ю., Тнлз r.(G,Tilz), Фукс Д.(О.НисИ5). Неоптерин: новый иммунологический маркер аутоиммунных ревматических заболеваний И Клиническая медицина. 2000. - Т.78, N,8, - С.43-46,
35. Насонов Е,Л,, Чичасова Н.В,, Самсонов М.Ю., Тнлз F.(G.Tilz), Никифорова Е.Л., Степеней О.В., Насонова М.Б., Фукс Д.(О.РисЬз). Растворимые рецепторы фактора некроза опухоли при ревматоидном артрите Н Клиническая медицина. 2001. - Т.79, N.8. - С.ЗЗ-Зб.
36. Насонов ЕЛ, Иммунологические маркеры атеросклероза // Терапевтический архив, 2002. - Т.74, N.5. -С.80-85.
37. Па ели ко ва Е.П., Мерай И. А. Клнничсскрс значение ннтерлейкииа-6 и фактора некроза опухоли а при ишем л ческой болезни сердца // Кардиология. 2003. - Т.43, N.8. - С.68-71.
38. Патарая С,А., Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Масенко В.П. Биохимия и физиология семейства эндотелннов // Кардиология. 2000. - Т.40. N.6. - С.78-85.
39. Петрищев H.H., Бсрковнч O.A., Власов Т.Д., Волкова Е.В., Зуева Е,Е.Т Мозговая Е.В. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиальных клеток в крови // Клиническая лабораторная диагностика. -2001. -N.L-C.50-52.
40. Петрищев H.H., Власов Т.Д. Физиология и патофизиология эндотелия //Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция /Под ред. Петрищева H.H. СПб: Иэд-во СПбГМУ, 2003. - С.4-38.
41. Проскуряков С.Я. Коноплянников А.Г., Иванннков А,И,, Скворцов В.Г. Биология окиси азота И Успехи современной биологии, 1999, - T.119, N.4. - С.380-395.
42. Ребров А.П., Инамова О.В. Изменение вазорегулнруюшей активности сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом на фоне различной терапии И Материалы третьей Северо-Западной конференции по ревматологии, Псков, 2003. - С.бО-б t.
43. Реутов В.П., Сорокина EX. Охотин В.Е., Косицы к Н.С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих. М.: Наука, 1997. — 156 с,
44. Ситннкова М. Эндотелнальная протекция у больных с хронической сердечной недостаточностью // Врач. -2004. -N.2. С.39-41.
45. Стокле Ж,-К., Мюлле Б., Андрнанцнгохайна Р., Клещеа А. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов. Обзор // Биохимия. 1998. Т.63, N.7. - С,976-983.
46. Столов C.B.t Cancro А.В., Лннсикая Н.Э. Стенокардия (клиника, диагностика, лечение). СПб, 2001. -31 с,
47. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса // Российский кардиологический журнал 1999. - N.5. - С.48-56.
48. Филиппов А.Е,, Ханджян А.М., Солодухин К.А., Никифоров В.С., Бобкова О.А. Дисфункция эндотелия н факторы риска при ишемической болезни сердца // Клиническая медицина. -2006. Т.84, N.2. - С.28-32.
49. Acevedo M,, Foody J.M,, Pcarcc G,L., Sprecher D.L* Fibrinogen: associations with cardiovascular events in anoutpatient clinic // Am, Heart. J. 2002. - Vol. 143. - N,2, -P.277-282.
50. Alkaabi J.K, Ho M,. Levison R., Pullar T„ Belch JJ.F. Rheumatoid arthritis and macro vascular disease if Rheumatology 2003, - Vol.42. - N.2. - P.292-297.
51. Amin A.R., Abramson S.B. The role of nitric oxide in articular cartilage breakdown in osteoarthritis U Curr. Opin, Rheumatol. 1998 - Vol, 10. - N.3. - P.263-268.
52. Anderson TJ„ Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans il J. Am, Coll. Cardiol. 1999. -VoU4.-N.3--P.631-638.
53. Austin M.A. Plasma triglyceride and coronary heart disease // Artcrioscler. Thromb. 1991, - Vol. 11. P. 2 - 14.
54. Azurna H,, Ishikawa M, Sekizaki S. Endothclium-dependerit inhibition of platelet aggregation tt Brit. J. Pharmacol. 1986. - Vol. 88. - P. 4 11 - 415.
