Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ И ИХ КОРРЕКЦИЯ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

ВИНОГРАДОВА Наталья Александровна

ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ И ИХ КОРРЕКЦИЯ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

14.01.22 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 б ДЕК 2010

Ярославль - 2010

004618515

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель

доктор медицинских наук,

профессор Шилкина Наталия Петровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Хохлов Александр Леонидович

профессор

доктор медицинских наук,

профессор Цурко Владимир Викторович

Ведущая организация

Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится «28» декабря 2010 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.119.01 при ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, д.5.

Автореферат разослан

» /¿¿¿¿¿¿/г*/ 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

пЛ>

:ов П. А.

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Исследования последних лет показали, что при ревматических заболеваниях (РЗ) происходят нарушения в системе кровообращения, особенно в ее терминальном отделе (Н.Г.Гусева и соавт., 2003; Т.А.Невская, Н.Г.Гусева, 2003; Р.Т.Алекперов и соавт., 2004; О.А.Георгинова и соавт., 2007). Вместе с тем, известно, что эффективность доставки кислорода и целого спектра биологически активных веществ зависит от геометрических параметров сосудистого русла, состояния сосудистой стенки, системы гемостаза, а также от реологических характеристик крови и ее элементов (В.И.Козлов и соавт., 2005; O.K.Baskurt et al., 2009). В системе микроциркуляции, на уровне капилляров, где сопряжены процессы течения крови и транскапиллярный перенос веществ, возможности регуляции параметров сосудистого русла крайне ограничены (T.Secomb, 2003; P.Jonson et al., 2005), так что ведущей становится роль реологических факторов (В.В.Якусевич, 2005).

В настоящее время предложены новые способы оценки состояния микроциркуляции и реологических свойств крови (Е.В.Ройтман и соавт., 2007; Е.С.Дрозд и соавт., 2009; М.В.Малахов и соавт., 2009; Н.Н.Петрищев и соавторы, 2009; F.Sapuppo et al., 2007; Y.Liu et al., 2009). Для суммарной оценки выявленных изменений используют шкалу степени тяжести нарушений реологических свойств крови (Н.Н.Фирсов и соавт., 2000; 2006).

При РЗ гемореологические изменения могут быть самостоятельными факторами риска и иметь прогностическое значение (С.Ю.Рыкова и соавт., 2009; M.Fornal et al., 2009).

Лечение реологических нарушений предусматривает прежде всего введение препаратов дезагрегаитного действия (И.Н.Бокарев, Л.В.Г1опова, 2009; А.В.Муравьев и соавт., 2009; J.Hirsh, 2008; R.L.Sacco et al., 2008; D.S.Coelho da Mota et al., 2009).

Во всех фазах острого и хронического воспаления, таких как начальная вазодилятация, увеличение сосудистой проницаемости, адгезия участвуют и эндотелиальные клетки. Эндотелий играет важную роль в системе гемостаза за счет своих антитромбогенных свойств, а также является важным модулятором многих биологических и физиологических свойств сосудистой стенки (Е.Л.Насонов и соавт., 2003, 2004; А.П.Ребров, О.В.Инамова, 2004). При системных заболеваниях соединительной ткани также отмечено снижение эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилятации, в частности при ревматоидном артрите (Э.С.Мач и соавт., 2002, 2004; Р.Н.Алекперов, 2004; М.Е.Запрягаева, 2004).

В последние годы с появлением методик неинвазивной оценки функции эндотелия было определено важное значение дисфункции эндотелия и при невоспалительных сосудистых заболеваниях (Т.В.Балахонова., О.А.Погорелова, 2001). Однако, остается открытым вопрос об особенностях функционирования

внутренней выстилки сосудов при системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах, влиянии эндотелиальных нарушений на течение и прогноз заболевания, возможности использования этих данных при контроле за эффективностью лечения.

Что касается гемореологических нарушений, которые могут иметь место при ревматоидном артрите, то следует заметить, что информация по этому вопросу фрагментарна и' комплексных исследований этой проблемы не проводилось. Данные литературы об изменениях реологических свойств крови при ревматических заболеваниях немногочисленны (Р.Т.Алекперов и соавт., 2002; Е.Е.Мясоедова и соавт., 2007; H.L.Reid et al., 1999).

Таким образом, исходя из важности реологических свойств крови в обеспечении ее кислородтранспортной функции и недостаточной изученности влияния патогенетической, терапии на потоковые свойства крови больных ревматоидным артритом, было предпринято настоящее исследование.

Цель исследования

Выполнить системно-структурный анализ гемореологических нарушений и функционального состояния сосудистого эндотелия с оценкой влияния базисной и коррегирующей терапии у больных ревматоидным артритом.

Задачи исследования

1. Исследовать макро- и микрореологические показатели гемореологического профиля у больных ревматоидным артритом;

2. Изучить функциональное состояние сосудистого эндотелия у больных ревматоидным артритом;

3. Исследовать взаимосвязь реологических свойств крови и функционального состояния эндотелия при ревматоидном артрите;

4. Изучить влияние пентоксифиллина на реологические показатели крови in vitro и in vivo при ревматоидном артрите;

5. Изучить влияние проводимой базисной терапии на реологические показатели и функциональное состояние эндотелия;

6. Определить характер изменений реологических свойств крови и функционального состояния сосудистого эндотелия у больных ревматоидным артритом под влиянием коррегирующей терапии пентоксифиллином.

Научная новизна

На основе комплексного исследования потоковых свойств крови у больных ревматоидным артритом выделены основные изменения макро- и микрореологических параметров реологического профиля крови.

Проведено сопоставление изменений функции эндотелия сосудов с характеристиками гемореологического профиля больного РА, выявлена патогенетическая взаимосвязь снижения ЭЗВД, увеличения ПД, активации и повреждения эндотелия с гипервязкостью крови, плазмы, снижением деформируемости эритроцитов.

Подтверждён вклад реологических нарушений в процессы поддержания

эндотелиальной дисфункции и воспалительного процесса у больных РА, доказана патогенетическая значимость гемореологических изменений в клинике и терапии данного заболевания.

Впервые изучена динамика реологических показателей у больных РА на фоне базисной терапии в зависимости от клинико-лабораторных особенностей течения болезни.

Проведен анализ взаимосвязи реокоррегирующего влияния пентоксифиллина в тестах in vitro и in vivo, оценена взаимосвязь изменений в данных тестах и клинической эффективностью терапии пентоксифиллином на фоне базисной терапии. Доказана прогностическая значимость результатов тестов с пентоксифиллином in vitro и in vivo в оценке эффективности реокоррегирующей терапии.

Практическая значимость

У больных РА на всех этапах болезни показано исследование гемореологического профиля и состояния функции эндотелия. При выявлении нарушения текучести крови, наличии изменений функционального состояния сосудистого русла необходимо проведение «острого» теста с пентоксифиллином in vitro и in vivo с оценкой показаний для реокоррегирующей терапии у больных РА. Необходимо динамическое исследование реологического профиля крови в процессе базисной терапии для повышения эффективности патогенетического лечения за счет применения пентоксифиллина. Подтверждён спектр показаний для назначения и контроля эффективности пентоксифиллина в ревматологической практике. Использование гемореологических профилей для диагностики нарушений потоковых свойств крови и дифференцированного подхода к их коррекции в повседневной практике специалистов ревматологического и терапевтического профиля позволяет рационально и высокоэффективно воздействовать на изменение основных гемореологических и микроциркуляторных параметров.

Положения, выиосимые на защиту

1. У больных ревматоидным артритом отмечаются нарушения макро- и микрореологических нарушений с изменением гемореологического профиля, характеризующимся ухудшением текучести цельной крови, плазмы, снижением деформируемости эритроцитов, ухудшением транспортной функции крови, что патогенетически способствует развитию эндотелиальной дисфункции и поддержанию воспалительного процесса у данных пациентов. Применение препаратов коррекции нарушенных реологических свойств крови должно быть частью патогенетического лечения РА.

2. Ревматоидный артрит с системными проявлениями сопровождается более выраженными изменениями гемореологического профиля с развитием гипервязкости крови, в сочетании с выраженным нарушением функционального состояния сосудистого русла (выраженная ЭД, снижение резерва магистрального кровотока), что связанно с активностью и

длительностью системного воспаления. Снижение активности воспаления на фоне адекватной базисной терапии у таких пациентов не приводит к значительному улучшению реологических свойств крови, что требует применения реокоррегирующей терапии пентоксифиллином. Назначение реокоррегирующей терапии способствует лучшему терапевтическому ответу на базисную терапию.

3. Проведение теста с пентоксифиллином in vitro у пациентов РА с имеющимися гемореологическими нарушениями позволяет прогнозировать эффективность реокоррегирующей терапии. Установленная связь между изменениями реологических свойств крови в «остром» тесте с пентоксифиллином и их динамикой при клиническом применении подтверждает показания для его назначения.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VI Международной научной конференции «Гемореология и микроциркуляция» (Ярославль, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (Санкт-Петербург, 2008), VII Международной научной конференции «Гемореология и микроциркуляция» (Ярославль, 2009), на V Съезде ревматологов России (Москва, 2009).

Внедрение результатов исследования в практику

Методы комплексного исследования гемореологического профиля и функционального состояния эндотелия внедрены в работу терапевтического отделения Муниципального клинического учреждения здравоохранения "Медико-санитарная часть Ново-Ярославского нефтеперерабатывающего завода" г. Ярославля. Изучение потоковых свойств крови используется для подбора рациональной терапии у больных ревматоидным артритом. Результаты исследования включены в материалы для чтения лекций интернам, ординаторам, аспирантам, слушателям факультета повышения квалификации преподавателей медицинских училищ Ярославской государственной медицинской академии.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, из них 6 в центральной печати, 2 - в издании, рекомендованном ВАК Минобразования России.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами, 13 рисунками.

