Автореферат и диссертация по медицине (14.01.27) на тему:Алкогольный абстинентный синдром : клиническая картина метаболических нарушений и прогноз осложнений

На правах рукописи

Павлова Светлана Валерьевна

АЛКОГОЛЬНЫЙ АБСТИНЕНТНЫЙ СИНДРОМ: КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ И ПРОГНОЗ ОСЛОЖНЕНИЙ

Специальность: 14.01.27-«Наркология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 7 И ЮН 2010

Томск 2010

004605861

Работа выполнена на кафедре психиатрии и наркологии ГОУ ВПО Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Росздрава.

Научный руководитель:

д-р мед. наук, профессор Сумароков Андрей Алексеевич

Научный консультант:

д-р мед. наук, профессор Камзалакова Наталья Ивановна

Официальные оппоненты:

д-р мед. наук, профессор Мандель Анна Исаевна

Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт психического здоровья Сибирского отделения РАМН (Томск)

д-р медицинских наук Кривулин Евгений Николаевич

ГОУ ДПО Уральская государственная медицинская академия последипломного образования Росздрава (Челябинск)

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава (Томск).

Защита состоится «<&?» июня 2010 года в 10 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 001.030.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте психического здоровья Сибирского отделения РАМН по адресу: 634014, г. Томск, ул. Алеутская, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ психического здоровья СО РАМН.

Автореферат разослан мая 2010 I

Ученый секретарь совета по защите „,-----

докторских и кандидатских —О. Э. Перчаткина

диссертаций Д 001.030.01 кандидат медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Алкоголизм является одним из сложных патологических процессов, приводящих к существенным экономическим, медико-социальным и духовным потерям [Онищенко Г. Г., 2002; Халтурина Д. А., 2007; Кошкина Е. А. и др., 2009]. Около трети всех смертей в РФ связаны с алкоголем [Бохан Н. А., Мандель А. И., 2007; Немцов А. В., 2007], 50 % всех убийств, 40 % разбойных нападений, 35 % изнасилований [Старшенбаум Г. В., 2005; Разводовский Ю. Е., 2009], более половины серьезных дорожно-транспортных происшествий происходит в алкогольном опьянении [Гундаров И. А., 2004]. Наиболее острой проблемой современного общества является рост потребления алкоголя, заболеваемости алкоголизмом и алкогольными психозами [Уткин С. И., 2003; Уваров И. А., 2009]. В 2008 г. наркологической службой РФ зарегистрировано 2 млн 728 тыс. больных (1920,7 на 100 тысяч человек), что составляет почти 2 % от общей численности населения [Кошкина Е. А. и др., 2009].

Опасность алкогольной зависимости определяется присоединением коморбидных соматоневрологических и психопатологических расстройств к собственно аддиктивному [Бохан Н. А., Коробицина Т. В., 2000]. Соматические заболевания среди лиц, страдающих алкоголизмом, встречаются в 12 раз чаще, чем в целом по популяции [Ги-рич Я. П., Коробицина Т. В., 2000; Бохан Н. А., Мандель А. И., 2003,

2007]. У 50 % злоупотребляющих алкоголем имеются отчётливые клинические признаки поражения сердца [Peterson J. В. et al., 2006], тяжелая сердечная недостаточность развивается у 5 % больных алкоголизмом [Афанасьев В. В., 2002, 2004]. У 62,3 % мужчин, злоупотребляющих алкоголем, отмечаются гипертоническая болезнь и ишемическая болезнь сердца [Ceccanti М. et al., 2006]. К прямому токсическому действию этанола на систему кроветворения относят нарушение и подавление гемопоэза [Кушнерова Н. Ф., 2003; Бохан Н. А., 2004; Солон-ский А. В., 2006; Parmahamsa М., 2004].

Больные алкоголизмом восприимчивы к инфекционным заболеваниям дыхательных путей. Многими исследователями установлено, что контингент больных туберкулёзом лёгких преимущественно формируется из лиц, злопоутребляющих алкоголем [Найденова, Н. Г., 2002; Spies С., 2006; Yeh М. Y., 2007] и проблема туберкулёза может быть решена только вместе с решением проблемы алкоголизма [Hasker Е„

2008]. Установлена связь между потреблением алкоголя и развитием заболеваний желудочно-кишечного тракта [Frenzer А., 2002; Burim R. V., 2004]. Алкоголь не только действует на слизистую оболочку органов пищеварения, но и изменяет состояние ЦНС, регулирующей функцию последних, нарушает гигиену питания [Соловьева Н. В. и др., 2007; Challand С., 2008]. Алкоголь считается одной из ведущих причин поражения печени [Рослый И. М. и др., 2004; Mello Т., 2008]; полагают, что в

20—50 % случаев цирроз печени вызывает именно алкогольная интоксикация [Маевская М. В., 2001; Никитин И. Г., 2007].

Среди женщин, злоупотребляющих спиртными напитками, уровень гинекологических заболеваний выше в 2,5 раза, чем у непьющих женщин [Оразмурадов А. А., 2007; Augustyñska В., 2007]. У мужчин отмечается феминизация организма [Walter М., 2007], которая проявляется эректильной дисфункцией, гинекомастией, но может протекать и бессимптомно [Галимов Ш. Н. и др., 2005; Высокогорский В. Е., 2007; Dhawan К., 2002]. Уровень психических расстройств у мужчин, злоупотребляющих алкоголем, в 2 раза превышает уровень психической заболеваемости мужского населения [Сиволап Ю. П., 2003; Воробьева О. В., 2005; Reulbach U. et al., 2007]; число обращений по поводу психозов и неврозов у мужчин, злоупотребляющих алкоголем, в 1,4—2 раза больше. Психические расстройства у женщин также нередко связаны с явным или маскированным алкоголизмом [Галактионов О. К., 1999]. Неврологическая симптоматика - одна из основных составляющих в клинической картине алкогольной зависимости. По мнению R. D. Myers, В. A. McMiilen и A. Adell (1995), алкоголь действует на многие, возможно на все, нейротрансмиттерные системы мозга. Низкие дозы алкоголя стимулируют дофамин-, серотонин- и норадренергическую системы [Volkow N. D. et al., 2007]. Предполагают, что дисбаланс в этой системе регуляции может быть одним из условий, способствующих формированию алкогольных психозов (делирия, депрессии, параноидов). Алкогольные психозы переносят 10 % больных с зависимостью, а вероятность летального исхода при этом осложнении достигает 5—8 % [Уваров И. А., 2008; Сиволап Ю. П. и др., 2009].

Среди факторов, способствующих развитию алкогольной зависимости, указываются социальные, психологические, биологические [Иванец Н. Н., 2002; Заиграев Г. Г., 2002]. Важная роль в развитии алкоголизма принадлежит наследственности, которая проявляется как через возможности ферментных систем, ответственных за метаболизм алкоголя в организме, так и через наследуемые особенности личности, предрасполагающие к употреблению алкоголя [Софронова А. Г., 2003; Семке В. Я. и др., 2003; Арзуманов Ю. J1. и др., 2003], особенно при наличии психотравмирующих событий [Ковалев А. А., 2004; Крылов Е. Н., 2004; Пайкова Л. Н„ 2004].

Нарушения обменных процессов в организме вследствие алкогольной интоксикации и развивающегося абстинентного синдрома считаются важнейшими патогенетическими факторами заболевания [Рослый И. М. и др., 2004; Высокогорский В. Е., 2006; 2007]. Это определяет актуальность изучения метаболических реакций организма при синдроме отмены алкоголя, а результаты исследований позволят не только расширить и уточнить знания о патогенезе указанного состояния, но и выделить информативные критерии оценки тяжести течения патологического процесса.

Цель исследования: установить взаимосвязь метаболических изменений с тяжестью течения алкогольного абстинентного синдрома и выявить критерии прогноза развития у больных его осложнения в виде делирия.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинико-биохимических показателей крови у больных с осложненным и неосложненным алкогольным абстинентным синдромом в динамике заболевания.

2. Определить активность метаболических НАД(Ф)-зависимых ферментов в периферической крови практически здоровых мужчин и больных с осложненным и неосложненным алкогольным абстинентным синдромом в динамике заболевания.

3. Изучить взаимосвязи метаболических изменений с тяжестью течения алкогольного абстинентного синдрома.

4. Выявить критерии, позволяющие прогнозировать осложнения алкогольного абстинентного синдрома.

5. Предложить варианты коррекции метаболических нарушений у больных для профилактики осложнений алкогольного абстинентного синдрома.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Показатели активности дегидрогеназ в цельной периферической крови больных с алкогольным абстинентным синдромом являются информативными параметрами, отражающими характер обменных нарушений в организме.

2. Степень выраженности метаболических изменений в организме больного с неосложненным и осложненным вариантами алкогольного абстинентного синдрома зависит от тяжести течения патологического процесса.

3. Показатель активности фермента глицерол-3-фосфатдегидро-геназы может быть использован в качестве критерия, позволяющего прогнозировать развитие делирия на фоне алкогольного абстинентного синдрома.

