Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Соматическая патология и потребление алкоголяу флаш-положительных и флэш-отрицательныхкоренных жителей Чукотки

На правах рукописи

УДК 616-056.8:613.813-571.651

ЯКУЖЕНКО ИГОРЬ АЛЕКСАНДРОВИЧ

Соматическая патология и потребление алкоголя у флаш-положительных и флаш-отрицательных коренных жителей Чукотки

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 1995

Работа выполнена в Институте терапии Сибирского отделения РАМН (директор - академик РАМН Ю.П.Никитин).

Научный руководитель: доктор медицинских наук

профессор С.А.Курилович Научный консультант

кандидат медицинских наук А.В.Авксентюк Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

профессор Г.Н.Верещагина

доктор медицинских наук

профессор В.И.Хаснуллин

Ведущее учреждение - Красноярский Институт медицинских проблем Севера СО РАМН

Защита диссертации состоится »/£« 1995 г.

в ¡Н часов на заседании специализированного совета К 001.31.01 в Институте терапии Сибирского отделения РАМН (630003, г.Новосибирск-3, ул.Вдадимировский спуск, 2а). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института

Автореферат разослан " " 1995 г.

Ученый секретарь специализированного совета,

кандидат медицинских наук В.П.Бабин

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ АлАТ

артериальная гипертензия аланиновая аминотрансфераза второй изофермент альдегиддегадрогеназы аспарагиновая аминотрансфераза гамма- глутамилтранспептидаза диффузные заболевания печени ишемическая болезнь сердца общий холестерин

холестерин липопротеидов высокой плотности

частота потребления алкоголя

щелочная фосфатаза

электрокардиограмма

этаноловый пластырный тест

АльДГ2

АсАТ

ггтп

ДЗП

ИБС

охс

хс лпвп

ЧПА

ЩФ

ЭКГ

эпт

Актуальность проблемы. Алкоголизм является серьезнейшей проблемой всего современного общества. По данным А.В.Немцова (1995), в 1993 году в России потреблялось 14,5 л чистого этанола в год per capita, что приводит к крайне неблагоприятным социальным и медицинским последствиям. Воздействия хронической алкоголизации многоорганны, но прежде всего страдают сердце и печень. Однако сроки и интенсивность алкоголизации, необходимые для повреждения внутренних органов, разнообразны и могут зависеть, кроме других причин, и от активности ферментных систем, ответственных за метаболизм этанола. Показано, что у ряда лиц монголоидной расы отсутствует активность второго изофермента альдегиддегидро-геназы (АльДГ2), ответственного за окисление ацетальдегида в организме после приема алкоголя. В результате происходит кумуляция ацетальдегида, ведущая к проявлению ряда алкоголь-чувствительных реакций, имеющих резко отрицательную субъективную окраску и определяемых как флаш-синдром, или флаш-реакция. Функциональная неполноценность фермента обусловлена точечной генной мутацией (Yoshida et al.,1984). Процент лиц с дефицитной АльДГ2 у монголоидов Юго-Восточной Азии обычно определяется в пределах 35-57Z у разных национальностей (Goedde et al., 1986). Лица с дефицитом активности АльДГ2, или флашеры, в самом деле пьют меньше, не имеют склонности становиться привычными пьяницами, реже страдают от алкогольного поражения печени (Harada S. et al., 1980). Одна-

с.

ко такие бесспорные монголоиды, как народы Северо-Востока Азии, имеют на практике чрезвычайно высокую распространенность алкогольных проблем, а общепризнанное наличие флат-реакции никоим образом не ограничивает потребление ими алкоголя, равно как и не оказывает иного?протективного действия. Это противоречие требует уточнения характера флашинга и его влияния как на потребление алкоголя, так и на алкоголь-обусловленное формирование соматической патологий у аборигенов Чукотки. До сих пор конкретный механизм флашинга был выяснен лишь в регионе Юго-Восточной Азии. 'Тем не- менее генетически обусловленный дефицит АльДГ2 считался единым для всей монголоидной расы и автоматически переносился на любую ее популадию. Строгих эпидемиологических исследований характера и распространенности флаш-реакции и сопоставления ее с показателями потребления алкоголя и особенностями соматической патологии в" популяции коренных жителей Чукотки ранее не проводилось.

Цвафи настоящего исследования явилось изучение в открытой популяции коренных жителей Чукотки клинико-биохимических особенностей соматической патологии в связи с потреблением алкоголя и флаш-реакцией, а также их взаимосвязей, в сравнении с аналогичными результатами, полученными в открытой популяции мужчин-европеоидов г.Новосибирска.

Основные задачи исследования:

1. Изучить особенности прошлого и настоящего потребления алкоголя коренными жителями Чукотки (в сравнении с жителями г.Новосибирска) с помощью стандартного опроса.

2. Сопоставить данные опроса с рядом показателей, используемых как "биологические маркеры" систематического потребления алкоголя (ГГТП, АсАТ, АлАТ, АсАТ/АлАТ, ЩФ, ГГТП/ЩФ, ХС ЛПЕП, соотношение апопротеинов В и А1), в чукотской популяции.

3. Изучить особенности флаш-реакции у коренных жителей Чукотки и жителей г.Новосибирска (европеоидов и вкетнамцев) и ее соотношение с этаноловым пластырным тестом и генотипом АльДГ.

4. Изучить распространенность соматической патологии у коренных жителей Чукотки и жителей г.Новосибирска в зависимости от потребления алкоголя и наличия флаш-синдрома.

Научная новизна исследования.

1. Впервые на территории Чукотского автономного округа выполнено корректное эпидемиологическое исследование уровня и сти-

- 4 -

ля потребления алкоголя в открытой популяции коренных жителей Чукотки с учетом максимального потребления ими алкоголя в течение жизни.