Библиографический указатель включает 233 источника, в том числе 145 отечественных и 88 иностранных авторов,

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней (заведующая кафедрой - профессор, доктор медицинских наук Н.П.Шилкина) Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ректор -профессор, доктор медицинских наук А.В.Павлов).

Исследования реологических свойств крови проведены в лаборатории медико-биологических основ спорта (зав. лабораторией - профессор, доктор биологических наук А.В.Муравьёв) кафедры медико-биологических основ спорта Ярославского государственного педагогического университета (зав. кафедрой - профессор, доктор медицинских наук В.Н.Левин).

Иммунологическое и биохимическое обследование больных проводились в лаборатории ООО Медицинский инновационный комплекс «МедИнКом» (заведующий - профессор, доктор медицинских наук А.А.Баранов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и метод исследования

Клиническая характеристика больных

Обследованы 103 пациента с достоверным диагнозом РА в соответствии с критериями Американской Коллегии Ревматологов (АСЯ, 1987). При формулировке диагноза применялась номенклатура и классификация Института ревматологии РАМН.

Критерии включения: согласие больного на участие в исследовании; мужчины и женщины в возрасте от 19 до 70 лет; длительность заболевания не менее 6 месяцев; средняя степень активности РА по БА828 (3,2<ОА828<5,1); прием НПВП в стабильных дозах в течение не менее 8 недель до начала исследования, метотрексата в стабильной дозе не более 7,5 мг/неделю; отсутствие противопоказаний к назначению ГКС.

Критерии исключения: уровень НЬ < 110 г/л; прием дезагрегантов, ГКС, статинов на момент исследования или менее чем за 6 месяцев до исследования, ОИМ, ОНМК в анамнезе менее чем за 12 месяцев до исследования; наличие неконтролируемой артериальной гипертензии, тяжелой сопутствующей патологии, тяжелых интеркурентных инфекций, новообразований.

Среди анализируемых пациентов была 91 женщина (88%) и 12 мужчин (12%) в возрасте от 19 до 70 лет. Длительность заболевания составила от 6 месяцев до 30 лет.

Исходная характеристика пациентов по группам представлена в таблице 1. Группы были сопоставимы по основным демографическим и клинико-лабораторным показателям.

Рентгенологическая стадия РА устанавливалась по O.Steinbrocker (1949). Активность заболевания оценивалась в соответствии с рекомендациями В.А.Насоновой и М.Г.Астапенко (1989), а также по комбинированному индексу активности - DAS28 (Disease Activity Score), рекомендованному EULAR (A.M. van Gestel et al., 1999). Функциональный статус пациента оценивался по Стэнфордскому опроснику состояния здоровья (HAQ - Health Assessment Questionnaire, 1980).

Таблица 1

Характеристика больных ревматоидным артритом (п=103)

Параметр РАбсп (п=72) РАсп (п=31)

количеств о больных % количество больных %

Женщины 63 87,5 28 90,3

Мужчины 9 12,5 3 9,7

Возраст, лет Ме(С>25-С>75) до 30 лет 30-45 лет 46-60 лет старше 60 лет 54,6 (45,3-59,7) 57,2 (48,3-64,9)

4 5,6 2 6,5

31 43,1 14 45,1

22 30,5 10 32,3

15 20,8 5 16,1

Длительность РА, лет Ме(С>25-С>75) до 1 года 1-5 лет 6-10 лет более 10 лет 4,9 (3,7-10,4) 5,2(4,1-9,9)

8 11,1 0 0

28 38,8 16 51,6

22 30,6 8 25,8

14 19,5 7 22,6

Рентгенологическая стадия I II III 6 8,3 0 0

46 63,9 19 61,3

20 27,8 12 38,7

Функциональная II недостаточность суставов III 64 88,9 24 77,4

8 11,1 7 22,6

Ревматоидный фактор + 61 84,7 26 83,9

11 15,3 5 16,1

Внесуставные проявления диагностированы у 31 больного (30,1%): лимфаденопатия у 9 больных (8,7%), ревматоидные узелки у 8 (7,8%), дигитальный васкулит у 1 больного (0,9%), кожный васкулит у 3 (2,9%), сетчатое ливедо у 4 (3,9%), полинейропатия у 3(3,9%), поражение легких в виде пневмосклероза у 1 больного (0,9%), мочевой синдром у 1 (0,9%).

Внутрисуставные введения ГК (дипроспан, кеналог-40) допускались не чаще 2 раз в год. У всех больных разрешалось применение наружных противовоспалительных средств, физиотерапевтических методов лечения, ЛФК и трудотерапии, частота и характер применения которых в группах были идентичны.

Контрольная группа была представлена 30 условно здоровыми лицами, рандомизированными по полу и возрасту, не имеющими хронических заболеваний или с хроническими заболеваниями в стадии ремиссии.

Критерии распределения пациентов по группам

Всем пациентам было выполнено клинико-лабораторное и гемореологическое обследование, оценено состояние эндотелия, а также проведен острый тест in vitro и in vivo с пентоксифиллином.

В зависимости от исходного гемореологического профиля из пациентов с ревматоидным артритом без системных проявлений были сформированы 2 группы, в третью группу были выделены все больные ревматоидным артритом с системными проявлениями:

• Группа РАбсп_1- 22 человека, пациенты с ревматоидным артритом без системных проявлений, без изменений или с минимальными изменениями гемореологического профиля;

• Группа РАбсп_2 - 50 человек, пациенты с ревматоидным артритом, с умеренными или выраженными изменениями гемореологического профиля;

• Группа РАсп - 31 человек, пациенты с РА с системными проявлениями (рис. 1).

Климико-лабораторное,

гемореологическое обследование, показатели ЭД

103 РА

DAS28 3,2-5,1 МТГ(5-7,5мг)

РАбсп_1

22 РА ГРН(0-1)

РАбсп_2

БОРА ГРН(2-3)

п=103

РА без системных проявлений (72 человека)

Реологи ческие тесты In vitro и in vivo с ПФ

Коррекция МТТ

| 4 недели

Коррекция МТТ + ПФ (1200 мг/сут)

Активность s> ГРП, показатели ЭД

РАс системными проявлениями (31человек)

Реологи чес

кие тесты

in vitro и in

vivo с ПФ

Коррекция МТТ + ПР (4 недели)

Активность,

ГРП, показатели ЭД

ПФ 11200 мг/сут) {4 недели)

Активность,

ГРП, показатели ЭД

Рис. 1. Дизайн исследования

После формирования групп была проведена коррекция терапии: группа РАбсп_1 - коррекция дозы метотрексата (МТТ) до 15 мг/нед, группа РАбсп_2 -коррекция дозы МТТ до 15 мг/нед в сочетании с пентоксифиллином (ПФ) в дозе 1200 мг/сут. Группе РА с системными проявлениями выполнена коррекция дозы МТТ до 15 мг/нед в сочетании с преднизолоном (ПР) в дозе 10 мг/сут.

Через 4 недели у всех групп пациентов оценивались активность процесса, ГРП, показатели ЭД, после которого пациентам РА с системными проявлениями назначен ПФ 1200 мг/сут. Через 4 недели снова оценивались активность процесса, ГРП, показатели ЭД.

Методы исследования

Наряду с традиционными клиническими, лабораторными и инструментальными методами, использовались специальные методы исследования.

Исследование гемореологического профиля

Группа методов включала измерение вязкости цельной крови, плазмы и суспензии эритроцитов при высоких и низких скоростях сдвига. В качестве антикоагулянта использовали гепарин. Регистрацию вязкости проводили при помощи полуавтоматического капиллярного вискозиметра при постоянной температуре 37,0 + 0,1°С (J.Stoltz, M.Donner, 1991).

Уровень фибриногена определялся гравиметрически по Р.А.Рутберг (1961).

Для оценки деформируемости эритроцитов рассчитывали индекс ригидности (Тк) по формуле: Тк - (т]0°"4-1) / т}0°4* Hct, где т]0 - относительная вязкость суспензии, Hct - гематокрит, взятый в относительных величинах.

Агрегация эритроцитов определялась прямым оптическим методом (комитет экспертов ВОС по стандартизации в гематологии (1987) и ICSH (1988)). Определялось число агрегатов, количество неагрегированных эритроцитов и рассчитывался показатель агрегации: ПА=агрегаты / RBC, где ПА - показатель агрегации в относительных единицах, RBC - число неагрегированных клеток.

Индекс эффективности транспорта кислорода в ткани рассчитывался как отношение величины гематокрита к вязкости крови при высоких напряжениях сдвига - Hct/т) (J.Brun и соавт., 1995).

Для оценки прямого действия пентоксифиллина на микрореологические характеристики эритроцитов (агрегацию, деформируемость) в опытах in vitro клетки инкубировали с' препаратом (пентоксифиллин 0,025 мг/мл). Концентрация пентоксифиллина для in vitro исследования соответствовала таковой в крови пациентов при внутривенном введении однократной лечебной дозы пентоксифиллина.

Исследование эндотелиальной дисфункции

Определение концентрации vWFAg в сыворотке крови проводилось с помощью твердофазного иммуноферментного анализа.

Содержание циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) в периферической крови оценивалось по методу J.Hladovec (1978) с использованием камеры Горяева для подсчёта десквамированных эндотелиоцитов.

Исследование плечевой артерии с проведением функциональных проб проводили по методике D.Celermajer и соавт. (1992) с некоторыми изменениями в ее применении.

