Автореферат и диссертация по медицине (14.00.45) на тему:Предикторы и патогенетические особенности алкоголизма в этнических популяциях Сибири

В ^

* ^ лпп4* На правей рукописи

. - ^ 4

ГАЛАКТИОНОВ ОЛЕГ КОНСТАНТИНОВИЧ

ПРЕДИКТОРЫ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ АЛКОГОЛИЗМА

В ЭТНИЧЕСКИХ ПОПУЛЯЦИЯХ СИБИРИ

14.00.45 -"Наркология" 14.00.17-"Нормальная физиология"

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени Зоктора биологических наук

ТОМСК - 1996

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте психического здоровья Томского научного центра Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук.

Научные консультанты:

академик РАМН доктор мед. наук профессор Сете В.Я. доктор мед. наук, профессор Лишшнов Ю. Б.

Официальные оппоненты:

доктор мед. наук профессор Миневич В. Б. доктор мед. наук профессор Завьялов В.Ю. Эоктор биол. наук Карташев А. Г.

Ведущее учреждение - Государственной Научной центр социальной и судебной психиатрии имени В.П. Сербского.

Защита состоится "_" апреля 1996 г. :

на засседании Диссертационного совета Д 001.32.01 при НИИ психического здоровья ГНЦ СО РАМН.

Адрес: 634014, Томск, п. Сосновый Бор. НИИ психического здоровья ГНЦ СО РШ.

С диссертацией можно ознакомишься в библиотеке НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН.

. Автореферат разослан "Ж.". сМ^^Й 1996 г.

Учений секретарь Диссертационного соеета

кандидат медицинских наук Л ■• ^ Л. Д. Рсшиазовс

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Проблема алкоголизма приобретает в настоящее время все большую остроту и актуальность, в связи с тем. что антиалкогольная кампания 1985 года в России и трудности перехода к рыночным отношениям привели к изменению ассортимента употребляемых населением спиртных напитков в сторону большого приема их суррогатных сортов (Немцов A.B., 1ЭЭ5). Это неизбежно вызвало формирование микст-форм алкоголизма и заметное распрост-. ранение наркомании. Всемирна^ организация здравоохранения проявляет особый интерес к разработке методов предупреждения и умень- . шения степени тяжести любых инвалидизирующих расстройств алкогольного типа путем проведения соответствующих программ и политики.

Постулируема^ в последние годы доктрина региональной психиатрии и наркологии должна повлечь за собой детальную разработку различных аспектов транскультуральных исследований с учетом специфики восточного региона России. К сожалению, длительная "закрытость темы" не позволила в свое время развить многие интересные положения уже проведенных прежде разработок, хотя имеются отдельные сопоставления по клиническим проявлениям алкоголизма и наркоманий в зависимости от этнических особенностей популяций Сибири (Семке В.Я. и др.. 1994; Миневич В.В., 1990; Макаров В.В., 1992). Между тем накопленный мировой опыт кросскультуральных исследований приводит к необходимости создания сервисной программы изучения психического здоровья различных этнических групп, в том числе сибирского населения.

Выявление и описание статистики алкоголизма в Сибири и на Дальнем Востоке - не самоцель данной работы, тем более что имеются многочисленные публикации на эту тему (Миневич В.Б.. 1990; Ми-невич В. Б. и др., 1991; Семке В. Я. и др., 1987-1992; Колотилин Г.ф., 1986; Красик Е.Д., Артемьев H.A., 1993 и др.). Распространенность пьянства и алкоголизма в этих регионах осложняется тем, что она зависит от множества факторов, которые находятся в постоянном взаимодействии с синдромом алкогольной зависимости или отдельными психопатологическими расстройствами, связанными с потреблением алкоголя (Korolenko С.. Minevich V., Segal В.. 1994; Завьялов В.Ю., 1988, 1995).

Концепция комплексного исследования алкоголизма состоит в изучении взаимосвязей различных факторов с учетом индивидуальной

- г -

вариабельности подверженности к болезни и выявлению гетерогенных групп больных. Это позволит понять не только некоторые вопросы этиологии и патогенеза в структуре отдельной популяции, но и откроет доступ к изучению популяционных механизмов распространенности этого заболевания и расширению рамок существующей классификации алкоголизма (Иванец H.H.. Валентик Ю.В.. 1988; Иванец H.H.. Анохина И.П., Валентик Ю.В.. 1990). Выделенные интегральные комплексы факторов риска алкоголизма могут внести определенный нивелирующий эффект в систему регуляции болезни, действующую по принципу "индивид - группа - популяция".

Практически не изучены популяции с патологическим влечением к алкоголю. К таковым популяциям относятся представители арктического типа северноазиатской расы с выраженными монголоидными особенностями. Большинство из арктических монголоидов (AM) относится к популяции высокого риска с быстрым формированием алкогольных стигм и десоциализацией (Бочкарёва Н.Л.. 1974, 1988; Короленко Ц. П., Бочкарёва Н.Л.. 1977; Короленко Ц.П. и др., 1981; ЭтлисМ.Н., 1981; Мишкикд А.Д.. 1986-1992; Найденова Н.Г.. 1986, 1989; Чернобровкина Г.В., 1986; Муратова И.Д. и др.. 1994). Наркологические заболевания и алкогольная мотивация в этих популяциях, отличающихся особенностями этанолоксидирующим систем (Кершен-гольц Б.Н., 1991), фундаментально не изучены и все ещё неясны.

Функциональные изменения регуляции нейроэндокринных механизмов, кальциевого гомеостаза, активности ферментативных систем, ответственных за метаболизм алкоголя, приобретают особенную акту-, альность в изучении патогенеза болезни, нейромодуляторной регуляции и патологического влечения в условиях интоксикации спиртными напитками (Анохина И.П., Коган Б.М., 1984; Успенский А. Е., 1984; Островский Ю.М., Садовник М. Н., 1984; Буров Ю.В. , Ведерникова H.H., 1985; Скакун Н.П. и др., 1985; Чернобровкина Т.В., Пятницкая И.Н., 1987; Дорофеева Л.И., 1992; Аккер Л.В., 1992; Чернобровкина Т.В., 1992 и др.). В этой связи следует искать решения в оценке предикторов в различных группах риска (внутри- и межпопу-ляционный анализы) с учетом отягощенности алкоголизмом родителей и ассортативности браков (Москаленко В.Д. и др., 1992; Гунько A.A., 1992).

Исходя из сказанного, нами проведено комплексное изучение причин и следствий алкоголизма в двух популяциях Западной Сибири

и коренных жителей Чукотки. Исследованы изменчивость эндокринных систем и нарушение динамики кальциевого гомеостаза при употреблении алкоголя: осуществлен поиск предикторов алкоголизма; выявлена взаимосвязь важных для распространенной патологии признаков в группах и популяциях с различной предрасположенностью к болезни. Концепция данной работы заключается в интегральной методологической стратегии (ИМС), отражающейся в пятиэтапной последовательности и обобщенной в целях и задачах исследования.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Основная цель работы - поиск предикторов алкоголизма и изучение патогенетических особенностей его формирования в двух различных этнических популяциях (европеоиды и арктические монголоиды) с различными географическими, социальными. культурно-бытовыми условиями и промышленно-хозяйственными комплексами.

Для достижения цели были выдвинуты следующие задачи:

1. Провести внутри- и межпопуляционный анализ по клинико-со-циальным и антропогенетическим признакам на репрезентативных выборках стационарных и амбулаторных больных алкоголизмом в Западной Сибири.

2. Оценить значимые факторы, определяющие особенности алкоголизма в этих городах.

3. Выполнить клиника-динамические, биохимические и конституционально-морфологические исследования на общепопуляционном уровне коренных жителей Чукотки с учетом наследственной отягощенности.

4. Провести транскультуральные исследования изменчивости кальциевого гомеостаза и гормонально-биохимических факторов его регуляции в зависимости от употребления алкоголя и социокульту-ральных особенностей популяции.

5. Сопоставить клинические, биохимические характеристики в группах, с различной предрасположенностью к алкоголизму и отобрать предикторы, ассоциированные с риском развития наркологических заболеваний у арктических монголоидов.

ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Признаки соматопсихического дизонтогенеза и маркеры ассоциации (ФТК) позволяют разграничивать развитие заболевания у индивидуума и его злокачественное течение при уже сформировавшейся

зависимости от алкоголя.

2. Взаимосвязь уровня ионизированного кальция в крови, эндогенного этанола, активности кальцийзависимых. глюкокортикоидных гормонов и сывороточных ферментов оказалась значимой в оценке патогенеза алкоголизма в различных этнических популяциях.

■ 3. Сочетания клинико-биохимических предикторов, указывающих на клинический полиморфизм и характер амнестического опьянения, связаны с частым употреблением интоксикационных доз алкоголя.

4. Особенности аффективной патологии в лреморбидном периоде и темпы формирования клинических симптомов у индивидуумов с различной алкогольной наследственностью в анамнезе связаны с уровнем ионизированного кальция в крови и его корреляциями с клинико-био-химическими предикторами.

5. Метод прогностической оценки результатов исследований значим для уточнения злокачественных форм течения алкоголизма.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые на клинико-эпидемиологическом материале проведено межпопуляционное сравнение алкоголизма и обнаружена взаимосвязь между болезнью и социнфраструктурой (быстрым изменением уклада жизни, сферы обитания) в исследуемых этнических группах населения, отличающихся климатогеографическими и социально-производственными условиями. Выявлены фенотипические предикторы и патогенетические особенности течения алкоголизма с двумя вариантами течения заболевания - доброкачественным и злокачественным. Дана оценка кальциевого гомеостаза в патогенезе алкоголизма в двух этнических популяциях - у русских Западной Сибири и береговых чукчей, эскимосов. Обоснованы представления о взаимодействии между ферментами сыворотки крови, ионизированным кальцием (Са++), гормонами и основными клиническими показателями, раскрывающие механизмы алкогольной зависимости. Проведен анализ динамики приема алкоголя у арктических монголоидов в зависимости от пищевого рациона и антропометрических особенностей. Установлен факт повышенного приема алкоголя у аборигенов Чукотки, с детского возраста употреблявших меньше животных продуктов и больше олигосаха-ридов, что может служить ключом к пониманию этиопатогенеза алкоголизма у населения Полярного Севера. Впервые показано, что достоверными клинико-биохимическими предикторами прогредиектного течения заболевания являются: повышенная толерантность к разовым

та-сцинтилляционг.ом счетчике "Mark-Ill" (США). Исследования выполнено в НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (рук. лаб. - проф. Ю.Б.Лиш-манов). Активность ферментов (гамма-глутамилтрансферазы. щелочной фосфатазы, 2-гидроксибутиратдегидрогеназы) и концентрацию компонентов крови (мочевой кислоты, холестерина) определяли с помощью наборов на биохимическом анализаторе ФП-901 фирмы "Labsystem" (Финляндия). Определение концентрации этанола в сыворотке крови проводили на биохимическом анализаторе ФП-901 ферментативным методом, измеряя концентрацию НАДЯ при использовании в реакции известной концентрации алкогольдегидрогеназы (АДГ). Ионизированный кальций рассчитывали согласно В.Д.Романенко (1975), по измеренным концентрациям общего кальция и белка. У обследуемого русского населения (контрольная группа и больные алкоголизмом) ионизированный кальций определяли в свежих сыворотках на анализаторе ICA-1 фирмы "Radiometr" (Дания) с помощью ионселективных электродов, а также расчетом из общего кальция (данный биохимический фрагмент исследования выполнялся совместно с сотрудником НИИ ПЗ ТНЦ СО РАИН канд.биол.наук Л.И. Дорофеевой).