2. Оценена диагностическая значимость ряда "биологических маркеров" систематического потребления алкоголя для аборигенов Чукотки.

3. Изучен характер вариантов флаш-реакции, встречающихся у коренных жителей Чукотки и жителей г.Новосибирска. Показано их взаимное сходство, а также атиличность в сравнении с "классическим" вариантом флаш-реакции.

4. Изучено влияние "атипичной" флаш-реакции на развитие соматической патологии у коренных жителей Чукотки и жителей г.Новосибирска, обнаружено отсутствие ее протективного действия.

Практическая значимость работы.

1. Сведения об эпидемиологической ситуации по потреблению алкоголя жителями Чукотки могут быть использована врачами-интернистами в своей работе, а также исполнительными органами региона при разработке социальных программ и формировании антиалкогольных мероприятий.

2. Показанное в работе отсутствие протективного действия "атипичной "флаш-реакции у монголоидов - коренных жителей Чукотки и у жителей г.Новосибирска в отношении частоты приема и доз потребляемого алкоголя и более частое формирование у фланеров этих популяций симптомов алкогольной зависимости может быть использовано врачами всех специальностей в общей и индивидуальной санитарно-профилактической работе.

3. Изученные в работе в применении к Чукотскому автономному округу "биологические маркеры" систематического потребления алкоголя могут быть использованы в терапевтической и наркологической практике для верификации диагноза хронической алкогольной интоксикации и в дифференциальной диагностике при выделении этиологических факторов формирования соматической патологии.

Положения, выносимые на защиту.

1. "Стиль" потребления алкоголя коренными жителями Чукотки характеризуется эпизодическим приемом токсических доз преимущественно крепких спиртных напитков.

2. Наблюдаемая у коренных жителей Чукотки и у европеоидов-жителей г.Новосибирска флат-реакция носит "атипичный" характер и не связана с генетически обусловленным дефицитом активности ыи-

- 5 -

тохондриальной АльДГ2. Она не предотвращает и даже увеличивает вероятность возникновения симптомов алкогольной зависимости и запойного типа пьянства.

3. Наличие флаш-реакции у аборигенов Чукотки и у европеоидов-жителей г.Новосибирска является фактором риска артериальной гипертензии, диффузных заболеваний печени и хронического холецистита и, возможно, ишемической болезни и алкогольного поражения сердца, особенно в молодом возрасте.

Апробация диссертации состоялась 5 октября 1995 года на расширенном заседании кафедры терапии факультета усовершенствования врачей Новосибирского медицинского института и лаборатории гастроэнтерологии Института терапии СО РАМН.

Основные положения диссертации доложены на 51-й и 52-й итоговых научных конференциях студентов и молодых ученых, г.Новосибирск, 1990 и 1991 гг.; на симпозиуме по приполярной медицине, г.Рейкьявик, 1993; на научной сессии, посвященной 100-летию г.Новосибирска, 1994 г.; на 3-й научно-практической конференции для врачей, г.Анадырь, 1994 г.; на 5-й научно-практической конференции врачей, посвященной 50-летию победы в Великой Отечественной войне 1941-45 гг., г.Новосибирск, 1995; на Международном конгрессе ESBRA-95, г.Штутгарт, Германия, 1995.

Вубдиациа результатов исследования. Основные положения диссертации изложены в 8 печатных работах.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 таблицами и 17 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования и выводов. Список литературы включает 149 источников, в том числе 33 отечественных и 116 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы.

Харакяерисяаяа сщзиниружщих методов исследования. Работа основана на двух скринирующих исследованиях, выполненных в 1991 году. Первое проведено на территории Чукотского автономного округа в четырех прибрежных поселениях аборигенов Чукотки: Сирени-ки, Лорино, Новое Чаплино и Янракинот. Обследовано 175 мужчин и 201 женщина (по национальности чукчи, эскимосы и миксты, то есть

- 6 -

рожденные от браков аборигенов с пришлыми европейцами) в возрасте от 25 до 64 лет. Начальник экспедиции к.м.н. Е.В.Шубников.

В ходе второго исследования, проведенного в Октябрьском районе г.Новосибирска, взятом как типичный рабочий район крупного промышленного центра, обследовано 115 мужчин-европеоидов в возрасте от 40 до 49 лет. Ответственная за скрининг к.м.н. Т.А.Родигина. Автор выражает благодарность к.м.н. Кручининой М.В. за помощь в сборе материала.

Оба скринирующих исследования выполнены силами сотрудников Института терапии СО АМН СССР, специально подготовленных для соответствующих разделов работы. Все технические процедуры выполнялись в строгом соответствии с принятыми ВОЗ стандартными методами исследования по протоколу программы "MONICA" Ответственный исполнитель программы - ст.н.с.,к.м.н. Н.В.Серова.