Методы статистического анализа

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с использованием программы Statistica 8.0 (StatSoft. Inc., USA). Проверка качественных переменных на характер распределения с использованием критериев Колмогорова-Смирнова, Шапиро-Уилкса и Лиллиефорса показала отличное от нормального распределение. Для анализа таких данных использовались непараметрические методы статистики. Описание данных представлено в виде медианы и 25-го и 75-го процентилей Me(Q25-Q7s)- Достоверность различий между несвязанными группами оценивалась с помощью критериев Краскала-Уоллиса (для нескольких групп), X2; при определении различий для парных сравнений использовали критерий Мана-Уитни. В связанных, группах использовался критерий Вилкоксона (W-тест). Взаимосвязь признаков оценивалась критерием ранговой корреляции Спирмена (г). Уровень статистической значимости принимался р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Макро- и микрореологические показатели гемореологического профиля у больных РА

Сравнительная оценка основных гемореологических параметров и белкового состава плазмы в группах представлена в таблице 2. У больных Ра имеют место как макро-, так и микрореологические нарушения потоковых свойств крови. У большинства пациентов (57,3%) преобладают микрореологические нарушения, преимущественно макрореологические изменения - в 32% случаев, смешанный тип - у 10,7%. Выраженные нарушения ГРП наблюдались у 63,1%, умеренно выраженные - у 26,2%, минимальные изменения или нормальные значения - у 10,7% больных. Реологическая картина у 11 (10,6%) пациентов РА соответствовала синдрому гипервязкости.

В сравнении с группой контроля BKi в среднем изменялась на 16,8% (р=0,0068), ВК2 - на 42,3% (р=0,0074), что сочеталось со значительным увеличением ВП на 58,4% (р=0,0081), ПА на 48,9% (р=0,0076), Тк на 25,3%, Тр02 был меньше в среднем на 23,3% (р=0,0081) и Htc на 10,2% (р=0,044). У 6 (18,3%) больных не были изменены показатели вязкости цельной крови при высоких и низких скоростях сдвига, уровень Htc у 81 (78,6)% - оставался в пределах нормальных значений.

Выявленные корреляционные связи между концентрацией Фг и ВП (г=0,31; р<0,01), Фг и ПА (г=0,42; р<0,01), А/Фг и ВП (г=-0,27; р<0,01), свидетельствуют о влиянии фибриногена на реологическое поведение плазмы.

Сочетание макро- и микрореологических показателей крови у лиц с РА привело к снижению эффективности доставки кислорода в ткани по сравнению с контролем. Корреляционный анализ показал обратную взаимосвязь между ВК, и Тр02 (г=-0,28; р<0,05), ВК2 и Тр02 (г=-0,54; р<0,01), Шс и Тр02 (г=-0,49; р<0,01), ПА и Тр02 (г=-0,36; р<0,01).

Повышение ригидности эритроцитов и их высокая агрегационная способность могут быть существенным звеном в расстройстве микроциркуляции. Об этом свидетельствуют положительные корреляционные связи между показателями Тк и ВК2(г=0,46; р<0,05), ПА и ВК2 (г=0,38; р<0,05).

В группе РАбсп в сравнении со здоровыми донорами ВК| в среднем изменилась на 15,7% (р=0,015), ВК2 - на 33,2% (р=0,021), что сочеталось со значительным увеличением ВП на 50,2% (р=0,019) н йс на 6,6% (р—0,041). Увеличение ВК] и ВК2 связанно, в основном, со значительным приростом ВП и №с, что подтверждается выраженными положительными взаимосвязями между ВК, и ВП (г=0,39; р<0,05); ВК, и Шс (г=0,41; р<0,05); ВК2 и ВП (г=0,34; р<0,01); ВК2 и Шс (г=0,29; р<0,01). Вследствие выраженного прироста ВК снизилась эффективность транспорта кислорода кровью, на что указывают взаимосвязи между ВК, и Тр02 (г=-0,34; р<0,05), ВК2 и Тр02 (г=-0,56; р<0,05). Некоторое увеличение Нй не смогло компенсировать прироста вязкого сопротивления кровотоку и, в целом, кислородтранспортный потенциал крови оказался ниже, чем у здоровых лиц.

В основе изменения РСК в группе РАбсп лежит механизм, связанный с увеличением Фг, что доказывает корреляционный анализ между Фг и ВП (г=0,28; р<0,05), Фг и ПА (г=0,37; р<0,05), А/Фг и ВП (г=0,25; р<0,05). Положительные корреляционные связи между Тк и ВК2 (г=0,38; р<0,05), ПА и ВК2 (г=0,29; р<0,05) свидетельствуют о значительном влиянии повышенной ригидности эритроцитов и их высокой агрегационной способности на потоковые свойства крови в сторону расстройства микроциркуляции.

В группе больных РАсп ВК, значительно увеличилась в сравнении с группой контроля (р=0,0028) и в сопоставлении с РАбсп (р=0,0073), возросла и ВП (р=0,0065, р=0,039, соответственно). Что касается ВК2, то достоверные различия получены лишь при сравнении со здоровыми донорами (р=0,0047). В основе изменения РСК у группы пациентов с РАсп, как и в других группах, лежал механизм, связанный с выраженным увеличением концентрации Фг (г=0,44; р<0,05). Концентрация Фг у РАсп была значительно выше, чем в контроле (р=0,0078) и в сравнении с РАбсп (р=0,037). У 7 (22,6%) больных РАсп выявлен синдром гипервязкости.

Тр02 в группе больных РАсп был значительно меньше, чем в контроле (р=0,0065) и в сравнении с РАбсп (р=0,17). Прирост №с составлял в среднем

12,3% в сравнении со здоровыми донорами (р=0,0079), при сопоставлении с РАбсп - 6,9%. При сравнении с группой контроля и с больными РАбсп отмечено достоверное увеличение ПА (р=0,023 и р=0,081 соответственно), Тк (р=0,0054 и р=0,0034 соответственно). Статистически достоверная взаимосвязь между Тк и ВК2 (г—0,33; р<0,05), ПА и ВК2 (г=0,47; р<0,01) свидетельствуют о влиянии повышенной ригидности эритроцитов и их высокой агрегационной способности на потоковые свойства крови в сторону негативных изменений.

2. Взаимосвязь функционального состояния сосудистого эндотелия и реологических свойств крови при РА

Показатели, отражающие функциональное состояние эндотелия, маркёры его активации и повреждения у лиц с РА представлены в таблице 3. При проведении теста с нитроглицерином не выявлено различий в уровне ЭНВД между подгруппами РАбсп_1 - 15,65 (15,00-17,96) % и РАбсп_2 - 14,06 (13,9617,10) % как в сравнении между собой (р=0,25), так и по сравнению с контролем - 16,86 (15,96-18,14) %) (р=0,38). В подгруппе РАбсп_1 не было пациентов с ЭНВД менее 15%, а в подгруппе РАбсп_2 снижение ЭНВД выявлено у 7 (14%) больных.

Таблица 3

Функциональное состояние эндотелия по результатам пробы Се1егп^ег, _маркеры активации и повреждения эндотелия (п=103)_

Показатель Контроль (п=30) РАбсп (п=72) РАсп (п=31)

ЭЗВД,% 11,16(10,91-12,96) 6,73(6,46-8,51)* 2,71(1,96-3,44)*"

ЭНВД,% 16,86(15,96-18,14) 14,56(14,1-17,97) 9,66(8,49-10,12)**

пд 5,12(3,49-8,94) 12,24 (10,2-13,77)* 11,89(10,9-12,11)*

ЦЭК 2(0-3) 4(3-6)* 8(5-9)**'*

у\№А8(Ме/т1) 0,613(0,307-0,784) 0,864(0,415-1,159)* 1,354(0,562-2,012)*

Примечание: сравнение показателей в таблице проводилось с группой контроля: * -р<0,05; при сравнении с РАбсп: # -р<0,05.

При проведении теста с нитроглицерином не выявлено различий в уровне ЭНВД между подгруппами РАбсп_1 - 15,65 (15,00-17,96) % и РАбсп_2 - 14,06 (13,96-17,10) % как в сравнении между собой (р=0,25), так и по сравнению с контролем - 16,86 (15,96-18,14) %) (р=0,38). В подгруппе РАбсп_1 не было пациентов с ЭНВД менее 15%, а в подгруппе РАбсп_2 снижение ЭНВД выявлено у 7 (14%) больных.

Анализ имеющихся у пациентов сочетаний изменений параметров функционального ответа плечевой артерии позволил выделить различные типы функционального состояния регуляции магистрального кровотока (таблица 4).

У больных РА выявлено преобладание II, III, VI типов регуляции (рис.2), сопровождающихся явным или скрытым нарушением сосудодвигательной функции эндотелия.

Таблица 2

Сравнительная оценка белкового состава плазмы и основных гемореологических параметров в группах (п=103)

Показатель Контроль (п=30) РА (п=103) РАбсп (п=72) РАсп (п=31)

Общий белок (г/л) 68,84 (66,52-72,10) 72,36(70,08-76,13)* 71,54 (70,28-74,87) 73,68 (71,09-75,93)*

Фибриноген (г/л) 2,46 (2,37-2,54) 3,32 (2,98-3,62)** 3,41 (3,17-3,41)** 3,48 (3,39-3,70)** #

Альбумины (%) 56,31 (53,17-57,74) 53,19(49,16-58,03) 56,74 (52,14-60,35) 52,07 (49,04-53,96)*

Глобулины (%) 35,28 (33,87-36,73) 37,03 (36,98-39,63)* 36,11 (35,43-37,89)* 41,04(40,10-42,78)** #

А/Г 1,59 (1,56-1,67) 1,48 (1,37-1,57) 1,47(1,45-1,53)* 1,27 (1,24-1,32)** Ш

А/Фг 15,7(14,9-16,3) 11,59(11,56-14,20)** 12,90(11,96-14,25)* И,02 (10,84-11,40)** #

ВК, (мГ!а»с) 3,74 (2,00-4.01) 4,36 (4,41-5,08)** 4,33 (3,83-4,86)* 5,10(4,96-6,13)** ##

ВК2(мПа.с) 4,72(4,12-5,80) 6,73 (5,86-8,89)** 6,29 (5,98-9,34)* 7,11 (5,93-9,61)**

ВП (мПа*с) 1,73 (1,66-1,83) 2,74(2,13-2,99)** 2,6 (2,01-2,71)** 2,94 (2,68-4,01)** #

Тр02 (отн.ед) 10,64 (9,624-11,630) 8,16 (7,797-8,561)** 8,97 (7,886-8,997)** 7,36(7,291-8,439)**

Же (%) 40,08 (39,19-42,11) 44,16(41,98-45,89)* 42,71 (39,78-43,64)* 45,04 (42,58-46,75)**

НЬ (г/л) 137,8(129,4-141,3) 132,9(127,5-138,6) 133,4(127,7-136,6) 131,1 (125,6-134,9)

МСНС (г/дл) 32,10(30,94-33,17) 31,54 (30,37-32,16) 31,89 (29,97-33,02) 31,14(29,17-32,94)

Г1А (отн.ед.) 0,182(0,160-0,190) 0,271 (0,260-0,313)** 0,263 (0,240-0,303)** 0,335 (0,320-0,398)** #

Тк (отн.ед.) 0,801 (0,760-0,921) 1,004 (0,997-1,079)** 0,963 (0,957-1,068)** 1,103(1,073-1,109)** ##

Примечание: сравнение показателей в таблице проводилось с группой контроля: * - р<0,05, ** - р<0,01; при сравнении с РАбсп: # -р<0,05, ## -р<0,01.

