Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Сократимость предсердий и маркеры тромбоза у больных с фибрилляцией и трепетанием предсердий после электрической кардиоверсии при различных режимах антикоагулянтной терапии

На правах рукописи

Регушевская Дарья Викторовна

СОКРАТИМОСТЬ ПРЕДСЕРДИЙ И МАРКЁРЫ ТРОМБОЗА У

БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ И ТРЕПЕТАНИЕМ ПРЕДСЕРДИЙ ПОСЛЕ ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ КАРДИОВЕРСИИ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМАХ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ

ТЕРАПИИ

14.01.05 — кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2013 1 6 МАО ^

005059230

005059230

Работа выполнена в Первом Московском государственном медицинском университете имени И.М. Сеченова.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, Новикова Нина Александровна

профессор

доктор медицинских наук, Седов Всеволод Парисович

профессор

Официальные оппоненты:

Сизова Жанна Михайловна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой медико-социальной экспертизы и поликлинической терапии ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

Барт Борис Яковлевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой поликлинической терапии №1 лечебного факультета Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится <£%•> 2013 г. в на

заседании диссертационного совета Д.208.040.05 при Первом МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул.Трубецкая, д. 8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Первого МГМУ им. И.М. Сеченова: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49.

Автореферат разослан «2оР СИс/сЛЛ-Л- 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Брагина Анна Евгеньевна

Актуальность темы

Фибрилляция и трепетание предсердий (ФП и ТП) сопряжены с высоким риском тромбоэмболических осложнений (ТЭО), обусловленных формированием тромбов в левом предсердии (ЛП), и ещё чаще, в его ушке. В связи с этим важную роль в лечении ФП и ТП играет профилактика тромбоэмболий путём назначения антиагрегантов и антикоагулянтов.

Выбор антикоагулянтной терапии при восстановлении синусового ритма у пациентов с ФП и ТП имеет ряд особенностей. Всем пациентам с пароксизмом ФП/ТП длительностью более 48 ч. вне зависимости от тромбоэмболического риска в настоящее время показано профилактическое назначение антикоагулянтов до и после кардиоверсии. Обычно для профилактики нормализационных тромбоэмболий назначают варфарин, при этом международное нормализованное отношение (MHO) должно сохраняться в целевом диапазоне в течение 3 нед. до кардиоверсии и 4 нед. после неё. Сроки антикоагулянтной подготовки к восстановлению ритма могут быть сокращены, для этого используют чреспищеводную эхокардиографию (ЧП-ЭхоКГ) с целью исключения тромбоза ЛП и его ушка. Однако после восстановления ритма по-прежнему рекомендован приём антикоагулянтов на протяжении 1 мес.

Описанная схема профилактики ТЭО при восстановлении синусового ритма основана на том, что в течение определённого периода после устранения аритмии (от нескольких дней до 1 мес.) сохраняются условия для формирования тромбов в ЛП и его ушке. К таким условиям относят, в первую очередь, так называемую оглушённость ЛП и его ушка с нарушениями внутрипредсердного кровотока, а также активацию свёртывающей системы крови. Одним из основных показателей сократительной функции ушка ЛП является скорость изгнания крови из ушка ЛП (LAAEV - left atrial appendage emptying velocity). Было сделано предположение, что нормализация сократимости ЛП после восстановления синусового ритма позволяет отменить антикоагулянты в более ранние сроки. В немногочисленных итальянских работах [De Luca I. с соавт., 2001, 2005, Sorino М. с соавт., 2007] показано, что у пациентов с ФП/ТП и низким клиническим риском ТЭО при отсутствии «оглушённости» ЛП и его ушка через 7 сут. после кардиоверсии антикоагулянты (в виде низкомолекулярных гепаринов, НМГ) можно безопасно отменить.

Требуется проведение дополнительных исследований по оценке инструментальных и лабораторных методов, позволяющих выделить больных с низким риском системных эмболий, у которых применимы короткие курсы антикоагулянтов, и больных с высоким риском, которым необходима длительная антикоагулянтная терапия. В настоящее время с клинической и экономической точки зрения оптимальным методом для диагностики нарушений сократимости ЛП и исключения внутрисердечного тромбоза остаётся ЧП-ЭхоКГ. Кроме того, ещё одним способом определения тромбоэмболического риска у таких пациентов может быть анализ нарушений свёртывающей системы крови, что, вероятно, может использоваться для определения продолжительности антикоагулянтной терапии.