Для изучения распространенности ишемической болезни сердца (ИБС) и основных факторов ее риска использовали стандартные методы, применяемые в эпидемиологических исследованиях (Г.С.Жуковский, 1981; Методические указания Ш СССР, 1983; Дж.Роуз с соавт., 1984): заполнение стандартного опросника ВОЗ на выявление стенокардии напряжения по Роузу, запись ЭКГ покоя с последующей оценкой изменений по Миннесотскому коду. При обобщении этих данных выделяли следующие группы ИБС: 1 - определенный инфаркт миокарда без стенокардии напряжения (Миннесотский код - М.К. 1-1 - 1-2-7); 2 - инфаркт миокарда со стенокардией напряжения; 3

- стенокардия напряжения в сочетании с ишемическими изменениями на ЭКГ; 4 - безболевая ИБС (М.К. 4-1, 4-2, 5-1, 5-2 при отсутствии 3-1, 3-3); 5 - возможная ИБС (М.К. 1-2-8 - 1-3, 4-3, 5-3, 6-1, 6-2, 7-1, 8-3 при отсутствии порока сердца и тиреотоксикоза для последнего, 4-1, 4-2, 5-1, 5-2 при отсутствии 3-1 и 3-3); 6

- документированный инфаркт миокарда в анамнезе без стенокардии и изменений на ЭКГ; 7 - нет ИБС; 8 - стенокардия напряжения без инфаркта миокарда. К определенной ИБС относили группы 1, 2, 3, 4, 8; к возможной ИБС - группы 5 и 6. Также проводили заполнение опросника по курению, опрос об осведомленности о наличии артериальной гипертензии (АГ), измерение артериального давления, антропометрическое исследование. Клинически оценивали состояние печени и желчевыводящих путей, что включало выяснение жалоб на боли в правом подреберье, наличие в анамнезе желтухи, описторхоза, альвеококкоза, пальпацию печени (выяснение размеров, однороднос-

- 7 -

ти, плотности), выявление "внепеченочных знаков" (телеангиэкта-вии, пальмарная и плантарная эритема, гинекомастия, расширенные поверхностные вены грудной метки и живота). В чукотской популяции дополнительно проведено ультрасонографическое исследование.

Изучали частоту потребления алкоголя (ЧПА) в течение последнего года, а также максимальную ЧПА в течение жизни и причины прекращения или снижения приема алкоголя, выясняли недельную, разовую и максимальную разовую дозы, дату последнего приема спиртных напитков, наличие абстинентного синдрома, запойного типа пьянства, симптома потери контроля и алкогольной амнезии.

Выясняли частоту появления после употребления алкоголя следующих субъективных симптомов флаш-реакции: покраснение лица, покраснение тела, чувство жара, сердцебиение, головная боль, головокружение, тошнота, сонливость, слабость, потливость, затруднение дыхания, чувство зуда. Так как большинство зарубежных авторов, исследовавших проблему флашинга у монголоидов, указывает на наибольшую встречаемость у флашеров "покраснения лица" среди всех симптомов флашинга, именно этот показатель был взят за основу при разделении общей популяции на флаш-позитивных и флаш-иегативяых лиц. У флашеров дополнительно уточняли количество алкоголя, приводящее к возникновению флашинга и выясняли возможность дальнейшего приема алкоголя после появления симптомов флаи-реакции. Все обследуемые были опрошены на наличие флашинга у их родителей. Для объективизации исследования характера флаа-реакции всем обследуемым проводили зтаноловый пластырный тест (ЭПТ) с целью обнаружения дефицита активности митохондри-альной АльДГ2 по методике Мигаша1зи еЬ а1. (1988). Для сравнения характера флаш-реакции, наблюдавшейся у аборигенов Чукотки, были подвергнуты аналогичному опросу и обследованию с выполнением ЭПТ 11 мужчин в возрасте от 21 до 30 лет и 21 женщина в возрасте от 18 до 25 лет из числа лиц вьетнамской национальности, работавших по контракту в г.Новосибирске.

Лаборааоряие иеяоды исследовавия. Аборигенам Чукотки и европеоидам Новосибирска проведено измерение активности АлАТ, АсАТ, ГГТП, Щ>, исследование основных липидных показателей сыворотки крови в лаборатории клинической биохимии Института терапии СИ АМН СССР (ответственная за биохимический раздел работы Л.А.Храмцова).

У 84 респондентов-жителей Чукотки, отобранных из всей Ьы-

- 8 -

борки по методу случайных чисел, было проведено прямое генотипи-рование АльДГ2 по методике Б.СгаЬЬ е1 а1. (1989). Контролем исследования служили образцы ДНК, полученные от флаш-позитивных вьетнамцев. Прямое генотипирование АльДГ2 выполнено при участии сотрудника лаборатории гастроэнтерологии Н.Ю.Номоконовой, а также сотрудниками университетов штатов Аляска и Индиана Ь.1МТу и Н.Т)тотаззсп, которым автор выражает свою признательность.

Сгдлыспическая обработка данных выполнена на РС 1ЕМ АТ-286 с использованием программы ЗТАТбКЛПСЗ 3.0. Достоверность различий показателей оценивали по критериям Стьюдента, Фишера, и хи-квадрат. В необходимых случаях количественные переменные были стандартизованы по возрасту и курению (числу обычно выкуриваемых в день сигарет) с использованием метода линейной регрессии. Для оценки взаимосвязей показателей использовался линейный и ранговый (при числе наблюдений менее 30) корреляционный анализ. Для выявления наиболее значимых связей проводили множественный и пошаговый регрессионный анализ.

Лично автором выполнено обследование жителей г.Новосибирска (европеоидов и вьетнамцев), частично проведен забор крови, выделение нативной ДНК из кровяного сгустка, статистическая обработка и анализ полученных данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общие закономерности потребления алкоголя гборигеваыи Чукотки и иувиизаш-европеоидами г. Новосибирска. Эпидемиологическое исследование выявило преобладание у аборигенов Чукотки эпизодического потребления алкоголя: 69% мужчин и 65% женщин в течение последнего года принимали спиртные напитки 1-2 раза в месяц. Интенсивные потребители алкоголя, совмещавшие частый (1 раз в неделю и более) прием алкоголя с большими разовыми и недельными дозами, составили 24,6% мужской и 4,6% женской популяции. У новосибирцев доля эпизодических потребителей алкоголя составила 44,3%, но была высок процент и интенсивных потребителей (34,1%). Доля абстейнеров в обеих популяциях крайне низка (2% мужчин и 8% женпдан Чукотки и 4% европеоидов-новосибирцев). В обеих половых группах аборигенов Чукотки произошло достоверное снижение ЧПА (р<0,025), однако у 82% мужчин и 64% женщин - за счет труднодос-

тупности спиртного. У европеоидов г.Новосибирска снижение ЧПА также достоверно (р<0,001), однако труднодоступность спиртного играла значительно меньшую роль (19%).