Статистическая обработка данных выполнена с помощью многомерного статистического анализа с использованием программы STATG-RAFIC 3,0 на ЭВМ PC 486 SX. Работа по формированию исходного множества диагностических признаков проводилась в 2 этапа: на ¡ервом этапе - выбор диагностической модели и определение ее параметров: на втором - применение статистического анализа. Определение параметров диагностических моделей производился с помощью методов многомерного статистического анализа (Кендалл М.. Стьюарт А., 1973). В работе применялись два метода, использующие внешний критерий: регрессионный и дискриминантный анализы. Первый метод информативен для минимизации ошибки восстановления значений критериального показателя по значениям исходного признака, второй -для минимизации вероятности ошибочного отнесения объектов к заданным классам.

Для фенотипического описания использовался стандартный набор общепринятых статистических процедур, включая оценку параметров распределения количественных признаков: х - среднее значение, SD - стандартная ошибка данных, дисперсия (б2), показатели ассимет-рии и эксцесса, различные методы группировки данных и т.д. Для проверки гипотез о соответствии анализируемых распределений коли-

чественных признаков нормальному распределению использовали критерии Колмогорова-Смирнова и 1г - критерий. В случае необходимости парных сравнений использовали обычный Ь-критерий Стыодента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для разработки научных основ профилактики алкоголизма с учетом гетерогенности двух городов Западной Сибири предложена интегральная методологическая стратегия (ИМС). реализованная поэтапно. В первый этап ИМС входит поиск взаимосвязанных клинико-динамичес-ких, социально-психологических, антропометрических и морфофизио-логических характеристик, позволивших с помощью методов многомерной статистики осуществить и повысить надежность идентификации клинического фенотипа, расширит, границы существующей типологии больных с коррекцией на социнфраструктуру (быстрое изменение уклада жизни, сферы обитания). Анализ проводился на репрезентативных выборках стационарных и амбулаторных больных в Томске (Н=299) и Стрежевом (Н=230) со второй стадией алкоголизма (средний возраст больных мужчин - 36,5±8,2); в томскую выборку вошла группа больных, прошедших курс лечения в анонимном кабинете (N=61).

Для изучения динамики алкоголизма нами проводился комплексный анализ клинико-данамических. социально-психологических и конституциональных особенностей заболевания у мужчин, работающих на разных предприятий Западной Сибири. С использованием метода главных компонент были выделены 4 интегральных показателя (42.3% кумулятивной изменчивости): "клиническая динамика", "клинико-со-циальная алкогольная зависимость", "социальная адаптация","светлые промежутки". Выделенные главные компоненты позволили значимо дифференцировать две группы - с относительно благоприятными и злокачественными вариантами заболевания. Первая из них характеризовались поздним возрастом начала заболевания, медленным развитием основных симптомов и синдромов и соответственно малой прогре-диентностью течения болезни с длительными ремиссиями после лечения; вторая - выраженной тяжестью клинической симптоматики, низкой терапевтической эффективностью, социальной декомпенсацией. В дальнейшем для изучения взаимосвязей между интегральными характеристиками был проведен повторный анализ (в котором первые интегральные признаки рассматривались как отдельные признаки) с

- И -

последующие« получением интегральных показателей второго порядка.

Изучение взаимосвязей между интегральными клиническими и антропометрическими характеристиками привело к выделению плеяд признаков второго порядка, отражающих консолидацию конституционально-морфологических параметров с клинико-социальными особенностями обследованных. Обнаружена обратно пропорциональная корреляционная взаимосвязь между показателями "клинической динамикой" и "размерностью туловища" (г= -0,40: Р< 0,01) и прямо пропорциональная - между показателями "алкогольной зависимости" и "возрастного тренда" (г=0,46; Р< 0.05). Полученные результаты, отражающие биологические и социальные закономерности формирования и течения алкоголизма, позволяют с большой долей вероятности прогнозировать определенный тип течения заболевания и выраженность социальной дезадаптации у больных с разными соматотипами. Для первого варианта течения алкоголизма характерно наличие астенического телосложения при хроническом эмоциональном дискомфорте и социально-психологической дезадаптации; для второго - замедленный темп прогредиентности. более позднее формирование основных симптомов у лиц пикнического соматотипа с хорошими колебаниями психоэмоционального фона.

Для оценки межпопуляционных особенностей формирования и течения алкоголизма использовался дискриминангный анализ по 2е основным клиническим признакам, выявивший достоверные различия между тремя исследуемыми выборками (X2 =459,5; Р< 0,001). Графическое изображение этих субпопуляций убедительно продемонстрировало неперекрывающиеся отличия по дискриминантным переменным, где мерой обобщенного расстояния между ними служила метрика Махаланоби-са (О2). Около 93% различий пришлось на первую дискриминантную функцию, состоявшую из таких интегральных показателей как "клиническая динамика" и "алкогольная зависимость". Для больных г.Томска характерны более выраженные клинические проявления, девиантное поведение в опьянении, частота судимостей и принудительного лечения: в число клинических признаков вошли "длительность периода систематического пьянства", "время формирования абстинентного синдрома" и высокая толерантность к алкоголю. Больные Стрежевого отличались более стабильным семейным положением, фактором миграции, величиной заработной плата и большим стажем работы на предприятии. Вторая дискриминантная функция (1%) отделила стационарных

больных Томска от больных, прошедших лечение в анонимном кабинете: последние характеризовались более молодым возрастом, ранним знакомством с алкоголем, высокой толерантностью и максимальной длительностью запоя.

Объяснение подобной дивергенции трех субпопуляций достаточно очевидно и проявляет себя наиболее удачно, на наш взгляд, в следующем. Если не касаться компоненты генетической предрасположенности заболевания, то на первый план выходят доминирующие факторы клинических переменных и социопсихологического пласта. Патологический фенотип в каждой обследуемой группе имел клинический полиморфизм с двумя крайними вариантами заболеваниями - доброкачественным и злокачественным. Несмотря на размытые границы второй стадии, алкоголизм более конкретизировал нозологические рамки, состоящие из "подсистем", имеющих -субпопуляционный акцент. Так, например, с одной стороны - ведущее место занимают клинико-пато-генетические закономерности (Полтавец В.И., 1987), включающие темп прогредиентности, формы употребления алкоголя и формирования зависимости от него (Томск), с другой стороны - микросоциальные и характерелогические показатели (Стрежевой). Ускоренный темп научно-технического прогресса во вновь отстроенных городах Западной Сибири (Стрежевой) является, по, мнению В.П.Казначеева (1980), "эпидемией" многих хронических заболеваний, возрастает отрицательное влияние психоэмоциональных факторов. В целом на примере двух городов просматривается вполне очевидная связь между алкоголизмом и социнфраструктурой В исследуемых субпопуляциях, отличающихся климатогеографическими и социально-производственными условиями; эти особенности могут играть определенный нивелирующий эффект в системе регуляции "предрасположенности - устойчивости", действующий по принципу "индивид-группа-популяция", учитывающийся в профилактической деятельности наркологической службы и клубах "Анонимных алкоголиков".

Второе направление интегральной методологической стратегии (ИМС) связано с поиском возможных маркеров ассоциации, лежащих б с, юве развития зависимости от алкоголя. Это вызвано необходимостью построения соответствующих клинико-биологических систег. предикторов и разработки лечебно-восстановительных программ. Способность людей ощущать или не ощущать горечь ФТК относится к мен-делевским маркерам. При диагностике испытуемого на чувствитель-

ность к ФТК несколько капель раствора наносится на корень языка, где наблюдается наибольшая концентрация рецепторов, ощущающих горький вкус. Наряду с растворами ФТК разной концентрации в исследованиях применяли "сухую пробу" - химически чистый порошок. По пороговой вкусовой чувствительности к ФТК изучеио 351 мужчин (169 стационарных больных Томска и 182 амбулаторных больных Стрежево-го). Полному клиническому анализу была подвергнута репрезентативная выборка контингента больных Стрежевого и Томска. Кроме двух популяций Западной Сибири в сравнительный анализ вошли две арктические монголоидные популяции, относенные к группе высокого риска алкоголизма.

Для решения вопроса о существовании гипотетической зависимости между чувствительностью к ФТК и возможной прогностической предикцией патологического процесса были избраны клинические признаки алкоголизма, формирование и динамика которых генетически детерминированы. Это толерантность к алкоголю (Savoie Т.М. et al.. 1988: Schuckit М.А., 1988; Schucklt И.А., GoldE.O., 1988), типы амнестических форм опьянения, длительность периода бытового пьянства (систематического употребления без признаков зависимости). прогредиентность процесса (Полтавец В.И.. 1983). Помимо клинических признаков анализировался ряд конституционально-биологических характеристик: морфофенотип конституции, показатели гиперактивности поведения в детстве (по анамнестическим сведениям), наличие алкоголизма у родственников I степени родства.

При анализе фенотипических качественных признаков, где мерой дифференциации служила оценка обобщенных расстояний, подсчитанных по методу Dzk (Constandse-Westermann, 1972), определяли показатели сходства вышеуказанных групп больных. Степень достоверности оценивали по X2 распределению, используя метод Тг Hotelllnge (Steinberg A. G. et al., 1962. 1963). Проведенный анализ выявил достоверные различия (Р< 0,001) между группами больных с различной чувствительностью к ФТК. Амнестические формы опьянения с одинаковой частотой (примерно в 90% наблюдений) обнаруживались у больных обеих групп, однако при анализе типологии амнезий выяв-лялси интересные особенности.

В выборках по обоим городам наблюдалось обычное бимодальное распределение чувствительности, причем оно характеризовалось антимодальным значением к раствору 2 у больных Томска и 3 - у боль-

ных Стрежевого. "Нечувствительных" к ФТК среди обследованных первой выборки было 25.4% (1=0.504), второй - 42.3% (1=0,650). Максимальная частота ФТК-чувствительных среди больных Томска была к разведению 6 и среди больных Стрежевого - 5 с частотой Т-гена 0,496 и 0,350. Полученные частоты неощущающих вкуса ФТК среди больных Стрежевого значительно выше (1=3.3; Р< 0.001), чем в томской группе, а также общепопуляционных частот среди европейского населения.

При аргументации привлекаемые факты в группе больных не ощущающих вкуса ФТК, выявлялись следующие особенности: ускоренное формирование признаков физической зависимости к алкоголю; развитие тяжелых амнестических форм опьянения: преобладание возбудимых черт характера с признаками гиперактивации в детстве; наличие алкоголизма в семейном анамнезе. Различия применяемых методов привели нас к выводу о значимой дифференциации между двумя группами больных с различной чувствительностью к ФТК. Наибольший вклад в различия вносят такие показатели как "возбудимость в детстве" и присутствие алкоголизма в семейном анамнезе.