Корреляционный анализ выявил достоверные отрицательные взаимосвязи ЭЗВД с уровнем \ WFAg (г=-0,32; р<0,01), индексом ОА828 (г=-0,31; р<0,01), что I указывает на важную роль активности воспалительного процесса в процессах активации и нарушении вазорегулируюшей функции эндотелия. Так, активация может приводить к дисбалансу вазоконстрикторов и вазодилататоров, истощению резервных возможностей эндотелия. Были найдены взаимосвязи ЭЗВД с ВК, (г=-0,21; [ р<0,05), ВП (г=-0,29; р<0,05), ПА (г= 0,31; р<0,05), что указывает на негативное влияние ухудшения макрореологических показателей на функцию эндотелия. При повышении ВК и ВП увеличивалось напряжение сдвига на эндотелии при сопоставимых линейных скоростях магистрального кровотока. Длительная гипервязкость вызывала истощение механизмов выработки и поддержания динамического равновесия вазоактивных агентов эндотелием.

Уровень ЭНВД был достоверно связан с уровнем ЦЭК (г=-0,15; р<0.05), серопозитивностью (г= - 0,21; р<0,05), длительность заболевания, уровнем СРБ (г=-0.21; р<0,05) и наличием системных проявлений РА (г=~0,43; р<0,05).

Таблица 4

Типы функционального состояния регуляции магистрального кровотока

Тип ЭЗВД 1 ЭНВД 1 ПД Описание

I N N N Функция эндотелия сохранена, сохранен резерв магистрального кровотока

II N N А. 1 Компенсированная ЭД, сохранен резерв магистрального кровотока

III N т Явная ЭД. коррегируемое снижение резерва магистрального кровотока

IV 1 N Вероятная ЭД, снижение резерва магистрального кровотока

V N N Функция эндотелия сохранена, снижение резерва магистрального кровотока

VI 1 X ж 1 Функция эндотелия снижена, выраженное снижение резерва магистрального кровотока

Рис. 2. Частота встречаемости различных типов функционального состояния регуляции сосудистого русла в исследуемых группах

Повышенный уровень ЦЭК рассматривается как показатель повреждения эндотелия, что сопровождается более выраженной ЭД, снижением

эластических свойств сосудистой стенки и резервных возможностей сосудистой регуляции.

Уровень ЦЭК был достоверно взаимосвязан с ВК] (г=0,14; р<0,01), ВК2 (г=0,22; р<0,001), ВП (г=0,26; р<0,05), а также СОЭ (г=0,46; р<0,05), уровнем ЭЗВД (г=-0,37; р<0,05), vWFAg (г=0,63; р<0,01).

Уровень vWFAg коррелировал с показателями ВК2 (i=0,28; р<0,05), ПА (r=-0,69; р<0,05), Тк (г=-0,17; р<0,05), СРБ (г=0,66; р<0,05), наличием системных проявлений (г=0,38; р<0,01).

3. Изменение гемореологических показателей при проведении «острого» теста с пентоксифиллином in vitro и in vivo при РА

Анализ прямого влияния ПФ на реологические свойства эритроцитов в тестах in vitro показал, что воздействие препарата на клетки вызвало изменение микрореологических характеристик эритроцитов (таблица 5). В группе РАбсп_1 выявлено достоверное снижение ПА в сравнении с исходным значением этого показателя (р=0,0024), Тк остался в пределах исходных значений (р=0,058). В группе РАбсп_2 в сравнении с исходным состоянием ПА было отмечено выраженное уменьшение этого показателя (р=0,038). Улучшение деформируемости наблюдалось у 72 (69,9%) больных РА: в группе РАбсп у 43 и у 28 пациентов в группе РАсп. Таким образом, полученные in vitro исследовании данные свидетельствуют о том, что негативные изменения микрореологических параметров гемореологического профиля при ревматоидном артрите могут быть скорректированы введением пентоксифиллина.

Через 4 часа после однократного внутривенного введения 100 мг ПФ во всех группах РА наблюдались позитивные сдвиги ГРП (таблица 5). При этом ВК] и ВП хотя и снижались, однако различия не достигали статистически значимых (р=0,063). Что касается ВК2, то ее снижение было статистически достоверным по сравнению с исходными значениями этого показателя (р=0,073). Одной из причин заметного уменьшения низкосдвиговой скорости можно считать сниженную агрегацию эритроцитов (г=0,64, р<0,05). Таким образом, эффект ПФ не ограничился только макрореологической частью профиля, а проявился снижением агрегации эритроцитов и улучшением их деформируемости.

Корреляционный анализ показал, что после введения ПФ между изменениями Htc и Тр02 не было заметной связи (г=-0,33; р>0,05). В то же время корреляция Тр02 с ВП была достаточно выражена (г=-0,58; р<0,05). Величина Тр02 зависела и от Тк (г=-0,620; р<0,05).

Таким образом, однократное введение ПФ привело к существенной положительной перестройке всех основных параметров ГРП и увеличению эффективности транспорта кислорода в ткани.

4. Изменение гемореологических свойств крови и функционального состояния сосудистого эндотелия у больных РА под влиянием базисной и коррегирующей терапии -

В группе РАбсп_1 была проведена коррекция терапии МТТ до 15/мг в неделю. Проведенный этап исследования показал изменение ГРП лишь в части микрореологических свойств эритроцитов. При сравнении с исходными

значениями у 14 (63,6%) больных отмечено достоверное увеличение Тк (р=0,038), ПА не достиг статистически значимых величин (р=0,0068; таблица 6).

На фоне терапии МТТ в течение 4 недель у больных РАбсп_1 (п=22) не выявлено достоверного изменения ЭЗВД=9,82 (8,92-11,25) % (р=0,28). При этом у 6 человек из 12, имеющих исходное снижение ЭЗВД, отмечалось умеренное увеличение показателя - в пределах 15-20%. У 4 пациентов из 10 с исходно нормальной ЭЗВД отмечено умеренное снижение показателя - в пределах 10-15%.

Таблица 5

Изменение гемореологических показателей при проведении

«острого» теста с пентоксифиллнном in vitro и in vivo (n=103)

Показатель РАбсп1 (n=22) РАбсп2 (n=50) РАсп (n=31)

BKi (мПа»с) до коррекции ПФ in vivo 4,12 (3,10-4,70) 4,89 (4,27-6,30) 5,10(4,96-6,13)

3,83 (3,01-4,10) 3,94 (3,90-4,34/ 4,61 (4,36-5,18/*

ВК2 (мПа»с) до коррекции ПФ in vivo 5,66(4,71-6,90) 6,77 (5,80-9,40) 7,11 (5,93-9,61)

4,41 (4,35-5,82)* 4,63 (4,10-6,40/" 4,91 (4,44-6,19*

ВП (мПа«с) до коррекции ПФ in vivo 1,74(1,71-1,97) 2,67 (2,08-2,76) 3,01 (2,78-3,51)

1,70(1,69-1,89/ 2,59(1,97-2,18/ 2,94 (2,28-3,17/

Тр02(отн.ед) до коррекции ПФ in vivo 9,43 (9,32-9,78) 8,62 (7,863-8,735) 7,36 (7,291-8,439)

9,89(9,81-10,11)*" 9,19 (9,10-9,76/" 8,86(8,24-9,71/

ПА (отн.ед) до коррекции ПФ in vitro ПФ in vivo 0,210 (0,200-0,228) 0,275 (0,221-0,341) 0,355 (0,320-0,398)

0,173 (0,1690,181/" 0,201 (0,197-0,217)"" 0,195(0,168-0,201/"

0,190 (0,178-2,OOS)" 0,261 (0,208-0,299/ 0,287(0,216-0,339)

Tk (отн.ед) до коррекции ПФ in vitro ПФ in vivo 0,961 (0,818-0,970) 1,120(1,009-1,142) 1,103(1,073-1,109)

0,970 (0,836-0,974)" 0,973 (0,916-1,003/" 1,058(1,003-1,091)"*

0,963 (0,864-0,981/ 0,999 (0,936-1,097)"" 1,085 (1,068-1,110/

Примечание: при сравнении со значениями показателей до коррекции терапии каждой группе: # - р<0,05, ## - р<0,01

Таблица 6

Изменение реологических показателей крови у

больных ревматоидным артритом п ри лечении МТТ (п=52)

Показатель РАбсп_1 (п=22) до коррекции РАбсп_1 (п=22) коррекция МТТ

ВК, (мПа.с) 4,12(3,10-4,70) 4,23 (3,21-4,91)

ВК2(мПа.с) 5,66 (4,21-6,90) 5,74 (4,30-6,98)

ВП (мПа.с) 1,74 (1,71-1,97) 1,81 (1,78-2,04)

Тр02(отн.ед) 9,990 (9,760-10,533) 9,669 (8,784-9,791)

Htc (%) 40,78 (39,36-41,67) 40,83 (39,45-42,14)

Hb (г/л) 135,9(134,3- 140,8) 133,4(130,6-138,4)

ПА (отн.ед.) 0,210(0,200-0,228) 0,217(0,209-0,338)

Тк (отн.ед.) 0,961 (0,818-0,970) 0,995 (0,985-1,009)"

Примечание: #-р<0,05, Ш-р<0,01

Показатель ЭНВД также достоверно не изменился на фоне терапии -14,92 (14,71-16,73)% (р=0,41), оставаясь в пределах нормальных значений. У 3 человек показатель ЭНВД вырос в пределах 15-20% от исходного уровня.