55. Bacon P.A., Stevens R.J., Carruthers D.M.„ Young S.P., Kitas G.D. Accelerated athcrogenesis in autoimmune rheumatic diseases H Autoimmun. Rev. 2002. - Vol.1. - N.6. -P.338-347.
56. Bely M. Apathy A. Atherosclerosist vasculitis, amyloidosis and septic infection in rheumatoid arthritis a retrospective clinicopathologic-statistical study of 234 autopsy patients // Ann, Rheum. Dis. - 2006. - Vol.65(Suppl II), - P. 162.
57. Bely M,, Apathy A, Atherosclerosis, hypertension and diabetes mellitus in rheumatoid arthritis a retrospective ciinicopathologic-statistical study of 234 autopsy patients U Ann. Rheum. Dis. - 2006. - Vol.65 (Suppl II). - P. 162.
58. Bonilla G„ Carmona L. The incidence of cardiovascular events and cause-related mortality are not higher than expected in a spanish cohort of rheumatoid arthritis starting in year 1999 // Ann. Rheum. Dis. 2006, - Vol,65 (Suppl II). - P. 163.
59. Charbit M., Bla/y L, Gogusev J. ct al, Nitric oxide and the renin angiotensin system: contributions to blood pressure in the young rat U Pediatr.NephroI. 1997. - Vol. 11, Jfe 5, - P. 617 - 622,
60. Com well T.L„ Arnold E., Bocrth N.J„ Lincoln T,M. Inhibition of smooth muscle cell growth by nitric oxide and activation of cAMP-dependent protein kinase by cCiMP H Amer. J. Physiol. 1994. - Vol. 267. - CI405 - 1413.
61. Danesh J., Whincup P., Walker M.t Lennon L., Thomson A., Appleby P., Gallimore J,R., Pcpys M.B. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses // BMJ. 2000. - Vol,321. - N,7255, -P.199-204.
62. Di Napoli M., Papa F., Bocola V. Prognostic influence of increased C-reactive protein and fibrinogen levels in ischemic stroke II Stroke. 2001. - Vol.32. - N.l. - P.I33-138.
63. Di Napoli M,, Papa F., Bocola V. C-reactive protein in ischemic stroke; an independent prognostic Factor // Stroke. -2001. Vol.32. - N.4. - P.917-924,
64. Di Napoli M. Papa F. Inflammation, hemostatic markers, and antithrombotic agents in relation to long-term risk of new cardiovascular events in first-ever ischemic stroke patients U Stroke. 2002. - Vol.33. - N.7. - P.3 763-1771.
65. Douglas K.M., Pace A.V., Treharne G.J., Saratzis A., Nightingale P., Erb N., Banks M.J., Kitas G.D. Excess recurrentcardiac events in rheumatoid arthritis patients with acute coronary syndrome H Ann. Rheum. Dis. 2006. - Vol.65, - P.348-353,
66. Dzau V.J., Bernstein K., Celermajer D.t The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme; manifestations in mechanistic and endpoint data // Am. J. Cardiol. 2001. -Vol.88 (9A). — P.IL-20L»
67. Erb N. Pace A.V., Douglas K.M., Banks M.J., Kitas G.D. Risk assessment for coronary heart disease in rheumatoid arthritis and osteoarthritis it Scand. J. Rheumatol, 2004. -Vol.33. - N.5, - P.293-299.
68. Firestein G.S, Starving the synovium: angiogenesis and inflammation in rheumatoid arthritis II J. Clin. Invest, 1999, - Vol.103. - N.L -P.3-4.
69. Forstermann U., Closs E.L, Pollock J.S, et al. Nitric oxide synthase isozymes, characterization, purification, molecular cloning and function // Hypertension 1994. - Vol. 23. - P. 1121 -1131.
70. Gabriel S.E. Crows on C.S., O'Fallon W.M. The epidemiology of rheumatoid arthritis in Rochester, Minnesota,1.55-I9S5 II Arthritis Rheum, 1999, - Vol.42. - N.3. - P.4I5-420.
71. Gibbons G.H, Endothelial function as a determinant of vascular function and structure: a new therapeutic target U Am. J- Cardiol. 1997, - Vol,79(5A), - P.3-8.
