Автореферат и диссертация по медицине (14.00.45) на тему:Соотношение клинических проявлений алкогольного абстинентного синдрома и уровня кинуренина плазмы крови

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ им. В. М. БЕХТЕРЕВА

На правах рукописи

ЦХОМЕЛИДЗЕ Григорий Григорьевич

СООТНОШЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ АЛКОГОЛЬНОГО АБСТИНЕНТНОГО СИНДРОМА И УРОВНЯ КИНУРЕНИНА ПЛАЗМЫ КРОВИ

Специальности: 14.00.45 - наркология 14.00.25 - фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1992

Работа выполнена в отделении лечения алкоголизм Психоневрологического института им. В.М.Бехтерева.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор И.П.Лапин кандидат медицинских наук О.Ф.Ерышев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Э.Э.Звартау доктор медицинских наук, профессор Ф.И.Случевский

Ведущее учреждение, дающее отзыв, - Всероссийский Цент Наркологии Минздрава РФ

Защита диссертации состоится 29 октября 1992 г. в 14 часов н заседании специализированного совета по защите докторских дис сертаций / Д 084.13701 / при Психоневрологическом институте им В.М.Бехтерева /193019, г.Санкт-Петербург, ул.Бехтерева, д.З /.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан " "_ 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор мед. наук

А. М. Шере шевски й

OBÜjfißl ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Многочисленные эпидемиологические ис-едования констатируют увеличение больных алкоголизмом в по-едние десятилетия (Лисицын Ю.П., Копыт Н.Я., 1983; тдрашенко В.Т., Скугаревский А.Ф., 1983; и др.). Отмечается рост коголизма среди молодежи и женщин [Гузиков Б.М., Мейроян А., 1988 ; Личко А.Е., Битенский B.C., 1991).

Алкогольный абстинентный синдром ( ААС ) представляет "фо-с " алкогольной патологии, наиболее достоверный клинический изнак образовавшейся физической зависимости, отражающий огие закономерности течения и содержания патологии Гислин С.Г., 1965; Стрельчук И.В., 1973; Портноз A.A., Пят-цкая H.H., 1973; Бокий И.В., Лапин И.П., 1976 и др.) ААС нередко выступает в качестве причины госпитализации пьных, несет в себе риск тяжелых осложнений, включая психозы :удорожные пароксизмы. Изучение структуры, динамики синдро-важны для решения задач диагностики и терапии астинентных :стройств. Качественное овладение указанными проблемами зможно только на основе ясного представления о патогени-;ких механизмах происходящих нарушений. Патофизиологиче-ш, нейрохимическая природа болезни, несмотря на значительное шчество публикаций последних лег, остается во многом неоп-\еленной (Буров Ю.В., Ведерникова H.H., 1985; Анохина И.П., 57,1988; Иванец H.H., 1989; Островский С.Ю., Козловский A.B., i9; Malka В., Ollat Н., 1987; Airaksinen М.М., Реига Р., 1987; noila М., 1988; Ledig М., Mandel Р., 1988).

В настоящее время не существует единой патогенетической щепции алкоголизма. Большая исследовательская работа, прово-цаяся в этом направлении, масса накопленных фактов еще не ¡дены в единый причинный механизм развития патологии. Более о, клинические особенности ААС, неоднородность выявленных )-нейрохимических изменений, выделение относительно неза-:имых совокупностей признаков синдрома, наконец, нередко >тиворечивые результаты терапии одними и теми же средствами яуждают задуматься о вероятной гетерогенности состояний, где цей исходной детерминантой является контакт с этанолом (Во-иин П.В. и соавт., 1987; Москаленко В.Д., Ванюков М.М., 1987; iьдман А. В. и соавт., i988 ; Schuckit М.А. 1989). Разрозненные сведения о сопутствующих болезни патофизиоло-;еских, биохимических изменениях соответственно отражаются поиске лечебных средств, зачастую противоречивых выводах и омендациях. Современная терапия абстинентных расстройств

