Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Формирование алкогольной мотивации и патофизиологические компоненты абстинентного синдрома

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ РЕГИОНАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ И ПАТОМОРФОЛОГИИ

На правах рукописи

РГ Б ОД

РЕМЕННИК 3 0 СЕН та Вера Ивановна

ФОРМИРОВАНИЕ АЛКОГОЛЬНОЙ МОТИВАЦИИ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ КОМПОНЕНТЫ АБСТИНЕНТНОГО СИНДРОМА

14.00.16 — патологаческая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

НОВОСИБИРСК 1999

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте региональной патологии и патоморфологии Сибирского отделения РАМН (Новосибирск)

Научные руководители: Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор ЛЖ НЕПОМНЯЩИХ Доктор медицинских наук, профессор А.В. ФВДИРКИН

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор В.В. ИВАНОВ Доктор медицинских наук Ю.М.КРИНИЦЫНА

Ведущая организация: Новосибирский медицинский институт МЗ РФ

Защита диссертации состоится "_"_ 1999 г.

в_часов на заседании Диссертационного совета

Д 001.40.01 в НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН по адресу: 630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2; тел. 8 (3832) 32-31-56, факс 8 (3832) 33-48-45.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН.

Автореферат диссертации разослан "_"_1999 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 001.40.01 доктор биологических наук,

профессор ЕЛ. ЛУПШИКОВА

Р6УГ, ох/ • Ч ,0

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Исследованию алкогольной болезни, которая все чаще стала регистрировать в последние годы, посвящены многочисленные исследования. Следует отметить, что в настоящее время алкогольная болезнь приобрела прогредиентное течение, часто сопровождается тяжелыми осложнениями, требующими применения реабилитационных мероприятий и интенсивной терапии (Би-либин Д.П., Дворников В.Е., 1991).

Алкогольный абстинентный синдром является одним из тяжелых осложнений алкогольной болезни и характеризуется значительными нарушениями гомеостаза. В результате массивного употребления алкоголя развивается прогрессирующая полиорганная недостаточность, вызванная декомпенсацией естественных детоксикационных систем организма (Тютиков В.В., 1997; Боровиков А.Г., 1998). Диагностика и лечение этого состояния представляют большую сложность из-за латентного течения на ранних этапах и различной степени выраженности той или иной органной недостаточности на более поздних этапах заболевания.

Развивающиеся системные метаболические изменения вызывают расстройства функций центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, печени и других мор-фофункциональных систем организма, что приводит к прогрессирующему нарастанию тканевой гипоксии, развитию эндотоксемии, снижению адаптивно-компенсаторных возможностей основных регуляторных систем. Поэтому противоалкогольная терапия включает в себя купирование алкогольной интоксикации и связанных с ней психосоматических расстройств.

Несмотря на то, что в последние годы наметилась тенденция к более интенсивной разработке способов противоалкогольной терапии с включением в нее экстракорпоральных методов детоксикации (Коваль H.H. и др., 1989;

Тютиков В.В., 1997; Боровиков А.Г., 1998), многие клинические и патофизиологические аспекты алкогольной болезни и, в частности, алкогольного абстинентного синдрома остаются недостаточно изученными.

Одним из актуальных направлений в изучении алкогольной болезни остается выявление факторов, влияющих на уровень алкогольной мотивации (Иванец Н.Н., 1990). Сложность данной проблемы заключается в том, что формирование стойкого влечения к этанолу зависит от комплекса биологических предпосылок и социальных факторов (Vrublevsky A.G., 1994). О роли биологической предрасположенности к развитию алкогольной мотивации свидетельствуют данные о неодинаковой чувствительности отдельных лиц к алкоголю (Островский Ю.М. и др., 1988; Goedde Н. et al., 1980; Susumu Н. et al., 1987) и существование линий экспериментальных животных с различным уровнем потребления этанола в условиях свободного выбора между его растворами и водой (Буров Ю.И. и др., 1985; Lester О. et al., 1973). Однако биологические субстраты и механизмы, определяющие степень влечения к алкоголю, до сих пор остаются неясными.

По данным ряда исследователей (Чухрова М.Г., 1988; Высокогорская В.Е. и др., 1991; Mezey Е. et al., 1982), немаловажным фактором, влияющим на потребление алкоголя и развитие алкогольной зависимости, является стресс. Однако изменения гормонального гомеостаза и метаболизма этанола в стрессовой ситуации остаются не раскрытыми, что не позволяет в полной мере объяснить патогенез более быстрого возникновения донозологических форм алкоголизма в экстремальных ситуациях и разработать адекватную коррекцию этих состояний.

Цель исследования — изучить патофизиологические особенности алкогольного абстинентного синдрома в различных вариантах его проявления и выяснить некоторые эн-докринно-метаболические механизмы формирования ал-

когольной мотивации при воздействии стрессирующего фактора.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Классифицировать варианты клинического течения алкогольного абстинентного синдрома.

2. Изучить в эксперименте гормональные и некоторые эндокринно-метаболические механизмы формирования алкогольной мотивации в условиях стресса.

3. Дать патогенетическое обоснование применению многокомпонентной схемы интенсивной терапии алкогольного абстинентного синдрома с учетом вариантов его клинических проявлений.

Научная новизна. Показано, что в генезе развития алкогольного абстинентного синдрома, осложненного полиорганной недостаточностью, лежат универсальные патогенетические механизмы, обусловливающие развитие широкого спектра патологических состояний (волемические расстройства, метаболические нарушения, тканевая гипоксия). Наиболее выраженные изменения происходят в ЦНС и являются следствием резкой активации процессов возбуждения, приводящих к тяжелым вегетативным дисфункциям и психическим расстройствам. На основании ретроспективного анализа большого числа клинических наблюдений разработана классификация и выделены три основные формы клинического течения алкогольного абстинентного синдрома: реактивная, зависимая, злокачественная.

Впервые на основе методов интенсивной терапии и анестезиологии разработана технология быстрого и эффективного лечения алкогольного абстинентного синдрома; представлено теоретическое и практическое обоснование применения многокомпонентной интенсивной терапии данного состояния.