72. Goodson N. Coronary artery disease and rheumatoid arthritis // Curr. Opin. Rheumatol. 2002, - Vol. 14. - N,2. -P. II5-120,
73. Han C., Zhao N„ Gaslightwala A.t Bala M. An epidemiological study of rheumatoid arthritis in the U.S. population if Ann. Rheum. Dis. 2006. - Vol.65 (Suppl II). -P. 172,
74. Hashimoto S„ Takahashi K., Ochs R.L., Coutts R.D., Amief D., Lotz M. Nitric oxide production and apoptosis in cells of the mcniscus during experimental osteoarthritis // Arthritis Rheum. 1999. - Vot.42. - N.10. - P.2I23-2I3L
75. HIadovec J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions U Physiol. Bohemoslov.- 1978. Vol. 27» № 2„- P. 140- 144.
76. Jonsson S.W,, Backman C., Johnson O., Karp K-. Lundstrom E. Sundqvist K.G,, Dahlqvist SR Increased prevalence of atherosclerosis in patients with medium term rheumatoid arthritis ft L Rheumatol. 2001. - VoJ.28. - N,12. -P.2597-2602.
77. Kannel W.B.T Wolf P.A. Castelli W.P.T D'Agostino R.B. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease. The Framingham Study // JAMA. 1987. - Vol.258. - N.9, - P.I 1831186.
78. Kolpakov V.» Gordon D.» Kulik T.J. Nitric oxidegenerating compounds inhibit total protein and cotlgcn synthesisin culturcd vascular smooth cells // Circuí. Res. 1995. - Vol. 76. - P.305 - 309.
79. Kubcs P. Suzuki M.f Granger D,N. Nitric oxide: An endogenous modulator of leukocyte adhesion // Proc. Natl. Acad. Sci, USA. 1991, - Vol. 88. - P.4651 - 4655.
80. Kubes P., Granger D.N. Nitric oxide modulates microvascular permeability // Amer. J. Physiol. 1992. - Vol. 262. - P.6I1 - 615.
81. Lakka H.M. Laaksonen D.E., Lakka T.A., Niskanen L.K., Kumpusalo E., Tuomilehto J., Salonen J.T. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men // JAMA 2002. - Vol.288. - R2L - P.2709-2716.
82. Lazarevtc M.B., Vític J.» Mladenovic V,, Myones B.L., Skosey J,L,t Swcdler W,I. Dyslipoprotcinemia in the course of active rheumatoid arthritis H Semin. Arthritis Rheum. 1992. -Vol,22. - N.3. - P.172-178,
83. Lefcr A. M. Nitric oxide: Nature's naturally occurring leukocyte inhibitor // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P.553 -554.
84. McEntegart A., Capell H.A., Creran D., Rumlcy A., Woodward M. Lowe G.D. Cardiovascular risk factors, including thrombotic variables, in a population with rheumatoid arthritis if Rheumatology. 2001. - Vol.40. - N.6. - P.640-644.
85. Masi A.T., Aldag J.C., Sipcs J. Do elevated levels of serum C-reaciive protein predict rheumatoid arthritis tn men; correlations with prc-RA status and baseline positive rheumatoid factors //J. Rheumatol. 2001. - Vol.28. - N10. - P.2359-2361.
86. Meredith I T., Yeung A.C., Wcidinger F.F. et al. Role of impaired cndolheliuin-dependent vasodilation in tscnemic manifestations ot coronary artery disease II Circulation. 1993. -Vol 87. - P.56-66.
87. Moncada S., Palmer R.M. J„ Higgs E,A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology // Pharmacol. Rev. 1991. - Vol, 43. - P. 109 - 142.
88. Moncada, S,, Higgs A, Mechanisms of disease: the L-arginine nitric oxide pathway // New Engl. J, Med, - 1993. -Vol, 329. - P.2002 - 2012.
89. Mutru O,, Laakso M., Isomaki H., Koota K. Cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis II Cardiology 1989. - Vol.76. - N.J. - P.71-77,
90. Myllykangas-Luosujarvi R,. Aho K., Kautiainen H.t Isomaki H. Cardiovascular mortality in women with rheumatoid arthritis//J. Rheumatol. 1995. - Vol.22, - N.6. - P. 1065-1067.