носит неспецифический и недифференцированный, во mhoi симптоматический характер. Рассматриваемые сегодня болынин вом наркологов и психиатров как "средство выбора" препара бензодиазепиновой группы все чаще приводят к развитию зави< мости и не лишены грозных осложнений ( Иванец H.H., 19 Пострелко В.М., 1990; Swanson D. Wetal, 1985; Tasic М. et al, 19 Freund G., Ballingei W.E., 1988; Guthrie S.K., 1989 ). Очевидно, * растущее количество зависимых от бензодиазениновых траню лизаторов пациентов, наряду с ростом токсикомании, сужает к[ показаний .для этих, наиболее эффективных при купировании AJ медикаментов. Сказанное стимулирует поиск иных средств, име щих патогенетические "мишени" , достаточно эффективных, минимальным аддиктивным потенциалом. Расширение терапевти' ского арсенала, в свою очередь, позволит индивидуализиров< лечебный процесс.

Очевидно, что поиски альтернативных средств средств ecrei венным образом отражают состояние сегодняшнего понимания п] блемы патогенеза. Наше внимание в этой связи привлек кинурени основной по количеству продукт (90 - 95%) межуточного обме триптофана. Другим, наиболее изученным, эндогенным метабо; том триптофана является ссротонин. Кинуренин является нейро< тивным веществом, противодействующим центральным эффект серотонина, сенсибилизирующем отдельные структуры мозп дофамину (Лапин И.П., 1980). Выявлено ингибирующее тормозн системы мозга действие кипурепипа, в частности, антигамкное также возможность связи его с бензодиазепиновыми рецептораг с противоположным эффекту диазепама действием (Лапин И.П соавт., 1991; Лапин И.П., 1984; Pinelli A.et al, 1985; Zarkovsky А.j 1986). Получены определенные данные о роли кинуренина в npoi хождении психических последствий стресса, судорожной актив! сти, тревоги, депрессии, изменении тонуса сосудов (Лапин И. 1983; Орликов А.Б., 1990; Громов С.А., Ерышев О.Ф. и соавт., 19 Takikawa О. et al., 1984). Есть экспериментальные и клиническ данные, подтверждающие влияние кинуренина на характер xpoi ческой алкоголизации (Киселева И.П. и соавт., 1981; Баскина Н.< Лапин И.П., 1982; Мельник В.И. и соавт., 1990; Friedman M.I. et i 1988).

Высказывается мнение, что усиление метаболизма триптофана кинурениновому пути может быть триггерным механизмог-развитии ряда нервно-психических заболеваний (эндогенной ; прессии, тревоги, эпилепсии, алкоголизма, расстройств сна аппетита) (Лапин И.П., Рыжов И.В., 1990).

Тем не менее, место кмнуренина в клинической и биохимиче-ой картине алкоголизма не ясно и практически не изучено. )едставляет интерес определение уровня кинуренина в плазме ови в остром периоде абстиненции и возможные взаимосвязи ¡жду содержанием кинуренина и клинической картины синдро-

1. а также основными проявлениями алкогольной болезни в целом. С учетом вышеизложенного сформулированы основная цель и

дачи настоящего исследования.

Цель и задачи работы. Целью исследования является дальнейшая [тимизация терапевтического процесса и расширение арсенала чебных средств на основе информации о концентрации кинуре-ша в плазме в период ААС. Для достижения этой цели были [ределены следующие конкретные задачи:

1.0пределить концентрацию кинуренина в плазме крови в период ибольшей выраженности ААС и в дииамике синдрома.

2. Исследовать изменение содержания триптофана в плазме в 'риод ААС.

3. Разработать адекватный метод количественной оценки тяже-•и ААС.

4. Изучить взаимосвязь уровня кинуренина с основными симп->мами и симптомокомплексами, составляющими структуру ААС.

5. Выяснить возможность влияния главных синдромов алкоголиз-1 на концентрацию кинуренина в период абстиненции.

6. Уточнить спектр терапевтической активности ряда препара->в функциональных антагонистов кинуренина.

7. На основе полученных клинико-биохимических и клинико-армакологических данных определить эффективность и разрабо-1ть дифференцированные показания к применению указанных )едств.