4. Больным с психопатологическим вариантом течения алкогольного абстинентного синдрома и «пограничным» показателем активности фермента глицерол-3-фосфатдегидрогеназы необходимо назначение метаболических корректоров на начальном этапе терапии для предупреждения развития алкогольного делирия.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное исследование, включающее в себя оценку клинической картины заболевания, биохимических и клинико-физиологических показателей, ферментативные характеристики цельной периферической крови в норме, при осложнен-

5

ном и неосложненном алкогольном абстинентном синдроме. Выявлена зависимость тяжести течения алкогольного абстинентного синдрома от изменений метаболических параметров периферической крови больных, что позволило разработать оригинальный метод прогноза течения и развития осложнений алкогольного абстинентного синдрома по информативным метаболическим параметрам крови. Предложена программа терапевтической коррекции метаболических нарушений в соответствии с ферментативными показателями крови в целях профилактики развития алкогольного делирия у больных с зависимостью от этанола.

Практическая значимость. Полученные результаты выявили новые элементы патогенеза осложнений хронической алкогольной интоксикации, обусловленные метаболическими нарушениями в организме больных, которые могут быть использованы для оценки тяжести течения алкогольного абстинентного синдрома. Результаты исследования являются основой для обоснования возможности включения в комплексную терапию больных с алкогольным абстинентным синдромом препаратов, корригирующих обменные процессы в организме. По результатам исследования разработан «Способ прогноза развития делирия на фоне алкогольного абстинентного синдрома», получен патент РФ на изобретение № 2353934 от 27.04.2009 г.

Внедрение результатов исследования. Результаты диссертации используются при обучении студентов и врачей, проходящих повышение квалификации, на кафедре психиатрии и наркологии ГОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Росздрава.

Апробация работы. Основные положения диссертационного исследования были представлены на второй Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск, 2008); на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии и наркологии в 21-м веке» (Новосибирск, 2008); на Российской научно-практической конференции с международным участием «Современные социально-психологические проблемы психиатрии и наркологии» (Томск, Красноярск, 2008); на межрегиональной научно-практической конференции «Психическое здоровье молодого поколения: региональный, социально-демографический, превентивный аспекты» (Барнаул, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, 2 из них - в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ; получен патент РФ на изобретение.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах печатного текста. Состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, в том числе отечественных и зарубежных источников); иллюстрирована 6 рисунками и 21 таблицей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования проводились на базе Красноярского краевого наркологического диспансера. Обследовано 98 больных, поступивших в отделение неотложной наркологической помощи с острой патологией: тяжелой абстиненцией (Р10.3 согласно МКБ-10); абстиненцией, которая осложнилась развитием психоза, и алкогольным делирием при поступлении (Р10.4). Отбор пациентов в группы осуществлялся методом сплошного наблюдения по мере их поступления в стационар. Общими критериями исключения больных из исследования являлись давность алкоголизма менее 3 лет, наличие цирроза печени, сахарного диабета, ВИЧ-инфекции, туберкулеза, онкологических заболеваний, острой респираторной инфекции на момент поступления.

Клиническое обследование больных включало оценку соматического, психического, неврологического состояния пациентов при поступлении с острой наркологической патологией и в ходе динамического наблюдения и лечения; сбор анамнестических сведений об особенностях клинического проявления алкоголизма на этапах его развития; выявление преморбидных медицинских и социально-психологических характеристик пациентов и их родителей.

Диагностика малопрогредиентного алкоголизма основывалась на выявлении «синдрома зависимости» с наличием психологического влечения к алкоголю, исчезновения защитного рвотного рефлекса, повышения толерантности, преобладания однодневных алкогольных эксцессов, допускалось наличие инициальных проявлений абстиненции; выявленные расстройства не усложнялись в течение 10 и более лет от начала систематического употребления алкоголя. При диагностике средне- и высокопрогредиентного типов течения алкоголизма учитывалось развитие в течение 10 лет от начала систематического употребления алкоголя постоянного пьянства на фоне высокой толерантности или перемежающейся формы злоупотребления алкоголем, алкогольного абстинентного синдрома (ААС) с соматовегетативными и неврологическими проявлениями, ААС с судорогами, делирием, галлюцинозом.

Контроль эффективности проводимого лечения осуществлялся по следующим параметрам: общее состояние больного; температура и влажность кожных покровов тела; состояние сердечно-сосудистой системы, АД; размеры и консистенция печени по данным осмотра; неврологический статус; формула крови, СОЭ; динамика биохимических показателей (глюкоза крови, общий белок, АлАт, АсАт, содержание общего билирубина и его фракций, мочевины, креатинина, активность амилазы).

По результатам, полученным при обследовании пациентов, вычислялись физиологические параметры, впоследствии использованные при анализе полученных данных: ИСтр - индекс стресса [Гаркави Л. X. и др., 1998]. По показателям лейкограммы определялся ЛИИ - лейкоцитарный

индекс интоксикации Я. Я. Кальф-Калифа [Булыгин Г. В. и др., 1999; Камзалакова Н. И. и др., 1999].

Активность внутриклеточных ферментов в цельной периферической крови определялась биолюминесцентным методом с бактериальной люциферазой [Савченко А. А., Сунцова Л. Н., 1989] с использованием модификации, разработанной сотрудниками Института медицинских проблем Севера СО РАМН и Института биофизики СО РАН [Савченко А. А., Кондаков А. Е„ 1990]. Определялись внутриклеточные НАД(Ф)-зависимые ферменты: глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназа (Г6ФДГ), гли-церол-3-фосфатдегидрогеназа (ГЗФДГ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), НАД- и НАДФ-зависимые изоцитратдегидрогеназы (НАДИЦДГ, НАД-ФИЦДГ), НАД и НАДФ-зависимые глутаматдегидрогеназы (НАДГДГ, НАДФГДГ), НАД- и НАДФ-зависимые малатдегидрогеназы (НАДМДГ, НАДФМДГ), а также глутатионредуктаза (ГР). Активность ферментов выражали в ферментативных единицах (мкЕ) на 1 мкл крови (1 мкЕ= 1 мкмоль/мин).

Выбор для наших исследований преимущественно НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ периферической крови был обусловлен тем, что ферменты этого класса в значительной степени определяют направленность реакций обмена веществ в организме вследствие своего активного участия в биоэнергетических и синтетических процессах [Ле-нинджер А., 1985; Бышевский А. Ш., Терсенов О. А., 1994]. По своему биохимическому значению НАД-зависимые дегидрогеназы выступают в роли регуляторов преимущественно энергопродукции, НАДФ-зависимые - отвечают за регуляцию синтетических процессов в клетках различных тканей [Булыгин Г. В. и др., 1999, 2001; Musso N. R. et al., 1996; Fujii N. etal., 1998].

Результаты исследования подвергнуты статистической обработке на персональном компьютере с применением пакета прикладных программ «Statistica 5.5 for Windows». В соответствии с рекомендациями [Glantz S. А., 1999] статистическую значимость различий при сравнении двух несвязанных выборок анализировали с помощью критериев Стью-дента и Манна-Уитни. Степень влияния какого-либо фактора на величину исследуемых показателей определяли по критерию Фишера методом однофакторного дисперсионного анализа [Лебедев К. А., Поняки-на И. Д., 1990].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследованные в работе пациенты были представлены мужчинами-европеоидами в возрасте от 25 до 60 лет (табл. 1), страдающими второй стадией алкоголизма без коморбидной хронической терапевтической патологии. По данным анамнеза, у них не были выявлены хронические неврологические и психические заболевания. К часто и длительно болеющим они также не относились.

Таблица 1 Распределение больных по возрасту

Возраст больных Группа ААС Группа Д Группа А/Д

абс. % абс. % абс. %

25-30 лет 4 8,5 3 10,3 0 0

31-35 лет 8 17,0 3 10,3 2 9,1

36-40 лет 10 21,3 4 13,85 2 9,1

41-45 лет 13 27,7 4 13,85 2 9,1

46-50 лет 3 6,4 3 10,3 3 13,6

51-55 лет 8 17,0 6 20,7 8 36,4

56-60 лет 1 2,1 6 20,7 5 22,7

Всего 47 100 29 100 22 100

Средний возраст 44,50±2,33 45,07±2,12 48,64+1,84

Были выделены следующие группы. 47 больных с алкогольным абстинентным синдромом (ААС) при их поступлении в стационар (группа ААС-1) и при разрешении острых симптомов абстиненции (ААС-2). 29 пациентов, поступивших в стационар с клиническими проявлениями алкогольного делирия (группа Д-1 - при поступлении; группа Д-2 - при разрешении психотических расстройств). 22 пациента, поступивших в стационар с клинической картиной ААС (группа А/Д-1), осложнившегося на фоне лечения на 2—3-й сутки развитием делирия (группа А/Д-2). Группа А/Д-3 — эти же пациенты, обследованные при купировании психоза.