Изучены И- и Ь-типы складывания рук и сцепления пальцев (предпочтение правой и левой руки соответственно), служившие в качестве фенов обследуемого. Для уточнения антропофизиологической латеральности в работе использовали кистевую динамометрию. Рассматриваемые фены антропофизиологической латеральности использовались не столько для фенотипической межгрупповой подразделенноети больных алкоголизмом, сколько для ассоциации между патологическим состоянием и способностью ощущать вкус ФТК. Результаты изучения частот распределения Я- и Ь-типов складывания рук, сцепления пальцев и силы кисти показывают на неодинаковое распределение и межгрупповые различия. У не ощущающих вкус ФТК (11) Ь-типы скрещивания рук и сила левой кисти встречались достоверно чаще, чем И-типы. Сцепление пальцев Ь-типа, несмотря на то что чаще встречалось у не ощущающих вкус ФТК (54.5 и 47,5 % соответственно), не позволяет говорить о тенденции левосторонней реакции. Билатеральная асимметрия достоверна только по частоте силы кисти с доминированием правой руки (К-тип) у чувствительных к ФТК. В целом в группе больных алкоголизмом, не ощущающих вкус ФТК, преобладает левосторонняя реакция, что говорит о доминировании у них функции правого полушария головного мозга, встречающегося чаще у коренных

жителей Крайнего Севера. У европеоидов - больных алкоголизмом -схожесть клинического фенотипа атипичных форм алкогольного опьянения. ускоренного темпа прогредиентности, левосторонней реакции и низкой чувствительности к ФТК (40-505?-средняя частота) отражаются в равенстве злокачественности течения и специфически измененной форме болезни, встречающейся у большинства арктических монголоидов. Полученные нами результаты косвенно свидетельствуют о возможных связях типов течения алкоголизма с функциями полушарий в определенных зонах мозга и об использовании антропофизиоло-гической латеральности в предикции болезни.

При конструировании интегральной методологической стратегии проводилась разработка третьего направления - поиск, комплекса конституционально-антропометрических показателей. определение признаков дизонтогенеза (малых аномалий развития - MAP) у больных с различной степенью наследственной отягощенности и их взаимосвязь с клинико-психологическими проявлениями заболевания. "Алкогольная" конституция рассматривалась нами с позиции наименьшего сопротивления организма как к злокачественным формам, так и к другим тилам заболеваниям. Такой анализ плеяды признаков, объединяющий в структурированные системы выступает в качестве "предрасположенности - устойчивости" к болезни.

Обследованы 175 мужчин (средний возраст - 34.7+6,7 года), страдающих алкоголизмом на разных этапах формирования заболевания. Анализ полученных результатов проводился с помощью методов многомерной статистики для получения интегральных характеристик изучаемой совокупности признаков. Выявлено более 30 MAP: чаще встречались аномалии ушных раковин (50,82). полости рта (31,6)5), дисгенетические признаки верхних и нижних конечностей 22%, глаз (Э,9%). Сравнительный анализ MAP групп больных алкоголизмом (N=175), школьников Томской области (11=157) и двух популяционных выборок, арктических монголоидов - иижнеобских хантов (N=659). береговых чукчей (N=184) - выявил достоверное преобладание в первой группе обследуемых среднюю частот/ MAP, составившую на одного человека 2.56; 0,38; 0.75; 2.28 соответственно.

В ходе дискуссии о значимости MAP в этиологии нервно-психических расстройств за порог стигматизации принято сочетание 4-6 дисплазий у одного человека. Исходя из этого требования, была выделена группа из 37 человек (21,4.!? всех обследуемых), у которых

признаки челюстно-лицевсй дисморфии сочетались с "добавочными" морфологическими критериями диагноза АСП. Асимметрия и деформация грудной клетки, укороченный нос и шея, недоразвитие нижней челюсти, сглаженность фильтра, низко расположенные и деформированные ушные раковины - ключевые признаки иорфодисплазий у больных этой группы. Обнаружена взаимосвязь (г=0.26; Р< 0,05) между MAP че-люстно-лицевой области и некоторыми клинико-социальными показателями. Среди больных с описанным выше фенотипом 19 человек (51, 3% случаев) родились в "алкогольных" семьях; 11 - воспитывались в неполных семьях. При исследовании преморбида обнаружены различные расстройства психоневрологического статуса в детстве: у 18 (48,6 %) отмечались признаки гипердинамического синдрома, у 6 (16,2 %) - логоневроз и энурез, 28 человек (78%) отличались плохой успеваемостью, дублированием классов. Из соматических расстройств диагностированы ревматизм, митральный порок (у 4 больных), у 6 - ранний гипертензионный синдром (всего 27% случаев).

Определены плеяды и совокупность признаков, которые рассматривались как биологические и психосоциальные предикторы алкоголизма: это признаки соматопсихического дизонтогенеза (комплекс краниоцефальных и соматических малых аномалий развития, гиперактивация поведения в детстве, невысокий интеллектуальный потенциал, психологические факторы личностной дисгармонии и девиантнос-ти). Регистрация этих признаков может расцениваться и как индивидуальный фактор риска развития алкоголизма, поскольку дает возможность идентифицировать "состояние преморбида" с помощью фено-типических и социально-психологических характеристик, и как прогностический критерий прогр едиентнос ти в том случае, когда заболевание уже сформировалось.

Четвертая и пятая интегральные методологические стратегий -транскультуральные исследования изменчивости кальциевого гомеос-таза и гормонально-биохимических факторов его регуляции, активности тестостерона, . кортизола, инсулина, сывороточных ферментов, эндогенного этанола в зависимости от употребления алкоголя и со-циокультуральных особенностей популяции; поиск клинико-биохими-ческих предикторов систематического потребления алкоголя в циркумполярных популяциях.

В настоящей разделе представлены этапы конструирования основных подходов к изучению возможных механизмов, связанных с пот-

реблением алкоголя у типичных представителей арктической расы -береговых чукчей и эскимосов Чукотки. С этой целью проведены следующие анализы: внутри- и межпопуляционной изменчивости по антропометрическим признакам и показателям фактического питания; коэффициентов "корреляций между фактическим питанием и потреблением алкоголя; совокупности переменных и ожидаемой взаимосвязи между пищевым рационом, антропометрическими признаками и потреблением алкоголя. Антропометрия включала измерение длины и веса тела, четырех диаметров туловища (плечевой, поперечный и продольный грудной клетки, тазовый), пяти обхватов (головы, груди, талии, плеча, ягодиц), четырех жировых складок (спины, трицепса, туловища, груди) и пяти показателей антропофизиологической латералыюсти. Жировые складки измерялись калипером.

Ценность анализа популяции по антропометрическим признакам заключается в следующем: имея полигенный тип наследования, они тонко отражают фенотипическое проявление генотипических особенностей индивидуума. Поскольку конституциональный фактор может влиять на пенетрантность патологического гена (генов) .и в сущест-. венной мере модифицировать его экспрессивность, то изучение конституционально-морфологических показателей использовалось нами в качестве "предрасположенности-устойчивости" в изучаемом мульти-факториальном заболевании. Морфологические особенности чукчей и эскимосов хорошо описаны в работах антропологов (Алексеева Т.И. и др., 1983, 1986; Клевцова Н.И., 1983), поэтому ограничимся только адаптационными возможностями организма лиц этих групп.

Общая морфология характеризуется усилением мезоморфных черт строения тела и атлетической конституцией у мужчин с почти полным отсутствием астенического типа телосложения, значительным увеличением мускульного типа. В связи с особенностями функциональных систем дыхания и кровообращения в арктических популяциях отмечается значительное развитие грудной клетки: это связано с гипокси-ческим синдромом и низкой концентрацией аскорбиновой кислоты в результате её повышенного расхода при усилении окислительно-восстановительных процессов в холодном климате. Особенность строения трубчатых костей связана с необходимостью повышенного кроветворения в условиях арктической кислородной недостаточности. По величине головного индекса (ширина/длина х 100) арктические монголоиды относятся к брахицефалам (индекс выше 80); лицо очень широкое

и достаточно высокое, велик и нижнечелюстной диаметр; чукчи и эскимосы не коротконоги - скорее, имеют тенденцию к относительной длинноногости. В исследуемой пбпуляции преобладает левосторонняя реакция (средний процент - 54,5%) и высокая частота неощущающих вкуса ФТК (56.4-73,8%).

• Береговые чукчи и эскимосы - охотники на морского зверя, в рационе их питания сохраняется высокое содержание белков и жиров животного происхождения. Установлена энергетическая ценность рационов (2762,2+1382,3 ккал в сутки у мужчин) с высокой долей белка (21,2% энергии), жира (35,5%) и относительно невысоким содержанием углеводов (40,6% энергии). Среднее потребление алкоголя за сутки (по опросам диетолога) составило 15,9±4,3 грамм (2,7% энергии). В условиях рационированной продажи алкоголя каждый совершеннолетний житель имел право приобрести в месяц одну бутылку крепкого спиртного напитка (водка или коньяка) и одну бутылку вина. Завоз спиртных напитков производили, как правило, 1-2 раза в месяц и все количество распродавалось в течение 1-2 дней. При анализе частоты потребления алкоголя коренными жителями Чукотки обращает на себя внимание очень низкий процент мужчин (1,3), не употребляющих алкоголь в течение последнего года - в 15 раз меньше, чем среди мужчин того же возраста, жителей Новосибирска (Ку-рилович С.А. и др.. 1994). 5% арктических монголоидов (АМ) употребляли алкоголь лишь несколько раз в год. Основную массу (66, 8%) составили лица, употребляющие алкоголь 1-2 раза в месяц, 21,9% опрошенных употребляли алкоголь 1 раз в неделю, 3,1% - чаще 1 раза в неделю. Для всех пьющих она составилаЛ68,2 г в пересчёте всех алкогольных напитков на чистый этанол, а среди лиц, употребляющих этанол регулярно, эта доза достигла 232 г. Недельная и разовая дозы у мужчин составил соответственно 193,5+170,6 г и 163,6±72,6 г чистого этанола. После первой выпитой дозы алкоголя шел интенсивно направленный поиск спиртного, включая суррогаты, товары хозяйственной и парфюмерной продукции.

Для оценки интегральных характеристик показателей фактического питания был использован метод главных компонент. Анализ основной изменчивости пищевого рациона интерпретировался тремя интегральными показателями (около 80Ж вариабельности), отражающими: "меру энергетической ценности питания" (при этом наибольший вклад в калорийность рациона вносят такие переменные как общий жир, на-

сыщенные и монетаськценные жирные кислоты и углеводы); "структуру рациона" (имеющую обратно пропорциональную зависимость между углеводным рационом и содержанием белка, жира и холестерина (ХС). что характеризует формирование полиморфизма питания в субпопуляциях); "потребление алкоголя", представленную в основном содержанием в рационе алкоголя. Установлены отрицательные корреляции (г» -0,32; Р< 0.05) алкоголя с содержанием ХС и полиненасыщенных жирных кислот (ПНС ЖК) в рационах мужчин: вероятно, прием алкоголя ассоциируется с преимущественным потреблением в рационе растительных продуктов.