Таким образом, несомненно актуальной представляется оценка эхокардиографических и лабораторных факторов риска тромбообразования для определения эффективности и безопасности коротких режимов антикоагулянтной терапии.

Цель исследования: оценить сократимость предсердий, уровни маркёров тромбообразования и их взаимосвязь у больных с персистирующей формой ФП и ТП до и после кардиоверсии при различных схемах антикоагулянтной терапии.

Задачи исследования:

1. Оценить параметры сократимости предсердий при ЧП-ЭхоКГ и трансторакальной ЭхоКГ (ТТ-ЭхоКГ) у пациентов с ФП и ТП и низким риском ТЭО через 7 дней после кардиоверсии.

2. Исследовать уровни Б-димеров и фибрин-мономеров у пациентов с ФП и ТП и низким риском ТЭО перед кардиоверсией и после неё при различных схемах антикоагулянтной терапии.

3. Оценить взаимосвязь между уровнями Б-димеров, фибрин-мономеров и параметрами сократимости предсердий через 7 дней после электрической кардиоверсии.

4. Оценить факторы, влияющие на сократимость предсердий после кардиоверсии в исследуемой популяции пациентов.

5. Оценить частоту ТЭО и геморрагических осложнений в течение 1 мес. после электрической кардиоверсии у данной группы пациентов при 7-дневной антикоагулянтной терапии эноксапарином и стандартной терапии варфарином.

Научная новизна. Новизна предлагаемой темы заключается в комплексной оценке инструментальных (снижение сократимости

ушка ЛП, новые тромбы и спонтанное эхоконтрастирование (СЭК) в ушке ЛП через 7 дней после восстановления синусового ритма) и лабораторных (Э-димеры, фибрин-мономеры на фоне ФП/ТП, через 7 дней и через 1 мес. после восстановления ритма) маркёров риска ТЭО, а также в определении эффективности и безопасности коротких курсов антикоагулянтной терапии НМГ после кардиоверсии на основании вышеперечисленных показателей.

Научно-практическая значимость. Результаты проведённого исследования подтверждают целесообразность применения повторной ЧП-ЭхоКГ после восстановления синусового ритма у пациентов с ФП/ТП и низким риском ТЭО. ЧП-ЭхоКГ позволяет сделать вывод о наличии или отсутствии «оглушённости» ушка ЛП и, тем самым, отменить антикоагулянтные препараты в более ранние сроки. Эффективность и безопасность коротких курсов НМГ после кардиоверсии оправдывает использование такой схемы профилактики системных тромбоэмболий в клинической практике, что даёт возможность избежать частого контроля показателей свёртывающей системы крови, сократить число геморрагических осложнений и уменьшить продолжительность госпитализации. Оценка уровня О-димеров у пациентов с ФП/ТП позволяет косвенно судить о наличии условий для тромбообразования и, следовательно, о риске ТЭО.

Положения, выносимые на защиту:

1. У большинства пациентов с ФП/ТП и низким риском ТЭО через 7 дней после восстановления ритма при ЧП-ЭхоКГ отсутствуют нарушения сократимости ЛП и его ушка, что оправдывает сокращение сроков антикоагулянтной терапии после кардиоверсии.

2. У пациентов с ФП/ТП уровни О-димеров и фибрин-мономеров до кардиоверсии, а также через 7 дней и через 1 мес. после неё при короткой терапии эноксапарином и стандартной терапии варфарином не различаются.

3. Короткие (в течение 7-10 сут.) режимы антикоагулянтной терапии с применением НМГ в лечебной дозе при низком тромбоэмболическом риске позволяют добиться столь же эффективной и безопасной профилактики ТЭО после кардиоверсии, как и стандартная 4-недельная терапия варфарином.

4. Отмена антикоагулянтной терапии через 7—10 дней после кардиоверсии возможна только при отсутствии «оглушённости» ушка ЛП при повторной ЧП-ЭхоКГ.