Контролем служили показатели 23 практически здоровых мужчин, сопоставимых по возрасту (средний возраст - 43,52+2,10 года) и не злоупотребляющих алкоголем. Констатация «здоровый» была установлена на основании данных анамнеза, результатов клинико-биохимических исследований и соответствовала возрастной и региональной нормам.

Как видно из таблицы, достоверных различий по среднему возрасту с контролем и в группах между собой получено не было. Однако следует отметить, что в группе ААС преобладали больные в возрасте от 36 до 45 лет, тогда как в группах лиц с более тяжелым течением синдрома отмены алкоголя - от 50 до 60 лет.

Длительность злоупотребления алкоголем в среднем составляла: у больных с ААС - 18,43+5,97 года; у пациентов, поступивших в стационар с алкогольным делирием (группа Д), - 24,19±7,83 года; при развитии алкогольного психоза на 2—3-й день лечения (группа А/Д) - 29,65±8,47 года.

Эпизодические употребления алкоголя у всех обследованных больных, кроме 3 человек из 98 (3,1 %), отмечались с подросткового возраста. К 20 годам все пациенты исследуемых групп испытали алкогольное опьянение и имели представление о последствиях острой алкогольной интоксикации после приема относительно больших доз спиртного. Регулярные приёмы этанола в большинстве случаев начинались с 18—20 лет (63,8 % - в группе ААС; 66,7 % - в группе Д и 68,2 % - в группе А/Д),

к 22—24 годам наблюдалось явное (как минимум 2-кратное) повышение толерантности.

Оценка анамнестических данных позволила отметить некоторые различия клинических проявлений алкоголизма и показателей социальной адаптации. Так, симптомы первичного патологического влечения к алкоголю характеризовались преобладанием у больных группы ААС ситуационно обусловленного (63,8 %) и отсутствием, в отличие от пациентов в группах Д и А/Д, спонтанного без борьбы мотивов и неодолимого первичного патологического влечения. При патологическом влечении к алкоголю в опьянении в группе ААС преобладало снижение количественного контроля (85,1 %), тогда как у больных с алкогольным делирием при поступлении или с развившимся в стационаре - доминировала утрата количественного контроля и отмечались случаи утраты ситуационного контроля.

У большинства обследованных пациентов (95,9 %) отмечался симптом нарастающей толерантности. Преобладающей формой злоупотребления алкоголем у больных в группах ААС и Д были псевдозапои (44,7 и 69,0 %) и перемежающаяся форма (38,3 и 17,2 %). У пациентов группы А/Д псевдозапои встречались в 59,1 % случаев, постоянное пьянство с высокой толерантностью - в 22,7 % (табл. 2).

Таблица 2

Форма злоупотребления алкоголем у больных обследованных групп

Форма злоупотребления алкоголем Группа ААС Группа Д Группа А/Д

абс. % абс. % абс. %

По типу псевдозапоев 21 44,7 20 69,0 13 59,1

Постоянное пьянство с высокой толерантностью 7 14,9 3 10,3 5 22,7

Перемежающаяся форма 18 38,3 5 17,2 2 9,1

Постоянное пьянство с низкой толерантностью 1 2,1 1 3,5 2 9,1

Всего 47 100 29 100 22 100

Форма злоупотребления спиртным, выраженность и характер алкогольного изменения личности определяли у данных пациентов уровень социальной адаптации. Изучены основные социально-демографические характеристики больных (табл. 3).

Среди пациентов были люди различных профессий: квалифицированные рабочие, инженерно-технические работники, работники просвещения, военные. Уровень образования в группе больных ААС был следующим: высшее образование имели 34,0 % пациентов (16 чел.), незаконченное высшее - 4 больных (8,5 %), среднее специальное -49,0 % (23 мужчины) и среднее общее - 8,5 % (4 пациента).

У больных, перенесших делирий (группы Д и А/Д), высшее образование отмечалось у 17,2 % (5 больных) и 18,2 % (4 пациента) соответственно. Среднее специальное образование встречалось практически с одинаковой частотой в этих двух группах обследованных - 65,6 %

(19 мужчин) и 63,6 % (14 чел.), так же как и среднее общее - у 17,2 % (5 больных) и у 18,2 % (4 пациента).

Таблица 3

Социально-демографические характеристики обследованных больных

Параметр Группа ААС Группа Д Группа А/Д

абс. | % абс. | % абс. | %

Образование

Высшее 16 34,0 5 17,2 4 18,2

Незаконченное высшее 4 8,5 - - - -

Среднее специальное 23 49,0 19 65,6 14 63,6

Среднее общее 4 8,5 5 17,2 4 18,2

Всего 47 100 29 100 22 100

Семейный статус

Женат 28 59,6 16 55,2 12 54,5

Разведен 19 40,4 13 44,8 10 45,5

Всего 47 100 29 100 22 100

Профессиональная деятельность

Сохранение профессиональной деятельности 4 8,5 2 6,9 2 9,1

Снижение профессиональной деятельности 14 29,8 9 31,0 7 31,8

Неработающие 29 61,7 18 62,1 13 59.1

Всего 47 100 29 100 22 100

Изучение семейного статуса больных показало, что более чем у 40,0 % пациентов браки на момент обследования распались.

Важным параметром, характеризующим статус больного и социальные последствия заболевания, является трудовая деятельность. Только у 8 мужчин (8,2 %) из всех обследованных пациентов наблюдалось сохранение прежнего места работы. У трети больных (30 чел. - 30,6 %) имела место смена работы в связи с алкоголизацией, а почти 2/3 (61,2 %) - на момент обследования не работали.

Малопрогредиентный тип течения алкоголизма наблюдался у 10,2 % от числа всех обследованных мужчин (табл. 4).

Таблица 4 Распределение обследованных больных по типу прогредиентности алкоголизма

Прогредиентность течения алкоголизма Группа ААС Группа Д Группа А/Д

абс. % абс. % абс. %

Высокая (до 6 лет) 1 2,1 2 6,9 - -

Средняя (7—15 лет) 42 89.4 24 82,8 19 86,4

Малая (свыше 15 лет) 4 8,5 3 10,3 3 13,6

Всего 47 100 29 100 22 100

Начало употребления алкоголя происходило в возрасте 18—20 лет, а систематическое его употребление начиналось в 22—23 года. Апко-

гольный абстинентный синдром формировался спустя 14—15 лет от начала постоянного употребления алкоголя. В структуре ААС преобладали соматовегетативные расстройства.

При среднепрогредиентном типе течения заболевания, отмечавшемся у подавляющего большинства больных (86,7 %), употребление алкоголя начиналось в возрасте 16—18 лет, систематическое - в 21— 22 года. У этих больных отмечалось более быстрое формирование ААС - от 7 до 10 лет. В структуре ААС имелась выраженная неврологическая симптоматика.

Высокопрогредиентный тип течения алкоголизма наблюдался лишь у 3 человек (3,1 %) из всех обследованных пациентов. ААС у них развивался спустя 3—4 года от начала систематического употребления алкоголя. Патологическое влечение к алкоголю характеризовалось симптомом спонтанно возникающего первичного патологического влечения к спиртному без борьбы мотивов и симптомом неодолимого первичного патологического влечения.

Около половины больных из группы ААС (44,7 %) состояли на учете у нарколога или проходили анонимное коммерческое лечение по поводу алкоголизма. Две трети пациентов (65,5 %) с алкогольным делирием при поступлении (группа Д) ранее находились на лечении у нарколога, причем у 13 из них был алкогольный психоз в анамнезе. В группе А/Д, в которую вошли больные с развитием алкогольного делирия на 2—3-й сутки стационарного лечения, 18 человек (81,8 %) состояли на учете у нарколога по поводу алкоголизма, 11 пациентов ранее поступали в наркологический диспансер с развившимся алкогольным психозом.

Алкогольный абстинентный синдром, не осложнившийся делирием (Р10.3), наблюдался у госпитализированных больных в 45,2 % случаев (у 47 больных). Именно эти пациенты и составили группу ААС-1. В подавляющем большинстве (65,9 %) случаев у них встречался нейровеге-тативный вариант ААС: у больных наблюдались нарушение сна, астения, потливость, плохой аппетит, тахикардия, повышение АД, тремор пальцев рук, жажда. У 13 (27,7 %) больных был отмечен висцеральный вариант ААС. У 6 пациентов имело место преобладание в клинической картине ААС болей в сердце, одышки, сердечной аритмии, высоких показателей АД, что объяснялось, прежде всего, наличием патологии сердечно-сосудистой системы (гипертонический синдром, алкогольное поражение сердца). В клинической картине у 7 больных с алкогольным панкреатитом преобладали боли в животе, субиктеричность склер, тошнота, рвота, метеоризм и жидкий стул. В 6,4 % случаев был зарегистрирован церебральный вариант ААС: отмечались сильная головная боль, гиперакузия, эпилептиформные припадки.

Следует отметить, что у обследованных группы ААС-1 не встречался психопатологический вариант течения синдрома отмены алкоголя. Последний был выявлен только у 21 больного (72,4 %) из группы Д и у 17 (77,3 %) пациентов из группы А/Д, у которых ААС осложнялся развитием делирия.