Научная новизна. Впервые определена динамика уровня кинуре-лна в период абстиненции, выявлена строгая корреляция тяжести АС с концентрацией кинуренина в плазме, проведен анализ взаи-освязи основных симптомов алкогольной болезни, сроков их ста-эвления с содержанием кинуренина во время ААС. Впервые сследовано соотношение концентрации кинуренина плазмы и равных симптомов и симптомокомплексов, входящих в структуру АС. Выявлена обратная зависимость уровня триптофана от выра-:енности абстинентного синдрома. Уточнен спектр терапевтической активности ряда препаратов, использованных в настоящей аботе, что позволило рекомендовать их дифференцированное при-енение для купирования проявлений ААС .

Практическое значение. Дальнейшее углубление знаний о воз-ожных механизмах, лежащих в основе развития алкоголизма,

позволяет наряду с расширением терапевтического арсенала i дивидуализировать лечебный процесс, сделать его более патоге] тически обоснованным и целенаправленным. Определен концентрации кинуренина в плазме крови больных ААС моя быть дополнительным фактором оценки тяжести состояния и i казателем эффективности проводимой терапии. Представление значении кинуренина в патогенезе ААС открывает принципиал! новые возможности для создания препаратов "антиалкогольно] действия. Предложены варианты дифференцированной терап абстинентных расстройств, в том числе средствами ранее не nj менявшимися для этой цели и не обладающими аддиктивны свойствами.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 114 ст] ницах машинописи, содержит 4 таблицы и 5 рисунков. Спис цитируемой литературы содержит 224 наименования, из котор 127 на русском и 97 на иностранных языках.

Публикация результатов исследования. По теме диссертац опубликовано четыре работы, список которых приводится в кон автореферата. Результаты исследования внедрены в практику раЕ ты областного наркологического диспансера и межрайонного ш кологического диспансера №1 Санкт-Петербурга. Диссертац состоит из введения, обзора литературы, описания процедур методов исследования клинических групп, двух глав с описание результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, сп ска цитируемой литературы.

Введение включает актуальность исследования, его цель и за/ чи. В первой главе представлен обзор литературы, в котор( приведены сведения о современных представлениях патогене алкогольной болезни, особенностях семиотики абстинентных ра стройств, структуре, динамике синдрома. Обзор содержит извес ные сведения о функциональной активности кинуренина, е центральных и периферических эффектах, возможной роли в пр исхождении ряда патологических состояний, экспериментальш данные о влиянии кинуренина на характер хронической алкогол зации, а также о факторах, способствующих метаболизму трипт фана по кинурениновому пути. В данной главе освеще! современное состояние проблемы терапии абстинентных ра стройств.

Во второй главе описаны процедура и методы, применявшиеся процессе исследования, основные характеристики изученных бол ных.

Третья глава содержит результаты клинико-биохимических и следований и отражает соотношение уровня кинуренина плазм

ови с тяжестью ААС, отдельными симптомами и симптомоком-ексами синдрома отмены и алкоголизма в целом. В четвертой главе приведены данные клинико-фармакологи-ских изысканий. Обоснован выбор препаратов, использованных гастоящей работе, проанализирована эффективность препаратов и апазон их терапевтической активности.

В обсуждении обобщаются результаты исследования, описы-отся предполагаемые механизмы включения кинуренина в пато-яез абстинентного синдрома.

Материал и методы исследования. Результаты работы основаны исследовании 197 больных алкоголизмом, поступивших в отде-ние лечения алкоголизма НИИ им. В. М. Бехтерева без специаль-го отбора в состоянии запоя или первых двух дней абстиненции, е обследуемые - мужчины со II стадией алкоголизма. Определе-е стадии алкоголизма проводилось с учетом критериев \ртнова А.А. и Пятницкой И.М. (1973). Темп прогредиентности 5олевания оценивался по классификации, разработанной в отде-нии лечения алкоголизма НИИ им. В. М. Бехтерева. Клиническая енка симптомов и синдромов производилась с учетом глоссария тандартизированные психопатологические симптомы и синдромы я унифицированной клинической оценки алкоголизма и алкоголь-:х психозов" (1976). Из общего числа исследованных больных у ного развился алкогольный психоз, у двоих отмечались эпилеп-формные припадки. Эти больные исключены из дальнейшего злиза, поскольку настоящая работа ограничивалась более узкой лью - изучением неосложненных форм ААС. В работе использовались: клинический, клинико-фармаколо-1еский, биохимический и математический методы исследования )бработки материалов.