Впервые в эксперименте показано, что у животных с высокой алкогольной мотивацией в периферической кро-

ви повышено содержание вазопрессина и тестостерона, у них же отмечается более высокое значение коэффициента утилизации алкоголя в печени, определяемого по соотношению активностей алкогольдегидрогеназы и альдегидде-гидрогеназы, что позволяет рассмаривать этот факт в качестве одного из условий, предрасполагающих к развитию алкогольной мотивации.

Впервые установлено, что под воздействием иммоби-лизационного стресса у животных, исходно предпочитавших потребление воды, происходит стресс-индуцирован-ная стимуляция потребления этанола.

Практическая значимость. В результате дифференцированного подхода к алкогольному абстинентному синдрому разработана и внедрена в практику универсальная и эффективная технология лечебного процесса, основанная на методах интенсивной терапии и анестезиологии. Важное значение в клинической практике имеет разработанная классификация основных форм алкогольного абстинентного синдрома, которая позволяет увеличить эффективность лечебных мероприятий точным применением трех терапевтических алгоритмов, основанных на принципах интенсивной терапии, и прогнозировать дальнейшее течение алкогольной болезни.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В основе развития алкогольного абстинентного синдрома лежат универсальные патофизиологические механизмы, которые находятся под детерминирующим влиянием факторов внешней и внутренней среды. Коррекция критического состояния, обусловленного алкогольным запоем, невозможна без методов интенсивной терапии и анестезиологии.

2. Формирование алкогольной мотивации в условиях свободного выбора определяется активностью этанол-окис-ляющих ферментов в печени и связано с гормональным статусом. В условиях действия стрессирующих факторов возможна инверсия алкогольной мотивации.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на II Съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 1995), 2-м Международном симпозиуме "Проблемы саногенного и патогенного эффектов экологического воздействия на внутреннюю среду организма" (Чол-пон-Ата, 1955), Новосибирской городской 6-й научно-практической конференции "Актуальные вопросы современной медицины" (Новосибирск, 1996), итоговой научной сессии, посвященной 5-летию создания НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 1997), Новосибирской городской 7-й научно-практической конференции "Актуальные вопросы современной медицины" (Новосибирск, 1997), Новосибирской городской 8-й и 9-й научно-практической конференции "Актуальные вопросы современной медицины" (Новосибирск, 1998, 1999), межлабораторной научной конференции НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 1999).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ.

Объем и структура диссертации. Содержание диссертации изложено на 105 стр. машинописного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы — 1 глава, характеристики клинических наблюдений и методов исследования - 1 глава, собственных исследований - 4 главы, обсуждения — 1 глава, выводов и списка литературы (160 работ), иллюстрирована 8 таблицами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика клинических наблюдений. Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 480 больных в возрасте 17 — 65 лет (100 женщин и 380 мужчин) с алкогольным абстинентным синдромом. Все боль-

ные были разделены на 3 группы в соответствии с особенностями клинического течения и характером наблюдаемых функциональных и психосоматических изменений.

1-я группа — 170 больных с реактивной формой алкогольного абстинентного синдрома (132 мужчины и 38 женщин);

2-я группа — 285 больных с зависимой формой алкогольного абстинентного синдрома (240 мужчин и 45 женщин);

3-я группа — 25 больных со злокачественной формой алкогольного абстинентного синдрома (20 мужчин и 5 женщин).

Распределение больных по возрасту и тяжести клинического течения в группах существенно не различалось.

Методы клинико-лабораторного и функционального исследования. У всех больных проводился подробный анализ данных анамнеза на основании специально разработанной системы опроса, что позволяло достаточно объективно оценить психический статус пациентов и определить стадию алкогольной болезни.

Для определения состояния пациентов использованы общеклинические, лабораторные, биохимические и функциональные методы исследования (определение кислотно-щелочного состояния, сатурации кислорода, содержания билирубина, мочевины, показатели гемостаза, гемо-динамические показатели, ЭКГ, анализ крови). Состояние пациентов оценивали до начала применения лечебных процедур, через 4—6 ч после начала лечения и через сутки.

Лечебный процесс алкогольного абстинентного синдрома состоял из 4 основных компонентов интенсивной терапии:

1. Коррекция волемических расстройств и восстановление нормального диуреза (инфузионная терапия с учетом степени гиповолемии, в среднем 50 мл/кг массы тела, состоящая из 5 % манитола 300-500 мл или 5,8 % р-ра ЫаС1 200-

400 мл, 3—5 % р-ра гидрокарбоната натрия 150—300 мл, р-ра Гартмана 1000—2000 мл, р-ра 5 % глюкозы 1000 мл с хлоридом калия (1 мМ/кг массы тела), гемодез 200 — 400 мл);

2. Клеточно-метаболическая терапия, направленная на коррекцию метаболических расстройств и дезинтоксикацию (как правило, кортикостероиды - 1 мг/кг массы тела из расчета на преднизолон, нейролептики - дроперидол 0,05-0,15 мг/кг массы тела болюсно, p-адреноблокаторы -обзидан, пропронолол 5 — 7 мг, магнезии сульфат - 2,5—5 г, унитиол - 250-500 мг, викасол - 50-100 мг, аскорбиновая кислота - 500—1000 мг, пиридоксина фосфат - 500— 1000 мг, тиамина хлорид - 500 мг, фуросемид - от 5 мг и выше, эуфиллин);

3. Комплекс мероприятий, направленных на коррекцию и стабилизацию основных психических процессов в ЦНС — процессов возбуждения и торможения (лечебный наркоз путем сбалансированного применения диазепама -0,1— 0,2 иг/т массы тела, оксибутирата натрия - 20—30 мг/кг массы тела, тиопентала натрия или гексенала или дипри-вана болюсно (quantum satis).

4. Неспецифическая (ситуационная) терапия, направленная на коррекцию ятрогенных нарушений.