В 31,7 % случаев у госпитализированных больных (29 мужчин) на момент поступления в стационар наблюдалась развернутая клиническая картина психоза (Р10.4), они составили группу Д. Течение алкогольного делирия у 5 (17,2 %) пациентов было абортивным: наблюдались единичные зрительные иллюзии, аффекты тревоги и страха, депрессивное настроение. Продолжительность абортивного делирия составляла в среднем 19—22 часа.

У 18 (62,1 %) больных отмечалась типичная клиника делирия: агрип-ния от 2 до 5 суток, лабильность настроения, неусидчивость, растормо-женность, неполная ориентировка в месте и времени или дезориентировка, зрительные, слуховые и тактильные галлюцинации. Продолжительность типичного делирия составляла 2—3 дня. 6 (20,7 %) человек перенесли тяжелый алкогольный делирий. Психоз начинался типичными расстройствами, впоследствии наблюдалась трансформация клинической картины, ее утяжеление, интенсивность галлюциноторных явлений уменьшалась, аффективные расстройства становились однообразными, делирий приобретал характер «бормочущего». Преимущественно тяжесть течения была обусловлена наличием сопутствующей патологией (острым панкреатитом, алкогольным гепатитом, пневмонией). У 4 человек делирий протекал с судорогами. Продолжительность психоза составляла от 4 до 6 суток.

В 23,1 % случаев алкогольный делирий (22 больных) развился на фоне проводимой терапии ААС - группа А/Д. У 7 (31,8 %) чел. развившийся делирий протекал абортивно, его клиника напоминала таковую у больных выше описанной группы Д. Однако с учетом назначения пациентам в рамках комплексной терапии метаболических корректоров делирий разрешился в течение 14—16 часов. Типичная картина делирия нами была отмечена у 13 (59,1 %) чел. У них, как и у пациентов группы Д, в структуре алкогольного психоза присутствовали типичные для него соматовегетативные, неврологические и психические расстройства: дезориентация, обманы восприятия, психомоторное возбуждение, ин-сомнические расстройства, тревога. Только у 2 (9,1 %) больных группы А/Д алкогольный делирий протекал тяжело: с профессиональным бредом, симптомами оглушения. Тяжесть состояния в данных случаях была обусловлена развитием у больных пневмонии и острого панкреатита. Редукция острой симптоматики произошла на 5—6-е сутки.

В целом частота сопутствующей соматической патологии была практически одинакова во всех группах сравнения (табл. 5). Известно, что развитие сопутствующей патологии утяжеляет и осложняет течение алкогольного абстинентного синдрома.

Всем пациентам с момента поступления в стационар проводилось традиционное комплексное лечение, направленное на купирование синдрома отмены алкоголя, коррекцию имеющихся психопатологических и соматоневрологических нарушений. Детоксикационная терапия включала введение солевых растворов, сульфата магния, витаминов. Назначались бензодиазепиновые транквилизаторы.

Таблица 5

Сопутствующая соматическая патология у обследованных больных

Патология Группа ААС Грулпа Д Группа А/Д

абс. % абс. % абс. %

Стеатоз печени 47 100 29 100 22 100

Алкогольный панкреатит 18 38,3 13 44,8 7 31,8

Алкогольное поражение сердца 6 12,8 3 10,3 2 9,1

Гипертонический синдром 45 95,7 27 93,1 21 95,5

Нефролатия 12 25,5 7 24,1 7 31,8

Пневмония 1 2,1 2 6,9 1 4,5

Оценка показателей клинического анализа крови всех пациентов позволила выявить наиболее характерные для данной патологии изменения. В острый период развития алкогольного абстинентного синдрома (в том числе и с делирием на момент поступления в стационар) установлено повышение у больных активности симпатоадреналовой системы, что подтверждалось величинами Истр (рис. 1) и ЛИИ (рис. 2).

ИСтр

| И Контроль НААС-1 ШААС-2 ВЗД-1 ВД-2 ЯА/Д-1 И А/Д-2 ВА/дТ|

Рис. 1. Динамика индекса стресса в группах обследованных больных

ЛИИ одновременно отражал и высокую интоксикацию у обследованных нами пациентов. Выраженность активации САС коррелировала с тяжестью заболевания и наличием его осложнения в виде делирия и сочеталась с активацией механизмов неспецифической защиты организма на фоне количественных нарушений специфических факторов иммунитета.

| □ Конгроль Ш ААС-1 ВААС-2 11Д-1 ДД-2 И ,УД 1 Я А/Д 2 Ш А7Д-3~|

ЛИИ

Рис. 2. Изменение лейкоцитарного индекса интоксикации при поступлении и при купировании острого состояния у больных обследованных групп

Наряду с перечисленными, у пациентов при их поступлении на лечение отмечены также характерные для рассматриваемой патологии изменения биохимических параметров: гипергликемия, снижение содержания общего белка, повышение содержания мочевины, креатини-на, общего билирубина, а также появление прямого билирубина в крови, увеличение показателей АлАТ и АсАТ (рис. 3, 4, 5).

11.0 -,-----------

|

10,0-----------—--

г Л:Л_

8,0------\---- V-

6,0 ---— ---

4,0 ---Т» ----*--!---\-

го--!-------

I

р,а -(----

Котро.и ААС-1 ААС-1 Д-1 Д-2 А/Д-1 АУД-1 А/Д-3

* Глюкоза, ммальи —в - Мптевина, ммвль/л

л

1 / > / У / * V \\

ч // Ч Ш" / \

ч"

Рис. 3. Уровни содержания глюкозы и мочевины в группах об следованных пациентов

120,9

100,5

«0,1

40,Э

20,11

ч \

А- ч •*

У

/ .— — ■ ч. " ч

--а,--

Контрил» ЛА"-1

Д-1

Д-2

ад-1

А/Д-1

А/Д-3

► " Нрвапшяа, меиол1л ■ «■ Бнлиркбян обдай, мхиаяъ/а

—Ьядиру5нн прлмпй, юдоль/л

Рис. 4. Уровни креатинина, общего билирубина и его прямой фракции у больных обследованных групп

\

\

/ /' / \ \

' , Л > / V, / / \

/ ЛГ ш

ПО Хр ар ар ир юр 5Л ол

Кпнт^олк ААГ-1 ААС2 Д1 Д2 А'Д1 АУД! Л/Д-5

—АлАТ, мкмш/мян^л —■ - АсАТ, мснпт^минГд

Рис. 5. Уровни трансаминаз в группах обследованных больных

По-видимому, эти изменения свидетельствовали о наличии у больных компенсированного периода катаболических нарушений, сопровождающегося повышением АсАТ, как маркера «горящих митохондрий», и сочетанным повышением уровня АлАТ - маркера аминокислотно-глкжозного потока, лимитирующего дефицит фосфата в реакции образования АТФ [Рослый И. М. и др., 2004].

После проведенного лечения и «выхода» из критического состояния большинство показателей крови больных с неосложненным и осложненным уже при поступлении на лечение ААС не отличалось от контрольных параметров, однако у них сохранялись высокие ЛИИ и СОЭ. У пациентов с делирием, развившимся через 2—3-е суток на фоне лечения, кроме того, были высокий уровень гемоглобина, лейкоцитоз, гра-нулоцитарный сдвиг формулы, зозияопения и снижение процента моноцитов. Все это свидетельствовало в пользу сохраняющейся интоксикации, что, вероятно, требовало проведения дополнительных детокси-кационных лечебных мероприятий и после разрешения клинической картины алкогольного психоза.

Перед выпиской из стационара, первое, что обращало на себя внимание, было наличие гипогликемии, а также, несмотря на проведенную детоксикационную терапию, высокое содержание мочевины (кроме больных с неосложненным ААС), креатинина, билирубина и трансами-наз. Это подтверждало наличие более значительных изменений в обмене веществ при осложненном варианте абстинентного синдрома.

Клиническая картина ААС, показатели периферической крови больных и их биохимические параметры подтверждали типичное течение обследованных пациентов и согласовывались с данными литературы. В то же время однонаправленные в течение заболевания и мало различающиеся между собой в разных группах больных изменения показателей не позволяли использовать их для более достоверной оценки тяжести заболевания и прогноза развития осложнений ААС в виде алкогольного делирия.

В связи с вышеизложенным для решения указанных задач было использовано определение энзиматических параметров периферической крови больных.

Так как ААС протекает на фоне выраженной активации САС, в организме больного в первую очередь повышается потребность в макроэргах для поддержания и восстановления нормальной работы его органов и систем. Поэтому для исследования были выбраны показатели активности дегидрогеназ, участвующие в работе цикла трикарбоновых кислот или в гликолизе, а также в функционально связанных с этим циклом реакциях, обеспечивающих наибольшую эффективность энергопроду-цирующих реакций метаболизма (Г6ФДГ, ГЗФДГ, ЛДГ, НАД- и НАД-ФИЦДГ, НАД- и НАДФГДГ, НАД- и НАДФМДГ). Учитывая сведения о важной роли ПОЛ и антиоксидантных систем в патогенезе хронической алкогольной интоксикации, в крови больных определялся фермент ГР, отражающий возможности антиоксидантной защиты. Исследование по-

зволило установить изменения направленности и интенсивности метаболических процессов в организме пациентов с ААС в динамике заболевания и лечения. Эти изменения отражали особенности процессов обмена и некоторые их закономерности при разных вариантах ААС (табл. 6, 7, 8).