Апробация работы проведена 11 апреля 2012 г. на заседании кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития.

Внедрение в практику. Описанная в данной работе короткая схема профилактики ТЭО у пациентов с ФП и ТП после восстановления синусового ритма внедрена в клиническую практику Клиники кардиологии и Факультетской терапевтической клиники им. В.Н. Виноградова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 3 статьи с результатами в журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации.

Личный вклад автора. Автор самостоятельно сформировала и в процессе работы корректировала направление и дизайн исследования, проводила отбор пациентов в соответствии с критериями включения/исключения. В процессе наблюдения автор выполняла физикальные осмотры, участвовала в проведении ТТ-ЭхоКГ и ЧП-ЭхоКГ и самостоятельно проводила электроимпульсную терапию (ЭИТ). Анализ, систематизация и статистическая обработка данных выполнены лично автором. Вклад автора является определяющим на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической и практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и внедрении в практику.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.05 - «кардиология». Результаты проведённого исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно - пунктам 3 и 13 паспорта кардиологии.

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 111 страницах машинописи, иллюстрирована 10 таблицами и 34 рисунками, состоит из введения, обзора медицинской литературы, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, включающего 162 публикации, в том числе 22 отечественные и 140 зарубежных.

Материалы и методы исследования

В исследование включено 86 пациентов с ФП и ТП, которым планировалось проведение кардиоверсии. Дизайн исследования представлен на Рис. 1.

Критериями включения в исследование были длительность ФП и ТП более 48 ч.; возраст старше 18 лет; низкий риск ТЭО по шкале СНАОБ2 (до выхода рекомендаций Европейского общества кардиологов в 2010 г.)/СНА2082УА8с (0-1 балл); согласие пациента на участие в исследовании (подписанное информированное согласие).

К критериям исключения относились клапанные пороки сердца, требующие хирургической коррекции; острый тромбоз или

Рисунок 1. Дизайн исследования

тромбоэмболия (тромбоэмболия ветвей лёгочной артерии, тромбоз глубоких вен ног, тромб в полости левого желудочка (ЛЖ)); острый коронарный синдром в течение предшествующих 3 мес.; внутричерепные кровоизлияния, кровоизлияния в сетчатку глаза в анамнезе или другие состояния с высоким риском внутричерепных кровотечений; желудочно-кишечное кровотечение или обострение язвенной болезни в течение последних 3 мес.; противопоказания к ЧП-ЭхоКГ (дисфагия, стриктура пищевода, варикозное расширение вен пищевода); вес меньше 40 кг и больше 125 кг; противопоказания к назначению эноксапарина или варфарина; любые тяжёлые состояния, которые могли бы помешать участию в исследовании.

У каждого больного были проведены сбор анамнеза, физикальное и стандартное лабораторно-инструментальное обследование. Перед электрической кардиоверсией всем больным выполняли ЧП-ЭхоКГ на аппарате Vivid I (General Electric Healthcare, США). При наличии тромба или выраженного СЭК (III—IV степени) в ЛП либо в его ушке пациенты были исключены из протокола. Им были назначены антагонисты витамина К (варфарин) на 4 нед. с последующей повторной ЧП-ЭхоКГ. Синусовый ритм восстанавливали только при отсутствии тромба или выраженного СЭК в ЛП и его ушке.

Участники исследования были разделены на 2 группы. В группу А входили пациенты, которые на момент включения в протокол не получали антикоагулянтной терапии. Этим больным вводили эноксапарин подкожно в дозе 1 мг/кг массы тела каждые 12 ч. в течение 24-48 ч. до и на протяжении 7—10 дней после кардиоверсии. В группу В включали соответствующих по клиническим и демографическим характеристикам пациентов, которым был назначен варфарин. Эти участники принимали варфарин до достижения целевых значений MHO либо в сочетании с НМГ; после восстановления ритма пациенты получали антагонисты витамина К в течение 4 нед. (НМГ отменяли после достижения целевого MHO).