Проекция переменных фактического питания и алкоголя из исходного 12-мерного пространства на плоскость первых трех главных компонент показало, что калорийность питания у арктических монголоидов (АМ) связана в значительной мере с потреблением животных продуктов, содержащих НАС ЖК. МНС ЖК. общий жир. белок, ХС, и в меньшей степени - с углеводами. Эти переменные представлены различной совокупностью двух плеяд калорийности рациона: жира, бежа и ХС; углеводов, крахмала, олигосахариов. алкоголя (г= -0,22; Р< 0,01). Абнаружена тенденция употребления высоких доз спиртных напитков у лиц, чей рацион в большей мере связан с "углеводным типом питания". Последующий анализ выявил достоверно значимые корреляции на плоскости 2 и 3 ГК (около 30% общей изменчивости^: общий жир, белок, ПНС и МНС Ж, ХС, энергоценность и возраст оказались обратно пропорциональными (г= -0.26; Р< 0,05) длине тела, ширине плеч, силе кисти, углеводам, крахмалу и возрасту. Первой плеядой признаков характеризовались мужчины старше 45 лет, поддерживавшие энергоценность своего рациона за счет жира и белка. Вторая плеяда переменных отделила контингент лиц моложе 40 лет. прошедших интернатное обучение и предпочитающих в своем рационе углеводы, моно- и олигосахариды. "Молодая" группа береговых жителей Чукотки характеризуется атлетическим типом строения тела с пониженным жироотложением, что отличает их от других жителей Арктики. Обращено внимание на выявленные особенности в двух возрастных группах в строении тела и характере питания. Первая из них относится к резкой сиене рациона питания в возрастной группе моложе 40 лет, а вторая - к внутригрупповой изменчивости некоторых продольных и широтных размеров скелета. Установленный факт повышенного приема алкоголя у аборигенов Чукотки, которые с детского

возраста (интернат) начали употреблять меньше животных продуктов и больше олигосахаридов. может служит ключом к пониманию метаболизма алкоголизма (Галактионов O.K., Мамлеева Ф.Р.. Эфендиева Д.Б., 1992).

На едином материале (чукчи, эскимосы) рассматривались две версии биохимических факторов, определяющих ответ организма на воздействие этанола, в двух уровнях: метаболизм алкоголя ("фла-шинг-реакция", дефицит митохондриальной альдегиддегидрогеназы -АльДГ и алкогольдегидрогеназы - АДГ); изучение взаимосвязи эндогенного этанола (33) с гормонами, ферментами и кальциевым гомеос-тазом. Известно, что скорость метаболизма этанола определяется активностью двух ферментов - АДГ. окисляющей алкоголь до ацеталь-дегида и АльДГ, окисляющей ацетальдегид. Активность систем, мета-болизирующих этанол, генетически детерминирована и является одним из факторов, предрасполагающих к возникновению алкоголизма.

Выявление дефицита митохондриальной АльДГ проводилось с помощью теста этанолового пластыря. У лиц с неактивной (атипичной) АльДГ2 при нанесении этанола на кожу метаболит (ацетальдегид) не разлагается отсутствующим (неактивным) ферментом, накапливается в коже и вызывает ее покраснение. Распространенность флаш-синдрома у коренных жителей Чукотки на нашем материале (Kurilovitch S.A. et al., 1991) по сравнению с другими монголоидными популяциями (японцы, китайцы) оказалась невысокой - 12.8%; у большинства флаш-синдром был непостоянный ("иногда"). Достоверно положительный этаноловый пластырный тест (объективизирующий флаш-реакцию) обнаружен у 2% обследуемых мужчин. Большинство обследуемых лиц на Чукотке, имеющих флаш-реакцию (94%), не прекращали употребление алкоголя после её появления. Таким образом, у коренных жителей Чукотки флаш-реакция не связана с генной мутацией АльДГ2 и также, как и у европейцев, не препятствует алкоголизации. По-видимому, в основе патологического влечения к спиртному и характера опьянения у арктических монголоидов лежат другие патогенетические механизмы в этанолзависимых реакциях организма.

Большое значение в развитии метаболических нарушений при хроническом приеме алкоголя может иметь ионизированный кальций (Са++) - универсальный внутриклеточный мессенджер. Известно, что ионы кальция участвуют в передаче нервного импульса, сопряжении возбуждения, секреции гормонов и медиаторов, процессах мышечного

сокращения, иммуногенеза и других жизненно важных процессах. В наших прежних исследованиях биохимических показателей сыворотки крови у русских, больных алкоголизмом второй стадии, обнаружена изменчивость концентрации ионов кальция в зависимости от скоростей продукции паратгормона (ПТГ), кальцитонина (Дорофеева Л.И., Галактионов O.K., 1990, 1992); уровень Са++ существенно снижался в состоянии абстиненции и повышался в процессе купирования и лечения (по сравнению с контрольной группой). Для группы больных с высоким уровнем толерантности характерны повышенные уровни трех взаимосвязанных показателей, включая Са++. ПТГ, активность щелочной фосфатазы (ЩФ), сниженные концентрации мочевой кислоты (МК) и кальцитонина (КТ).

Поэтому второй уровень исследований посвящен изучению изменчивости эндогенного этанола (ЭЭ), являющейся ведущим механизмом в развитии алкогольной зависимости и абстинентного синдрома. Исследование уровней кортизола, инсулина, тестостерона, трийодтиронина (ТЗ) и тироксина (Т4) в популяции, генетически адаптированной к экстремальным условиям, проводилось с целью поиска взаимосвязей с кальциевым гомеостазом и ЗЭ. Оценка значения ЭЭ и его взаимоотношения в организме у арктических моноголоидов с ионизированным кальцием (Са++), стрессорными гормонами рассматривается в качестве возможной роли для алкогольной мотивации и физической зависимости от этанола.

Даже небольшое увеличение концентрации Са++ в сыворотке крови у русских, больных алкоголизмом, (1,31+0,06) по сравнению с контролем (1,23±0,01) обусловлено изменениями концентрации каль-цийрегулирующих гормонов - паратгормона, кальцитонина. Полученные на репрезентативных выборках с помощью многомерного статистического анализа результаты не раскрыли механизм формирования алкоголизма и метаболических путей нарушения, однако они указали на несколько направлений дальнейших исследований. Одно из них заключается в проведении сравнительного анализа кальциевого обмена у русских и арктических монголоидов (чукчей, эскимосов), поскольку коренные жители Арктики относятся к популяции высокого риска развития алкоголизма. На первом этапе была изучена изменчивость ионов кальция, регулирующих его гормонов,, ферментов крови и элементов в моче у чукчей. Результаты средних биохимических показателей показывают, что концентрация Са++ в крови у русских Западной Си-

бири в контрольной группе и больных алкоголизмом меньше, чем у аборигенов Чукотки. При повышенной концентрации кальция у больных алкоголизмом отмечено высокое содержание ПТГ. У береговых чукчей (в отличие от двух групп русских) повышенный уровень Са++ в сыворотке обусловлен, вероятно, активированной секрецией КТ при ослабленной секреции ПТГ.

В результате факторного анализа с последующим ортогональным вращением 12 биохимических показателей мужчин-чукчей выделены в четыре основных фактора. Первый интегральный показатель (19,7% общей изменчивости) демонстрирует обратно пропорциональную зависимость между концентрацией Са++ в сыворотке, моче и белком в моче (Бм), что характеризует, по-видимому, транспорт веществ в двух направлениях: при потере Са++ в плазме наблюдается резкое снижение уровня Са++ в моче при одновременном увеличении содержания Бм и, наоборот, повышение уровня Са++ в моче и уменьшение концентрации Бм . Таким образом, первый интегральный показатель назван "регулятором механизма клиренса". Второй интегральный проказатель (18,3% общей вариабельности) представлен триадой ферментов - ГГТ, ЩФ и ГБДГ: их взаимосвязь имеет отношение к механизмам элиминации этанола, так как эти ферменты реагируют на употребление алкоголя. Условно этот показатель назван "регулятором адаптационно-метаболических процессов и механизмов элиминации этанола". Третий интегральный показатель (16,8% общей изменчивости) представлен тремя переменными и отражает обратно пропорциональную зависимость между общим кальцием, Са++ в сыворотке и КТ. Полученный результат соответствует описанной в литературе роли регуляции метаболизма Са++ и Р04г~ из крови в кости.

Следует подчеркнуть двоякое влияние КТ на костные клетки: он активирует кальциевый насос в плазматической мембране клеток, что способствует выходу Са++ из клетки; с другой стороны, гормон прямым или косвенным образом стимулирует поглощение Са++ митохондриями. В итоге оба воздействия приводят к снижению кальция в цитоплазме. Однако роль КТ в гоиеостазе кальция, при нормальных колебаниях концентрации Са++ в крови, второстепенная (после ПТГ и витамина 0 3). Особую важность он приобретает, когда механизм сохранения кальция испытывает нагрузку. Наличие высокой концентрации КТ у чукчей по сравнению с русскими объясняет отличительную особенность северных народов в быстром разложении пищи: в услови-

ях избыточной концентрации КГ плотность костной ткани практически не меняется, что поддерживает большую и необходимую в арктических условиях прочность скелета и адаптивную специфику остеоморфных процессов. Учитывая, что основные стимуляторы секреции КГ (повышенная концентрация ионов кальция в крови и гормоны желудочно-кишечного тракта) и основная его функция заключаются в сохранении плотности костной ткани, этот интегральный показатель отражает "гормональную регуляцию гомеостаза Са++". Четвертый интегральный показатель (12,7% общей вариабельности) образован четырьмя переменными и отражает обратную зависимость между биологическим возрастом индивидуума и концентрацией МК в моче, КТ и белка в крови. Иначе говоря, у мужчин-чукчей моложе 40 лет концентрация этих признаков в крови и моче оказалась выше, чем в старшей возрастной группе. Можно предположить его стимулирующее действие как на транспорт белков в организме, так и экскрецию некоторых элементов с мочой. Поэтому наиболее объяснимый, не вызывающий сомнения вывод - только 3 из 12 анализируемых признаков существенно зависят от возраста. Этот интегральный показатель назван "возрастной изменчивостью" .

С помощью факторного анализа выделены 4 интегральных показателя (67,5% общей изменчивости), отражающих у чукчей взаимосвязь кальциевого обмена с ферментами крови и компонентами мочи. На втором этапе исследования в качестве основного инструмента использовался дискриминантнмй анализ. Кроме различий между группами он дает возможность классифицировать объекты по принципу максимального сходства (Кендалл Н., Стьюарт А., 1973). Использование данного метода на материале анализа популяций береговых чукчей (Н=52), больных алкоголизмом (N=147), контрольной группы русского населения Томской области (N=90) выявило достоверные различия (Р< 0,05) между тремя группами. Наибольшая доля (около 60%) дивергенции приходилась на первую дискриминанту, состоявоум кз переменных Са++ и МК. Центроид чукотской группы находился на значительном расстоянии от двух других центроидов - группы контроля и больных алкоголизмом, причем между ними не было явных перекрытий по отдельным объектам. Дискриминатором оказался третий интегральный показатель - "гормональная регуляция гомеостаза Са++" и концент-• рация МК в сьшоротке крови. Меньшая доля различий (28%) приходилась на вторую дискриминантную компоненту, в которой переменнее

КТ. ГГТ отделили группу контроля от больных алкоголизмом. Несмотря на достоверные различия, эти две группы менее дифференцированы между собой и имеют общую зону пересечения. Совокупность и направленность- дискриминантных переменных позволили интерпретировать различия биологических процессов кальциевого гомеостаза.