Для стабилизации волемических расстройств применялась внутривенная многокомпонентная инфузионная терапия методом коррекции дефицитов. Клеточно-метаболическая терапия была направлена на коррекцию кислотно-щелочного состояния, снижение процессов пероксисомаль-ного и микросомального окислений, коррекцию активированных адренореактивных систем организма и проводилась с использованием разнообразных лекарственных средств с учетом их действия на все основные звенья патогенеза.

Для коррекции токсемии использовали инфузионную дезинтоксикационную терапию - метод форсированного диуреза, а также экстракорпоральные сорбционные методы по стандартным методикам. Для коррекции и стабили-

зации нарушенных психических процессов в ЦНС применяли многокомпонентный сбалансированный управляемый лечебный наркоз по внутривенной методике на спонтанном дыхании.

Неспецифическую (ситуационную) терапию применяли при появлении неспецифической для алкогольного абстинентного синдрома симптоматики, возникшей в связи с проводимыми лечебными мероприятиями. Чаще всего это была коррекция артериальной гипотонии, возникшей вследствие применения нейролептиков и ß-адреноблока-торов на фоне неполностью корригированной гиповолемии. При депрессии функции внешнего дыхания вследствие применения больших доз лекарственных средств для лечебного наркоза проводилась искусственная вентиляция легких.

Экспериментальные исследования. Для изучения роли метаболических и некоторых эндокринных механизмов в формировании алкогольной мотивации у животных в условиях стресса использовали 512 нелинейных половозрелых крыс-самцов массой 170 — 220 г. Из этих особей были отобраны 240 животных с различной выраженностью алкогольной мотивации.

Выраженность алкогольной мотивации у крыс выявляли в условиях свободного выбора между потреблением 10%-ного раствора этанола и водой с учетом количества выпитого алкоголя ежедневно в течение 10 дней (Успенский А.Е. и др., 1990). Животных, которые потребляли за сутки не более 2 г/кг массы тела этилового спирта и предпочитали воду, относили в группу с низким уровнем алкогольной мотивации (группа I). Животных предпочитавших этанол и выпивавших его ежедневно в дозе 5 г/кг массы тела, относили в группу с высоким уровнем алкогольной мотивации. (группа II). В промежуточную группу (группа III) относили особей без выраженного предпочтения, употреблявших равное количество этанола и воды; доза употребляемого алкоголя в этой'группе составила 2-5 г/кг массы тела.

400 мл, 3—5 % р-ра гидрокарбоната натрия 150—300 мл, р-ра Гартмана 1000—2000 мл, р-ра 5 % глюкозы 1000 мл с хлоридом калия (1 мМ/кг массы тела), гемодез 200 — 400 мл);

2. Клеточно-метаболическая терапия, направленная на коррекцию метаболических расстройств и дезинтоксикацию (как правило, кортикостероиды - 1 мг/кг массы тела из расчета на преднизолон, нейролептики - дроперидол 0,05—0,15 мг/кг массы тела болюсно, p-адреноблокаторы -обзидан, пропронолол 5 — 7 мг, магнезии сульфат - 2,5—5 г, унитиол - 250-500 мг, викасол - 50-100 мг, аскорбиновая кислота - 500—1000 мг, пиридоксина фосфат - 500— 1000 мг, тиамина хлорид - 500 мг, фуросемид - от 5 мг и выше, эуфиллин);

3. Комплекс мероприятий, направленных на коррекцию и стабилизацию основных психических процессов в ЦНС — процессов возбуждения и торможения (лечебный наркоз путем сбалансированного применения диазепама - ОД— 0,2 мг/г массы тела, оксибутирата натрия - 20—30 мг/кг массы тела, тиопентала натрия или гексенала или дипри-вана болюсно (quantum satis).

4. Неспецифическая (ситуационная) терапия, направленная на коррекцию ятрогенных нарушений.

Для стабилизации волемических расстройств применялась внутривенная многокомпонентная инфузионная терапия методом коррекции дефицитов. Клеточно-метаболи-ческая терапия была направлена на коррекцию кислотно-щелочного состояния, снижение процессов пероксисомаль-ного и микросомального окислений, коррекцию активированных адренореактивных систем организма и проводилась с использованием разнообразных лекарственных средств с учетом их действия на все основные звенья патогенеза.

Для коррекции токсемии использовали инфузионную дезинтоксикационную терапию - метод форсированного диуреза, а также экстракорпоральные сорбционные методы по стандартным методикам. Для коррекции и стабили-

зации нарушенных психических процессов в ЦНС применяли многокомпонентный сбалансированный управляемый лечебный наркоз по внутривенной методике на спонтанном дыхании.

Неспецифическую (ситуационную) терапию применяли при появлении неспецифической для алкогольного абстинентного синдрома симптоматики, возникшей в связи с проводимыми лечебными мероприятиями. Чаще всего это была коррекция артериальной гипотонии, возникшей вследствие применения нейролептиков и р-адреноблока-торов на фоне неполностью корригированной гиповолемии. При депрессии функции внешнего дыхания вследствие применения больших доз лекарственных средств для лечебного наркоза проводилась искусственная вентиляция легких.

Экспериментальные исследования. Для изучения роли метаболических и некоторых эндокринных механизмов в формировании алкогольной мотивации у животных в условиях стресса использовали 512 нелинейных половозрелых крыс-самцов массой 170 — 220 г. Из этих особей были отобраны 240 животных с различной выраженностью алкогольной мотивации.

Выраженность алкогольной мотивации у крыс выявляли в условиях свободного выбора между потреблением 10%-ного раствора этанола и водой с учетом количества выпитого алкоголя ежедневно в течение 10 дней (Успенский А.Е. и др., 1990). Животных, которые потребляли за сутки не более 2 г/кг массы тела этилового спирта и предпочитали воду, относили в группу с низким уровнем алкогольной мотивации (группа I). Животных предпочитавших этанол и выпивавших его ежедневно в дозе 5 г/кг массы тела, относили в группу с высоким уровнем алкогольной мотивации. (группа И). В промежуточную группу (группа III) относили особей без выраженного предпочтения, употреблявших равное количество этанола и воды; доза употребляемого алкоголя в этой'группе составила 2-5 г/кг массы тела.