Таблица 6 Активность ферментов (мкЕ/мкп) в цельной крови пациентов с алкогольным абстинентным синдромом

Показатель Контрольная группа (п=23) ААС-1, поступление (п=27) ААС-2, купирование острого состояния (п=23)

Г6ФДГ 0,05±0,01 0,54±0,04 ^<0,001 0,28±0,03 Р,<0,001, Р2<0,001

ГЗФДГ 2,60±0,25 27,75±1,7Э Р,<0,001 22,32±2,19 Р1<0,001

пдг 1,49+0,13 0,41±0,03 Р,<0,001 2,26±0,21 Р,<0,01, Р2<0,001

НАДИЦДГ 3,27±0,32 0,17+0,02 Р,<0,001 0,95±0,09 Р,<0,001, Р2<0,001

НАДФИЦДГ 0,33±0,03 0,09±0,01 Р,<0,001 0,22±0,02 Р,<0,01, Р2<0,001

НАДГДГ 3,24±0,32 16,68±1,56 Р,<0,001 12,02±1,19 Р,<0,001, Р2<0,05

НАДФГДГ 0,06±0,01 0,81±0,06 Р,<0,001 0,62±0,05 Р,<0,001, Р2<0,05

НАДМДГ 6,02+0,47 41,45±3,02 Р,<0,001 27,71±2,30 Р,<0,001, Р2<0,01

НАДФМДГ 0,05+0,01 0,79±0,06 Р,<0,001 0,89±0,08 Р1<0,001

ГР 0,48±0,04 0,14±0,01 Р'<0,001 0,38±0,03 Р,<0,05, Р2<0,001

Примечание. Рь Рг - достоверность различий с показателями соответствующей графы.

Перестройки метаболических процессов в организме больных с ААС были однотипны и подобны друг другу при неосложненном варианте синдрома и при развитии его осложнения в виде делирия, вне зависимости от того, получали ли пациенты адекватную терапию до развития этого осложнения.

Из всех изученных энзиматических показателей была выделена часть из них с достаточно общими и стабильными изменениями, проявлявшимися при развитии разных вариантов ААС и сохранявшимися после лечения. К ним относились ферменты, отражающие изменения в гликолизе и ассоциированных с ним реакциях (ЛДГ, Г6ФДГ, ГЗФДГ), а также катализирующих реакциях завершающего этапа цикла Кребса (НАДМДГ, НАДФМДГ).

Сопоставление энзиматических показателей крови больных трех групп, различающихся по тяжести течения заболевания и наличию его осложнений, проведенное с применением дисперсионного анализа позволило сделать заключение о том, что эти показатели способны адекватно отражать изменения обменных процессов и новые метаболические элементы патогенеза ААС. Анализ результатов исследования, сопоставление их с данными литературы позволили сформировать гипотетическую схему изменения метаболических процессов при алкоголизме и развитии у них ААС, основными элементами которой являются следующие (рис. 6).

Рис. 6. Схема метаболических нарушений при алкоголизме

При ААС под влиянием повышенной активности САС и высокого уровня катехоламинов формируется состояние гипергликемии, направленной на экстренную мобилизацию энергетических ресурсов. Уменьшение количества внутриклеточных метаболитов за счет снижения мембранной проницаемости в ответ на действия кортикостероидов и ПОЛ вызывает перераспределение субстратных потоков для поддержания в первую очередь энергообеспеченности метаболизма. Так как одним из основных источников получения энергии в клетке являются моносахариды, то в значительной степени эти перестройки затрагивают реакции аэробной и анаэробной утилизации главного из них - глюкозы -в гликолизе и цикле Кребса.

Преимущественная «энергетическая» направленность реакций метаболизма отражается повышением обеспечения гликолиза - «аварийного» механизма обеспечения метаболизма макроэргами, что подтверждают высокие показатели активности в крови больных ферментов Г6ФДГ и ГЗФДГ соответственно. Вероятно, что повышение активности

Г6ФДГ дополнительно поддерживает и антиоксидантные реакции, так этот фермент функционально связан с глутатионовой системой защиты от ПОЛ. По-видимому, дополнительная поддержка антиоксидантных реакций у больных ААС необходима, так как возможности глутатионовой системы защиты от ПОЛ у них ограничены, судя по активности фермента ГР.

Таблица 7

Активность ферментов (мкЕ/мкл) в цельной крови больных с делирием

Показатель Контрольная группа (п=23) Д-1, поступление (П=18) Д-2, купирование острого состояния (п=18)

Г6ФДГ 0,05±0,01 1,20+0,11 Р,<0,001 0,79±0,07 Р,<0,001, Р2<0,01

ГЗФДГ 2,60±0,25 39,05+3,39 Р1<0,001 25,22±2,24 Р1<0,001, Р2<0,001

пдг 1,49±0,13 0,36±0,03 Р^О.ООТ 0,58±0,04 Р1<0,001, Р2<0,001

НАДИЦДГ 3,27±0,32 0,74±0,07 Р1<0,001 0,41±0,03 Р1<0,001, Р2<0,001

НАДФИЦДГ 0,33±0,03 0,14+0,01 Р,<0,001 0,18±0,01 Р,<0,001, Р2<0,01

НАДГДГ 3,24±0,32 56,12±5,14 Р-,0,001 39,03±3,44 Р,<0,001, Р2<0,01

НАДФГДГ 0,06±0,01 1,94+0,17 Р,<0,001 2,11±0,19 Р,<0,001

НАДМДГ 6,02±0,47 48,51 ±3,97 Р,<0,001 41,76±4,00 Р1<0,001

НАДФМДГ 0,05±0,01 1,01 ±0,09 Р,<0,001 1,62+0,15 Р1<0,001, Р2<0,001

ГР 0,48±0,04 0,17±0,01 Р,<0,001 0,13±0,01 Р,<0,001,Р2<0,01

Примечание. Рь Р2 - достоверность различий с показателями соответствующей графы.

Энергопродукция в ЦТК у больных с ААС на начальном этапе цикла была снижена (отражается показателями НАДИЦДГ и НАДФИЦДГ), затем субстратный поток в нем пополнялся метаболитами аминокислотного обмена (повышены НАДГДГ и НАДФГДГ). Такое нерациональное потребление аминокислот на удовлетворение потребностей в энергии в ущерб синтетическим процессам, вероятно, является причиной нарушения синтеза белков при хроническом употреблении алкоголя, известного из литературы [Пархоменко Ю. М. и др., 2007] и имевшего место у больных с ААС, осложненным делирием. Последующие реакции заключительного этапа ЦТК протекали наиболее эффективно, однако при этом происходило разделение потока метаболитов и значительная их часть «уходила» из циркуляции по ЦТК. Это, во-первых, приводило к снижению субстратной обеспеченности цикла, что и находило отражение в упоминавшейся выше низкой активности НАД- и НАДФИЦДГ, а во-20

вторых, происходило дополнительное увеличение пула пирувата, инги-бирующего активность реакции лактат-пируват в гликолизе.

Таблица 8

Активность ферментов (мкЕ/мкл) в цельной крови пациентов с алкогольным абстинентным синдромом при поступлении, осложненным на 2—3-й сутки развитием делирия

Показатель Контрольная группа (п=23) А/Д-1, поступление (п=16) А/Д-2, развитие делирия (п=16) А/Д-3, купирование острого состояния (п=16)

Г6ФДГ 0,05+0,01 0,70±0,05 Р,<0,001 1,67+0,16 Р^О.ОО^Рз^.ООТ 0,88±0,05 Р,<0,001, Р2<0,05, Р3<0,001

ГЗФДГ 2,60+0,25 59,60+5,06 Р,<0,001 48,02±4,18 Р-,0,001 36 04±3 34 Р1<0,001, Р2<0,001, Р3<0,05

пдг 1,49+0,13 0,59±0,05 Р,<0,001 0,40±0,04 Р,<0,001, Р2<0,01 0,63±0,06 Р,<0,001, Р3<0,01

НАДИЦДГ 3,27+0,32 0,09+0,01 Р,<0,001 0,79±0,06 Р,<0,001, Р2<0,001 1,09+0,09 Р1<0,001, Р2<0,001, Р3<0,05

НАД-ФИЦДГ 0,33±0,03 0,15+0,01 Р1<0,001 0,18±0,01 Р,<0,001,Р2<0,05 0,26±0,02 Р2<0,001, Р3<0,001

НАДГДГ 3,24±0,32 21,62+1,50 Р,<0,001 44,66±4,41 Р,<0,001, Р2<0,001 25,19+1,74 Р-,0,001 ,Р3<0,001

НАДФГДГ 0,0610,01 1,74±0,14 Р,<0,001 2,01±0,20 Р,<0,001 1,88±0,18 Р,<0,001

НАДМДГ 6,02+0,47 49,63+4,51 Р,<0,001 50,64+4,25 Р,<0,001 31,03+2,67 Р1<0,001, Рг<0,001, Р3<0,001

НАДФМДГ 0,05±0,01 1,12±0,07 Р1<0,001 1,06±0,09 Р,<0,001 0,83±0,08 Р,<0,001, Р2<0,01

ГР 0,48±0,04 0,12+0,01 Р,<0,001 0,19±0,01 Р1<0,001, Р2<0,001 0,31±0,03 Р,<0,001, Р2<0,001, Рз<0,001

Примечание. Р», Р2, Р3 - достоверность различий с показателями соответствующей графы.