Из общего количества в 197 пациентов у 138 из них определен овень кинуренина на высоте ААС, а у 99 - в динамике синдрома -[ более раз.

В зависимости от задач исследования, включающих изучение зктра терапевтической активности ряда препаратов, все больные ли разделены на 9 групп. Характеристика групп представлена в 5лице №1. В ней указано количество пациентов, получавших то и иное лечение, средний возраст группы и возрастной диапазон :ледованных, средний возраст формирования ААС (таким обра-л, давность формирования синдрома 10 или немногим более лет), гегральная тяжесть ААС в первый день после прекращения соголизации, средняя суточная толерантность в пересчете на иду, средняя длительность запоя, предшествующего настоящему :ледованию.

Из таблицы видно, что по указанным критериям, группы практ чески сопоставимы. У группы, получавшей милдронат внутриве но, наибольшая интегральная тяжесть синдрома - 26 баллов остальных группах от 21 до 25 баллов. Несколько отличается груп; больных, получавших традиционные средства. Здесь средний во раст 44 года, в то время как в других группах от 37 до 42 лет. В эт< же группе наибольшая давность формирования ААС - 15 лет, других - от 10 до 12 лет.

В обследование не включались больные моложе 25 лет и стари 59 лет, а также лица со склонностью к злоупотреблению лека ственными средствами.

Группы, получавшие оксибутал и фенибут больше других, п скольку в начале исследования отрабатывались биохимичесю методы и процедура обследования. Малое же число больных, л ченных милдронатом в капсулах, объясняется отсутствием должн го количества препарата.

Первое биохимическое исследование проводилось на первые и; вторые сутки ААС. Параллельно с этим начиналось клиничесю обследование больных. Для объективизации состояния больш использован квантификационный метод оценки симптомов. За о нову взята шкала, использованная Бокий И.В., Лапиным И.П. (1971 дополненная такими, наиболее информативными симптомами аб тиненции, как озноб, одышка, проба Ромберга (Крылов E.H. соавт., 1984). Обследование больных и заполнение карты осущес влялось одним исследователем ежедневно в одно и то же врег суток до полной редукции всех симптомов ААС.

Таблица № 1 Характеристика групп больных

№ п/п Преират, суточная доза Количество больных Средний возраст (возрастной диапазон) Средний возраст формирования ААС Тяжесть ААС в первый день (в баллах) Средняя суточная толерантность (в литрах водки) Средня длитель НОСТЬ Зс поя (в сутках

1. Плацебо 21 37(25-48) 27 22 0,8 7,0

2. Аллопу- ринол 0,2x3 20 40(28-52) 29 23 0,75 7,5

3. Аспирин 0,25x3 19 37(25-53) 27 22 0,75 6,5

Аспирин 21 40(27-59) 29 22 0,65 6,5

0,25x3 и

Аллопу-

ртюл

0,2x3

Милдро- 23 39(25-56) 27 26 0,75 8

нат 5% -

10,0 в/вх2

Милдро- 13 41(28-53) 29 25 0,85 8

наг 0,5x4

Оксибу- 34 39(25-59) 28 21 0,65 8

тал 0,5x3

Фенибут • 30 42(25-54) 30 22 0,65 7

0.5x3

Традици- 16 44(32-59) 29 25 0,7 9

онная те-

рапия

Результаты клинико-биохимических исследований. Основное шание в биохимических исследованиях было уделено динамике держания кинуренина, так как уровень триптофана в период ААС kee изучен (Badawy А.А.-В, 1988 ). По этой причине триптофан !змы определялся на высоте развития ААС и после купирования тинентной симптоматики. Контрольной группой послужили 10 >ровых мужчин, практически не употребляющих спиртное. Со->жание кинуренина у них составило 0,9±0,06мкг/мл, что по сути отличается от контрольных значений других авторов и может гь принято за физиологическую норму.