У всех экспериментальных животных с различным уровнем алкогольной мотивации рассчитывали коэффициент элиминации этанола как отношение количества выпитого 10%-ного раствора этанола к общему количеству выпитой за сутки жидкости (Успенский А.Е. и др., 1990).

Для оценки роли стресса в формировании алкогольной мотивации животных всех групп подвергали иммобилиза-ционному стрессу в течение 6 ч.

Радиоиммунными методами в плазме крови определяли концентрацию гормонов — вазопрессина и тестостерона; содержание цАМФ и цГМФ — в надпочечниках и печени (использовали стандартные РИА-наборы). Оценка радиоактивности проводилась на гамма-спекгрометре "Тгасо1 Апа1ойс" (США).

Активность ферментов, участвующих в метаболизме этанола, оценивали в печени. Активность алкогольдегид-рогеназы (АДГ) оценивали по методу (Вопг^сЬеп Я. а а!., 1955) в модификации (Ооес1<Зе Н. е1 а1., 1981). Концентрацию глюкозы в сыворотке крови определяли ортотолуи-диновым методом с использованием коммерческих наборов фирмы "ЬасЬета".

Полученные результаты подвергали статистической обработке с использованием критерия Стыодента; значимыми считали различия при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-патофизиологическое исследование основных форм алкогольного абстинентного синдрома и его коррекция.

Для клинической картины алкогольного запоя, независимо от формы алкогольного абстинентного синдрома, были характерны три основных симптомокомплекса: волемичес-кие расстройства, интоксикация и энцефалопатия. У всех пациентов наблюдались гиповолемия различной степени

выраженности, метаболический ацидоз, олиго- или анурия. На фоне этих гомеостатических нарушений развивалась эндотоксемия реактивными метаболитами этанола и субстратами активированного пероксисомалъного и мик-росомального окислений. Эти нарушения вызывали развитие полиорганной недостаточности. Особое место в органной дисфункции занимала энцефалопатия, которая в той или иной степени была присуща всем пациентам с алкогольным абстинентным синдромом.

Клиническая картина реактивной формы алкогольного абстинентного синдрома характеризовалась выраженной полиорганной дисфункцией, развившейся вследствие токсемии ацетальдегидом и декомпенсации естественных де-зинтоксикационных систем организма. Симптоматика реактивной формы алкогольного абстинентного синдрома идентична той, что развивается в результате клинического применения дисульфирама и его аналогов (препаратов, угнетающих активность фермента ацетальдегиддегидроге-назы и приводящих к накоплению в организме ацетальде-гида), но превосходящая по степени своего проявления.

Данное состояние развивалось после массивной и продолжительной алкоголизации (в течение 3-4 дней). Соматический статус характеризовался выраженной вегетативной дисфункцией, проявляющейся гипердинамическим типом кровотока, нарушением сердечного ритма, тремором. Среднее артериальное давление составляло 110-160 мм рт. ст. Центральное венозное давление у всех пациентов было сниженным, что наряду с другими симптомами (сухость слизистых оболочек и кожных покровов, снижение турго-ра, олиго- или анурия) указывало на степень выраженности гиповолемии.

Гиповолемия и метаболические расстройства были причиной почечной недостаточности, которая выявлялась у всех пациентов.

Грубых изменений в психическом статусе у пациентов с

реактивной формой алкогольного абстинентного синдрома, как правило, не наблюдалось, но проявления энцефалопатии в виде психомоторного возбуждения, расстройства сна, иногда бессонницы выявлялись у всех пациентов.

По данным лабораторных обследований выявлены: сгущение крови, лейкоцитоз с нейтрофильной ассоциацией, увеличение СОЭ, умеренная анемия, увеличение содержания мочевины, прямой фракции билирубина, снижение уровня фибриногена и протромбинового индекса, умеренно повышенный уровень гликемии. Уровень транса-миназ превышал норму в 1,5—2 раза. У всех пациентов выявлялся метаболический ацидоз от компенсированного (рН 7,45 — 7, 35) до декомпенсированного (рН 7,28 и менее).

Экспертиза состояния проводилась через 4—6 ч, после проведения основного комплекса интенсивной терапии (алгоритм № 1):

В результате проведения терапевтических мероприятий достигалась практически полная коррекция основных го-меостатических параметров: корригировалась гиповолемия, стабилизировалась гемодинамика, восстанавливался диурез, нормализовывались гематокрит, кислотно-щелочное состояние, уровень гликемии. Остальные лабораторные показатели существенно не изменялись.

Полностью купировались явления психомоторного возбуждения. Больные находились в эмоционально стабильном состоянии и жалоб не предъявляли.

При повторной экспертизе состояния больного через сутки от начала проведения интенсивной терапии выявлялась стабильность положительного эффекта от проведенных лечебных мероприятий. Анализ полученных данных показал, что коррекция гомеостатических параметров достигается быстрее и легче, чем коррекция функциональных параметров. Время, необходимое для полной коррекции и стабилизации функциональных параметров, находится в прямой зависимости от интенсивности и продол-

жительности запоя, от преморбидного состояния организма и "алкогольного стажа".

Жалобы, предъявляемые ранее, полностью отсутствовали во всех случаях. Все пациенты отмечали отвращение к алкоголю. У-22 пациентов (13%) сохранялись жалобы на умеренно выраженную симптоматику астении (слабость, головокружение). У '18 обследуемых пациентов (10,6%) сохранялось чувство внутреннего напряжения, беспокойства и незначительный тремор. Микроциркуляторные расстройства отсутствовали у всех пациентов. Гемодинамичес-кие показатели у большинства пациентов стабилизировались и были удовлетворительными. Лишь у 27 пациентов (15,9%) сохранялась артериальная гипертензия и тахикардия. Полная стабилизация состояния наступала в более поздние сроки. Несмотря на то, что имелись все признаки волемической компенсации (центральное венозное давление, гематокрит, диурез нормализованы) у 81 пациента (47,9%) наблюдалась жажда. Количество выпитой жидкости доходило до 1,5—2 и более литров за сутки. У всех пациентов восстанавливался адекватный (без стимуляции) диурез. Практически у всех больных появлялся аппетит.