Активность ферментов в крови больных в значительной степени зависела от варианта развития и течения ААС, причем выраженность отличий ферментных показателей больных от контрольных значений зависела от тяжести заболевания. При неосложненном варианте ААС они отличались от контроля меньше, чем при ААС с делирием на момент поступления в стационар, а в случае развития делирия на фоне уже проводившегося лечения отмечались максимальные различия между показателями больных и здоровых мужчин.

В период завершения стационарного лечения интенсивность метаболических процессов в организме больных с ААС проявляла тенденцию возвращения к уровню контроля, однако ни в одной из обследованных групп больных с разными вариантами течения абстинентного синдрома «нормализации» всего комплекса ферментных показателей не наступало. Это может быть обусловлено неполным восстановлением после заболевания или, что более вероятно, является следствием алко-

голизма, так как по своему характеру указанные выше метаболические изменения согласуются со свойственными этому состоянию механизмами нарушения обмена, описываемыми в литературе.

При развитии же у больных алкогольного делирия (группа Д-1) характер и динамика метаболических процессов в общих чертах совпадали с описанными выше, но этот осложненный вариант ААС сопровождался их некоторыми особенностями. Последние заключались в более контрастных, по сравнению с контролем, изменениях ферментных показателей, особенно это проявлялось в отражении интенсивности потребления аминокислот в ЦТК. По-видимому, такие изменения обменных процессов усугубляли неблагоприятные последствия нерационального использования последних, а развитие гипопротеинемии, регистрируемой у этих больных, усугубляло тяжесть течения абстинентного синдрома. Подобным образом и после лечения большинство метаболических изменений, имевших место в этой группе в начале заболевания, проявляли тенденцию к обратному развитию, однако это было не столь однозначно и выражено, как в предыдущей группе ААС-2, и свидетельствовало о сохранении напряженности метаболизма даже в период ре-конвалесценции заболевания, протекавший с развитием делирия.

Максимально контрастные отличия ферментных показателей от контрольного уровня, при сохранении большинства описанных выше проявлений нарушения метаболизма, отмечались при развитии «отсроченного» делирия на фоне ААС. Еще до развития делирия на фоне ААС более активными были реакции гликолиза и цикла Кребса. То есть отмечались особенности метаболизма, которые заключались в более интенсивном течении обменных реакций, характерных для абстинентного синдрома. Когда же у пациентов появлялась клиническая картина делирия, практически все ферментные показатели по своему уровню соответствовали значениям, определявшимся в группе обследованных, поступавших в стационар с уже развившимся алкогольным делирием. Как и в последней группе, после проведенного лечения больных с «отсроченным» делирием для большинства метаболических процессов была отмечена тенденция к «нормализации», однако ни один из ферментных показателей не достигал контрольного уровня, Это, по-нашему мнению, является признаком сохранения метаболических нарушений, обусловленных хроническим влиянием алкоголя.

Можно заключить, что метаболические процессы при ААС претерпевают изменения, принципиально не различающиеся по своему характеру при различных клинических вариантах заболевания, однако выраженность их обусловлена тяжестью течения заболевания. Важная роль метаболических нарушений в патогенезе алкогольного абстинентного синдрома и информативность энзиматических параметров, их характеризующих, подтверждается и тем, что индивидуальные различия показателей активности фермента ГЗФДГ позволили разработать прогноз течения ААС, подтвержденный патентом на изобретение.

выводы

1. Клинико-динамический анализ выявил гетерогенность больных с алкогольным абстинентным синдромом в зависимости от выраженности метаболических расстройств, определяющих наличие и тяжесть его осложнений.

1.1. У 45,2 % больных (2,1 % с высокопрогредиентным, 89,4 % со среднепрогредиентным и 8,5 % с малопрогредиентным вариантами течения заболевания) с показателями метаболических нарушений по Г-3-ФДГ от 19,41 до 34,49 мкЕ/мкп алкогольный абстинентный синдром не осложняется развитием алкогольного делирия. В клинической картине ААС преобладает нейровегетативный вариант ААС (65,9 %), реже развиваются висцеральный (27,7 %) и церебральный (6,4 %) варианты ААС.

1.2. У 29 % больных (6,9 % с высокопрогредиентным, 82,8 % со среднепрогредиентным и 10,3 % с малопрогредиентным вариантами течения заболевания) с показателями метаболических нарушений по ГЗФДГ от 36,31 до 81,29 мкЕ/мкл алкогольный абстинентный синдром осложняется развитием алкогольного делирия еще на догоспитальном этапе. Развившийся делирий протекает типично в 62,1 % случаев, как абортивный - у 17,2 % больных, у 20,7 % пациентов отмечается тяжелое его течение.

1.3. У 22,0 % больных (86,4 % со среднепрогредиентным и 13,6 % с малопрогредиентным вариантами течения заболевания) с показателями метаболических нарушений по ГЗФДГ от 45,75 до 95,88 мкЕ/мкл алкогольный абстинентный синдром на 2—3-й сутки проводимой терапии осложнился развитием алкогольного делирия: типичного в 59,1 % случаев, абортивного - у 31,8 % пациентов, в 9,1 % случаев - тяжелого.

2. Наиболее злокачественным клиническим вариантом ААС является психопатологический, сопровождающийся высоким уровнем ГЗФДГ, в 74,85 % случаев приводящий к развитию алкогольного делирия.

3. Развитию алкогольного делирия может способствовать присоединение к основному заболеванию острой коморбидной патологии (пневмония, острый панкреатит и др.). В таких случаях ААС осложняется делирием и при «пограничных» значениях активности фермента ГЗФДГ.

4. Наиболее чувствительным индикатором метаболических нарушений при алкогольном абстинентном синдроме является уровень фермента глицерол-3-фосфатдегидрогеназы, превышение активности которого свыше 35,71 мкЕ/мкл крови с высокой достоверностью указывает на возможность развития делирия как осложнения алкогольного абстинентного синдрома.

5. Алкогольный абстинентный синдром в 85,7 % случаев сопровождается развитием гипергпикемии как результата снижения усвоения глюкозы тканями за счет уменьшения проницаемости клеточных мембран под действием медиаторов симпатоадреналовой системы в усло-

23

виях ее активации. При этом внутриклеточный дефицит глюкозы компенсаторно вызывает интенсивное потребление аминокислот в энерго-продуцирующих реакциях ЦТК, что приводит к угнетению пластических процессов и развитию гипопротеинемии. Снижение субстратной обеспеченности цикла приводит к накоплению пирувата, ингибирующего активность реакции лактат-пируват в гликолизе, и увеличению объема внутриклеточного лактата, что обеспечивает развитие ацидоза как элемента ААС, утяжеляющего его течение.

6. У больных с высокопрогредиентным и среднепрогредиентным вариантами течения алкоголизма на этапе выхода из алкогольного абстинентного синдрома наиболее информативные показатели метаболических нарушений (Г6ФДГ и ГЗФДГ) не достигают уровня контроля, что не исключает возможности рассматривать их маркерами прогредиентности процесса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с алкогольным абстинентным синдромом рекомендуется проводить определение в периферической крови активности дегидроге-наз, совокупность показателей которых позволяет оценить степень тяжести обменных процессов организма и обосновать возможность применения в комплексной терапии метаболических корректоров.

2. Больным с синдромом отмены алкоголя рекомендуется включение в комплексное лечение метаболических корректоров, в частности ци-тофлавина в терапевтической дозировке, с целью сокращения продолжительности острых клинических проявлений и предупреждения развития алкогольного делирия.

3. С целью прогноза возможного развития делирия на фоне алкогольного абстинентного синдрома рекомендуется определять у больного активность фермента глицерол-3-фосфатдегидрогеназы в цельной крови. При активности ГЗФДГ выше 35,71 мкЕ/мкл крови делают заключение о возможном развитии делирия с достоверностью до 88,10 %.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Павлова, С. В. Метаболические параметры периферической крови при алкогольном абстинентном синдроме I С. В. Павлова, О. В. Белоцеркович, А. А.Сумароков, Н. И. Камзалакова, Г. В. Булыгин II Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2008. - № 4. - С. 33—36.