Выявлено достоверное снижение ПД у пациентов данной подгруппы до 8,66 (8,46-10,01)%, (р=0,038) с преимущественной нормализацией данного показателя (менее 10%), при этом не был достигнут уровень ПД группы контроля. Лишь у 4 из 22 человек сохранился высокий уровень ПД.

На фоне лечения выявлено достоверное (р=0,014) снижение уровня ЦЭК до 1 (0-3) с нормализацией показателя, что указывает на уменьшение повреждения эндотелия. При этом уровень vWFAg=0,741 (0,605-0,7600) Me/ml достоверно не изменился, оставаясь в пределах нормальных значений (р=0,73). Наличие достоверных корреляционных связей между снижением ЦЭК и снижением СРБ (г=0,43; р<0,05), снижением ЦЭК и снижением индекса DAS28 (г=0,21; р<0,05), указывает на роль воспаления в повреждении эндотелия. Достоверных взаимосвязей между динамикой показателей ЭД и реологическими показателями крови найдено не было.

Возросло количество пациентов со II типом функционального состояния регуляции сосудистого русла за счет уменьшения выявления пациентов с III типом. II тип проявляется компенсацией ЭД. Таким образом, переход функционального состояния регуляции сосудистого русла из неблагоприятного III типа во II является показателем включения компенсаторных механизмов у данных больных на фоне лечения.

Следующим этапом было изучение реологического эффекта у больных РАбсп_2 при приёме ПФ. В течение 4 недель терапия МТТ сочеталась с приёмом ПФ в дозе 1200 мг в сутки, что привело к значительным изменениям РСК в сторону положительной динамики и увеличению кислородтранспортного потенциала. У 6 (12%) больных выявлена нормализация показателей гемореологического профиля.

Исследование РСК у пациентов этой группы показало значительное уменьшение ВК) и ВК2 в сочетании с выраженным снижением ВП в сравнении с исходными показателями (таблица 7). У 9 (18%) больных значение ВК) и у 14 (28%) ВК2 достигли нормальных значений.

Тр02 достоверно увеличился в сравнении с исходными значениями (р=0,038). У 10 (20%) больных этот показатель достиг нормального значения.

Регистрация и последующий анализ агрегации эритроцитов показал, что ПА был существенно ниже по сравнению с исходными данными (р=0,021),как и Тк (р=0,043).

На фоне терапии МТТ+ПФ у больных РАбсп_2 (п=50) выявлено умеренное достоверное увеличение ЭЗВД до 7,69 (7,47-9,15)%, (р=0,28). Нормализация ЭЗВД (более 10%) отмечена у 16 из 47 пациентов данной подгруппы. Показатель ЭНВД достоверно не изменился на фоне терапии, оставаясь в пределах нормальных значений 14,69 (14,20-17,19)% (р=0,21).

Таблица 7

Изменение реологических показателей крови у больных РАбсп_ 2 при лечении МТТ+ПФ_

Показатель РАбсп_2 (п=50) до коррекции РАбсп_2 (п=50) коррекция МТТ+ПФ

ВК, (мПа.с) 4,89 (4,27-6,30) 4,12(3,90-4,21)"

ВК2(мПа.с) 6,77 (5,80-9,40) 5,68(4,16-5,86)

ВП (мПа.с) 2,67 (2,08-2,76) 1,85(1,73-1,97*

Тр02 (отн.ед) 8,620 (7,863-8,735) 9,848 (8,894-9,837)"*

Htc (%) 40,78 (39,36-41,67) 40,84 (39,45-42,14)

Hb (г/л) 135,9(134,3-140,8) 133,8(132,6-138,4)

ПА (отн.ед.) 0,275 (0,221-0,341) 0,211 (0,203-0,219)""

МСНС (г/дл) 31,69(30,14-32,08) 31,60 (31,59-31,74)

Тк (отн.ед.) 1,120(1,009-1,142) 0,954 (0,968-1,054)""

Примечание: #-р<0,05, М-р<0,01.

ПД на фоне комбинированной терапии достоверно снизился более, чем на 30% и составил 8,1 (7,6-10,45)% (р=0,042), что указывает на значительное улучшение функционального состояния эндотелия. Соответственно возросло число пациентов с I (нормализация) и II (компенсация) типом функционального состояния сосудистой регуляции. Неблагоприятные изменения (III и VI типы) сохранились у 12 (24%) пациентов данной подгруппы. Выявлено достоверное (р=0,038) снижение ЦЭК до 2 (1-4) с нормализацией показателя, что указывает на снижение повреждения эндотелия. При этом отмечено достоверное снижение уровня vWFAg=0,541 (0,401-0,621) Me/ml от исходного уровня, однако, клинической значимости данные изменения не имеют, так как уровень vWFAg оставался в пределах нормальных значений (р=0,099).

Наличие достоверных взаимосвязей между снижением ЦЭК и снижением СРВ (г=0,32; р<0,05), динамикой индекса DAS28 (г=0,31; р<0,05), уменьшением

ВК2 (г=0,25; р<0,001), Тк(г=0,64 р<0,05) указывает на роль не только воспаления, но и реологических нарушений в развитии повреждения эндотелия.

Следующим этапом было изучение РСК у больных РАсп после четырёхнедельной терапии МТТ+ПР.

В результате лечения изменение ВК2 не достигло значимых величин (р=0,063), ВК2 стала значительно больше (р=0,038) в сравнении с исходными данными. ВП также возросла в сравнении со значениями до коррекции терапии (р=0,025) (таблица 8).

При сравнении с исходными данными отмечено достоверное увеличение ПА (р=0,021) (таблица 8). Тк, несмотря на его увеличение в сравнении с исходными показателями не достиг значимых величин (р=0,065) и остался значительно выше, чем в группе контроля (р=0093).

Следующий этап исследования заключался в изучении влияния ПФ на потоковые свойства крови у больных. У больных терапия МТТ+ПР сочеталась с приемом ПФ в дозе 1200 мг в сутки, и через четыре недели оценивались макро- и микрореологические параметры крови.

Таблица 8

Изменение реологических показателей крови у больных РАсп при лечении МТТ+ПР+ПФ (п=31)_

Показатель РАсп (п=31) до коррекции РАсп (п=31) коррекция МТТ+ПР РАсп (п=31) коррекция ПФ

ВК, (мПа.с) 5,10(4,96-6,13) 4,89 (4,27-6,30) 4,05 (3,98-4,21 Г

ВК2(мПа.с) 7,11 (5,93-9,61) 7,54 (8,75-9,76) 6,77 (5,80-9,40)"

ВП (мПа.с) 2,94 (2,68-4,01) 3,35(3,15-4,94' 2,67 (2,08-2,76)"

Тр02 (отн.ед) 7,360 (7,291-8,439) 8,620 (7,863-8,735) 9,854 (8,914-9,739)**

НЮ (%) 45,04 (42,58-46,75) 40,78 (39,36-41,67) 40,84(39,45-42,14)

НЬ (г/л) 131,1 (125,6-134,9) 135,9(134,3-140,8) 133,8(132,6-138,4)

ПА (отн.ед.) 0,275 (0,221-0,341) 0,249 (0,204-0,319) 0,224 (0,200-0,214)*"

МСНС (г/дл) 31,69 (30,14-32,08) 31,69 (30,14-32,08) 31,60(31,59-31,74)

Тк (отн.ед.) 1,120(1,009-1,142) 1,115(1,003-1,140) 0,945 (0,939-1,014)"

Примечание: сравнение показателей в таблице проводилось с группой РАсп до коррекции терапии: # -р<0,05, ## -р<0,01

При сравнении с исходными показателями не выявлено достоверное снижение ВК1 и ВК2 (р=0,017, р=0,021) (таблица 8). ВП существенно снизилась в сравнении с показателями до назначения ПФ (р=0,031). Эффективность ТрСЬ значительно увеличилась в сравнении с исходными данными (р=0,028). При этом все макрореологические показатели достигли нормальных величин у 4 (12,9%) больных. При сравнении с исходными данными отмечено достоверное снижение Тк (р=0,034). Изменение ПА не достигло статистически значимых величин в сравнении с исходными значениями (р=0,062). Значения ПА и Тр02 достигли нормальных величин у 7 (22,5%) и у 6 (19,4%) больных соответственно.

Данный этап исследования показал, что «острый» тест с пентоксифиллином in vitro и in vivo имеет высокую прогностическую значимость. Данные, полученные в результате однократного введения ПФ, позволяют оценить возможность коррекции гемореологических нарушений у данных больных. При этом тест у больных ревматоидным артритом с системными проявлениями имеет меньшее прогностическое значение.

В данной группе пациентов отмечалось практически двукратное увеличение показателя ЭЗВД до 5,73 (5,27-7,43) % (р=0,023), однако, его уровень был значительно снижен по отношению к нормальным значениям. Не было выявлено парадоксальных вазоконстрикторных реакций на тест, а у 4 человек отмечалась нормализация ЭЗВД (более 10%).