Степень корреляции концентрации кинуренина и выраженности .С, в динамике на протяжении всего синдрома, оказалась высо-^остоверной по каждой из 9 групп больных (от р < 0,05 дор < 0,01). иамика содержания полного триптофана носила обратный харак-| от 9,5 ±1.3 мкг/мл при максимальной выраженности абстинен-i до 18,8 ± 2,3 мкг/мл после редукции симптоматики, против Ъ ± 1,1 мкг/мл в контроле.

Анализ соотношения динамики кинуренина с психопатологиче-[ми, неврологическими и соматовегетативными проявлениями тиненции по отдельным группам и по всей совокупности обсле-1анных дал следующие результаты.

Не выявлено достоверной взаимосвязи уровня кинуренина 1змы с тревогой, нарушениями сна и тремором. Выбор этих »еделяющих симптомов абстиненции обуславливался теоретиче-[ми представлениями о функциональной роли кинуренина, От-ствие корреляции в этом случае, по нашему мнению, не может

быть базой для пересмотра существующих взглядов. Результат, ] представляется, естественно следует из методики данного иссле, вания, так как удельный вес отдельных симптомов, в сравнении всей массой определяемых признаков, слишком мал, чтобы дос верно отражать возможные клинико-биохимические паралле Более вероятным представлялось обнаружение искомых корре ций для групп признаков, симптомокомплексов. Исследовал! симптомокомплексы, составляющие типичный клинический ста-больного с ААС, очерченный математическим методом распоз вания образа (Минутко В.Л., 1985). Здесь обнаружилась взаш связь динамики кинуренина с неврологическ симптомокомплексом, который в нашем исследовании вклю1 тремор, атаксию, головную боль. По каждой из 9 групп корреля! достоверна (р <0,05), По другим симптомокомплексам убедите ной взаимосвязи не обнаружено.

Помимо динамических характеристик была проведена и ста стическая оценка соотношения содержания кинуренина на выо развития синдрома с его отдельными признаками. Достовер] корреляция (р < 0,05) выявлена между величиной систоличесю артериального давления и уровнем кинуренина.

Анализ возможного влияния основных проявлений алкоголы болезни на содержание кинуренина в период максималы выраженности абстинентных проявлений проводился по след} щим характеристикам: тип прогредиентности заболевания, фо{ пьянства, возраст, давность формирования ААС, толерантное длительность предшествующего исследованию запоя, длительно протекания ААС в период исследования, наследственная отягощу ность алкоголизмом ( первая степень родства ), состояние печ« (с учетом как клинических, так и биохимических показателей] также сезонность обследования. Достоверная взаимосвязь с ур нем кинуренина (р < 0,01) обнаружена для типа прогредиентно< заболевания. Собственно форма пьянства, длительность предше вующего запоя и толерантность не коррелировали с концентрац! кинуренина. Но суммарная алкогольная нагрузка (суточная то рантность умноженная на число дней), просчитанная за пятидн ный, предшествовавший исследованию, срок выявила достоверн корреляцию с уровнем кинуренина (уровень значимости р < 0,< Для таких факторов, как наследственность, состояние печени, мс но констатировать наличие определенной тенденции. Наслед венная отягощенность и поражение печени характеризовал] повышением концентрации кинуренина.

Кяк результат, прямо не имеющий отношения к предмету и '"пия, но представляющий интерес, отметим строгую зависимо

> < 0,01} между давностью формирования ААС и длительностью гчения абстинентного синдрома.