По демографическим и клиническим характеристикам участники обеих групп достоверно не различались. Большинство пациентов были мужчинами — 27 чел. (87,1%) в группе эноксапарина и 24 чел. (77,4%) в группе варфарина. Медиана возраста [25;

75 перцентиль] пациентов группы эноксапарина составила 60 [55; 66] лет, группы варфарина — 61 [43; 69] лет.

У участников обеих групп чаще регистрировали ФП и ФП-ТП (22 чел. (71%) в группе эноксапарина и 26 чел. (83,9%) в группе варфарина), нежели только ТП. Длительность эпизода аритмии у большей части пациентов обеих групп превышала 7 сут. (23 чел. (74,2%) в группе эноксапарина и 26 чел. (83,9%) в группе варфарина). Поскольку у части больных были эпизоды аритмии неизвестной давности, среднюю продолжительность эпизода не определяли.

Наиболее частой сердечно-сосудистой патологией в обеих группах была артериальная гипертензия (13 чел. (41,9%) в группе эноксапарина и 16 чел. (51,6%) в группе варфарина). Среди участников исследования было небольшое число больных ишемической болезнью сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточностью (ХСН), сахарным диабетом, гипертрофической и дилатационной кардиомиопатией, синдромом слабости синусового узла. Достоверных различий в фоновых и сопутствующих сердечнососудистых заболеваниях между группами не было.

Перед восстановлением ритма у 40 больных были взяты анализы крови на D-димеры и растворимые комплексы фибрин-мономеров (РКФМ). Для оценки уровня D-димеров использовали набор реактивов STA Liatest D-DI и STA Liatest Control I/II и аппарат STA Liatest Compact 3 (Diagnostica Stago, Roche, Франция). Определение уровня РКФМ в венозной крови проводили методом гемагглютинации при помощи набора реактивов FM-test (Diagnostica Stago, Roche, Франция).

При отсутствии внутрисердечного тромбоза и выраженного СЭК и после соответствующей антикоагулянтной подготовки всем пациентам проводили попытку восстановления синусового ритма при помощи ЭИТ. При неэффективности электрической кардиоверсии был назначен амиодарон по насыщающей схеме, после чего была вновь предпринята попытка восстановления ритма. При неэффективной повторной кардиоверсии пациенты выбывали из исследования.

В течение 7-10 сут. после восстановления ритма проводилось дальнейшее стационарное или амбулаторное наблюдение. Все пациенты продолжали получать назначенную антикоагулянтную

терапию. Больные, у которых в первые 7-10 дней после кардиоверсии аритмия рецидивировала, были исключены из протокола.

Выбор препаратов для контроля синусового ритма осуществлял лечащий врач, использовали антиаритмические препараты 1С или III класса, Р-адреноблокаторы, либо их сочетания. Помимо этого, пациенты получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента либо блокаторы рецепторов ангиотензина, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы, аспирин. Существенных различий в лечении, в том числе, в применении препаратов, влияющих на сократимость миокарда предсердий (Р-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, амиодарон), между группами не было.

Через 7-10 сут. после ЭИТ пациентам обеих групп проводили повторную ЧП-ЭхоКГ. Также выполняли ТТ-ЭхоКГ на аппаратах Vivid I и Vivid 7 (General Electric Healthcare, США) по стандартному протоколу. При этом помимо морфометрических (размеры, площадь и объёмы ЛП) оценивали и некоторые функциональные показатели, такие как фракция выброса ЛП (ФВЛп), фракция выброса ЛЖ (ФВдж), скорость пика А трансмитрального кровотока и её интеграл (velocity time integral, VTI). Кроме того, через 7-10 дней после кардиоверсии брали повторные анализы крови на D-димеры и РКФМ.

Первичными конечными точками в исследовании были тромбоз, СЭК и нарушения сократимости ушка ЛП через 7-10 дней после кардиоверсии, что оценивали при ЧП-ЭхоКГ. Сократительную дисфункцию ушка ЛП диагностировали при LAAEV < 25 см/с.