Механизм, при котором Са++ ингибирует секреции ПТГ не выяснен до конца. Факторный анализ в обеих группах русских позволил выделить в отдельный интегральный показатель регуляции кальция и скорость секреции КТ. В интегральном же показателе у чукчей, как было отмечено выше, ведущая роль в этой схеме отводится только КТ. Логично предположить, что кальций-сберегающий эффект при недостатке ПТГ необходим в полярных условиях Арктики, так как он не способствует деминерализации костей и поддерживает массивность костей с характерным костно-мозговым каналом. Изучая изменчивость Са++ и гормонов, поддерживающих кальциевый гомеостаз в сыворотке крови русских больных алкоголизмом в динамике лечения, установлено следующее. При нормальной концентрации Са++ в крови обследованных контрольной группы (1,23Ю,12) паращитовидные железы продуцируют небольшое количество гормонов. С незначительном повышением уровня концентраций Са++ наблюдается двухфазное влияние этанола на зависимость скоростей продукции паратгормона и кальцито-нина - резко повышаете концентрация ПТГ в группе поступающих на лечение; напротив, в период лечения секретируется КТ, а активность ПТГ существенно снижается. При уменьшении концентрации Са++ (1,14+0,04) в группе с абстинентными явлениями уровень ПТГ соответствует норме, а КТ продолжает превышать контрольные значения (Р< 0,05). Таким образом, для больных алкоголизмом характерно наличие электролитного дисбаланса в отношении Са++, а хроническое употребление алкоголя вызывает нарушение кальциевого гомеостаза.

В целом соотношение содержания равновесного и связанного с белками и другими органическими соединениями кальция зависит от этнической принадлежности. Этанол нарушает выявленную линейную зависимость между концентрацией Са++ и скоростью секреции КТ и ПТГ, тем самым изменяя "принятую" схему динамики концентрации кальция и его регулирующих гормонов, в которой при снижении Са++ паращитовидные железы должны увеличивать секрецию ПТГ, в то время как активность клеток, продуцирующих КТ, ингибируется и наоборот. Уменьшение концентрации Са++ ( 1.14 ± 0,04) в группе с абстинент-

иыми явлениями уровень ПТГ соответствует норме, а КТ продолжает превьшать контрольные значения (Р< 0,05), тогда как скорость секреции ПТГ в этом случае должна быть значительно выше.

Эти данные заставили в дальнейшем изучить воздействие этанола на кальциевый гомеостаз и позволили объединить их в единую патогенетическую схему. При сравнении кальциевого гомеостаза и ферментов крови у больных алкоголизмом, контрольной группы русского населения и арктических монголоидов с помощью многомерного статистического анализа были высказаны два предположения.. Первое связано с особенностями кальцийзависимых процессов: высокая концентрация Са++, кальцитонина у арктических монголоидов способствует прочности скелета и адаптивной специфике остеоморфных процессов. Второе обусловлено тем» что кальцитонин резко уменьшает выделение АКТГ гипофизом и при стрессе (Перекал Е.Л., 1989). По мере увеличения длительности стресса усиливается секреция КТ. В этом отношении КТ функционирует как физиологический тормоз, "гормон утомления": ограничивая развитие общего адаптационного синдрома, он предохраняет от истощения ряд эндокринных образований, а также от избыточного катаболизма белка при стрессе. Второе - традиционная пища, богатая белками, жирами, холодовой стресс и '.инд-ром полярного напряжения вызывает у АМ пониженное содержание в организме уровня эндогенного этанола. Экзогенный этанол же в данном случае, вероятно, играет роль "метаболического корректора" (Островский Ю. М., Садовник М.Н., 1986).

Следующее исследование заключалось в оценке корреляции ЭЭ с показателями кальциевого гомеостаза, некоторыми стрессорнкми гормонами и биохимическими признаками сыворотки крови у коренных жителей Чукотки. Применение факторного анализа к показателям сыворотки крови арктических монголоидов позволило выделить 4 фактора, учитывающих 63,3% полной вариабельности. Первый фактор, охватывающий 25,8% общей дисперсии, отражает противоположность двух групп признаков: в одной находятся белок крови, тестостерон, кортизол, ГБДГ и ЭЭ, в другой - Са++ и мочевая кислота <МК) в сыворотке (рис.1). Такая биполярность может быть интерпретирована следующим образом: увеличение ионизированного кальция прямо или косвенно блокирует гормоны системы гипофиз-надпочечники и уменьшает концентрацию ЭЭ. Повышение концентрации гормонов надпочечников (корта зола. тестостерона) под действием стрессирующих факторов, веро-

Рис. 1. Расположение биохимических показателей у чукчей (N=136) в пространстве факторов F1 и F2 (41,5% общей изменчивости)

ятно, вызывает индуктивную активацию ГБДГ, способствующую увеличению уровня ЭЭ. Рост концентрации ЭЭ при активации гипотала-( мо-гипофизарно-надпочечниковой системы, возможно, наблюдается вследствие торможения активности алкогольдегидрогеназы, поскольку известен ингкбирующий эффект тестостерона на этот энзим (Дворяк C.B.. 1984). Уменьшение концентрации Са+* может быть результатом гормональной регуляции, гипокальцимического действия глюкокорти-коидов усиленного комплектования, связывания кальция с белками, о чем свидетельствует рост концентрации общего белка.

Второй фактор объясняет 15,6? общей дисперсии (рис.2) совокупности переменных, на положительном полюсе локализованы гормоны паращитовндаой железы (КТ, ПТГ), инсулин и ЭЭ. на отрицательном -азот мочевины (Нм). Гормоны регуляции гомеостаза кальция (в большей степени КТ) и эндокринная функция поджелудочной железы (инсулин) сопряжены с уровнем ЭЭ в крови и печени. Когда в крови увеличена концентрация КТ. ПТГ и инсулина, отмечается высокий уровень ЭЭ. Наблюдаемая взаимосвязь может быть связана с особенностям}! питания. Белковая пища или смесь аминокислот, которые так

Рис. 2. Расположение биохимических показателей у чукчей (Н=136) в пространстве факторов ?2 и ГЗ (29.6% общей изменчивости)

обильны в рационе чукчей и эскимосов старшего возраста, стимулируют секрецию инсулина и глшагона. Эффект инсулина очень быстро сказывается на изменении физического состояния мембраны, в частности, приводит к задержке Са++ посредством усиления'секреции КТ. Не исключено действие инсулина на КТ и ПТГ стимуляцией аденилат-циклазной системы клеток желез их продуцирущих. По-видимому, КТ и ПТГ являются необходимым фактором активации инсулина, ' который усиливает мембранный транспорт не только глюкозы, но, возможно, и ЭЭ. Разнонаправленность Нм к плеяде переменных во втором факторе можно объяснить тем, что увеличение КТ, ПТГ и инсулина может, вероятно, способствовать интенсивной потери организмом азота, с последующей его экстракцией через мочу. Таким образом, полученные результаты позволяют предположить о связи между ЭЭ и функциональной активностью поджелудочной, щитовидной, паращитовидных желез.

: (ик Щф) х '

'" ГБДГ; / кт Ныочпи. »и^уани^ V ^Возраст

кортизол этанол Т ; гэ~1э.зх

| ПТГ

г- + +

Рис. 3. Расположение биохимических показателей чукчей (И=136) в пространстве факторов ГЗ и Г4 (23,Зй общей изменчивости)

Третий фактор, описывающий 13.51,общей вариабельности отражает разнонаправленность переменных: чем выше у мужчин в возрасте 45 лет и старше концентрация в крови ПТГ и инсулина, тем меньше кортизола - антагониста инсулина и наоборот. Это иллюстрирует особенность возрастной изменчивости в этой плеяде признаков и свидетельствует об усиленном действии ПТГ. что приводит, в свою очередь, к стимуляции всасывания кальция в кишечнике. Такое удержание кальция в организме чукчей старшего и пожилого возраста достигается как ограничением его экскреции, так и увеличением его транспорта во внеклеточную жидкость. Кортизол регулирует гиперчувствительность к, инсулину, а также ряд последующих эффектов, связанных с метаболизмом кальция. Взаимодействие инсулина с ПТГ может сказываться на изменении концентрации Са++ в мембране. 'Гиперполяризация мембран многих чувствительных к инсулину клеток приводит к задержке Са++ (ингибирование Са++-насоса). Это обусловлено тем, что инсулин-рецепторное взаимодействие вызывает изменение физического состояния мембраны, что можно рассматривать как сигнал, приводящий к одновременной активации транспортных систем.

Четвертый фактор, учитывающий 10,4% вариабельности, отражает противоположность изменений регуляции ферментов ЩФ, ГГТ и МК с Са++ и ПТГ. Иными словами, на увеличение активности ферментов влияет скорость продукции концентрации ионизированного кальция паращитовидными железами. Данная закономерность отражает регуля-торную роль ионизированного кальция на активность ферментов, участвующих в процессах остеогенеза и патогенеза алкоголизма.

Применение факторного анализа с использованием методов ортогонального вращения (квартимакс и варимакс) выявило следующие закономерности:

1. Секреция кортизола, тестостерона и активность 2-гидроок-сибутиратдегидрогеназы увеличивают концентрацию ЭЭ с одновременным понижением уровня Са++ и мочевой кислоты в крови. И, наоборот, увеличение Са++ прямо или косвенно ингибирует гормоны системы гипофиз-надпочечники й уменьшает концентрацию ЭЭ.

2. Кадьцитонин и параггормон, по-видимому, являются необходимым фактором активизации инсулина, который усиливает мембранный транспорт не только глюкозы, но и ЭЭ. Полученные результаты позволяют предположить наличие связи между ЭЭ и функциональной активностью щитовидной, паращитовидной желез.

3. Чем выие у мужчин-чукчей старше 45 лет концентрация в крови ПТГ и инсулина, тем меньше кортизола - антагониста инсулина и наоборот. Эта группа переменных иллюстрирует особенность возрастной изменчивости и свидетельствует об усиленном действии ПТГ. что приводит к стимуляции всасывания кальция в кишечнике. Такое удержание кальция в организме чукчей старшего возраста достигается ограничением его экскреции и увеличением его транспорта во внеклеточную жидкость. Кортизол, вероятно, регулирует гиперчувствительность к инсулину, а также ряд последующих эффектов, связанных с метаболизмом кальция, описанным выше.

Полученные результаты позволяют предположить сложное влияние балансовых отношений в схеме, где Са++ выполняет, вероятно, важную сопрягающую Функцию между стимулом и секрецией гормонов системы "гипофиз - надпочечники - щитовидная - паращитовидная - поджелудочная железы" и концентрацией ЭЭ. Взаимосвязь плеяд отражает единый процесс интеграции нейрогуиорального механизма и регуляции-кальциевого обмена. Выявленные особенности кальциевого гомеоста-за, его связь с биохимическими и клиническими признаками могут

иметь патогенетическое значение в развитии физической зависимости, проявлении агрессивности у больных алкоголизмом. Следующей задачей было проведение дифференцированного изучения различных предикторов- в ассортативных семьях, с двухсторонней отягощен-костью к алкоголизму и вспышками агрессии, направленными на родных и окружающих.