2. Павлова, С. В. Активность НАД/Ф-зависимых метаболических ферментов крови у больных с алкогольным абстинентным синдромом / С. В. Павлова, О. В. Белоцеркович, А. А. Сумароков, Н. И. Камзалакова // Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии : материалы II Всерос. конф. с междунар. участием. - Томск, 2008. - С. 176—178.

3. Павлова, С. В. Изменения активности ферментов крови в динамике возникновения и течения алкогольного абстинентного синдрома с делирием I С. В. Павлова, О. В. Белоцеркович, А. А. Сумароков, Н. И. Камзалакова II Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии : материалы II Всерос. конф. с междунар. участием. - Томск, 2008. - С. 179—181.

4. Павлова, С. В. Прогностические возможности ферментных показателей в оценке тяжести течения алкогольного абстинентного синдрома / С. В. Павлова, О. В. Белоцеркович, А. А. Сумароков, Н. И. Камзалакова, Г. В. Булыгин II Акт. вопр. психиатрии и наркологии в 21-м веке : материалы межрегион, научно-практ. конф. - Новосибирск, 2008. - С. 91—93.

5. Павлова, С. В. Вегетативная регуляция и метаболические процессы при осложнениях хронического алкоголизма I С. В. Павлова, О. В. Белоцеркович, А. А. Сумароков, Н. И. Камзалакова, Г. В. Булыгин // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2009. - N° 2. - С. 35—37.

6. Павлова, С. В. Метаболические аспекты алкогольного абстинентного синдрома I С. В. Павлова, О. В. Белоцеркович, А. А. Сумароков, Н. И. Камзалакова, Г. В. Булыгин // Психическое здоровье молодого поколения: региональный, социально-демографический, превентивный аспекты : материалы межрегион, научно-практ. конф. с междунар. участием / под ред В. Я. Семке. - Барнаул, 2009. - С. 179—180.

7. Павлова, С. В. Способ прогноза развития делирия на фоне алкогольного абстинентного синдрома. Патент на изобретение РФ № 2353934 от 27.04.2009 I С. В. Павлова, О. В. Белоцеркович, А. А. Сумароков, Н. И. Камзалакова, Г. В. Булыгин.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ААС - алкогольный абстинентный синдром

АД - алкогольный делирий

вне - вегетативная нервная система

ГР - глутатионредуктаза

ГЗФДГ - глицерол-3-фосфатдегидрогеназа

Г6ФДГ - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа

Истр - индекс стресса

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

НАД - никотинамидадениндинукпеотид

НАДН - никотинамидадениндинукпеотид восстановленный

НАДГДГ - НАД-зависимая глутаматдегидрогеназа

НАДИЦДГ - НАД-зависимая изоцитратдегидрогеназа

НАДМДГ - НАД-зависимая малатдегидрогеназа

НАДФ - никотинамидадениндинукпеотид фосфат

НАДФН - никотинамидадениндинукпеотид фосфат восстановленный

НАДФГДГ - НАДФ-зависимая глутаматдегидрогеназа

НАДФИЦДГ - НАДФ-зависимая изоцитратдегидрогеназа

НАДФМДГ - НАДФ-зависимая малатдегидрогеназа

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПФП - пентозофосфатный путь

САС - симпатоадреналовая система

ЦТК - цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса)

Подписано к печати 26.04.2010 г. Формат 60x84i/i6. Печать офсетная. Бумага офсетная № 1. Гарнитура «Arial». Тираж 100 экз. Заказ № 344.

Тираж отпечатан в типографии «Иван Фёдоров»

634009, г. Томск, Октябрьский взвоз, 1 Тел. (382-2)-51-32-95, тел./факс (382-2)-51-24-20 E-mail: maiI@if.tomsk.ru

Актуальность проблемы. Алкоголизм является одним из сложных патологических процессов, приводящих к существенным экономическим, медико-социальным и духовным потерям [Онищенко Г. Г., 2002; Халтурина Д. А., 2007; Кошкина Е. А. и др., 2009]. Около трети всех смертей в РФ связаны с алкоголем [Бохан Н. А., Мандель А. И., 2007; Немцов А. В., 2007], 50 % всех убийств, 40 % разбойных нападений, 35 % изнасилований [Стар-шенбаум Г. В., 2005; Разводовский Ю. Е., 2009], более половины серьезных дорожно-транспортных происшествий происходит в алкогольном опьянении [Гундаров И. А., 2004]. Наиболее острой проблемой современного общества является рост потребления алкоголя, заболеваемости алкоголизмом и алкогольными психозами [Уткин С. И., 2003; Уваров И. А., 2009]. В 2008 г. наркологической службой РФ зарегистрировано 2 млн 728 тыс. больных (1920,7 на 100 тысяч человек), что составляет почти 2 % от общей численности населения [Кошкина Е. А. и др., 2009].

Опасность алкогольной зависимости определяется присоединением коморбидных соматоневрологических и психопатологических расстройств к собственно аддиктивному [Бохан Н. А., Коробицина Т. В., 2000]. Соматические заболевания среди лиц, страдающих алкоголизмом, встречаются в 12 раз чаще, чем в целом по популяции [Гирич Я. П., Коробицина Т. В., 2000; Бохан Н. А., Мандель А. И., 2003, 2007]. У 50 % злоупотребляющих алкоголем имеются отчётливые клинические признаки поражения сердца [Peterson J. В. et al., 2006], тяжелая сердечная недостаточность развивается у 5 % больных алкоголизмом [Афанасьев В. В., 2002, 2004]. У 62,3 % мужчин, злоупотребляющих алкоголем, отмечаются гипертоническая болезнь и ишемическая болезнь сердца [Ceccanti М. et al., 2006]. К прямому токсическому действию этанола на систему кроветворения относят нарушение и подавление гемопо-эза [Кушнерова Н. Ф., 2003; Бохан Н. А., 2004; Солонский А. В., 2006; Parmahamsa М., 2004].

Больные алкоголизмом восприимчивы к инфекционным заболеваниям дыхательных путей. Многими исследователями установлено, что контингент больных туберкулёзом лёгких преимущественно формируется из лиц, злопо-утребляющих алкоголем [Найденова, Н. Г., 2002; Spies С., 2006; Yeh М. Y., 2007] и проблема туберкулёза может быть решена только вместе с решением проблемы алкоголизма [Hasker Е., 2008]. Установлена связь между потреблением алкоголя и развитием заболеваний желудочно-кишечного тракта [Frenzer А., 2002; Burim R. V., 2004]. Алкоголь не только действует на слизистую оболочку органов пищеварения, но и изменяет состояние ЦНС, регулирующей функцию последних, нарушает гигиену питания [Соловьева Н. В. и др., 2007; Challand С., 2008]. Алкоголь считается одной из ведущих причин поражения печени [Рослый И. М. и др., 2004; Mello Т., 2008]: полагают, что в 20—50 % случаев цирроз печени вызывает именно алкогольная интоксикация [Маевская М. В., 2001; Никитин И. Г., 2007].

Среди женщин, злоупотребляющих спиртными напитками, уровень гинекологических заболеваний выше в 2,5 раза, чем у непьющих женщин [Оразмурадов А. А., 2007; Augustycska В., 2007]. У мужчин отмечается феминизация организма [Walter М., 2007], которая проявляется эректильной дисфункцией, гинекомастией, но может протекать и бессимптомно [Гали-мов Ш. Н. и др., 2005; Высокогорский В. Е., 2007; Dhawan К., 2002]. Уровень психических расстройств у мужчин, злоупотребляющих алкоголем, в 2 раза превышает уровень психической заболеваемости мужского населения [Сиволап Ю. П., 2003; Воробьева О. В., 2005; Reulbach U. et al., 2007]; число обращений по поводу психозов и неврозов у мужчин, злоупотребляющих алкоголем, в 1,4—2 раза больше. Психические расстройства у женщин также нередко связаны с явным или маскированным алкоголизмом [Галактионов О. К., 1999]. Неврологическая симптоматика - одна из основных составляющих в клинической картине алкогольной зависимости. По мнению R. D. Myers, В. A. McMillen и A. Adell (1995), алкоголь действует на многие, возможно на все, нейротрансмиттерные системы мозга. Низкие дозы алкоголя стимулируют дофамин-, серотонин- и норадренергическую системы [Volkow N. D. et al., 2007]. Предполагают, что дисбаланс в этой системе регуляции может быть одним из условий, способствующих формированию алкогольных психозов (делирия, депрессии, параноидов). Алкогольные психозы переносят 10 % больных с зависимостью, а вероятность летального исхода при этом осложнении достигает значения 5—8 % [Уваров И. А., 2008; Сиволап Ю. П. и др., 2009].

Среди факторов, способствующих развитию алкогольной зависимости, указываются социальные, психологические, биологические [Иванец Н. Н., 2002; Заиграев Г. Г., 2002]. Важная роль в развитии алкоголизма принадлежит наследственности, которая проявляется как через возможности ферментных систем, ответственных за метаболизм алкоголя в организме, так и через наследуемые особенности личности, предрасполагающие к употреблению алкоголя [Софронова А. Г., 2003; Семке В. Я. и др., 2003; Арзуманов Ю. Л. и др., 2003], особенно при наличии психотравмирующих событий [Ковалев А. А., 2004; Крылов Е. Н., 2004; Пайкова Л. Н., 2004].