91. Nathan C. Nitric oxide synthases: roles, tolls and controls //Cell. 1994. - Vol. 79. - P. 915 - 918,
92. Nussler A.K., Di Silvio M., Billiar T.R, Stimulation of the nitric oxide synthase pathway in human hepatocytes by cytokines and endotoxin // J. Exp, Med, 1992. - Vol. 176, - P, 261-264.
93. Palmer R.M.T Ferrige A.G., Moncada S, Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derivcd relaxing factor II Nature. 1987. - Vol. 327, P. 524 - 526,
94. Park Y.B. Ahn C.W., Choi H.K,, Lcc S.H., In B.H., Lee H.C. Nam C.M., Lee S.K. Atherosclerosis in rheumatoid arthritis; morphologic evidence obtained by carotid ultrasound It Arthritis Rheum. 2002. - Vol.46. - N.7. - P. 1714-1719.
95. Pasceri V,, Ych E.T. A tale of I wo diseases: atherosclerosis and rheumatoid arthritis U Circulation. 1999. -Vol.100. - N»21. - P.2124-2126.
96. Pepper C.B.t Shah A.M. Nitric oxide: from laboratory to bedside // Spectrum Int. 1996. - Vol. 36, 2. - P. 20 - 23.
97. Pincus T., Brooks R.H„ Callahan L.F. Prediction of long-term mortality in patients with rheumatoid arthritis according to simple questionnaire and joint count measures II Ann. Intern. Med 1994. - Vol.120. - N.lP.26-34,
98. Popkova T.V„ Khelkovskaya-Sergeeva A.N,* Novtkova D.S., Alexandrova E.N., Novikov A.A,, Mach E.S., Nasonov EX. Cardiovascular risk factors and atherosclerosis in rheumatoid arthritis II Ann. Rheum. Dis. 2006. - Vol.65 {Suppl II). - P. 465.
99. Puurunen M., Manttari M.t Mannincn V,, Tenkancn L., Alfthan G„ Ehnholm C„ Vaarala O., Aho K., Palosuo T. Antibody against oxidized low-density lipoprotein predicting myocardial infarction II Arch. Intern. Med. 1994. - Vol. 154. -N.22. - P.2605-2609.
100. Radomski M.W., Palmer R.M. Moncada S. WAn L-argtnine/nitric oxide pathway present in human platelets regulates aggregation II Proc. Natl, Acad, Sci. USA. 1990. - Vol. 87. - P. 5193 - 5197.
101. S, Ridker P,M„ Cushman M., Stampfer M.J., Tracy R.P., Hennekens C,H. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men // N. Engl. J. Med. 1997, - Vol.336. - N.14, - P.973-979.
102. Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E., Rifat N. C-rcactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women // N. Engl. J. Med.- 2000. Vol.342. - N.12. - P.836-843.
103. Ridker P.M., Rifai N.t Stampfer M.J., Hennekens C.H. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men // Circulation. 2000. - Vol. 101. - N. 15. -P, 1767-1772.
104. Ridker P.M. High-sensitivity C-reactive protein: potential adjunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease H Circulation, 2001. -Vol.103. -N.I3. - P.1813-1818,
105. Riise T„ Jacobsen B.K., Gran J,T., Haga H.J., Arnesen E. Total mortality is increased in rheumatoid arthritis. A 17-year prospective study // Clin, Rheumatol. 2001. - Vol,20. -N.2. - P. 123-127.
106. Rodevand E., Bathen J., Qstensen M- Rheumatoid arthritis and heart disease. tt Tidsskr, Nor. Laegeforen. 1999, -Vol.! 19. - N.2. - P.223-225.
107. Rodriguez G., Sulli A., Cutolo M., Vitali P„ Nobili F. Carotid atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis: a preliminary case-control study ti Ann. N. Y. Acad. Sci- 2002, -Vol.966. - P.478-482,
108. Rongen G.A. Smits P., Thien T. Endothelium and the regulation of vascular tone with emphasis on the role of nitric oxide. Physiology, pathophysiology and clinical implications If Neth. J. Med. 3994. - Vol. 44. № I. — P. 26 — 35.
109. Ross R. Atherosclerosis — An Inflammatory Disease II The new England journal of medicine 1999. - Vol.340. - N-2. - P.l 15-126.