Недельная и разовая дозы у аборигенов Чукотки составили соответственно 193+21,0 г и 167+5,4 г чистого этанола у мужчин и 82+7,2 г и 79+3,3 г у женщин. У новосибирцев недельная доза была сопоставима (184+20,4 г) с мужчинами Чукотки, а разовая оказалась достоверно меньше (132+8,0 г; р<0,05). Таким образом, введение в регионе Чукотки жестких антиалкогольных мер преимущественно запретительного характера привело лишь к тому, что основная масса населения снизила ЧПА, перейдя к приему алкоголя эпизодически в токсических дозах. В структуре потребляемых спиртных напитков в обеих популяциях основную часть составила водка (74% у мужчин и 80% у женщин Чукотки и 97,4% у европеоидов г.Новосибирска). Вполне логичными выглядят поэтому высокая распространенность абстинентного синдрома и других симптомов алкогольной зависимости - у 3/4 мужчин и 1/3 женщин Чукотки. В новосибирской популяции аналогичные показатели встречались значительно реже -у 1/4 респондентов.

Наблюдается все более ранняя алкоголизация населения региона Чукотки: за последние 40 лет как у женщин, так и у мужчин достоверно уменьшился возраст начала систематического потребления алкоголя (^-5.4, р<0.001 и 1=-3.3, р<0.005 соответственно). Если в группе 55-64 года женщины начинали систематически употреблять алкоголь в среднем на 6,5 лет позже мужчин, то в группе 25-34 года - только на 2 года позже. Налицо крайне неблагоприятный стиль потребления алкоголя коренными жителями Чукотки: эпизодический прием токсических доз, преимущественно крепких спиртных напитков, значительный удельный вес интенсивных потребителей алкоголя при малом числе абстейнеров и редко пьющих.

Паауеблете алкоголя и флаш-рсакиця. На возникновение флаш-синдрома после приема алкоголя указали 12,5% опрошенных мужчин и 26,2% опрошенных женщин среди аборигенов Чукотки. Флаш-реакция у них отличалась от "типичной" непостоянством появления (на ее возникновение "иногда" указали 89% флашеров-мужчин и 69% флашеров-женщин). У европеоидов-жителей г.Новосибирска на возникновение флаш-реакции после приема алкоголя указали 26%

- 10 -

обследованных, причем только один человек из 30 отметил появление флаш-реакции "всегда", остальные - "иногда". Встречаемость флашинга у вьетнамцев была много выше - 46% у мужчин и 43%' у женщин, причем в 2/3 случаев флаш-реакция возникала "всегда".

Флаш-реакция у аборигенов Чукотки и европеоидов г.Новосибирска проявлялась теми же признаками, что и "классическая" флаш-реакция. По всем симптомам флашинга (кроме головной боли) разница между флашерами и нефлашерами была высоко достоверной (р<0,001). Вместе с тем следует заметить, что такие симптомы, как чувство жара в лице, сонливость, тошнота, головокружение, слабость, встречались у некоторой доли лиц без флаш-реакции, особенно в женской популяции (до 6,7%), что может быть скорее всего проявлением вегето-сосудистой дистонии.

"Разрешающие" флаш-реакцию дозы алкоголя у аборигенов Чукотки варьировали от 20 до 200 г чистого этанола (39+7,7 г у мужчин и 33+4,4 г у женщин), причем свыше 1/3 флашеров отмечали появление флашинга после приема 40 г чистого этанола и более (необычно высокие для "типичного" флашинга дозы). У новосибирцев-европеоидов средняя доза, вызывающая начало флаш-реакции, составила 64+7,2 г. У вьетнамцев, напротив, "разрешающие" дозы флашинга были низкими и соответствовали литературным данным: в среднем 18+2,4 г чистого этанола у мужчин, 17+1,3 г у женщин (различия с аборигенами Чукотки и европеоидами достоверны, р<0,001 и р<0,001 соответственно).

Большинство флашеров у аборигенов Чукотки (89% у мужчин и 69% у женщин) указали, что они могут продолжать прием спиртных напитков после появления флаш-реакции. Из 30 флашеров-европеоидов продолжать употребление спиртного с появлением признаков флаш-реакции не мог единственный респондент, указавший на появление флаш-реакции "всегда". В группе обследованных вьетнамцев только один, у которого флаш-реакция возникала "иногда", мог продолжать прием спиртных напитков после ее появления. Похмельного синдрома наутро после выпивки и запойного типа пьянства во вьетнамской популяции отмечено не было, и о приеме алкоголя для снятия симптомов похмелья не сообщил ни один вьетнамец.

При исследовании характера и "стиля" потребления алкоголя у флаш-позитивных и флаш-негативных жителей Чукотки найдено, что 1/3 мужчин-флашеров в год исследования являлись интенсивным}! потребителями спиртного, в прошлом же к этой группе принадлежало

- 11 -

подавляющее большинство охяашеров (86%). Абстейнеры и редко пьющие среди флашеров и в прошлом, и в настоящем отсутствовали. Основной причиной снижения потребления алкоголя явилась у флаш-ло-зитивных мужчин труднодоступность алкоголя в регионе (91,7%). У флаш-негативных мужчин доля интенсивных потребителей спиртного в течение года исследования была ниже, чем у флашеров (24% против 237.). У женщин влияния флаш-реакции на частоту потребления алкоголя не выявлено. У флашеров-европеоидов в сравнении с нефлэкерами также была выше 411А в течение последнего года (р<0,05) гри сходной максимальной ЧПА.