В процессе исследования было выявлено И пациентов, у кото-ых динамика содержания кинуренина отличалась от таковой в сновной группе. Наибольшая концентрация кинуренина у этих ольных обнаруживалась не в первые дни ААС, а нарастала к 5 --ми дням абстиненции. С известной долей условности группа азвана "кинуренин-независимой", так как некоторые закономерно-ги, установленные для основной массы больных, выявились и в этой эуппе. Анализ причин, вызывающих инверсную динамику кину-енина, позволяет предполагать в качестве таковых только ндивидуальные биохимические особенности. По всем анализиру-мым клиническим параметрам "кинуренин-независимая" группа не меет существенных отличий от основной совокупности пациентов. )днако, изучение динамики отдельных симптомов и симптомо-омплексов по описываемой группе выявило усиление тревоги на -й день, а также нарастание тремора и выраженности неврологи-еского симптомокомплекса на 7-й день абстиненции, что соответ-твует подъему концентрации кинуренина в эти дни. )бнаруженное соотношение в данном случае носит несколько [ной, чем в основной группе, характер, но подтверждает взаимо-|бусловленность концентрации кинуренина и некоторых клиниче-ких особенностей ААС.

Результаты клинико-фармакологических исследований. Выбор [репаратов, использованных в настоящем исследовании, обуслав-.ивался практической задачей работы, связанной с поиском :редств достаточно эффективно купирующих ААС, но не имею-цих негативных свойств бензодиазепиновых препаратов, в первую »чередь, аддиктивных.

Использование антагонистов кинуренина в терапии ААС, поми-*о самостоятельной эвристической информации о значении кину->енина, позволяло расширить круг используемых средств. Испытания проводились двойной слепой техникой, потому группы хлацебо и традиционной терапии, по существу, использованы в качестве контроля. Традиционная терапия, наряду с бензодиазепи-говыми средствами, включала инъекции сернокислой магнезии, гатрия тиосульфата, витамины, при необходимости - сердечно-со-:удистые препараты, то есть совокупность наиболее широко применяемых на практике средств.

Фенибут и оксибутал, как препараты с ГАМК-ергическим дей-:твием, выступают антагонистами антигамкного эффекта кинурени-*а, Милдронат - структурный аналог карнитина, обладает шергезирующим, мембраностабилизирующим и нормализующим

клеточный обмен кальция эффектами. Предварительное экспер ментальное изучение препарата, проведенное в нашем институт выявило его противоалкогольное действие, состоящее из ослабл ния симптомов острого алкогольного отравления и из тормож ния свободного выбора алкоголя, вплоть до полного. Последш эффект является уникальным. Наконец, аспирин и аллоауриж (милурит ) были использованы как средства, целенаправлен© вли ющие на обмен кинуренина. Салицилат способен освобождать три] тофан от связей с протеинами плазмы и повышать тем самым е: доступность к мозгу, что увеличивает синтез церебрального сер* тонина. Обнаруженный у аллопуринола эффект повышения ант! депрессивного действия триптофана, связан с ингибирование фермента триптофанпирролазы и предупреждением "утечки" три] тофана с серотонинового пути на кинурениновый. Для определен* истинной эффективности средств купирования были установлен следующие условия проведенного клинического эксперимент

1. Применение контроля в виде плацебо и двойной слепой техник

2. Использование изолированных препаратов, а не комплею средств (исключение - традиционная терапия), т.е. сравниваемь группы отличались только лекарством, которое принимали пац! енты. 3. Количественный учет тяжести симптомов и сроков V регресса. 4. Сравнение эффективности препаратов не только г выраженности абстиненции в целом, но и по конкретным наиболс характерным симптомам. К таковым были отнесены: влечение алкоголю, сниженное настроение, тревога, нарушение сна, астени тремор, потливость, а также дополнительно прослежена динамш неврологического симптомокомплекса. Последний, как уже отмеч< лось, обнаружил значимую корреляцию с динамикой кинурени* плазмы, поэтому степень регресса этого комплекса позволял косвенно оценить антикинурениновое действие препарата.

При оценке динамики отдельных симптомов исходная выр; женность признаков была принята за 100 процентов. Выраженност признака менее 5 процентов служила ориентиром его регресс Такой показатель достаточно достоверен (р <0,05), а также исклк чает влияние иных, не связанных с ААС причин.