Значительные положительные изменения наблюдались в психическом статусе. У подавляющего числа пациентов, подвергшихся повторной экспертизе, полностью купировались проявления энцефалопатии и психомоторного возбуждения, хотя у некоторых пациентов расстройства сна сохранялись некоторое время.

Клиническая картина зависимой формы алкогольного абстинентного синдрома характеризовалась умеренно выраженной полиорганной симптоматикой. Наиболее манифестные изменения наблюдались со стороны измененного психического статуса. Определялись резко выраженные симптомы общего возбуждения, расстройства сна, бессонница, у некоторых пациентов наблюдался бред, навязчивые мысли, страхи, часто галлюцинации.

Соматический статус характеризовался выраженной гиповолемией (выделено 4 степени), грубыми микроцир-куляторными расстройствами, тахипноэ, вегетативной дисфункцией, проявляющейся размашистым тремором, гипердинамическим типом кровотока, функционально-метаболическими нарушениями в миокарде в виде различных нарушений сердечного ритма. Артериальное давление повышено на 30% и более от нормы, тахикардия - более 100 уд./мин. Среднее артериальное давление - от 110 до 160 мм рт. ст. и более. Центральное венозное давление у всех больных низкое (от 0 до 20—30 мм вод. ст.), часто отрицательное. У всех больных выявлена олиго- или анурия.

Данное состояние развивалось постепенно, в течение продолжительного запоя (в среднем в течение 12 дней).

При лабораторных методах исследования выявлялись: сгущение крови, лейкоцитоз с нейтрофильной ассоциацией, увеличение СОЭ, умеренная анемия, увеличение содержания мочевины, билирубина и прямой его фракции. Снижение фибриногена и протромбинового индекса, умеренно повышенный уровень гликемии, повышение трансаминаз в 2—3 раза; увеличение уровня натрия плазмы крови; снижение калия плазмы; уменьшение содержания общего белка и его фракций. У всех пациентов выявлялся метаболический ацидоз от компенсированного до декомпенсированного (выделено 3 степени).

Экспертиза состояния проводилась через 4—6 ч после проведения основного комплекса интенсивной терапии (алгоритм № 2):

В результате проведения терапевтических мероприятий проявления гипервозбуждения со стороны ЦНС полностью купировались лечебным наркозом. Больные находились в состоянии умеренной глубины вторичного посленаркоз-ного сна.

Стабилизировалась гемодинамика: артериальное давление снижалось и было близким к предполагаемой для дан-

ного больного норме; купировались тахикардия и нарушения сердечного ритма; нормализовывалось центральное венозное давление. Восстанавливался диурез (при стимуляции); купировались расстройства микроциркуляции.

По данным лабораторных исследований, наблюдались снижение гематокрита, осмолярности, снижение содержания натрия в плазме, снижение уровня гликемии, повышение содержания калия; отмечалась коррекция метаболического ацидоза

При экспертизе состояния больного через сутки от момента обращения за медицинской помощью и начала проведения лечебных мероприятий положительная клиническая динамика сохранялась. Полностью отсутствовала потребность в алкоголизации. Пациенты предъявляли жалобы на умеренно выраженную астению (слабость, головокружение). Отсутствовали жалобы на тошноту, рвоту, различные боли. У 20 (6,9%) обследуемых пациентов сохранялся незначительный тремор. Микроциркуляторные расстройства отсутствовали у всех пациентов. Тургор кожи восстанавливался, отеки исчезали или значительно уменьшались. Гемодинамические показатели у большинства пациентов стабилизировались и были удовлетворительными. У 13% обследуемых пациентов сохранялись незначительные проявления гемодинамики гиперкинетического типа. Несмотря на то, что имелись все признаки волемической компенсации (центральное венозное давление, гематок-рит нормализованы), у 48% обследуемых пациентов наблюдалась жажда. Количество выпитой жидкости доходило до 1,5 - 2 и более литров за сутки. У всех пациентов восстанавливался адекватный (без стимуляции) диурез. Практически у всех больных появлялся аппетит.

Значительные положительные изменения наблюдались в психическом статусе. У подавляющего числа пациентов, подвергшихся повторной экспертизе полностью купировались проявления энцефалопатии. Явления психомотор-

ного возбуждения, чувства тревоги, внутреннего напряжения отсутствовали. Навязчивые мысли и страхи, галлюцинации (если таковые были) больными отрицались. Все пациенты находились в состоянии относительного психического комфорта, эмоционально были стабильны и чувствовали себя отдохнувшими. У 7% обследуемых пациентов сохранялись некоторые остаточные проявления энцефалопатии в виде незначительного мелкого тремора рук, внутренней дрожи и чувства внутреннего напряжения.

Несмотря на остаточные проявления энцефалопатии у 7% пациентов и неполной стабилизации гемодинамики у 13% пациентов, в целом, клиническая динамика у данных больных была положительной и окончательная стабилизация состояния наступала в ближайшие часы, сутки.

Клиническая картина злокачественной формы алкогольного абстинентного синдрома характеризовалась наличием психической и физиологической зависимости от алкоголя. Это тяжелое психосоматическое состояние, которому присущи все признаки алкогольного абстинентного синдрома реактивной и зависимой формы. Главная отличительная особенность - наличие обсессивного и ком-пульсивного влечения к алкоголю, которое оставалось у больных даже после ликвидации физиологической зависимости с помощью терапевтических мероприятий.

В соматическом статусе выявлены грубые изменения со стороны всех органов и систем, что являлось следствием длительного тяжелого течения алкогольной болезни. В психическом статусе регистрировались грубые патологические изменения: дезориентация, нарушение мышления, амнезия, галлюцинации, бред, ступорозное состояние. Попытка воздержаться от приема алкоголя резко усиливала психические расстройства и приводила к декомпенсации соматических функций. При вынужденном воздержании от приема алкоголя в течение 24-48 ч развивался психоз — алкогольный делирий.