Разовые дозы у флашеров и флап-негативных аборигенов Чукотки были сходными в обеих половых группах, однако недельная доза оказалась существенно выше у флашеров, а максимальная разовая доза оказались, напротив, несколько ниже. У мужчин-европеоидов выявлены те же закономерности, единственное различие с аборигенами Чукотки касалось максимальной разовой дозы, которая у фла-перов-новосибирцев выае, чем у флаш-негативньи лиц (таблица 1).

Недельная доза Разовая доза Максимальная разовая доза

Аборигены Чукотки Мужчины (общая группа) Мужчины флаш-позитивные Мужчины флаш-негативные 193+21,0 271+61,5 189+22,4 166+5,4 169+16,0 164+5.0 232+8,0 216+17,0 231+8,5

Аборигены Чукотки Женщины (общая группа) Женщины флаш-позитивные Женщины флаш-негативные 81,8+7,2 104+20,2 76,2+6,9 79,2+3,3 69,9+6,7* 82,4+3,8 102+4,7 91,5+9,4 105+5,5

Европеоиды г.Новосибирска 184+20,4 251+39,4* 165+23,3 132+8,0 155+15,3 124+9,3 302+16,4 294+19,4 323+30,7

Мужчины (общая группа) Мужчины флаш-позитивные Мужчины флаш-негативные

* - различия между флаш-позитивными и флаш-негативными группами достоверны, р<0,05.

Таблица 1. Недельная, разовая и игнскиахьная разовая дозы у коренных жителей Чукотки и европеоидов г.Новосибирска (в граммах чистого этанола)

862 мужчин и 65% женщин-флашеров у аборигенов Чукотки указали на наличие абстинентного синдрома, что приблизительно в

-12-

полтора раза выше, чем у нефлашеров. Запойный тип пьянетЕа встречался у флашеров обеих половых групп вдвое чаще; выше была и встречаемость других симптомов алкогольной зависимости (симптома потери контроля и алкогольной амнезии). У флашеров-европеоидов наблюдались сходные тенденции (таблица 2).

Симптом потери контроля Алкогольная амнезия

"иногда" "всегда" "иногда" "всегда"

Аборигены Чукотки мужчины (общая группа) Мужчины флаш-позитивные Мужчины флаш-негативные 25,5% 23,8% 25,2% 49,7% 57,1% 48,9% 25,2% 23,8% 24,3% 46,6 % 57,1% 45,7%

Аборигены Чукотки Женщины (общая группа) Женшины флаш-позитивные йенщины флаш-негативные 19,7% 25,0% 18,9% 13,3% 16,7 % 12,9% 18,3% 14,6% 20,8% 11,3% 14,6% 10,8%

Европеоиды г.Новосибирска 20,5% 27,6% 18,1% 3,6% 3,6% 3,6 % 39,8% 44,9% 38,1% 7,0% 10,4% 6,0%

Мужчины (общая группа) Мужчины флаш-позитивные Мужчины флаш-негативные

Таблица 2 Частота симптома потери контроля и алкогольной ам-незлн у аборигенов Чукотки и мужчин-европеовдов г.Новосибирска (в процентах от ответивших на вопрос в группе).

Таким образом, можно думать о более частом формировании у флаш-позитивных аборигенов Чукотки и европеоидов-жителей г.Новосибирска запойного типа пьянства и симптомов алкогольной зависимости в результате большей ЧПА и больших доз потребляемого ими алкоголя. Обсуждаемые данные резко не согласуются с литературными, где указывается, что у флашеров практически никогда не формируется алкогольная зависимость вследствие редкого приема малых доз алкоголя (А%агма1 О.Р. еЬ а1., 1989). Поэтому была предпринята попытка верификации "типичности" флаш-реакции - фенотипи-ческое выявление дефицита активности АльДГ2 с помощью ЗГГГ, а тасте проведение прямого генотипирования АльДГ2.

ЭДТ оказался отрицательным у большинства флаш-позитивных аборигенов Чукотки (57% мужчин и 65% женщин). У 9 женщин при проведении теста была выявлена ложноположительная реакция, проявлявшаяся в появлении эритемы не только в месте аппликации эта-

-13-

нола, но и аппликации дистиллированной воды. Интересно, что семеро из них были флаш-позитивными. У новосибирцев положительного ЭПТ не было, "сомнительный" ЭПТ отмечен у 7 флашеров, и у единственного флашера, отметившего появление флаш-реакции "всегда", ЭПТ при двукратном проведении оказался отрицательным. Положительный ЭПТ выявлен у 80% флашеров-вьетнамцев и ни у одного не-флашера (рисунок 1). Следует заметить, что эритема, возникающая при аппликации этанола, была у вьетнамцев значительно более яркой, чем у аборигенов Чукотки.

Прямое генотипирование изофермента АльДГ2 в 84 препаратах ДНК аборигенов Чукотки (49 чукчей и 35 эскимосов) й в трех образцах крови флашеров-вьетнамцев показало, что ни в одном из образцов ДНК крови аборигенов Чукотки не было атипичной аллели АльДГ 2/2, а у всех трех вьетнамцев контрольной группы атипичная аллель присутствовала.