Наблюдался значительный прирост показателя ЭНВД до 14,49 (14,23-16,38)% (р=0,004), с нормализацией показателей относительно контрольной группы. Лишь у 6 из 31 пациентов сохранился низкий уровень ЭНВД (от 8 до 12%).

Показатель дисфункции снизился до 8,49 (7,46-10,28) % (р=0,031). При сравнении с группой РАбсп различий в уровне ПД на фоне терапии не найдено (р~0,42).

Уровень ЦЭК достоверно снизился до 5 (3-5) (р=0,043), оставаясь при этом выше нормальных значений. Нормализация данного показателя выявлена у 12 из 31 пациентов данной группы. Такая динамика показателя указывает на уменьшение повреждения эндотелия на фоне проведенной терапии. Менее чем у половины пациентов признаки повреждения эндотелия на фоне лечения исчезали. При этом у большей части больных сохранялись признаки повреждения интимы сосудистого русла, что на фоне снижения системного воспаления свидетельствовало о сохранении факторов эндотелиальной агрессии. Подобные изменения выявлены и в динамике маркера активации эндотелия vWFAg, достоверное снижение до 0,847 (0,515-0,959) (р=0,035), при сохранении превышения нормальных значений, что указывает на меньшее влияние терапии на процессы активации эндотелия. Таким образом, активация и повреждение эндотелия на фоне лечения имеют тенденцию к уменьшению, но при этом системный характер воспаления способствует поддержанию патологических механизмов.

У больных РАсп найдены достоверные взаимосвязи между динамикой ЭЗВД, ПД и динамикой гемореологических показателей - ВП, ВКь между динамикой ЭНВД, уровнем ЦЭК и ВК2, ПА, ТрОг (рис.3).

Наличие достоверных корреляционных взаимосвязей положительной динамики гемореологических показателей у больных РАсп с улучшением показателей сосудодвигательной функции эндотелия доказывает, что коррекция гемореологических нарушений приводит к улучшению сосудодвигательной функции эндотелия, тем самым вмешиваясь в патологические порочные круги системного воспаления.

Рис. 3. Основные корреляционные взаимосвязи динамики реологических показателей и параметров функционального состояния эндотелия на фоне проведенного лечения

Корреляционный анализ выявил связь нормализации показателей активации и повреждения эндотелия с длительностью заболевания (г=-0,43; р<0,05). Более длительное течение РА с системными проявлениями характеризуется большими нарушениями функции эндотелия и меньшим диапазоном коррекции на фоне терапии.

Выводы

1. У больных РА имеют место нарушения макро- и микрореологических показателей крови. У большинства пациентов (57,3%) преобладают микрореологические изменения; преимущественно макрореологические нарушения встречались у 32% пациентов, смешанный тип выявлен у 10,7%. Выраженные изменения гемореологического профиля наблюдались у 63,1% больных РА, умеренно выраженные - у 26,2%, минимальные - у 10,7% пациентов.

2. У больных РА с системными проявлениями в большей степени нарушены микрореологические показатели (ПА - 0,355 (0,320-0,398), Тк- 1,103 (1,073-1,109)), чем у больных РА без системных проявлений (ПА - 0,263 (0,2400,303), Тк - 0,963 (0,957-1,068) (р<0,01). Влияние системного воспаления на развитие гемореологических нарушений подтверждается наличием корреляционных взаимосвязей с показателями ВК1 (г=0,29; р<0,01), ВП (г=0,33; р<0,01), Тр02 (г=-0,28; р<0,05), ПА (г=0,27; р<0,05).

3. Функциональное состояние эндотелия при РА характеризуется снижением эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), увеличением показателя дисфункции эндотелия (ПД), повышением маркёров повреждения (ЦЭК) и активации эндотелия (уШ-Ац), Наличие системных проявлений,

высокий уровень маркеров воспаления, большая длительность заболевания характеризуются более выраженными нарушениями эндотелиальной функции (активация, повреждение, ЭД) и снижением резервных возможностей сосудистой регуляции.

4. Потоковые свойства крови оказывают выраженное влияние на функцию эндотелия, об этом свидетельствуют взаимосвязи между ЭЗВД и ВК] (г=-0,21; р<0,05), ВП (г=0,31; р<0,05); уровнем ЦЭК и ВК, (г=0,14; р<0,01), ВК2 (г=0,22; р<0,01), ВП (г=0,26; р<0,05); уровнем vWFAg и ВК2 (г=0,28; р<0,05), ПА (r=-0,69; р<0,05), Тк (г=-0,17; р<0,01).

5. Прямое воздействие пентоксифиллина (ПФ) на эритроциты (тест in vitro) вызвало достоверное снижение ПА как в обеих подгруппах РА без системных проявлений, так и в группе РА с системными проявлениями (р=0,024, р=0,038 и р=0,051 соответственно). Улучшение деформируемости эритроцитов наблюдалось ■ у 72 (70%) больных РА: у 44 - в группе без системных проявлений, у 28 пациентов в группе с системными проявлениями.

6. Однократное введение ПФ привело к существенной положительной перестройке параметров реологического профиля и увеличению эффективности транспорта кислорода в ткани как в обеих подгруппах РА без системных проявлений, гак и в группе РА с системными проявлениями: снижение ВК2 на 27%, ВП на 32%, ПА на 17%, увеличение Тк на 26%, Тр02 на 31%.

7. На фоне терапии МТТ у больных РА без системных проявлений выявлено увеличение Тк (р=0,038); снижение ПД (р=0,038) и уровня ЦЭК (р=0,014). Применение пентоксифиллина в сочетании с адекватной терапевтической дозой МТТ у лиц с исходно выраженным гемореологнческими нарушениями привело к значимым улучшениям таких гемореологических показателей, как ВК], ВК2> Тр02, (р=0,034, р=0,028, р=0,31 соответственно), а в 30% случаев характеризовалось их нормализацией.

8. У больных РА с системными проявлениями под влиянием терапии МТТ+ПР на фоне значительного снижения клинико-лабораторных показателей активности заболевания не отмечалось достоверного изменения показателей гемореологического профиля. Терапия в сочетании с ПФ через 4 недели оказывает выраженное положительное влияние на реологические показатели с их нормализацией у 36,2% больных.

9. Выявлены достоверно значимые положительные взаимосвязи между динамикой гемореологических показателей при проведении «острого» теста с пентоксифиллином in vitro и in vivo (РАбсп_1) (r=0,42; р<0,05) и динамикой гемореологических показателей у больных (РАбсп_2) на фоне 4-недельной комбинированной терапии МТТ+ПФ (г=0,31; р<0,01). Такая взаимосвязь позволяет использовать данные тесты для прогнозирования возможности коррекции гемореологического профиля у больных РА с исходно нарушенными показателями потоковых свойств крови. У больных РА с

системными проявлениями «острый» тест имеет меньшее значение в прогнозировании эффекта реокорректирующей терапии.

10. Коррекция гемореологических нарушений на фоне базисной терапии привела к значительной коррекции эндотелиальной дисфункции, об этом свидетельствуют корреляционные взаимосвязи между ВК] и (1=0,31; р<0,05), ВК, и ЭЗВД (г=-0,21; р<0,05); ВК2 и ЦЭК (г=0,14; р<0,05); ВП и ЭЗВД (г=-0,29; р<0,05), ВП и ЦЭК (г=0,26; р<0,05); ПА и ЭНВД (г=-0,31; р<0,05).

Практические рекомендации

1. Использование гемореологических профилей для диагностики нарушений потоковых свойств крови у больных РА в практике специалистов ревматологического и терапевтического профиля позволяет рационально и высокоэффективно воздействовать на изменение основных гемореологических параметров.

2. Для коррекции выявляемых у больных РА нарушений потоковых свойств крови рекомендуется использовать пентоксифиллин в дозе 1200 мг/сут.

3. Основным показанием к использованию пентоксифиллина для коррекции гемореологических нарушений при РА является повышение вязкости крови более 4,9 мПа*с при высоком напряжении сдвига и (или) выше 5,9 мПа*с при низком напряжении сдвига.

4. При отсутствии возможности определения гемореологического профиля следует ориентироваться на величину СОЭ, гематокрита, уровень общего белка и фибриногена плазмы.

Список работ опубликованных по теме диссертации

1. Реологические параметры крови у больных ревматоидным артритом. / Н.А.Костырева, А.В.Замышляев, С.В.Булаева, А.А.Маймистова // Мат. VI Международной конференции «Гемореология и микроциркуляция». -Ярославль, 2007. - С. 31.

2. Влияние диклофенака на гемореологические параметры у больных ревматоидным артритом. / Н.П.Шилкина, Н.А.Костырева, А.В.Замышляев // Артериальная гипертензия. - 2008. - Приложение. - Т.Н. - №1. - С. 149-150.

3. Влияние диклофенака на гемореологические параметры у больных системной красной волчанкой. / Н.А.Костырева, Н.В .Зубова // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Приложение. - Т.14. - №3. - С. 83.

4. Гемореологические параметры и показатели тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных гемморагическим васкулитом. / Н.В.Зубова, Н.А.Костырева // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Приложение. -Т. 14.-№3.-С. 71.

5. Реологические нарушения и показатели тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных системной красной волчанкой / Н.В.Зубова,

H.A. Костырева // Мат. III Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - Москва, 2008. - С. 95-96.

6. Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и гемореологические показатели крови у больных гемморагическим васкулитом / Н.В, Зубова, H.A. Костырева, И.В.Масина // Мат. Международной конференция «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии». - Москва,

2009. - С. 179-179.

7. Коррекция реологических нарушений с использованием пентоксифиллина у больных ревматоидным артритом. / H.A. Костырева, Н.В. Зубова // Мат. V съезда ревматологов России. - Москва, 2009. - С. 20.