Необходимые условия для такого углубленного анализа - репрезентативность выборки, отражающей структуру популяции в целом; оценка взаимосвязей клинического полиморфизма с количественными признаками в каждой альтернативной группе; статистический анализ варьируемых параметров в малых выборках. Изучены патогенетические механизмы физической зависимости алкоголизма в популяции высокого риска, проведен анализ корреляций между ферментами сыворотки крови - щелочной фосфатазой (ЩФ), гормонами стресса (кортизол) и агрессивности (тестостерон). 2-гидроксибутиратдегидрогеназой СГБДГ), ионизированным кальцием (Са++) и основными клиническими показателями алкоголизма (толерантностью, дневной дозой алкоголя, амнезиями, флаш-синдромом, приемом алкоголя родителями обследуемого и утратой контроля над.приемом спиртного). Среди обследуемого мужского контингента частота потери контроля составляла 50% случаев при приеме спиртного, частота амнезий ("иногда", " всегда") составляла 72%. толерантность - 231,7+102,5 при дневной (разовой) дозе 163,6±72,6 г в пересчете всех алкогольных напитков на чистый этанол. Анализ наследственной отягощенности по употреблению алкогольных напитков со стороны отцов выявил следующее: не употребляли 16,3%; "очень часто" (от 4-х раз в неделю до ежедневно) - 44,2%. Реже частота потребления спиртных напитков встреча-лас1> у матерей: не употребляли - 37,1%: очень часто употребляли алкоголь - 14,7%-.

Выявлены достоверно значимые корреляции между активностью ГБДГ и флаш-реакцией отца после употребления алкоголя (г= -0,29; Р<0.05); "очень частым" употреблением алкоголя отцом и концентрацией кортизола обследуемого (г=0,25; Р< 0,05); между активностью ЩФ, регулярным употреблением отца, дневной дозой и амнезиями обследуемого (г= -0,20; Р<0,05); мочевой кислотой (МК) и толерантностью (г= -0,19; Р<0,04), уровнем Са++ и толерантностью, активностью ГБДГ (г=-0,18; Р< 0,05).

Важное место в наших исследованиях отводится изучению гормо-

нов и патогенетических механизмов, связанных с потреблением интоксикационных доз алкоголя в различных группах обследуемых арктических монголоидов. С помощью дискриминантного анализа была выявлена гетерогенность (Р< 0,0004:- Хг=52,5: <1Г=24) обследуемых по содержанию ионов кальция, гормонов, биохимических признаков в сыворотке крови и основным симптомам опьянения. Так, в группе лиц (N=61) в возрасте 35-40 лет были выделены три подгруппы с различными амнезиями: полной (А, п=32), частичной (ЧА, п=15) и без амнезии (БА, п=14).

Стандартизованные коэффициенты, значимы только для I функции. но дискриминирующий фактор на очень высоком достоверном уровне. У групп лиц с полной и частичной амнезиями высокое содержание в крови триглициридов, общего холестерина и ионизированного кальция и низкой концентрацией тестостерона, относительно среднего популяционного значения сочетается с высокой толерантностью и разовыми интоксикационными дозами спиртного. Значение ГГТ в группе с полной амнезией высокое, но не на достоверном уровне, а поэтому можно говорить либо лишь о тенденции этого фермента в пре-дикции либо о несостоявшейся второй стадии алкоголизма у обследованных. Аналогичная тенденция в этой амнестической форме опьянения наблюдается относительно повышенной активности ЩФ и АЛАТ при низкой концентрации кортизола. Симптомы утраты контроля в группе контроля - частичной и полной амнезии - отмечены в 17,6, 36,4 и 78,5% случаев соответственно. Индивиды с полной амнезией характеризуются более ранними возрастами первого и регулярного потребления алкоголя. Запойные Форш пьянства в нашем исследовании встречались у лиц с психопатическими чертами и формировались в более сжатые сроки, чем в контрольной группе. В целом 7 клинико-биохи-мических переменных с точностью до 84,4% правильно предсказывают полные Форш амнезии, до 50% - частичные амнезии и до 71,4% - отсутствие амнезии.

Итак, симптоиокомплекс демонстрирует повышение фукциональной активности кори надпочечников, а в совокупности с ферментативными тестами диагностики - формирование алкоголизма и его стадий, что свидетельствует о предшествующей алкогольной интоксикации, наличии прогрессирующей болезни, маскирующих стадиях алкоголизма. ■ Увеличение активности АЛАТ при снижении активности АСАТ отмечается при острой алкогольной интоксикации (Чернобровкина Т.В., 1991,

I Белок аок

Адк-зм • ропитеяеи Т Са*+ ! Потеря ; контроле.-,

в аох ; Т Общий • холостор; Тояврант 1 тестостерон за лат ГГТ

РИС. 4.

4 Белок, Тест. 4 Триглицериды

ээ •

Т

ГГТ

<Ша90.0Х

ТТестостерон т;кортизоя ; ;Контроль ; спиртного'

Группы мужчин-чукчей с различными амнестическими формами алкогольного опьянения в пространстве дискриминантных функций по совокупности клинихо-биохимических предикторов

1992), а также отражает холестатическое и паренхиматозное поражение печени, развитие токсического миокардита. Уменьшение уровня Са++ при развитии алкоголизма указывает на неблагоприятное прогностическое значение, свидетельствуя о срыве защитных систем организма, нарушении гомеостатическмх механизмов кальциевого равновесия.

-Дискриминантный анализ по клиническим и биохимическим признакам применен по отношению к группам лиц с различной наследственной отягощеностью алкоголизмом. Это позволило значимо дифференцировать (Хг=28.9; йГ=12; Р<0,01) три группы обследованных. В первой группе (п=10) потребление алкоголя было "не очень частым" (1-2 раза в месяц) только со стороны отца у 3 человек, во второй (п=11) - такой же прием алкоголя у 4 человек со стороны обоих родителей. в третьей (п=6) - родители имели запойные формы пьянства. Отчетливые различия между группами продемонстрировали следующее: чукчи с наследственным алкоголизмом в анамнезе при низких концентрациях Са++ в крови имеют выраженный характер амне.стичес-кого опьянения с частым употреблением высоких интоксикационных

доз алкоголя. Высокая концентрация тестостерона в крови является показателем двигательного возбуждения и возможного агрессивного поведения со стороны таких индивидов..Проведенный анализ указывает на выраженную связь аффективной патологии в преморбиде с прог-редиентностью алкоголизма. По темпам формирования клинических симптомов и высокой частоте амнезий можно предположить у них очень частые атипичные формы опьянения, близкие к сумеречным расстройствам сознания.

Сочетание высокого уровня тестостерона с низкими концентрациями кортизола в подгруппе больных алкоголизмом способствовало агрессивности, антисоциальности, импульсивности. Высокая импульсивность без признаков агрессии делает этих больных аутоагрессивными с суицидальными попытками ( Bergman В., Brismar В., 1994). Алкоголь оказывает прямое или опосредованное действие на систему "гипофиз - гипоталамус - надпочечники - половые железы", а нарушение кальциевого гомеостаза, низкий либо высокий уровень Са++ могут быть обусловлены гипер- и гипокальциемическим действием кортизола при параллельно нарастающей толерантности. Полученные результаты согласуется с данными М.А. Schuckit, Е.О. Gold (1988), согласно которым дети с низкими концентрациями этанола и высокими уровнями в крови кортизола, ацетальдегида оказались из "алкогольных семей".

Более "благоприятно" в отношении опасных действий выглядит подгруппа чукчей без наследственного отягощения в анамнезе, а высокая алкогольная мотивация и неумеренное потребление высоких доз спиртного - реакция на стресс. Большие дозы алкоголя уменьшают продукцию тестостерона, оказывая токсическое действие на тестику-лы, и дезинтегрируют взаимосвязанную "гипоталамо-гипофизарно-над-почечниковую систему". Интоксикационные дозы алкоголя вызывают токсический эффект на регуляцию ионизированного кальция в крови: повышенные концентрации Са++ стимулируют синтез и секрецию КТ, а пониженные - ингибирует эти процессы. Вероятно, нарушается регуляция синтеза и высвобождения КТ (щитовидная железа) с изменением концентрации Са++. Разрушительный эффект этанола на КТ может проходить и внеклеточно. Следовательно, этанол вызывает, как правило, снижение функции щитовидной железы, изменение периферического метаболизма тиреоидных гормонов и нарушение механизма обратной-связи кежду щитовидной железой и гипофизом. Выявленный комплекс клинико-йиохимических показателей с учетом низкого и высокого

1-родитоли не уиотрвб. алкоголь <112 = 9.7Х ТСа»* : 1Т Т Кортизол 1ЭЭ 1

2-Потр-ние яикпгола умеренно 3\ + \ 1

\ / / п=10 1 с!12=:90.зЬс

З-Авкого-ЛИЗЫ ропнтедон + ' \

АКортизол Т Т 2\ па11

•

Рис. 5. Группы чукчей с различной наследственностью алкоголизма в пространстве двух дискриминантных функций

уровней Са++ может с абсолютной вероятностью использоваться для прогностической рценки.

Таким образом, формирование амнезии и толерантности связано с изменениями показателей кальциевого гонеостаза, активностью белка. тестостерона, кортитзола и ТГ, ХС. У береговых чукчей при очень высокой толерантности, частоте злостного пьянства и патологического опьянения содержание Са++ в крови вариабельно - от низких, концентраций (1.43±0.52). до высоких (2,05+0,85) относительно общепопуляционного уровня. У арктических монголоидов с высоким уровнем Са++ наблюдается противоположность двух групп признаков: в одной находятся белок крови, тестостерон, кортизол, ГБДГ и 33, в другой - Са++ и мочевая кислота (МК) в сыворотке. Полученные результаты указывают на этнические различия в кальциевом гомеос-тазе и ферментах. Такая биполярность признаков способствует увеличению ионизированного кальция, который прямо или косвенно блокирует гормоны системы "гипофиз-надпочечники". Уменьшение концентрации Са++ макет быть результатом гормональной регуляции, ги-

покальциемического действия глюкокортикоидов усиленного комплек-сирования. связывания кальция с белками, о чем свидетельствует рост концентрации общего белка. Как показал внутрипопуляционный анализ, результаты биохимических исследований изменчивости концентраций гормонов надпочечников, щитовидной и паращитовидных желез, гонад и сывороточных ферментов, применявшихся в энзидиагнос-тике острой и хронической алкогольной интоксикации у арктических монголоидов, очень неоднородны. Большую роль такой гетерогенности следует отвести наркологической наследственности в анамнезе индивида, которая активизирует сроки злостного пьянства и форсирует формирование основных симптомов алкоголизма. Утрата контроля при употреблении спиртного, наличие амнестических форм опьянения, высокая толерантность являются неблагоприятными и второстепенными факторами; способствующими темпам прогредиентности заболевания у арктических монголоидов. Прогностически они эффективны и традиционно используются в качестве клинических предикторов в классификации алкоголизма. Особую значимость они приобретают в совокупности с гормональными и ферментативными характеристиками.