Следует сделать вывод об атипичности флашинга у аборигенов Чукотки, о сходстве его с флаш-реакцией в индоевропейской популяции и существенных различиях по всем основным характеристикам с популяцией вьетнамцев. Фенотипически и генотипически доказано, что у флашеров-аборигенов Чукотки нет дефицитной АльДГ2. С другой стороны, имеет место высокая степень фенотипической идентичности "истинной" и "атипичной" флаш-реакции и связь последней с наследственностью: у аборигенов Чукотки матери флашеров достоверно чаще имели флаш-реакцию (р<0,005 у мужчин, р<0,001 у женщин), у женщин-фпашеров достоверно чаще встречается флашинг и у отцов (р<0,05). Все это заставляет думать об "атипичной" флаш-реакции как о генетически обусловленной особенности биохимических реакций организма, например, индивидуальных особенностей печеночного метаболизма, дающих сходную с "истинной" флаш-реакцией картину, или следствием некоего молекулярно-генетического механизма, в настоящее время еще не выясненного. Так, возможно, что в образовании "атипичного" флашинга принимают участие изоформы алкогольдегидрогеназы или первого изофермента АльДГ с измененной активностью (Yoshida et al.,1989; Peters et al., 1990). Тем не менее в настоящее время можно рекомендовать относиться к флаш-реакции у коренных жителей Чукотки так же, как к флаш-реакции у индоевропейцев, то есть не связанной с генной мутацией АдьДГ2 и не только никоим образом не препятствующей хронической алкоголизации, но и способствующей более быстрому фор- 14 -

мированию симптомов алкогольной зависимости.

"Биологические маркеры" потребления алкоголя у аборигенок Чукотки. Анализ связей ряда лабораторных показателей с потреблением алкоголя с использованием корреляционного, множественного регрессионного и пошагового регрессионного анализа позволил выявить среди "биологических маркеров" наиболее информативные для данной популяции. Первое место по значимости в идентификации лиц, систематически потребляющих алкоголь, принадлежит соотношению ГГТП/ЩФ, тесно связанному с ЧПА в течение последнего года (р<0,005), с недельной и разовой дозой (р<0,05). На втором месте активность ЩФ, достоверно отражающая ЧПА за последний год (р<0,001), максимальную ЧПА (р<0,025), недельную дозу (р<0,05). Активность ГГТП занимала третье место и была связана главным образом с ЧПА в течение последнего года (р<0,05). Уровень ХС ЛПВП достоверно связан лишь с недельной дозой (р<0,005). Активность аминогрансфераз и их соотношение играли вспомогательную роль в диагностике хронической алкогольной интоксикации, равно как и соотношение апопротеинов В и AI. При проведении пошагового регрессионного анализа между эпизодически..™ и интенсивными потребителями алкоголя наиболее значимыми дискриминирующими показателями оказались ГГТП/ЩФ, ЩФ, ГГТП, ХС ЛПВП (F=13,3!; 6,2; 6,1; 3,3 соответственно).

Артериальная гипертвазия и влитие да нее потребления алкоголя и флат-реакции. В чукотской популяции артериальная гипер-тензия была выявлена у 27 мужчин (16,1%) и 46 женщин (25,1%). Доли пограничной и явной АГ у мужчин и у женщин были примерно одинаковыми. При изучении зависимости АГ от характера потребления алкоголя у аборигенов Чукотки отмечен рост АГ с увеличением ЧПА за последний год (таблица 3). Интересно, что связь артериального давления с приемом алкоголя носила J-образный характер за счет высокой встречаемости АГ у абстейнеров (100% у мужчин и 40% у женщин), который объясняется тем, что нынешние абстейнеры в прошлом были крайне интенсивными потребителями алкоголя (максимальная ЧПА 2-3 раза в неделю и даже чаще), а прекращение потребления ими алкоголя явилось результатом медицинских проблем.. Обсуждаемые данные находят полное соответствие в исследовании Klag M.J. et al. (1991).

Артериальная гипертензия (% патологии) Настоящая частота потребления алкоголя

1 2 3 4

Мужчины 100,0% 12,5% 15,3% 16,2%

Женщины 37,5% 16,3% 24.6% 11,1%

Таблица 3. Связь артериальной гипертенаии с частотой потребления алкоголя в течение последнего года у аборигенов Чукотки.

У новосибирцев-мужчин в возрасте 40-49 лет частота АГ была 41,2% , что соответствует среднепопуляционному уровню для мужчин близкого возраста (Малютина С.К., 1995). Имелись тесные корреляционные связи АГ со сроками абстиненции (р<0,05) и со всеми основными показателями потребления алкоголя (р<0,005), а также с уровнем ГГТП как "биологического маркера" потребления алкоголя (р<0,001).

Среди аборигенов Чукотки у мужчин-фпашеров АГ встречалась несколько чаще, чем у нефлашеров (19,1% против 15,6%). Причем в молодом возрасте преобладала пограничная АГ, а у флашеров старше 45 лет чаще регистрировалась явная АГ (14,3% против 10,4% у нефлашеров) . Таким образом, можно предположить переход у флашеров с возрастом "мягкой'!' АГ в явную. Тесная прямая связь АГ с активностью ГГТП (р<0,05) обнаружена у флашеров-мужчин - интенсивных потребителей спиртного. Связь АГ с ожирением и липидами крови, найденная у флаш-негативных лиц, у флашеров отсутствовала. У флэш-позитивных и флаш-негативных женщин и явная, и пограничная АГ встречалась одинаково часто. Однако при анализе по возрастным группам выявлена чрезвычайно высокая (в ?,5 раза выше, чем у нефлашеров) распространенность АГ у женщин-флашеров в возрасте 25-34 года за счет явной АГ (рисунок 2). Этот пик оказался не связанным ни с курением, ни с ожирением, ни с повышением липидов сыворотки крови; употребление алкоголя в этой возрастной группе существенно не разнилось в зависимости от наличия флаш-синдрома. Объяснение этому факту следует искать, по-видимому, в непосредственном влиянии самого флашинга. Подтверждением тому могут служить данные пошагового регрессионного анализа, где флашинг в ряду факторов, значимо связанных с АГ, уступил лишь ОХС (Г=6,8; 4,2 соответственно). В новосибирской популяции у флашеров рас-

-16-

аборигены Чукотки

европеоиды г.Новосибирска

вьетнамцы

японцы*

1; 2,4 : !