При лабораторном обследовании выявлялись: сгущение крови, умеренный лейкоцитоз, иногда лейкопения, возрастание СОЭ, умеренная анемия, гипопротеинемия, снижение уровня мочевины; содержание билирубина резко повышено, прямая фракция до 90%. Фибриноген, протром-биновый индекс снижены, уровень гликемии в пределах нормы. Резко и неравномерно повышены трансаминазы -аланиновая (ALT) и аспарагиновая (AST) - ALT>AST.

Экспертиза состояния проводилась через 4 — 6 ч после проведения основного комплекса интенсивной терапии (алгоритм № 3):

В результате проведения лечебного наркоза острые проявления энцефалопатии купировались полностью. В после-наркозном периоде больные находились в состоянии умеренной глубины вторичного сна, контакт с ними был возможен, но малопродуктивен. В результате проведенной терапии успешно корригировались основные функциональные параметры: гемодинамика, диурез, кислотно-щелочное состояние; купировались волемические и микроцир-куляторные расстройства,

Существенных положительных изменений в лабораторных тестах не выявлено.

При повторной экспертизе состояния к концу первых суток все пациенты находились в состоянии посленаркоз-ной депрессии. Сонливое состояние обусловлено проводимой поддерживающей терапией, в связи с чем специфических жалоб и жалоб настораживающего характера больные не предъявляли. Микроциркуляторные расстройства отсутствовали у всех пациентов. Тургор кожи восстанавливался, отеки исчезали или значительно уменьшались. Ге-модинамические показатели были удовлетворительными, но тахикардия сохранялась у всех пациентов. У всех наблюдаемых больных сохранялся тремор.

Несмотря на некоторые остаточные патологические проявления, в целом клиническая динамика у данных боль-

ных была положительной. Окончательная стабилизация состояния у пациентов этой группы, при условии проведения поддерживающей специфической терапии, наступала в ближайшие сутки.

Экспериментальное исследование формирования алкогольной мотивации. Анализ исходного уровня вазопрессина и тестостерона в крови у крыс с различным уровнем алкогольной мотивации выявил более высокие значения этих показателей у крыс, предпочитавших употребление этанола (соответственно 0.391+0.007 и 0.726+0.025 мкг/100 мл, р < 0.05), по сравнению с животными, предпочитавшими воду (соответственно 0.156±0.009 и 0.519±0.015 мкг/100 мл). Содержание цАМФ в надпочечниках у животных с высоким уровнем алкогольной мотивации было практически идентично уровню этого циклического нуклеотида у крыс, предпочитавших воду (соответственно 4.0±0.5 и 4.5±0.5 пМ/мг белка). Тогда как уровень цГМФ был в 1.9 раза у них выше, чем у животных, потреблявших преимущественно воду (соответственно 23.2±2.9 и 12.2+2.5 пМ/ мг белка, р < 0.05). Уровень глюкозы в крови у животных, предпочитавших этанол, был снижен на 31% по сравнению с животными, предпочитавшими воду (соответственно 84.2+11.5 и 122.9±12.7 мг/100 мл, р < 0.05).

Как показали наши исследования, иммобилизацион-ный стресс (в течение 6 ч) вызывал существенную индукцию алкогольной мотивации, которая сопровождалась уве-личениемв 2.9 раза числа особей, предпочитавших этанол . При этом формирование алкогольной мотивации происходило преимущественно у животных, предпочитавших в условиях физиологического покоя воду. Количество добровольного потребляемого ими алкоголя возрастало на 180% при одновременном увеличении коэффициента предпочтения на 153%. У крыс, предпочитавших этанол, стресс приводил в конечном итоге к снижению его потребления, коэффициент предпочтения у них снижался на 25%.

Таблица 1. Изменение уровня гормонов и циклических нуклео-тццов у крыс, предпочитающих употребление воды, в условиях стресса (М±т)

Показатель Исходное состояние Действие стресса

Уровень вазопрессина (мкг/ЮО мл) 0.156+0.009 0.18710.006*

Уровень тестостерона (мкг/100 мл) 0.519+0.015 0.334+0.019*

Содержание цАМФ в печени (пМ/1 мг белка) 2.4+0.6 1.3+0.4

Содержание цАМФ в надпочечнике (пМ/1 мг белка) 4.510.6 3.3+0.5

Содержание цГМФ в печени (пМ/1 мг белка) 9.4±0.6 12.9+0.7*

Содержание цГМФ в надпочечнике (пМ/1 мг белка) 12.212.5 14.511.9

Примечание. * - р < 0.05 при сравнении с исходным состоянием.

Анализ полученных нами результатов позволяет предположить, что в формировании и развитии алкогольной мотивации определенную роль играют некоторые метаболические и гормональные изменения. При воздействии такого экстремального фактора, как иммобилизационный стресс, наиболее существенные изменения уровня гормонов (вазопрессина и тестостерона) и концентрации циклических нуклеотидов наблюдались у животных, первоначально предпочитавших воду в условиях свободного выбора (табл. 1).

Именно у этих животных в ответ на иммобилизацию происходило достоверное увеличение в плазме крови уровня вазопрессина (на 20%), снижение уровня тестостерона (на 35%) и наблюдалась тенденция к снижению уровня цАМФ

ных была положительной. Окончательная стабилизация состояния у пациентов этой группы, при условии проведения поддерживающей специфической терапии, наступала в ближайшие сутки.