В группе эноксапарина при отсутствии тромбоза, СЭК и дисфункции ушка ЛП препарат отменяли. При LAAEV < 25 см/с пациентам назначали варфарин на срок не менее 3 нед., эноксапарин отменяли после достижения целевых значений MHO. В группе варфарина показатели сократимости ушка ЛП не влияли на тактику лечения. Измерения LAAEV до восстановления синусового ритма не проводилось в связи с отсутствием нормального кровотока в ушке ЛП при ФП/ТП.

Период наблюдения за пациентами составлял 1 мес. после восстановления ритма. При контрольных визитах через 1 мес. проводили опрос, осмотр, регистрацию электрокардиограммы и оценивали вторичные конечные точки в обеих группах пациентов.

Вторичными конечными точками по эффективности были системные тромбоэмболии: ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда, эмболии периферических артерий. Вторичными конечными точками по безопасности являлись геморрагические осложнения (большие и малые кровотечения). Также был выполнен ещё один анализ крови на D-димеры и РКФМ.

Статистическую обработку информации проводили с помощью пакета статистических программ SPSS Statistics 17.0. Для оценки нормальности распределения предварительно проводили тест Колмогорова-Смирнова, равенство дисперсий определяли в тесте Левена. При нормальном распределении и равенстве дисперсий для сравнения использовали t-критерий Стьюдента, в противном случае применяли U-критерий Манна-Уитни для независимых выборок. Различия в процентных отношениях и относительный риск определяли в тесте Фишера. Корреляцию между эхокардиографическими и клиническими показателями устанавливали в расчёте коэффициента корреляции по Пирсону или Спирману (для переменных, относящихся к интервальной и номинальной шкалам соответственно). Влияние

эхокардиографических и клинических показателей на величину LAAEV определяли при помощи одномерного дисперсионного (общего многофакторного) либо ковариационного анализа по методу обобщённой линейной модели. Во всех случаях значимой признавалась вероятность ошибки р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Всего в исследование было включено 86 пациентов, однако в окончательный анализ вошло 62 чел. (у 4 больных от восстановления ритма было решено воздержаться в связи с тромбозом ушка ЛП, у 6 пациентов ЭИТ была неэффективной, ещё 14 участников выбыло из исследования в связи с рецидивом аритмии в течение 7 дней после кардиоверсии).

При ТТ-ЭхоКГ через 7 дней после кардиоверсии объёмы ЛП у пациентов обеих групп были несколько увеличены, в то время как линейные размеры ЛП в среднем были близки к нормальным (Табл. 1).

Максимальная площадь ЛП в группе эноксапарина была несколько меньше (р < 0,05), однако с учётом сопоставимости групп по линейным размерам и объёмам ЛП эти различия расценены как

клинически незначимые. У большинства пациентов обеих групп систолическая функция ЛЖ была сохранена, ФВЛП в обеих группах была несколько снижена. При оценке средних значений пика А и медиан УТ1 пика А статистических различий между группами не выявлено.

Таблица 1.

Показатели ТТ-ЭхоКГ участников исследования__

Группа А Группа В Величина

(эноксапарин), (варфарин), Р

31 чел. 31 чел.

Размеры ЛП:

Максимальный размер, см 4,30±0,5 4,61±0,74 0,06

Минимальный размер, см 3,33±0,67 3,63±0,79 0,12

Максимальный объём, мл 78,9±24,61 90,55±27,36 0,83

Минимальный объём, мл 54,8±19,22 59,06±18,69 0,38

Максимальная площадь, см2 23,45±3,94 26,21±4,56 0,013

Минимальная площадь, см2 18,77±4,06 20,19±4,21 0,182

ФВлп, % 38,58±11,52 34,0± 12,83 0,14

ФВлж, % 59,87±5,95 56,55±8,06 0,07

Трансмитральный кровоток

Пик А, см/с 58,65±21,56 51,09±14,01 0,1

УТ1 пика А, см* 7,8 [4,8; 10,75] 8,4 [4,4; 9,2] 0,79

Примечание: представлены средние значения ± ЭЭ, кроме * - медиана [25; 75 перцентиль].

Повторную ЧП-ЭхоКГ в обеих группах проводили на 8,03±1,33 день после ЭИТ. Ни у одного из пациентов вновь образовавшихся тромбов не зарегистрировано. Одна пациентка из группы варфарина отказалась от повторного исследования. Результаты повторной ЧП-ЭхоКГ в обеих группах представлены в

Табл. 2.