о ; ; 80

92

О 20 40 60 80 100 *-по данным Мигагт^эи (1989).

Рис.1 Доля флашеров с положительным этаноловым пластырным тестом в различных популяциях

флаш-пол. 25-34 35-44 45-54 55-64 флаш-отр. 25-34 35-44 45-54 55-64

100 80 60 40 20 0 20 40 60 80 100 ¡□мужчины □женщины]

Рис. 2. Распространенность артериальной гипертензии у аборигенов Чукотки в зависимости от флаш-синдрома по возрастным декадам

: но: Ж !

:=: = ЭЗ=,Э:=: ■ У У- У У у' У У /1

! : Щ Я» ! ' / У / . '/''.-ЗЯЪ'У/. • * * / * * * У'УМЯ'У// Г ! Г Г Г > Г / Г !

пространенность АГ также была вше, чем у нефдашеров (50,0% против 39,2% у нефлашеров).

Ишешческая болезнь сердца и влияние на нее потребления алкоголя и флаш-реакции. Диагноз ИБС по эпидемиологическим критериям был выставлен у 10,3% мужчин и 12,4% женщин - аборигенов Чукотки. При изучении связи диагноза ИБС с максимальной ЧПА в течение жизни найдено, что значительная часть больных в прошлом относилась к интенсивным потребителям спиртного (78% мужчин и 40% женщин). Одновременно выявлено, что у женщин, бывших абстей-нерами в течение всей жизни, распространенность диагноза ИБС также была значительной (14,3% группы), в то время как у мужчин и женщин с максимальной ЧПА менее 1 раза в месяц вообще не зарегистрирован диагноз ИБС. Эти данные соотносятся с результатами БЬарег А. 6. е1 а1.(1988).

Среди флаш-положительных мужчин-аборигенов лишь одному (4,8%) был выставлен диагноз ИБС на основании опросника Роуза без ишемических изменений на ЭКГ. Этому респонденту было 27 лет, он являлся интенсивным потребителем алкоголя и указал на запойный тип пьянства и появление симптомов алкогольной зависимости "всегда". У женщин-флашеров в возрасте до 45 лет изменения на ЭКГ ишемического характера регистрировались в 4 раза чаще, чем у нефлашеров (рисунок 3); в том числе у 75% патология отнесена к безболевой ИБС, у 25% сопровождалась синдромом загрудинных болей. Учитывая, что у женщин-флашеров обнаружена прямая корреляционная связь между диагнозом ИБС с ЧПА в течение последнего года (р<0,05), которой нет у флат-негативных женщин, при сходной ЧПА в прошлом и настоящем, можно думать, что "атипичный" флашинг является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, особенно в молодом возрасте. Это предположение подтверждается данными пошагового регрессионного анализа, согласно которым фпаш-реакция у женщин до 45 лет и разовая доза потребляемого алкоголя выступали наиболее значимыми факторами, связанными с ."ишемическими" изменениями на ЭКГ (Г=5,5: 3,8). С другой стороны, отсутствие корреляционных связей эпидемиологического диагноза ИБС с уровнем липидов сыворотки крови, ожирением и АГ заставляет предположить, что в большинстве случаев в основе изменений ЭКГ ишемического типа (особенно депрессия ЗТ и инверсия Т) лежит интоксикационное поражение миокарда.

-18-

У европеоидов г.Новосибирска распространенность диагноза ИБС по эпидемиологическим критериям в группе мужчин в возрасте 40-49 лет составила 8,2%. Обнаружены тесные корреляционные связи диагноза ИБС с ЧПА в течение последнего года и разовой дозой (р<0,005 и р<0,05 соответственно). В группе флашеров диагноз ИБС выставлялся чаще, чем у нефлашеров (10% против 7,5%).

Патология печет и хелчсвиводящих путей и влияние да нее потребления алкоголя и флат-реакции. У аборигенов Чукотки признаки диффузных заболеваний печени (ДЗП) обнаружены у 40% обследованных, что значительно чаще, чем у жителей г.Новосибирска по данным С.А.Курилович (1993). Частота ДЗП прямо и тесно связана с показателями потребления алкоголя, особенно с максимальной ЧПА в течение жизни: у лиц, никогда не бывших интенсивными потребителями алкоголя, ДЗП отсутствовали вовсе, среди же прошлых интенсивных потребителей алкоголя составили 41,5%. Имелась также связь ДЗП с ЧПА в течение последнего года (р<0,025).

В целом частота диффузных заболеваний печени в зависимости от флаш-реакции не различалась. Однако в группе флашеров в возрасте 25-34 года ДЗП зарегистрированы у 2/3 лиц, Распространенность патологии печени в этой подгруппе значительно превышала таковую у лиц 25-34 лет без флашинга и вообще являлась максимальной для всех возрастных групп (рисунок 4). У новосибирцев ДЗП встречались достоверно чаще (р<0,001) у флашеров, которые, как указывалось ранее, употребляли алкоголь чаще и в больших дозах (р<0,01).