На основании результатов внутрипопуляционного анализа арктических монголоидов по комплексу клинико-биохимических показателей, наследственным факторам и Са++ обозначены скриниьг-гесты (предикторы) для выявления предполагаемых форм алкогольной болезни. Наследственная отягощенность убедительно демонстрирует гетерогенность популяции и значимую изменчивость в комплексе клинико-биохимических показателей на разных этапах злоупотребления алкоголем у аборигенов Чукотки. Дальнейший поиск биохимически* предикторов алкоголизма в таких популяциях позволит разраЗотать программы по реализации биологически ориентированной терати алкоголизма. Изучение взаимоотношений больного в семье и обществе с учетом биологических, этнических и поведенческих аспектов о :тает-ся принципиально важным для уточнения диагностики, новых зтньев патогенеза и моделирования отдельных диагностических состояшй.

ВЫВОДЫ

1. Концептуальная программа профилактики алкоголизма требует-поэтапной интегральной методологической стратегии, базируюцейся на предварительном выявлении коррелятивных связей между клинпчес-

кими, биохимическими, гормональными и конституционально-морфологическими признаками с последующей дифференциацией различных вариантов течения заболевания.

2. Совокупность биохимических (гормональных, ферментативных, ионизированного кальция), клчнико-динамнческих и социальных параметров позволяет разграничивать два варианта течения алкоголизма: злокачественное - с выраженной прогредиентностью и тяжестью заболевания, наличием астенического телосложения при хроническом эмоциональном дискомфорте и социально-психологической дезадаптации; доброкачественное - с замедленным темпом прогредиентности. более поздним формированием основных симптомов, у лиц пикнического со-матотипа с устойчивым психоэмоциональным фоном.

3. Внутри- и межпопуляционный дискриминантный анализ по интегральным клинико-динамическим, конституционально-морфологическим и социальным характеристикам указывает на триггерную роль климатогеографических. социально-экономических и производственных условий, лежащих в основе возникнозения и прогрессирования алкоголизма. Выявленные корреляции между ними в системе "индивид - группа - популяция" позволяют конкретизировать нозологические нюансы в двух выделенных вариантах течения.

4. Комплексная оценка результатов теста ощущения вкуса фе-нилтиокарбамида (ФТК- TT.lt) в сочетании с оценкой антропофизио-логической латеральности позволяет с высокой вероятностью прогнозировать злокачественное течение алкоголизма. В группе больных, не ощущающих вкуса ФТК (11) и имеющих тенденцию к левосторонней реакции, отмечается ускоренное формирование признаков физической зависимости к алкоголю, развитие тяжелых амнестических форм опьянения, существенное преобладание возбудимых черт характера с признаками гиперактивации в детстве и наличием алкоголизма в семейном анамнезе.

5. Признаки соматопсихического дизонто'генеза в виде комплекса краниоцефальных и соматических малых аномалий развития. гйпе-рактивного поведения в детстве, невысокого уровня интеллектуального развития, факторов личностной девиантности являются вероятностными предикторами возникновения и прогредиентности алкоголизма. Они дают возможность идентифицировать "состояние преморбида" и прогнозировать прогредиентность алкогольной патологии.

6. Потребление алкоголя у арктических монголоидов находится

в зависимости от пищевого рациона и антропометрических особенностей. Факт повышенного приема алкоголя у аборигенов Чукотки, с детского возраста употребляющих в пищу меньше животных продуктов и больше олигосахаридов, по сравнению с аналогичной этнической группой, питающейся традиционно, является одним из важных факторов зтнопатогенеза алкоголизма у населения Заполярья.

7. Нарушение оптимальных количественных соотношений между уровнем ионизированного кальция и кальцийрегулирующих гормонов, эндогенного этанола, кортизола, тестостерона, мочевой кислоты и активности энзимодиагностических ферментов плазмы крови является одним из патогенетических звеньев формирования синдромов алкогольной зависимости у арктических монголоидов.

8. Повышенная толерантность к разовым интоксикационным дозам алкоголя с утратой контроля над количеством выпитого и высокое содержание триглициридов, общего холестерина и ионизированного кальция в крови в сочетании с низкой активностью тестостерона являются достоверными клинико-биохимическими предикторами течения заболевания, позволяющими с точностью до 84,4% предсказывать прогредиентность алкоголизма с тяжелой формой амнезии, до 50% -легким проявлением амнезии, до 71,4 % - отсутствие амнезии.

9. Сопоставление клиннко-биохимических предикторов алкоголизма с характером наследственной отягощенности по этому заболеванию в различных подгруппах арктических монголоидов позволяет прогнозировать связь аффективной патологии в преморбиде с прогре-диентностью алкоголизма. Высокий уровень тестостерона в крови обследуемых на фоне низкой глюкокортикоидной активности коры надпочечников служит вероятностным признаком двигательного возбуждения и возможного агрессивного поведения.

10. Регулярное употребление алкоголя лицами с наследственной отягощенностыо в анамнезе негативно отражается на состоянии метаболической адаптации организма к суровым природным факторам Заполярья. Процессы дезинтеграции эндокринных систем приводят к формированию дезадаптационных состояний аборигенов, усиливая симптоматику алкогольной мотивации.

11. Представленные сравнительные транскультуральные клини-ко-биохимические данные могут служить основой для ранней диагностики, определения прогноза, а также использования в организации мероприятий первичной и вторичной профилактики заболевания.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Результаты изучения внутрипопуляционной структуры нганасан методами генетической демографии // Биол. проблемы Севера: Тез. материалов X Всесоюз. симп> Магадан. 1983. - С. 19-20. ( Соавт.: т.В.Гольцова, С.В.Лемза).

2. Антропогенетическое описание шшнеобских хантов // Тез. докл. 1-го Всесовз. об-ва мед. генетиков,- Киев, 1984.- С.77-78. (Соавт.: С.В.Лемза. Н.А.Корнетов. В.М.Ефимов и др.).

3. Антропогенетические особенности коренных народностей Севера // Адаптация человека к климатогеогр. условиям и первичная профилактика: Тез. IV Всесоюз. конф.- Новосибирск, 1986.- Т.2.- С.208. (Соавт.: Л.П.Назаренко. О.А.Острецова. М.А.Арыдова).

4. К гипотезе об "эгоистичной" ДНК // Тез. докл. IV Всесоюз. конф.- Новосибирск. 1986.- Т.г.- С.203-204. (Соавт.: В.П.Пузырев. С.А:Назаренко. В.М.Ефимов и др.).

5. Медико-социальные аспекты алкоголизма и его особенности в быстроразвивающемся городе с нефтяной промышленностью // Акт. вопр. психиатрии.- Томск. 1987.- С.176-178. (Соавт.: Ю.И. Пряду-хин, Н.И.Рогалева).

6. Клшшко-психологические факторы в развитии алкоголизма у жителей пнт.енсивноразвивающегося города Западной Сибири // Там же.- С.165-167. (Соавт.: А.И.Мандель).

7. Клинико-дннамические и социально-психологические аспекты прфилактики алкоголизма в условиях Сибирского региона // Лробл. спец. соц. стран. - Суздаль, 1967,- С. 13. ( Соавт.: В.Я.Семке. Ю. И.Прядухин, А. И. Мандель).

Клшшко-психологические факторы в терапевтическом прогнозе алкоголизма // Клин, и орг. асп. нач. проявлений нервно-псих. заболеваний. - Барнаул, 1987,- С.31-33: (Соавт.: А.И.Мандель).

9. Клинические и организационные аспекты профилактики пьянства и алкоголизма в условиях Сибири и Дальнего Востока // Мед. асп. охраны псих, здоровья населения Сибири и Дальнего Востока.-Томск, 1988. - С. 21-22. (Соавт.: В.Я.Семке. А.И. Мандель, Л.В.Мещеряков) .

10. Клинико-соцнулшме, психологические и антропогенетические характеристики патокинеза алкоголизма. Взаимосвязь клинико-дина-мических и психологических факторов // Вопр. наркологии.- 1988,-

Вып.2,- С.20-24. ( Соавт.: В.Я.Семке, А.И.Мандель, JI.В.Мещеряков).

11. Некоторые проблемы патокинеза алкоголизма. Взаимосвязь конституциональных и клинико-социальных факторов // Там же. -1988.- Вып.3.- С. 19-24. (Соавт.: В.Я.Семке, Л.В.Мещеряков. А.И. Мандель. В.М.Ефимов).

12. Клинические и организационные аспекты профилактики пьянства и алкоголизма в условиях Сибири и Дальнего Востока // Меди-ко-биол. пробл. алкоголизма.- Воронеж-М., 1988.- С.262-266. (Соавт.: В.Я.Семке. Ю.И. Прядухин, Л.В.Мещеряков, А.И.Мандель).

13. Малые аномалии развития у нефтяников Сибири, систематически употребляющих алкоголь // Пробл. алкоголизма и наркоманий (клинико-орг. асл.).- Хабаровск, 1988.- С. 43. ( Соавт.: Л.В.Мещеряков . А.И.Мандель).

14. Некоторые социально-психологические факторы, влияющие на формирование алкоголизма у нефтяников Сибири // Там же,- С.115. (Соавт.: Л.В.Мещеряков, А.И.Мандель).

15. Некоторые аспекты профилактики токсикоманического поведения подростков в интенсивно развивающемся городе Западно-Сибирского региона с нефтедобывающей промышленностью // Клиника, диагностика, профилактика наркоманий, алкоголизма, табакокурения среди молодежи. - Владивосток. 1988. - С. 12-13. (Соавт.: В.Я.Семке, М.Н.Лицарев).

16. Интегральные характеристики личностных особенностей больных алкоголизмом // Пробл. наркологии.- Душанбе, 19S9. - С.100-102. (Соавт. А.И.Мандель).

17. Пути и методы ранней диагностики и профилактики алкоголизма в условиях Сибири и Дальнего Востока // Новые подходы к лечению алкоголизма, наркоманий и токсикоманий.- Гагра. 1989,- С. 51. (Соавт.: В.Я.Семке. Л.В.Мещеряков, А.И.Мандель, И.Е.Куприянова).

18. Особенности клинической динамики алкоголизма в Сибири // Вспр. наркологии,- 1989.- Вып.4.- С. 19-22. (Соавт.: В.Я.Семке. А.И.Мандель. Л.В.Мещеряков).

19. Варианты динамики алкоголизма в условиях Сибири // Акт. вопр. психиатрии.-Томск. 1989.- Вып.4.- с. 191-192. (Соавт.: А.И. Мандель).

20. Патокннетические закономерности формирования алкоголизма в северном интенсивно развивающемся городе // Тан se.- С.194-195. (Соавт.: Л.В.Мещеряков). .

21. Динамика алкогольной ситуации за период 1987-1991 гг. в городах Томске и Стрежевом // Там же,- С.197-199. ( Соавт.: Н.И. Рогалева).

22. Клиника и профилактика алкоголизма (региональный аспект) // Медико-биол. асп. охраны псих, здоровья.- Томск. 1990. -С.134. (Соавт.: А.И.Мандель, Л.В.Мещеряков. В.Я.Семке).

23. Кальциевый гомеостаз у больных алкоголизмом // Там же,-С.138. (Соавт.: Л.И.Дорофеева ).

24. Клинические н социальные аспекты диагностики и профилактики алкоголизма в Сибирском регионе // Бюл. ТНЦ АМН СССР,- Томск, 1990.- Вып.2.- С. 120-130. (Соавт.: В.Я.Семке. Н.А.Бохан, Л.В.Мещеряков и др. ).