Таблица 2.

Показатели ЧП-ЭхоКГ участников исследования__

Группа А, 31 чел. Группа В, 30 чел. Величина р

ЬААЕУ, см/с* 55,63±29,8 49,04± 19,92 0,31

ЬААЕУ > 25 см/с 28 чел. (90,3%) 29 чел. (93,5%) 0,6

СЭК 2 чел. (6,7%) 2 чел. (6,5%) 0,61

* - данные представлены в виде средних значений ±

Снижение сократимости ушка ЛП при повторной ЧП-ЭхоКГ (ЬААЕУ < 25 см/с) у 2 участников группы эноксапарина потребовало

назначения варфарина с отменой НМГ после достижения целевого MHO.

Проведён корреляционный анализ с целью оценки связи между LAAEV и некоторыми клиническими и демографическими показателями: полом, возрастом, длительностью эпизода аритмии (> 7 сут. или < 7 сут.), видом аритмии (ФП/ФП-ТП или ТП), наличием артериальной гипертензии, ХСН, ИБС, сахарного диабета. Статистически значимой корреляции между LAAEV и какими-либо из перечисленных параметров не обнаружено.

При оценке связи LAAEV с другими показателями ЭхоКГ обнаружена лишь слабая отрицательная корреляция между LAAEV и размерами ЛП, а также слабая положительная связь между LAAEV и ФВЛП (Табл. 3).

Таблица 3.

Корреляция LAAEV с показателями ТТ-ЭхоКГ

Коэффициент корреляции Пирсона для связи с ЕААЕУ Величина р

Максимальный объём ЛП -0,41 0,001

Минимальный объём ЛП -0,41 0,001

Максимальная площадь ЛП -0,37 0,003

Минимальная площадь ЛП -0,27 0,038

ФВШ 0,34 0,008

Как показано на Рис. 2, у пациентов с максимальным объёмом ЛП > 60 мл ЕААЕУ была ниже: медианы значений ЕААЕУ составили

Рисунок 2. Значения LAAEV в подгруппах с различными объёмами и площадью ЛП

Рисунок 3. Значения ЬААЕУ в подгруппах с различными величинами пика А трансмитрального кровотока

75,3 [44,6; 91,9] и 43 [32,8; 58,6] см/с в подгруппах с максимальным объёмом ЛП < 60 мл и > 60 мл соответственно (р = 0,02).Такие же различия наблюдались в подгруппах с максимальной площадью ЛП < 25 см2 и > 25 см2, где медианы значений ЬААЕУ были равны 56,6 [35,5; 69,3] и 42,2 [28,65; 55,9] см/с соответственно (р = 0,037).

При снижении пика А трансмитрального кровотока <50 см/с регистрировались более низкие значения ЬААЕУ: 41,6 [28,75; 54,3] см/с (по сравнению с 56,6 [36,35; 70,95] см/с в подгруппе больных со скоростью пика А > 50 см/с, р = 0,016, Рис. 3).

У больных с более низкой ФВдп скоростные показатели кровотока в ушке ЛП также были ниже: при ФВЛП> 35% медиана ЬААЕУ была равна 55,6 [35,5; 78,0], а при ФВЛП <35% - 42,6 [31,2;

Рисунок 4. Значения ЬААЕУ в подгруппах с различными ФВЛп и ФВЛж

56,6] см/с (р = 0,027, Рис. 4)

Кроме того, выявлено, что у больных с высокой ФВдж значения ЬААЕУ были достоверно больше: у пациентов с ФВЛЖ> 60% и <60% медианы ЬААЕУ были равны 60,3 [42,7; 73,325] и 36,6 [28,2; 56] см/с соответственно (р = 0,001, Рис. 4).

Связь различных клинических и эхокардиографических параметров с величиной ЬААЕУ мы оценивали также в многофакторном анализе. Влияния клинических показателей на уровень ЬААЕУ обнаружено не было. Среди показателей ТТ-ЭхоКГ на ЬААЕУ влияли только ФВЛгь УТ1 пика А и максимальный объём ЛП (р < 0,05).