8. Показатели тромбоцитарного гемостаза и реологические нарушения у больных облитерирующим тромбангиитом и геморрагическим васкулитом. / Н.В.Зубова, В.И.Емануйлов, А.Н. Лужинский, H.A. Костырева // Мат. V съезда ревматологов России. - Москва, 2009. - С. 47.

9. Вазомоторная дисфункция эндотелия при некоторых формах системных васкулитов. / A.A. Виноградов, Н.П. Шилкина, H.A. Костырева // Мат. III Всероссийского Национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология 2009». - Москва, 2009. - С. 94-95.

10. Реологические нарушения и показатели тромбоцитарного гемостаза у больных облитерирующим тромбангиитом и геморрагическим васкулитом. Н.В. Зубова, В.И. Емануйлов, H.A. Костырева // Мат. VII Международной конференции «Гемореология и микроциркуляция». - Ярославль, 2009. - С. 115.

11. Коррекция микроциркуляторных нарушений с использованием пентоксифиллина у больных системной красной волчанкой / H.A. Костырева, Н.В. Зубова, В.И. Емануйлов // Мат. VII Международной конференции «Гемореология и микроциркуляция». - Ярославль, 2009. - С. 122.

12. Влияние диклофенака на гемореологические параметры и тромбоцитарно - сосудистый гемостаз у больных системной красной волчанкой / H.A. Костырева, Н.В.Зубова // Мат. Девятой Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии «Актуальные проблемы ревматологии». - Санкт-Петербург, 2009. - С. 64-65.

13. Влияние артериальной гипертензии на гемореологические параметры, реактивность сосудистого русла у больных системной красной волчанкой / A.A. Виноградов, H.A. Костырева // Клиническая медицина. - 2010. - Приложение. - № 1. - С. 17-18.

14. Гемореологические параметры и показатели тромбоцитарного гемостаза у больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией. / Н.В. Емануйлова, H.A. Костырева, В.И. Емануйлов // Клиническая медицина. -

2010. - Приложение. - №1. - С. 30.

15. Гемореологические параметры и показатели тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных системной красной волчанкой (СКВ) с синдромом артериальной гипертензии (АГ) / Н.В. Емануйлова, H.A. Костырева

В.И. Емануйлов, И.В. Масина // Клиническая медицина. - 2010. - Приложение. -№1. - С. 31.

16. Особенности реактивности плечевой артерии у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией / A.A. Виноградов, Н.П. Шилкина, H.A. Костырева // Терапевтический архив. - 2010. - №1. - С. 4347.

17. Влияние пентоксифиллина на реологические показатели крови при ревматоидном артрите с системными проявлениями. // H.A. Виноградова, A.A. Виноградов, Н.В. Емануйлова // Вестник Российского университета дружбы народов. - 2010. - №4. - С. 182-185.

Список условных обозначений и сокращений

АЭ - агрегация эритроцитов ВК - вязкость крови

BKj - вязкость цельной крови при высоких напряжениях сдвига

ВК2 - вязкость цельной крови при низких напряжениях сдвига

ВП - вязкость плазмы крови

ГРП - гемореологический профиль

МТТ - метотрексат

ОХ - общий холестерин

ПА - индекс агрегации эритроцитов

ПД - показатель эндотелиальной дисфункции

ПР - преднизолон

ПФ - пентоксифиллин

РАбсп - ревматоидный артрит без системных проявлений РАсп - ревматоидный артрит с системными проявлениями РСК - реологические свойства крови СОЭ - скорость оседания эритроцитов СРБ - реактивный белок

Тр02 - индекс эффективности доставки кислорода кровью в ткани

ЦЭК - циркулирующие эндотелиальные клетки

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилятация

ЭНВД - эндотелийнезависимая вазодилятация

Тк - индекс ригидности эритроцитов

vWFAg - антиген фактора фон Виллебранда

ВИНОГРАДОВА Наталья Александровна

ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ И ИХ КОРРЕКЦИЯ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

14.01.22 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Отпечатано в Издательском сервисном центре НП ИЦ, г. Ярославль, ул. Володарского, 101, тел.: (4852) 71-50-36 Подписано в печать 24.11.2010 г. Усл. печ. л. - 1,57. Тираж - 100 экз. Заказ № 583.

Актуальность проблемы

Исследования последних лет показали, что при ревматических заболеваниях (РЗ) происходят нарушения в системе кровообращения; особенно в ее терминальном отделе [18, 19, 2, 13]. Вместе с тем, известно, что эффективность доставки кислорода и целого спектра биологически активных веществ зависит от геометрических параметров сосудистого русла, состояния: сосудистой стенки,. системы гемостаза: и« от реологических характеристик крови? и ее элементов■ [39, 152]; В системе микроциркуляции, на уровне капилляров, где сопряжены процессы? течения' крови; и транскапиллярный: перенос веществ, возможности регуляции- параметров: , сосудистого русла, крайне: ограничены, так; что ведущей? становится: роль, реологических факторов [80];

В настоящее: время предложены: новые: способы оценки состояния микроциркуляции и реологических свойств крови [1;13; 23, 64',. 103, 221, 202].

В результате- изучения» системы гемостаза и гемореологии, а также антитромбогенной • активности сосудистой; стенки создана концепция дизрегуляции этих систем как универсального фактора: . патогенеза; ишемических нарушений, ' которая представлена? гемостатической активацией,. гемореологическими нарушениями; и эндотелиалы юй дисфункцией [128].

При РЗ: гемореологические изменения могут быть самостоятельными факторами риска и иметь прогностическое значение [114, 178]. Так, исследование функционального состояния'тромбоцитов помогает выявлению резистентных; к дезагрегантам лиц, способствует определению причин нечувствительности;^ препаратам и обоснованному назначению терапии [9].

Для суммарной- оценки выявленных изменений используют шкалу степени тяжести нарушений реологических свойств^крови [130; 132].

Во всех фазах острого и хронического воспаления, таких как начальная вазодилятация, увеличение сосудистой проницаемости, адгезия участвуют и эндотелиальные клетки. Эндотелий играет важную роль в системе гемостаза за счет своих антитромбогенных свойств, а также является важным модулятором многих биологических и физиологических свойств сосудистой стенки [92, 89, 109]. При ревматоидном артрите также отмечено снижение эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилятации [2].

Для заболеваний ревматического профиля характерно раннее ускоренное развитие атеросклероза [150, 163].

Нарушенйя АЭ расценивают как дополнительный маркер субклинического атеросклероза и независимый фактор риска кардиоваскулярных поражений. К тому же показатели АЭ связаны с клинической активностью заболевания и могут использоваться в качестве дополнительных биомаркеров воспаления при ревматических заболеваниях [45].

Концепция о роли цитокинеза в повреждении эндотелия при атеросклерозе нашла подтверждение и при изучении медиаторов воспаления типа интерлейкинаИЛ-1, ИЛ-3, фосфолипазы А2, интегрина МАС-1 [57, 58].

Предполагается патогенетическая связь нарушений функции эндотелия, процессов атероматоза и атеротромбоза с системным воспалением при ревматических заболеваниях [89, 92, 165].

Лечение реологических нарушений предусматривает, прежде всего, введение препаратов дезагрегантного действия [6, 81, 220, 168].

В последние годы с появлением методик неинвазивной оценки функции эндотелия было определено важное значение дисфункции эндотелия и при невоспалительных сосудистых заболеваниях [60]. Однако, остается открытым вопрос об особенностях функционирования внутренней выстилки сосудов при системных заболеваниях соединительной ткани и при системных васкулитах, влиянии эндотелиальных нарушений на течение и прогноз заболевания, возможности использования этих данных при контроле за эффективностью лечения.

Что касается гемореологических нарушений, которые могут иметь место при ревматоидном артрите, то следует заметить, что информация по этому вопросу фрагментарна и комплексных исследований этой проблемы не проводилось. Данные литературы об изменениях реологических свойств крови при ревматических заболеваниях немногочисленны [2, 87].

Учитывая вышесказанное, исследование макро-, микрореологических и гемостазиологических параметров при вышеуказанной патологии является актуальным. Регистрация гемореологического профиля позволит выделить ключевые параметры, ответственные за формирование измененной текучести крови и нарушенной реологической эффективности транспорта кислорода I кровью. Знание этих параметров позволит подобрать патогенетически обусловленную терапию выявленных нарушений.

Цель исследования I

Выполнить системно-структурный анализ гемореологических нарушений и функционального состояния сосудистого эндотелия с оценкой влияния базисной и реокоррегирующей терапии у больных ревматоидным артритом.

Задачи исследования

1. Исследовать макро- и микрореологические показатели гемореологического профиля у больных ревматоидным артритом;

2. Изучить функциональное состояние сосудистого эндотелия у больных ревматоидным артритом;

3. Исследовать взаимосвязь реологических свойств- крови и функционального состояния эндотелия при ревматоидном артрите;

4. Изучить влияние пентоксифиллина на реологические показатели крови in vitro vi in vivo при ревматоидном артрите PA;

5. Изучить влияние проводимой-базисной терапии на реологические показатели и функциональное состояние эндотелия;

6. Определить характер изменений реологических свойств крови и функционального состояния сосудистого эндотелия у больных ревматоидным артритом под влиянием коррегирующей терапии пентоксифиллином.

Научная новизна

На основе комплексного исследования потоковых свойств крови; у больных РА выделены основные изменения- макро- и микрореологических параметров реологического профиля крови.

Проведено сопоставление изменений функции эндотелия сосудов с характеристиками гемореологического профиля больного; РА, выявлена патогенетическая; взаимосвязь: снижения ЭЗВД, увеличения ПД, активации! и повреждения/, diщотелия с гипервязкостыо крови, плазмы, снижением деформируемости эритроцитов; . . .