Влечение к алкоголю наиболее быстро редуцировалось в груг пах, получавших традиционную терапию, милдронат, аллопурино. комбинацию аспирина с аллопуринолом. В группе плацебо данны признак отмечался на двое суток дольше (до 8-го дня), приче отмечено спонтанное усиление описываемого признака на седьмы сутки, что подтверждает отмеченный другими авторами двухво/ новый характер влечения к алкоголю.

Сниженное настроение наименьший срок фиксировалось в груп-получавшей милдронат (б-й день). Редукция признака на день »же отмечена в группах традиционной терапии, аспирина, соче-[ия аспирина с аллопуринолом. Наибольший срок сохранения ■штоматики у получавших оксибутал и плацебо (10-й день). Нанятая эффективность в отношении тревоги отмечена у милдро-•а (6-й день), аспирина (7-й день). Максимальные сроки регресса того признака выявлены при применении оксибутала и фени* га (10-й день).

Агрипническая симптоматика редуцировалась на 7-е сутки у \учавших милдронат, и на 9-е сутки при использовании традици-юй терапии. Максимально долго указанный симптом сохранялся руппе плацебо (2 недели).

Для астении минимальные сроки отмечены в группах, где ис-\ьзовались милдронат и аспирин - 7-й день. До 2 дня астения ксировалась у больных, получавших фенибут и традиционную >апию.

Тремор считается одним из наиболее резистентных симптомов >.С. Наибольшая эффективность и здесь отмечена у милдроната дукция признака к 10-му дню). На сутки позже этот результат лечен при применении фенибута и комбинации аспирина с юпуринолом. Наибольшая длительность симптомов в группах опционной терапии (13 суток) и плацебо (14 суток). В отношении гипергидроза наиболее эффективен оксибутал (7 гок), для аспирина и милдроната этот срок на сутки больше, ибольший он в группе плацебо - 12 дней.

Скорость редукции неврологического симптомокомплекса наи-сшая при применении милдроната - регресс симптоматики на 9-й дь, на сутки позже данный эффект достигнут при использовании vonypHHOAa. Максимальный срок проявления симптомокомплек-в группе плацебо (14 суток) и традиционной терапии (15 суток), вдует отметить, что при анализе всего обследованного контин-1та выраженность симптомокомплекса менее 5 процентов отме-\ась на 11-е сутки. То есть, милдронат и аллопуринол показали фективность, превышающую среднюю по группам. Сравнительный анализ влияния различных препаратов убеждав достаточной эффективности при купировании ААС милдро-га. Препарат оказался действенным в отношении таких изнаков, как влечение к алкоголю, сниженное настроение, трево-агрипния, тремор, астения,

Фенибут достаточно эффективен при купировании тремора и рушении сна. Наименьший результат отмечен относительно тре-ги, потливости и астении. Стоит учесть, что два последних

симптома могут в большей мере отражать сохраняющуюся ал* гольную интоксикацию, а не абстиненцию. По-видимому, выбра ная доза этого препарата (1,5 г в сутки) представляет недостаточной.

Оксибутал был эффективнее всех иных применяемых среден отношении гипергидроза. Наименее значительный результат отм чен при купировании психопатологических расстройств, в особе ности нарушений сна, тревоги, сниженного настроения. Препар применялся в той же дозе, что и фенибут. По-видимому, налич выраженных тревожно-депрессивных нарушений требует увелич ния дозы или комбинаций препарата с антидепрессантами и анкс олитиками. Препарат может быть рекомендован при купирован: ААС с преобладанием вегетативных расстройств.

Использование аспирина оказалось достаточно действеннь при устранении гипергидроза, астении, сниженного настроен!-Причем, последний признак исчезал на трое суток раньше, чем плацебо-варианте. Препарат недостаточно эффективен при куп ровании тремора и нарушении сна.

Аллопуринол может быть признан результативным при поде лении влечения к алкоголю и устранении проявлений невролог ческого симптомокомплекса. Препарат мало влияет на гипергидр« тремор, агрипнические расстройства.

Сочетание аспирина и аллопуринола оказалось эффективным купировании тремора, сниженного настроения, влечения к алк голю. Мало поддавались действию этих препаратов тревога и ра стройство сна.