25. Az alkoholizmus korai profilaktikajanak es diagnosztikaja-nak utjai es modszerei Sziberiaban es Tavol-Keleten // Referalo Szemle. Orszagos Alkohologiai Intezèt.- Budapest, 1989.- N 4. - P. 8-12. (Соавт.: V.Ja.Szemke. A.I.Mandel. L.B.Mescerjakov et al).

26. Influensce of the Y-chromosorae heterochroman onariability of the human anthropometric traits // Conferen. on Isolation and Migration and the Intenat. Panel of the Japan Society of Human Genetics. - Fukui. Japan. 1990.- P.99. (Соавт.: V.N.Sudakof, V.M. Efimov).

27. Прогностическая оценка морфофенотипа конституции при алкоголизме // Новости спорт, и мед. антропологии.- М.. 1990. - Вып. 2.- С.86-87. (Соавт.: В.Я.Семке, А.И.Мандель. Л.В.Мещеряков).

28. Дифференциальная оценка медико-социальных показателей алкогольной ситуации в сельской популяции Западной Сибири // Здоровье человека в Сибири. Развитие производительных сил Сибири и задачи ускорения научнр-техн. прогресса.- Новосибирск. 1990.-Ч.2.- С.217-218. (Соавт.: Н.А.Бохан).

29. Основные принципы комплексного изучения алкоголизма в Западной Сибири // VI Всерос. съезд психиатров: Тез. материалов докл. - Томск, М. , 1990. - Т.2.- С.127.

30. Межпопуляционные особенности формирования и течения алкоголизма в Сибири // Клинико-соц. и биол.асп. адаптации при нер-вно-псих. и нарк. заболеваниях.- Красноярск, 1990.- Т.2.-С.11-13.

31. Оценка показателей гормонально-кальциевого обмена, мочевой кислоты и ферментов крови больных алкоголизмом // Там же.-С.13-15. ( Соавт.: Л.И.Дорофеева).

32. Региональные особенности алкоголизма в Сибири // Бюл. ТНЦ АМН СССР,- Томск.- Вып. 3. - С.80-84. (Соавт.: Н.А.Бохан, Г.В.За-левский, В.Я.Семке и др.).

33. Некоторые итоги изучения медико-биологических аспектов алкоголизма в Сибири и на Дальнем Востоке // Журн. невропатологии и психиатрии, - 1991,- Вып. 2.- с. 53-57. (Соавг.: В.Я.Семке. Н.А.Бохан, Н. С.Ковецкий и др.).

34. Алкоголизм в Сибири: индивидуальный и популяционный аспекты // Медико-соц. асп. псих, здоровья. - Томск. 1991.-Т. 1,-С.175. {Соавт.: А.И.Мандель).

35. Алкоголизм у мужчин с пикническим типом телосложения //• Там же.- Т.2,- С.72-74. (Соавт.: А.И. Мандель).

36. Использование личностно ориентированных психодиагностических методов в работе с больными алкоголизмом // Там же. - Т. 2.- С. 123-124. ( Соавт.: А.В.Колосов).

37. Токсикоманическое поведение у подростков в период антиалкогольной кампании // Акт.вопр.подростковой психиатрии и наркологии. -Томск-Омск. 1991. - С. 36-37. (Соавт.: В.Я.Семке, А.И.Мандель).

38. Клинический полиморфизм алкоголизма // Акт. вопр. психиатрии и наркологии.- Душанбе, 1991.- С.101-103. (Соавт.: В.Я.Семке, Н.А.Бохан. А.И.Мандель и др.).

39. Малые аномалии развития (MAP) у больных алкоголизмом и их взаимосвязь с клинико-социальными показателями // Новости спорт, и мед. антропологии. - М., 1991.- С.68-69. (Соавт.: А.И. Мандель).

40. Соматипические и психологические характеристики в клинике алкоголизма // Там же, - С.82-83. (Соавт.: А.И.Мандель. ).

41. Дисгенетические признаки и клинические особенности у больных алкоголизмом с наличием или отсутствием семейной отягощеннос-ти // Вопр. клин, генетики.- Симферополь, 1991.- Вып.1.- С.106. (Соавт.: В.Я.Семке).

42. Взаимосвязь кальций-регуляторной гормональной системы с некоторыми показателями крови и клинико-патогенетическими признаками // Псих, здоровье - регион, асп.- Владивосток, 1992.- С. 273-275. (Соавт.: Л.И.Дорофеева).

43. Алкоголь и его корреляции с пищевым рационом, антропологическими признаками у береговых жителей Чукотки // Там же,- • С.284-288. (Соавт.: Ф. Р.Мамлеева, Д. Б.Зфендиева).

* 44. Состояние кальциевого обмена у больных алкоголизмом //

Бопр. наркологин.- 1992.-Вып.2.-С.38-40. (Соавт.: Л.И:Дорофеева).

45. Алкоголизм: регион, аспект.- Томск: Изд-во ТГУ. 1992.221 с. (Соавт.: В.Н.Семке. А.И.Мандель. Н.А.Бохан, Л.В.Мещеряков).

46. Alkoholos remissziok prognosztizalasa И Addiktologiai ku-tatasok oroszorszagban.- Budapest. 1992.- P.49-54. (Соавт.: V.Ja. Szemke, А Л. Mandel, Ы. A.Bohan).

47. Методические подходы к анализу и перспективному прогнозированию наркологической ситуации // Здравоохр. Рос. Федерации.-1992.- N 4. - С. 13-15. (Соавт.: Е.А.Кошкина, М.Е. Кузнец).

48. Взаимосвязь антропометрических и психологических характеристик у больных алкоголизмом //Акт. вопр. биомед. и клин, антропологии.- Красноярск. 1992.- С.84. (Соавт.: А.И.Мандель).

49. Признаки дизонтогенеза у больных алкоголизмом // Сб. науч. тр. психиатров, посвящ. столетию кафедры.- Томск. 1992.- С.145-149. (Соавт.: А.И.Мандель).

50. Чувствительность к фенилтиокарбамиду (ФТК) - предиктор алкоголизма? Сообц. 1.Ассоциация между клиническими особенностями заболевания и фенилтиокарбамидои // Акт. вопр. психиатрии. -Томск, 1993.-Вып. 4. - С. 207-211. (Соавт.: А.И.Мандель).

51. Кальциевый гомеостаз и его роль в патогенезе алкоголизма. Сообщ.1. Межпопуляционньш анализ кальциевого обмена арктических монголоида1; и русских Западной Сибири больных алкоголизмом // Регион, асл. псих, здоровья / Под ред. В.Я.Семке, Л.П. Яцкова. -Томск, Владивосток, 1993.- С.182-185. (Соавт.: В.Я. Семке, Л.И-Дорофеева, С. А.Курилович, A.B.Авксентюк).

52. Кальциевый гомеостаз и его роль в патогенезе алкоголизма. Сообщ.2. Взаимосвязь кальциевого обмена с биохимическими показателями крови у береговых чукчей // Там же.- С.185-189. (Соавт.: В.Я.Семке, Л.И.Дорофеева, С. А.Курилович. A.B. Авксентюк).

53. Этническая наркология циркумполярных популяций -"семейная тайна" государства ? Сообщ. 1. // Там же.- С.206-213. (Соавт.: В.Я.Семке, Т.В.Гольцова).

54. Аборигены Сибири: психиатрический аспект // Акт: пробл. охраны здоровья малочисл. народов.- Красноярск, 1993.- С.49-50. (Соавт.: В.Б.Миневич, Г.М.Баранчик, Л.Д.Рахмазова).

55. Особенности потребления алкоголя и генотип митохондриаль-ной альдегиддегидрогеназы (АльДГ2) у коренных мужчин Чукотки // Вест. РАМН.- 1994.- N 2.- С.28-30. (Соавт.: С.А.Курилович.

А. В. Авксентюк, Б.Сегал, и др.).

56. Предикторы алкоголизма в различных этнических группах // Регион, асп, совр. аддиктологии.- Томск, 1994,- С.29-36. (Соавт.: Л.И.Дорофеева, В.Я.Семке, С.А.Курилович, А. В.Авксентюк).

57: Сравнительный анализ некоторых биохимических показателей сыворотки крови больных алкоголизмом коренных жителей Бурятии // Там же. - С. 11-15. (Соавт.: Г. С.Батанина, Г.И.Баранчик, Л.И.Дорофеева и др.). *

58. Этнонаркология арктических монголоидов. Поиск, биохимических предикторов // Психиатрия в конктексте культури. Вып. 1. Эт-нопсихиатрия / Под ред. В. Б.Миневича. - Москва; Томск; Улан-Удэ, 1994.- С.101-127. (Соавт.: Л.И.Дорофеева, В.Я.Семке, С.А.Курилович, A.B.Авксентюк).

59; Чувствительность к фенилтиокарбамиду (ФТК) - предиктор алкоголизма ? Сообщ. 1 // Там же,- С.127-135. (Соавт.: А.И.Мандель,

A.А.Попов, Г.Г.Баранчик).

60. Этническая наркология циркумполярных популяция - "семейная тайна" государства ? Сообщ. 2. // Там же.- С. 212-219 (Соавт.

B.Я.Семке, Т.В.Гольцоза).

61. Этнонаркология циркумполярных популяций // Социокульту-рапьные пробл. совр. психиатрии.- М., 1994,- С.29-31 (Соавт.: В.Я. Семке, Т.В. Гольцова).

62. Цветовой тест Люшера в транскультуральных исследованиях алкоголизма // Теорет., прикл. асп. физиологии и психологии в психиатрии / Под ред. В.Я.Семке, Л.П.Яцкова. - Владивосток, 1995. - С.13-16. (Соавт.: А.И.Мандель).

63. Зтнонаркологические этюды: потребление алкоголя и биохимические показатели у аборигенов Чукотки // Акт. вопр. психиатрии. -Томск, 1995,- Вып. 7. - С. 138-142. (Соавт.: Л.И.Дорофеева, Г.П.Ля-шенко).

64. Биохимические предикторы алкоголизма в различных этнических группах // Совр. асп. эндоген. и экзогенно-орган. патологии / Под ред. В.Я.Семке, А.А.Корнилова.- Томск-Кемерово, 1995.-С. 4550. (Соавт.: Л.И.Дорофеева, В.Я.Семке, Г.С.Батанина, Г.М.Баранчик)

65. SPECT-estlmate of cerebral blood volume In alcoholics : [Abstr.] Neurospect Int. Symp. on SPECT In Clinical Neurology. Antwerp, Belgium, August 31-September 2, 1995 // Acta Neurologica Bélgica: Neurology and Psychiatry, 1995.-P.29. (Соавт.: A.Abolo-

п1п, 1.Б1«вга, Уи.ЫБйшапоу. Н-ВоЛап).

66. Биохимические предикторы алкоголизма в различных этнических группах (сообц. 2) // XII съезд психиатров России.- М.. 1995.- С.690-692. (Соавт.: Я.И.Дорофеева).

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ. ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ диагностики алкоголизма, изобретение N 33/52 (142601). 1992. Получен патент, на изобретение Н 5017469/14 (063287).. Авторская справка СССР N 762858, 1980, А61В 10/00 (Соавт. Л.И.Дорофеева, В.Я.Семке. В. И.Плешаков).