Подтверждён вклад реологических ' нарушений; в . процессы поддержания эндотелиальной дисфункции и воспалительного, процесса у больных РА,, доказана патогенетическая значимость гемореологических изменений в клинике и терапии данного заболевания.

Впервые изучена динамика реологических показателей у больных РА на фоне базисной терапии в зависимости от клинико-лабораторных особенностей течения болезни.

Проведен анализ взаимосвязи реокоррегирующего влияния пентоксифиллина в тестах in vitro и in vivo, оценена взаимосвязь изменений в данных тестах и клинической эффективностью терапии пентоксифиллином на фоне базисной терапии. Доказана прогностическая значимость результатов тестов с пентоксифиллином in vitro и in vivo в оценке эффективности реокоррегирующей терапии.

Практическая значимость

У больных РА на всех этапах болезни показано исследование гемореологического профиля и состояния функции эндотелия. При выявлении характерных типов нарушения текучести крови, наличии изменений функционального состояния сосудистого русла необходимо проведение «острого» теста с пентоксифиллином in vitro и in vivo с оценкой показаний для реокоррегирующей терапии у больных РА. Необходимо динамическое исследование реологического профиля крови в процессе базисной терапии для повышения эффективности патогенетического лечения за счет применения пентоксифиллина. Расширяется спектр показаний для назначения и контроля эффективности пентоксифиллина в ревматологической практике. Использование гемореологических профилей для диагностики нарушений' потоковых свойств крови. и дифференцированного подхода к их коррекции в повседневной практике специалистов ревматологического и терапевтического профиля позволяет рационально» и высокоэффективно воздействовать на изменение основных гемореологических и микроциркуляторных параметров.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных РА отмечаются нарушения макро- и микрореологических нарушений с изменением гемореологического профиля, характеризующимся ухудшением текучести цельной крови, плазмы, снижением деформируемости эритроцитов, ухудшением транспортной функции крови, что патогенетически способствует развитию эндотелиальной дисфункции и поддержанию воспалительного процесса у данных пациентов. Применение препаратов коррекции нарушенных реологических свойств крови должно быть частью патогенетического лечения РА.

2. Ревматоидный артрит с системными проявлениями сопровождается более выраженными изменениями гемореологического профиля с развитием гипервязкости крови, в сочетании с выраженным нарушением функционального состояния сосудистого русла (выраженная ЭД, снижение резерва магистрального кровотока), что связанно с активностью и длительностью системного воспаления. Снижение активности воспаления на фоне адекватной базисной терапии у таких пациентов не приводит к значительному улучшению реологических свойств крови, что требует применения реокоррегирующей терапии пентоксифиллином. Назначение реокоррегирующей терапии способствует лучшему терапевтическому ответу на базисную терапию.

3. Проведение теста с пентоксифиллином in vitro у пациентов РА с имеющимися гемореологическими нарушениями позволяет прогнозировать эффективность реокорректирующей терапии. Установленная связь характера изменений реологических свойств крови в острых тестах с пентоксифиллином и их динамики при клиническом применении подтверждает показания для его назначения.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VI Международной научной конференции «Гемореология и микроциркуляция» (Ярославль, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (Санкт-Петербург, 2008), VII Международной научной конференции «Гемореология и микроциркуляция» (Ярославль, 2009), на V Съезде ревматологов России i

Москва, 2009).

Внедрение результатов исследования в практику

Методы комплексного исследования гемореологического профиля и функционального состояния эндотелия внедрены в работу терапевтического отделения Муниципального клинического учреждения здравоохранения "Медико-санитарная часть Ново-Ярославского нефтеперерабатывающего завода" г. Ярославля. Изучение потоковых свойств крови используется для подбора рациональной терапии у больных РА. Результаты исследования включены в материалы для чтения лекций для интернов, ординаторов, аспирантов, слушателей факультета повышения квалификации преподавателей медицинских училищ Ярославской государственной медицинской академии.

Публикации,

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, из них 7 в центральной печати, 1 — в издании, рекомендованном ВАК Минобразования России.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами, 13 рисунками. Библиографический указатель включает 233 источника, в том числе 145 отечественных и 88 иностранных авторов.

Выводы

1. У больных РА имеют место нарушения макро- и микрореологических показателей крови. У большинства пациентов (57,3%) преобладают микрореологические изменения; преимущественно макрореологические нарушения встречались у 32% пациентов, смешанный тип выявлен у 10,7%. Выраженные изменения гемореологического профиля наблюдались у 63,1% больных РА, умеренно выраженные - у 26,2%, минимальные - у 10,7% пациентов.

2. У больных РА с системными проявлениями в большей степени нарушены микрореологические показатели (ПА - 0,355 (0,320-0,398), Тк-1,103 (1,073-1,109)), чем у больных РА без системных проявлений (ПА -0,263 (0,240-0,303), Тк - 0,963 (0,957-1,068) (р<0,01). Влияние системного воспаления на развитие гемореологических нарушений подтверждается наличием корреляционных взаимосвязей,с показателями ВК, (г=0,29; р<0,01), ВП (г=0,33; р<0,01), Тр02 (г=-0,28; р<0,05), ПА (г=0,27; р<0,05).

3. Функциональное состояние эндотелия при РА характеризуется снижением эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), увеличением показателя дисфункции эндотелия (ПД), повышением маркёров повреждения (ЦЭК) и активации эндотелия (vWFAg). Наличие системных проявлений, высокий уровень маркеров воспаления, большая длительность заболевания характеризуются более выраженными нарушениями эндотелиальной функции (активация, повреждение, ЭД) и снижением резервных возможностей сосудистой регуляции.

4. Потоковые свойства крови оказывают выраженное влияние на функцию эндотелия, об этом свидетельствуют взаимосвязи между ЭЗВД и ВК! (г=-0,21; р<0,05), ВП (г=-0,31; р<0,05); уровнем ЦЭК и ВК, (г=0,14; р<0,01), ВК2 (г=0,22; р<0,01), ВП (г=0,26; р<0,05); уровнем уТОА^ и ВК2 (г=0,28; р<0,05), ПА (г=-0,69; р<0,05), Тк (г=-0;17; р<0,01).

5. Прямое воздействие пентоксифиллина (ПФ) на эритроциты (тест in vitro) вызвало достоверное снижение ПА как в обеих подгруппах РА без системных проявлений, так и в группе РА с системными проявлениями (р=0,024, р=0,038 и р=0,051 соответственно). Улучшение деформируемости эритроцитов наблюдалось у 72 (70%) больных РА: у 44 - в группе без системных проявлений, у 28 пациентов в группе с системными проявлениями.

6. Однократное введение ПФ1 привело к существенной положительной перестройке параметров реологического профиля и увеличению эффективности транспорта кислорода в ткани как в обеих подгруппах РА без системных проявлений, так и в группе РА с системными проявлениями: снижение ВК2 на 27%, ВП на 32%, ПА на 17%, увеличение Тк на 26%, Тр02 на 31%.

7. На фоне терапии МТТ у больных РА без системных проявлений выявлено увеличение Тк (р=0,038); снижение ПД (р=0,038) и уровня ЦЭК (р=0,014). Применение пентоксифиллина в сочетании с адекватной терапевтической дозой МТТ у лиц с исходно выраженным гемореологическими нарушениями привело к значимым улучшениям таких гемореологических показателей, как BKi, ВК2; Тр02; (р=0,034, р=0,028, р=0,31 соответственно), а в 30% случаев характеризовалось их нормализацией.

8. У больных РА с системными проявлениями под влиянием терапии МТТ+ПР на фоне значительного снижения клинико-лабораторных показателей активности заболевания не отмечалось достоверного изменения показателей гемореологического профиля. Терапия в сочетании с ПФ через 4 недели оказала выраженное положительное влияние на реологические показатели с их нормализацией у 36,2% больных.

9. Выявлены достоверно значимые положительные взаимосвязи между динамикой гемореологических показателей при проведении «острого» теста с пентоксифиллином in vitro и in vivo (РАбсп !) (r=0,42; р<0,05) и динамикой гемореологических показателей у больных (РАбсп2) на фоне 4-недельной комбинированной терапии МТТ+ПФ (г=0,31; р<0,01). Такая взаимосвязь позволяет использовать данные тесты для прогнозирования возможности коррекции гемореологического профиля у больных РА с исходно нарушенными показателями потоковых свойств крови. У больных РА с системными проявлениями «острый» тест имеет меньшее значение в прогнозировании эффекта реокорректирующей терапии.

10. Коррекция гемореологических нарушений на фоне базисной терапии привела к значительной коррекции эндотелиальной дисфункции, об этом свидетельствуют корреляционные взаимосвязи между ВК1 и vWFAg (1-0,31; р<0,05), ВК! и ЭЗВД (г=-0,21; р<0,05); ВК2 и ЦЭК (г=0,14; р<0,05); ВП и ЭЗВД (г=-0,31; р<0,05), ВП и ЦЭК (г=0,26; р<0,05); ПА и ЭНВД (г=-0,31; р<0,05).

Практические рекомендации

1. Использование гемореологических профилей для диагностики нарушений потоковых свойств крови у больных ревматоидным артритом в практике специалистов ревматологического и терапевтического профиля позволяет рационально и высокоэффективно воздействовать на изменение основных гемореологических параметров.

2. Для коррекции выявляемых у больных ревматоидном артритом нарушений потоковых свойств крови рекомендуется использовать пентоксифиллин в дозе 1200 мг/сут.

3. Основным показанием к использованию пентоксифиллина для коррекции гемореологических нарушений при ревматоидном артрите является повышение вязкости крови более 4,9 мПа*с при высоком напряжении сдвига и/или выше 5,9 мПа*с при низком напряжении сдвига.

4. При отсутствии возможности определения гемореологического профиля следует ориентироваться на величину СОЭ, гематокрита, уровень общего белка и фибриногена плазмы.