Применение традиционной терапии вело к нормализации нар шений сна, сниженного настроения, подавлению влечения к алк голю. Слабо выраженное влияние отмечено в отношении тремор астении.

Использование плацебо позволяет отнести к плацеборезистен ным такие симптомы, как влечение к алкоголю, сниженное настр ение, нарушение сна, тремор, потливость и проявление неврол гического симптомокомплекса в целом.

Необходимо также отметить, что сколько-нибудь значительш побочных действий или осложнений при использовании указанш препаратов не выявлено. Лишь применение оксибутала в едини ных случаях вызывало умеренную головную боль и вялость.

Из представленных материалов следует, что ряд клиническ! проявлений ААС и алкоголизма в целом определенным образе соотносятся с уровнем кинуренина плазмы на высоте абстиненци отражая, таким образом, биохимические нарушения, значимые д, патогенеза болезни.

выводы

1. Уровень кинуренина в плазме крови наивысший в первые двое ток абстиненции с последующим снижением соответственно ре-кции основных проявлений синдрома. Концентрация триптофана ,азмы претерпевает во время ААС обратные изменения.

2.Установлена достоверная корреляция между выраженностью \С и содержанием кинуренина в плазме крови.

3. Содержание кинуренина плазмы на вторые сутки ААС значимо висит от количества употребленного в предшествующие дни иртного и от темпа прогредиентности алкоголизма. Не выявлено язи концентрации кинуренина с длительностью течения ААС, вностыо формирования синдрома отмены, длительностью запоя, эрмой пьянства, возрастом, наследственностью, состоянием пече-[ и временем года.

4. Концентрация кинуренина плазмы в период абстиненции poro коррелирует с неврологическим симптомокомплексом ААС величиной систолического артериального давления. Не выявлено •добной взаимосвязи между уровнем кинуренина и отдельными ¡мптомами ААС (тревогой, тремором, агрипнией). Подтверждена рогая корреляция между длительностью ААС и давностью армирования синдрома отмены.

5. Выделена группа больных, условно названная "кинуренин-не-висимая" (11 процентов от числа обследованных), где динамика туренина носила своеобразный характер, достигая максималь->й концентрации к 5-7 дням абстиненции, что совпадало с илением тревоги, тремора, выраженности неврологического сим-омокомплекса у данных пациентов.

6. Спектр терапевтической активности позволяет рекомендо-ть милдронат для купирования ААС как самостоятельное сред-во, так и в комплексе с иными препаратами. Фенибут »едпочтителен у больных с выраженными расстройствами сна. ссибутал может быть использован при преобладании вегетатив->ix нарушений. В случае протекания ААС по типу сомато-вегета-[вной субдепрессии без выраженных агрипнических и евожных проявлений целесообразно применение комбинации ас-фина с аллопуринолом.

Список работ, опубликованных по теме диссертаци

1. Опыт работы наркологической бригады скорой помощи (] миссии при алкоголизме. - Д., 1987. - с. 111 - 114 ( совм. с Ипдрицан Г.В., Подколзиным В.М., Соловским В.Н.).

2.Alkohol withdrawal syndrom: correlation between blood plas kynurenine levels and severity of symptoms. X Congress Pol Pharmacol. Soc.,Abstr., Sept.6-9, - 1989 , Bialystok. - p. 272 - 275 соавт. с Рыжовым И.В., Лапиным И.П.)

3. Elevation of blood plasma kynurenine concentration epilepsy, alcohol withdrawal syndrom, anxiety: correlation w clinical data. Therapy with amino acids and analoques. Internacional Congress, Viena, august 7-12-th, 1989, ( Final progra N 58, p. 4) ( в соавт. с Рыжовым И.В., Орликовым А.Б., Иванов Н.А., Федотенковой Т.Н., Лапиным И.П.).

4. Экспериментально-клинические обоснования нарушен трипгофанового метаболизма на кинурениновом пути при алко; лизме. VIII советско-итальянский симпозиум по нейро-психоф« макологии: Тезисы. Ленинград, 25 -27 октября 1990 г. - М., 199( с. 38 (совм. с Никитиной З.С., Рыжовым И.В.).