Экспериментальное исследование формирования алкогольной мотивации. Анализ исходного уровня вазопрессина и тестостерона в крови у крыс с различным уровнем алкогольной мотивации выявил более высокие значения этих показателей у крыс, предпочитавших употребление этанола (соответственно 0.391+0.007 и 0.726±0.025 мкг/100 мл, р < 0.05), по сравнению с животными, предпочитавшими воду (соответственно 0.156±0.009 и 0.519±0.015 мкг/100 мл). Содержание цАМФ в надпочечниках у животных с высоким уровнем алкогольной мотивации было практически идентично уровню этого циклического нуклеотида у крыс, предпочитавших воду (соответственно 4.0±0.5 и 4.5±0.5 пМ/мг белка). Тогда как уровень цГМФ был в 1.9 раза у них выше, чем у животных, потреблявших преимущественно воду (соответственно 23.2±2.9 и 12.2+2.5 пМ/ мг белка, р < 0.05). Уровень глюкозы в крови у животных, предпочитавших этанол, был снижен на 31% по сравнению с животными, предпочитавшими воду (соответственно 84.2±11.5 и 122.9±12.7 мг/100 мл, р < 0.05).

Как показали наши исследования, иммобилизацион-ный стресс (в течение 6 ч) вызывал существенную индукцию алкогольной мотивации, которая сопровождалась уве-личениемв 2.9 раза числа особей, предпочитавших этанол . При этом формирование алкогольной мотивации происходило преимущественно у животных, предпочитавших в условиях физиологического покоя воду. Количество добровольного потребляемого ими алкоголя возрастало на 180% при одновременном увеличении коэффициента предпочтения на 153%. У крыс, предпочитавших этанол, стресс приводил в конечном итоге к снижению его потребления, коэффициент предпочтения у них снижался на 25%.

Таблица 1. Изменение уровня гормонов и циклических нуклео-тидов у крыс, предпочитающих употребление воды, в условиях стресса (М±т)

Показатель Исходное состояние Действие стресса

Уровень вазопрессина (мкг/100 мл) 0.156+0.009 0.187+0.006*

Уровень тестостерона (мкг/100 мл) 0.519+0.015 0.334±0.019*

Содержание цАМФ в печени (пМ/1 мг белка) 2.4±0.6 1.3+0.4

Содержание цАМФ в надпочечнике (пМ/1 мг белка) 4.5+0.6 3.3+0.5

Содержание цГМФ в печени (пМ/1 мг белка) 9.4±0.6 12.9+0.7*

Содержание цГМФ в надпочечнике (пМ/1 мг белка) 12.2±2.5 14.5±1.9

Примечание. * - р < 0.05 при сравнении с исходным состоянием.

Анализ полученных нами результатов позволяет предположить, что в формировании и развитии алкогольной мотивации определенную роль играют некоторые метаболические и гормональные изменения. При воздействии такого экстремального фактора, как иммобилизационный стресс, наиболее существенные изменения уровня гормонов (вазопрессина и тестостерона) и концентрации циклических нуклеотидов наблюдались у животных, первоначально предпочитавших воду в условиях свободного выбора (табл. 1).

Именно у этих животных в ответ на иммобилизацию происходило достоверное увеличение в плазме крови уровня вазопрессина (на 20%), снижение уровня тестостерона (на 35%) и наблюдалась тенденция к снижению уровня цАМФ

Таблица 2. Влияние стресса на уровень гормонов у крыс с различным уровнем алкогольной мотивации (М±ш)

Показатель Исходное состояние Действие стресса

Крысы, предпочитающие воду: вазопрессин (мкг/100 мл) тестостерон (мкг/100 мл) 0.156+0.009 0.519±0.015 0.187±0.006 0.334+0.019

Крысы, предпочитающие этанол: вазопрессин (мкг/100 мл) тестостерон (мкг/100 мл) 0.391±0.007 0.726±0.025 0.372+0.009 0.452Ю.028

Крысы, без выраженных предпочтений: вазопрессин (мкг/100 мл) тестостерон (мкг/100 мл) 0.281+0.008 0.560+0.018 0.429±0.011 0.768±0.025

Примечание. * - р < 0.05 при сравнении с исходным состоянием.

в печени и надпочечниках. При анализе влияния стресса на уровень вазопрессина и тестостерона у крыс с различным уровнем алкогольной мотивации обнаружена в целом такая же тенденция изменений, за одним исключением - у животных без явных предпочтений стрес-сирующее воздействие вызывало повышение уровня тестостерона, в то время как в двух других группах его снижение (табл. 2).

Для изучения метаболических механизмов формирования алкогольной мотивации у животных с различным отношением к этанолу был проведен анализ активности эта-нол-окисляющих ферментов (АДГ и АлДГ) печени и сыворотки крови. Мы не выявили достоверных различий в активности АДГ и АлДГ в печени и сыворотке крови у животных с различной предрасположенностью к этанолу. Однако коэффициент активности (АДГ/АлДГ) у животных, предпочитавших этанол, был на 42% выше, чем у

Таблица 3. Сравнительная активность этанол-окисляющих ферментов (АДГ/АлДГ) в печени крыс с различным уровнем алкогольной мотивации (М±ш)

Показатель Исходное Действие

состояние стресса

Крысы, предпочитающие воду 0.91+0.11 1.91+0.15*

Крысы, предпочитающие этанол 1.56±0.14 1.32±0.17

Крысы, без выраженных пред- 1.22±0.12 1.79±0.15*

почтений

Примечание. * - р < 0.05 при сравнении с исходным состоянием.

животных, предпочитавших воду, и на 22% выше, чем у животных без явных предпочтений (табл. 3).

Проведение 6-часовой иммобилизации вызывало повышение активности АДГ в печени - на 25% у животных без выраженных предпочтений и на 27% (р < 0.05) у крыс, предпочитавших воду, что, вероятно, способствовало ускорению метаболизма алкоголя в этих группах животных. Аналогичные данные об ускорении утилизации этанола при хроническом иммобилизационном стрессе были получены Е.Мегеу (1983). По мнению этого автора, активация АДГ при стрессе происходит под влиянием гормонов на фоне снижения уровня тестостерона. Согласно нашим данным, у животных, предпочитающих воду, после иммобилиза-ционного стресса происходило снижение уровня циркулирующего в крови тестостерона (см. табл. 2).

Следует отметить, что наблюдаемая у животных без выраженных предпочтений этанола и воды гиперфермен-темия в отношении АДГ после стрессирующего воздействия, вероятно, обусловлена индуцированием процессов перекисного окисления липидов, приводящим к увеличению проницаемости мембран гепатоцитов и повышенному выходу энзима в кровь, что может характеризовать бо-

лее выраженную степень стрессирующих повреждений печени у этих животных.