110. Salonen J.T., Yla-Herttuala S., Yamamoto R. Butler S., Korpela H., Salonen R., Nyyssonen K., Pali risk i W., Wimum J.L. Autoantibody against oxidised LDL and progression of carotid atherosclerosis // Lancet.- 1992. Vol.339. - N.8798. -P.883-887.
111. Sarkar R., Meinberg E.G., Stanley J.C. et al. Nitric oxide reversibility inhibits the migration of cultured vascular smooth muscle cells U Circ. Res. 1996. - Vol. 78. - P.225 - 230.
112. Sherer Y. Shoenfeld Y. Mechanisms of disease: atherosclerosis in autoimmune diseases II Nat. Clin, Pract, Rheumatol. 2006. - Voh 2, - N.2, - P.99-106.
113. Stichtenoth D.O., Gutzki P.M., Tsikas D., Selvc N.t Bode-Boger S.M., Boger R,H„ Frolich J.C. Increased urinary nitrate excretion in rats with adjuvant arthritis II Ann. Rheum. Dis. 1994. - Vol.53. - N.8. - P.547-549.
114. Suzuki A , Koilo N. Ohosonc Y„ Mil a S. Obana M„ Matsuoka Y., Fukuda J., Irlmajiri S. Causes of death in 140 patients with rheumatoid arthritis] tf Rvumnchi. 1994. - Vol.34 - N,3- - P.601-607
115. Tsao P.S., Wang B„ Buitrago R., Shyy J.Y., Cooke J.P. Nitric oxide regulates monocyte chemolactic prolr:;'. I II Circulation.- 1997. Vol. 97. - P. 934 - 940.
116. Tun? S.E. Sahin M., Akin 5-, Kale Koroglu B-, Kutlucan A., Su'.,j R. Yesildag A. The relevance of LI-1S with insulin resistance and carotis intima media thickness in rheumatoid arthritis patients //Ann. Rheum. Dis. 2006. -Vol,6S(Suppl II). - P.4S7
117. Ueki Y., Miyake S„ Tominaga Y-. Eguehi K. Increased nitric oxide levels in patients with rheumatoid arthritis //J. Rheumatol. 1996.- Vol, 23, - N.I. - I> 230-336
118. Votpato S., Gurainik J.M. Ferrucci L„ Balfour J., Chaves P,, Fried L.P., Harris T.B, Cardiovascular disease, intcrleukin-6. and risk of mortality in older women: the women's health and aging study II Circulation. 2001. - Vol.103. - N.7. -P.94 7-953.
119. Wada Y., Kuroda T.t Murasawa A., Tanabe N. Nakano M. Gejyo F. Autoantibodies against oxidized low-density lipoprotein (LDL) and carotid atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis II Clin. Exp. Rheumatol. 2005. - Vol.23. -N-4. - P.482-486.
120. Wallberg-Jonsson S. Dahlen G.H., Nilsson T.K., Ranby M . Ranlapaa-Dahlqvist S. Tissue plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor-! and von Willebrand factor in rheumatoid arthritis II Clin. Rheumatol. 1993. - Vol.12. - N.3. -P,318-324.
121. Wallberg-Jonsson S.t Ohman MX.« Dahlqvist S.R. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with seropositive rheumatoid arthritis in Northern Sweden // J. Rheumatol. 1997. - Vol.24. - N.3. - P.445-451.
122. Waüberg-Jonsson S.T Ohman M. Rantapaa-Dahlqvist S. Which factors are related to the presence of atherosclerosis in rheumatoid arthritis? // Scand, J, Rheumatol, 2004, - Vol.33. -N.6. - P,373-379.
123. Wang Y. Marsden P.A. Nitric oxide synthases: biochemical and molccutar regulation // Cuit. Opin. Nephrol. Hypertens. 1995. - Vol. 4, - P. 12-22.
124. Wink D.A., Kasprzak K,S., Maragos C M. et at. DNA deaminating ability and genotox icily of nitric oxide and its progenitors / tt Science. 1991. - Vol. 254. - P. 1001 - 1003.
125. Witztum J.L. The oxidation hypothesis of atherosclerosis // Lancet. 1994. Vol.344 N 8925. - P.793-795.
126. Wolfe F., Freundlich B., Straus W.L. Increase in cardiovascular and cerebrovascular disease prevalence in rheumatoid arthritis ft J. Rheumatol. 2003. - Vol.30. - N. I. - P.36-40.