Хронический бескаменный холецистит встречался у флашеров Чукотки достоверно чаще, чем у флаш-негативных лиц (р<0,05), причем если у последних связи диагноза холецистита с показателями потребления алкоголя отсутствовали, то у флашеров они были прямыми и тесными (р<0,01).

30 25 20 15 10 5

10,5

12,5

"2Д"

"3,Т

25-34

35-44

45-54

55-64

[срфлаш-полож. Ефлаш-отриц. |

Рис.3. Доля женщин-аборигенов Чукотки с диагнозом ИБС по эпидемиологическим критериям в зависимости от возраста и

флаш-реакции

60 50 40 30 20 10 о

■Рис. 4. Распространенность диффузных заболеваний печени у аборигенов Чукотки в зависимости от возраста и флаш-реакции

|Е1флаш-полож. Ифлаш-отриц. |

выводы

1. "Стиль" потребления алкоголя в регионе Чукотки характеризуется эпизодическим приемом токсических доз преимущественно крепких спиртных напитков.

2. Из изученных "биологических маркеров" систематического потребления алкоголя у аборигенов Чукотки наиболее значимыми являются соотношение ГГТП/ЩФ, активность ЩФ и ГГТП изолированно, уровень ХС ЛПВП и соотношение апопротеинов В и А1.

3. Флаш-реакция у аборигенов Чукотки и у европеоидов-жителей г.Новосибирска является "атипичной" по сравнению с классической флаш-реакцией, характерной для монголоидов Юго-Восточной Азии,' не связанной с дефицитной АльДГ2.

4. Наличие флаш-реакции у матери связано с высоким риском формирования алкогольной зависимости у сыновей.

5. У флаш-позитивных аборигенов Чукотки и европеоидов г.Новосибирска артериальная гипертензия встречается чаще, чем у флаш-отрицательных респондентов, особенно в молодом возрасте, что в большинстве случаев сочетается с более интенсивным потреблением алкоголя.

6. "Атипичная" флаш-реакция у аборигенов Чукотки и европеоидов г.Новосибирска сопряжена с более частым выявлением ишеми-ческой болезни сердца по эпидемиологическим критериям, особенно в молодом возрасте.

7. "Атипичная" флаш-реакция у аборигенов Чукотки и европеоидов г.Новосибирска связана с большей распространенностью диффузных заболеваний печени и холециститов, особенно в молодом возрасте.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕДЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Якущенко И.А. Активность альднгиддегидрогеназы в динамике абстиненции при хроническом алкоголизме. //Новое в биологии и медицине.Тезисы докладов 51-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых. Министерство здравоохранения РСФСР.-1990.- Новосибирский ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт.- Новосибирск^-С. 157.

2. Якущенко И.А. Фенотипирование альдегиддегидрогеназы по данным этанолового пластырного теста у вьетнамцев.//Новое в биологии и медицине. Тезисы докладов 52-й итоговой научной конферен-

ции студентов и молодых ученых. Министерство Здравоохранения РСФСР.-1991,- Новосибирский ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт. Новосибирск.-С. 153.

3. Авксентюк A.B., Курилович С.А., Кувшинов В.Н., Даффи Л., Сегал Б., Якущенко И.А., Номоконова Н.Ю., Воевода М.И. Распространенность атипичных алкоголь- и апьдегиддегидрогеназ среди коренного населения Чукотки. //Генетика человека и патология. Матер. II итоговой конф. НИИ мед. генетики. Под.ред. Пузырева В.П.-Томск: Изд-во Том. ун-та.-1992.-С.48-50.

4. Якущенко И.А., Авксентюк A.B., Курилович O.A. К вопросу о флаш-реакции у народов Азиатского Севера России. //Научная сессия, посвященная 100-летию Новосибирска.-Министерство Здравоохранения Российской Федерации.-Новосибирский медицинский институт. -Институт терапии СО РАМН.-1994.-Новосибирск.-С.257.

5. Kurilovich S.A., Avksentyuk A.V., Yakuschenko I.A., Voe-voda M.I. Alcohol drinking among Chukotka natives: the myth and reality. //Arctic Medical Research.-1994.-Vol.53:Suppl.2.-Pp. 545 -546.

6. Курилович С.A., Авксентюк A.B. Сегал Б., Галактионов O.K., Якущенко И.А., Даффи Л. Особенности потребления алкоголя и генотип митохондриальной альдегиддегидрогеназы у коренных мужчин Чукотки. //Вестник РАМН.-1994.-No.2.-С.28-30.

7. Курилович С.А., Авксентюк А,В., Малютина С.К., Рябиков А.Н., Якущенко И.А. Потребление алкоголя коренным населением Чукотки: особенности и связь с соматической патологией. //Проблемы здоровья населения Крайнего Севера в новых экономических условиях. Материалы Третьей научно-практической конференции и лекции для врачей (г.Анадырь, 18-19 октября 1994 г.). Российская Академия Медицинских Наук. Сибирское Отделение. Институт терапии. Управление здравоохранения Администрации Чукотского автономного округа.-1995.-Новосибирск.-"Наука".-Сибирская издательская фирма РАН.-С.47-50.

8. Курилович С.А., Авксентюк A.B., Кручинина М.В., Якущенко И.А., Решетников О.В. Потребление алкоголя жителями г.Новосибирска: особенности и десятилетние тренды. //Актуальные вопросы современной медицины. Тезисы докладов 5-й научно-практической конференции врачей, посвященной 50-летию Победы в Великой Отечественной войне 1941-1945 гг.-Новосибирск.-1995.- Том.2.-С.327.