У крыс с высокой алкогольной мотивацией однократное стрессирующее воздействие, в отличие от животных двух других групп, сопровождалось снижением активности АДГ на 33% (р < 0.05), что, вероятно, приводит к снижению способности гепатоцитов метаболизировать этанол. Следует отметить, что у животных, не проявлявших предпочтения к воде или алкоголю, альдегиддегидрогеназная система печени была устойчива к воздействию стресса.

Анализируя соотношение активности АДГ/АлДГ в печени, которое и определяет скорость утилизации эндогенного и экзогенного этанола (С^гоузку У.М. е! а1., 1984), мы выявили следующую закономерность — чем выше коэффициент АДГ/АлДГ, тем более выражено влечение к алкоголю. Стресс, по-разному влияя на соотношение АДГ/ АлДГ у животных с разной алкогольной мотивацией, приводит к повышению этого показателя у животных, предпочитавших воду и у животных без выраженных предпочтений (см. табл. 3), что сопровождается увеличением потребления ими этанола.

Таким образом, изначально существующая гетерогенность гормонально-метаболического статуса в популяции нелинейных крыс, особенности реактивности их эндокринной и этанол-метаболизирующих систем на стресс, играют существенную роль в изменении их алкогольной мотивации в условиях стресса.

ВЫВОДЫ

1. В основе развития алкоголного абстинентного синдрома лежат универсальные патофизиологические механизмы, которые находятся под детерминирующим влиянием факторов внешней и внутренней среды. Симптоматика ал-

когольного абстинентного синдрома, динамика клинических и лабораторных показателей в процессе развития синдрома в большей степени связаны с метаболическим эффектом этанола, нежели с его токсическим воздействием.

2. По патофизиологическим и клиническим особенностям выделены три основные клинические форм проявления алкогольного абстинентного синдрома: реактивная, зависимая и злокачественная.

3. Коррекция критического состояния, обусловленного алкогольным запоем, должна проводиться с помощью методов интенсивной терапии (инфузионная терапия с учетом степени гиповолемии, клеточно-метаболическая терапия) и анестезиологии (лечебный наркоз). Применение созданной на основе этих методов универсальной медицинской технологии, состоящей из трех основных терапевтических алгоритмов, в лечении основных клинических форм алкогольного абстинентного синдрома позволяет наиболее эффективно купировать его основные клинические проявления.

4. Наиболее высокий исходный уровень вазопрессина и тестостерона в крови зарегистрирован у крыс, предпочитавших употребление этанола (соответственно 0.391+0.007 и 0.726±0.025 мкг/100 мл), по сравнению с животными, предпочитавшими воду (соответственно 0.156+0.009 и 0.519+0.015 мкг/100 мл).

5. При воздействии иммобилизационного стресса наиболее существенные изменения уровня гормонов (вазопрессина и тестостерона) и концентрации циклических нук-леотидов происходят у животных, исходно предпочитавших воду в условиях свободного выбора

6. Формирование алкогольной мотивации происходит у животных с высоким значением соотношения активностей АДГ/АлДГ. Развитие стресс-реакции сопровождается инверсией алкогольной мотивации - в группе особей с изначально высоким влечением к этанолу отмечается уменьше-

ние количества выпиваемого алкоголя и достоверное снижение коэффициента предпочтения, у крыс, исходно предпочитавших воду, происходит стресс-индуцированная стимуляция потребления этанола, сопровождающаяся повышение соотношения АДГ/АлДГ в печени.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. К физиологическим механизмам психоритмотерапии // II Съезд физиологов Сибири и Дальнего Востока: Тезисы научных сообщений. - Ч. 2. — Новосибирск, 1995. — С. 438 - 439.

2. О применении цеолитов в саногенной коррекции // Материалы 2-го Международного симпозиума "Проблемы саногенного и патогенного эффектов экологического воздействия на внутреннюю среду организма". — Чолпон-Ата, 1995. - С. 72.

3. Фармакотерапия алкогольного абстинентного синдрома // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докл. 6-й научно-практ. конф. врачей. — Новосибирск, 1996. - С. 28 - 29.

4. Мотивации лечения у больных алкоголизмом и варианты терапевтической тактики // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докл. 6-й научно-практ. конф. врачей. — Новосибирск, 1996. — С. 26 — 27.

5. Интенсивная терапия при алкоголизме // Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине. - Новосибирск, 1996. - С. 47 — 48 (соавт. Октябрьская Е.В. и др.).

6. Общие принципы интенсивной терапии алкогольного абстинентного синдрома // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докл. 7-й научно-практ. конф. врачей. — Новосибирск, 1997. — С. 274 — 275.

7. Влияние нейролептиков на центральную гемодинамику в лечебном наркозе при терапии алкогольно-абстинентного синдрома // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докл. 7-й научно-практ. конф. врачей. -Новосибирск, 1997. - С. 275 - 276.

8. Основные формы алкогольно-абстинентного синдрома // Региональная патология и патоморфология: Сборник научных работ. — Новосибирск, 1997. — С. 77 - 78.

9. Применение Р-адреноблокаторовов в терапии алкогольного абстинентного синдрома // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докл. 8-й научно-практ. конф. врачей. — Новосибирск, 1998. — С. 136 — 137.

10. Патофизиология основных форм алкогольного абстинентного синдрома // Актуальные вопросы современной медицины: 9-я научно-практ. конф. врачей "Новосибирск на рубеже XXI века". - Новосибирск, 1999. - С. 393 -394.

Соискатель —-К—В.И.Ременник

Оператор электронной верстки О.П.Молодых.

Подписано в печать 30.04.99. Формат бумаги 60x84/16. Гарнитура Тайме. Бумага Zoom plus. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ N° 22.

Отпечатано с оригинал-макета, подготовленного в редакционно-издательском отделе НИИ региональной патологии и патоморфологии Сибирского отделения РАМН 630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2