Нарушения обменных процессов в организме вследствие алкогольной интоксикации и развивающегося абстинентного синдрома считаются важнейшими патогенетическими факторами заболевания [Рослый И. М. и др., 2004; Высокогорский В. Е., 2006; 2007]. Это определяет актуальность изучения метаболических реакций организма при синдроме отмены алкоголя, а результаты исследований позволят не только расширить и уточнить знания о патогенезе указанного состояния, но и выделить информативные критерии оценки тяжести течения патологического процесса.

Цель исследования: установить взаимосвязь метаболических изменений с тяжестью течения алкогольного абстинентного синдрома и выявить критерии прогноза развития у больных его осложнения в виде делирия.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинико-биохимических показателей крови у больных с осложненным и неосложненным алкогольным абстинентным синдромом в динамике заболевания.

2. Определить активность метаболических НАД(Ф)-зависимых ферментов в периферической крови практически здоровых мужчин и больных с осложненным и неосложненным алкогольным абстинентным синдромом в динамике заболевания.

3. Изучить взаимосвязи метаболических изменений с тяжестью течения алкогольного абстинентного синдрома.

4. Выявить критерии, позволяющие прогнозировать осложнения алкогольного абстинентного синдрома.

5. Предложить варианты коррекции метаболических нарушений у больных для профилактики осложнений алкогольного абстинентного синдрома.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Показатели активности дегидрогеназ в цельной периферической крови больных с алкогольным абстинентным синдромом являются информативными параметрами, отражающими характер обменных нарушений в организме.

2. Степень выраженности метаболических изменений в организме больного с неосложненным и осложненным вариантами алкогольного абстинентного синдрома зависит от тяжести течения патологического процесса.

3. Показатель активности фермента глицерол-3-фосфатдегидро-геназы может быть использован в качестве критерия, позволяющего прогнозировать развитие делирия на фоне алкогольного абстинентного синдрома.

4. Больным с психопатологическим вариантом течения алкогольного абстинентного синдрома и «пограничным» показателем активности фермента глицерол-3-фосфатдегидрогеназы необходимо назначение метаболических корректоров на начальном этапе терапии для предупреждения развития алкогольного делирия.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное исследование, включающее в себя оценку клинической картины заболевания, биохимических и клинико-физиологических показателей, ферментативные характеристики цельной периферической крови в норме, при осложненном и неослож-ненном алкогольном абстинентном синдроме. Выявлена зависимость тяжести течения алкогольного абстинентного синдрома от изменений метаболических параметров периферической крови больных, что позволило разработать оригинальный метод прогноза течения и развития осложнений алкогольного абстинентного синдрома по информативным метаболическим параметрам крови. Предложена программа терапевтической коррекции метаболических нарушений в соответствии с ферментативными показателями крови в целях профилактики развития алкогольного делирия у больных с зависимостью от этанола.

Практическая значимость. Полученные результаты выявили новые элементы патогенеза осложнений хронической алкогольной интоксикации, обусловленные метаболическими нарушениями в организме больных, которые могут быть использованы для оценки тяжести течения алкогольного абстинентного синдрома. Результаты исследования являются основой для обоснования возможности включения в комплексную терапию больных с алкогольным абстинентным синдромом препаратов, корригирующих обменные процессы в организме. По результатам исследования разработан «Способ прогноза развития делирия на фоне алкогольного абстинентного синдрома», получен патент РФ на изобретение № 2353934 от 27.04.2009 г.

Внедрение результатов исследования. Результаты диссертации используются при обучении студентов и врачей, проходящих повышение квалификации, на кафедре психиатрии и наркологии ГОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Росздрава.

Апробация работы. Основные положения диссертационного исследования были представлены на второй Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск, 2008); на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии и наркологии в 21-м веке» (Новосибирск, 2008); на Российской научно-практической конференции с международным участием «Современные социально-психологические проблемы психиатрии и наркологии» (Томск, Красноярск, 2008); на межрегиональной научно-практической конференции «Психическое здоровье молодого поколения: региональный, социально-демографический, превентивный аспекты» (Барнаул, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, 2 из них - в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ; получен патент РФ на изобретение.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 147 страницах печатного текста. Состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 242 источника, в том числе 158 отечественных и 84 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 6 рисунками и 21 таблицей.

125 ВЫВОДЫ

1. Клинико-динамический анализ выявил гетерогенность больных с алкогольным абстинентным синдромом в зависимости от выраженности метаболических расстройств, определяющих наличие и тяжесть его осложнений.

1.1. У 45,2 % больных (2,1 % с высокопрогредиентным, 89,4 % со сред-непрогредиентным и 8,5 % с малопрогредиентным вариантами течения заболевания) с показателями метаболических нарушений по Г-З-ФДГ от 19,41 до 34,49 мкЕ/мкл алкогольный абстинентный синдром не осложняется развитием алкогольного делирия. В клинической картине ААС преобладает нейрове-гетативный вариант ААС (65,9 %), реже развиваются висцеральный (27,7 %) и церебральный (6,4 %) варианты ААС.

1.2. У 29 % больных (6,9 % с высокопрогредиентным, 82,8 % со сред-непрогредиентным и 10,3 % с малопрогредиентным вариантами течения заболевания) с показателями метаболических нарушений по ГЗФДГ от 36,31 до 81,29 мкЕ/мкл алкогольный абстинентный синдром осложняется развитием алкогольного делирия еще на догоспитальном этапе. Развившийся делирий протекает типично в 62,1 % случаев, как абортивный - у 17,2 % больных, у

20.7 % пациентов отмечается тяжелое его течение.

1.3. У 22,0 % больных (86,4 % со среднепрогредиентным и 13,6 % с малопрогредиентным вариантами течения заболевания) с показателями метаболических нарушений по ГЗФДГ от 45,75 до 95,88 мкЕ/мкл алкогольный абстинентный синдром на 2—3-й сутки проводимой терапии осложнился развитием алкогольного делирия: типичного в 59,1 % случаев, абортивного - у

31.8 % пациентов, в 9,1 % случаев — тяжелого.

2. Наиболее злокачественным клиническим вариантом ААС является психопатологический, сопровождающийся высоким уровнем ГЗФДГ, в 74,85 % случаев приводящий к развитию алкогольного делирия.

3. Развитию алкогольного делирия может способствовать присоединение к основному заболеванию острой коморбидной патологии (пневмония, острый панкреатит и др.). В таких случаях ААС осложняется делирием и при «пограничных» значениях активности фермента ГЗФДГ.

4. Наиболее чувствительным индикатором метаболических нарушений при алкогольном абстинентном синдроме является уровень фермента глице-рол-3-фосфатдегидрогеназы, превышение активности которого свыше 35,71 мкЕ/мкл крови с высокой достоверностью указывает на возможность развития делирия как осложнения алкогольного абстинентного синдрома.

5. Алкогольный абстинентный синдром в 85,7 % случаев сопровождается развитием гипергликемии как результата снижения усвоения глюкозы тканями за счет уменьшения проницаемости клеточных мембран под действием медиаторов симпатоадреналовой системы в условиях ее активации. При этом внутриклеточный дефицит глюкозы компенсаторно вызывает интенсивное потребление аминокислот в энергопродуцирующих реакциях ЦТК, что приводит к угнетению пластических процессов и развитию гипопротеи-немии. Снижение субстратной обеспеченности цикла приводит к накоплению пирувата, ингибирующего активность реакции лактат-пируват в гликолизе, и увеличению объема внутриклеточного лактата, что обеспечивает развитие ацидоза как элемента ААС, утяжеляющего его течение.

6. У больных с высокопрогредиентным и среднепрогредиентным вариантами течения алкоголизма на этапе выхода из алкогольного абстинентного синдрома наиболее информативные показатели метаболических нарушений (Г6ФДГ и ГЗФДГ) не достигают уровня контроля, что не исключает возможности рассматривать их маркерами прогредиентности процесса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с алкогольным абстинентным синдромом рекомендуется проводить определение в периферической крови активности дегидрогеназ, совокупность показателей которых позволяет оценить степень тяжести обменных процессов организма и обосновать возможность применения в комплексной терапии метаболических корректоров.

2. Больным с синдромом отмены алкоголя рекомендуется включение в комплексное лечение метаболических корректоров, в частности цитофлавина в терапевтической дозировке, с целью сокращения продолжительности острых клинических проявлений и предупреждения развития алкогольного делирия.

3. С целью прогноза возможного развития делирия на фоне алкогольного абстинентного синдрома рекомендуется определять у больного активность фермента глицерол-3-фосфатдегидрогеназы в цельной крови. При активности ГЗФДГ выше 35,71 мкЕ/мкл крови делают заключение о возможном развитии делирия с достоверностью до 88,10 %.