У 40 пациентов были также определены маркёры тромбообразования. ■ Уровни О-димеров на фоне терапии эноксапарином (21 чел.) и варфарином (19 чел.) до кардиоверсии, через 7 сут. и через 1 мес. после неё представлены в Табл. 4.

Таблица 4.

Содержание О-димеров при различных режимах антикоагулянтной терапии до кардиоверсии, через 7 сут. и через 1 мес. после неё_

Группа А Группа В Р

О-димеры до ЭИТ, мкг/мл 0,27 Г0,175; 0,34251 0,17 [0,12; 0,261 0,094

Б-димеры через 7 сут. после кардиоверсии, мкг/мл 0,26 [0,165; 0,2625] 0,18 [0,12; 0,29] 0,207

О-димеры через 1 мес. после кардиоверсии, мкг/мл 0,2 [0,175; 0,495] 0,23 [0,1; 0,29] 0,439

Примечание: данные представлены в виде медиан 25; 75 перцентиль]

Уровни О-димеров во все моменты времени у пациентов обеих групп не различались и в большинстве случаев были нормальными.

Содержание РКФМ у участников обеих групп (21 чел. в группе эноксапарина и 19 чел. в группе варфарина) в различные моменты исследования представлено в Табл. 5.

Таблица 5.

РМ-тест при различных режимах антикоагулянтной терапии до кардиоверсии, через 7 сут. и через 1 мес. после неё__

Группа А Группа В Р

РМ-тест > 20 мкг/мл до ЭИТ 8 чел. (38,1%) 3 чел. (15,8%) 0,28

РМ-тест > 20 мкг/мл через 7 сут. после восстановления ритма 2 чел. (10%) 3 чел. (16,7%) 0,65

РМ-тест > 20 мкг/мл через 1 мес. после кардиоверсии 2 чел. (9,5%) 4 чел. (25%) 0,37

«

30*

0,09 0,20 0.40 0-60 0,80 1,00 Уровни* 1>Д1ШСрОВ, МК^МЛ

Рисунок 5. Корреляция между содержанием О-димеров через 1 мес. после восстановления ритма и возрастом пациентов

Количество пациентов с нормальными (< 20 мкг/мл) и повышенными (> 20 мкг/мл) значениями РМ-теста перед кардиоверсией, через 7 дней и через 1 мес. после неё в обеих группах не различалось.

Поскольку различий в уровнях показателей свёртываемости крови в группах эноксапарина и варфарина обнаружено не было, мы попытались выявить зависимость между уровнями маркёров тромбообразования и различными клиническими и эхокардиографическими показателями.

В ходе корреляционного анализа была установлена положительная связь средней силы между содержанием О-димеров через 1 мес. после восстановления ритма и возрастом пациентов (р Спирмана 0,507, р = 0,001, Рис. 5). Корреляция между возрастом и уровнями О-димеров до кардиоверсии и через 7 сут. после неё была очень слабой (р Спирмана < 0,5, р < 0,05).

Кроме того, было выявлено, что через 1 мес. после ЭИТ содержание О-димеров было выше у женщин, чем у мужчин. Медианы показателя составляли 0,2 [0,11; 0,29] мкг/мл и 0,41 [0,22; 0,53] мкг/мл у мужчин и у женщин соответственно. Различий в уровнях О-димеров в другие моменты времени у мужчин и женщин не выявлено. При этом следует отметить, что женщины, у которых определяли маркёры тромбоза, были старше мужчин (медианы возраста составили 64 [63; 69,25] года и 58 [49,5; 63] лет у женщин и мужчин соответственно, р = 0,006).

Других значимых связей между содержанием маркёров тромбообразования и клиническими показателями участников (например, наличием артериальной гипертензии, длительностью эпизода аритмии) обнаружить не удалось. В ходе корреляционного анализа уровней маркёров тромбообразования и эхокардиографических параметров зафиксирована лишь отрицательная связь средней силы между содержанием О-димеров через 7 дней после кардиоверсии и ФВЛп(р Спирмана 0,55, р < 0,001).

Средняя продолжительность периода наблюдения составила 35,7±6,4 дней в группе эноксапарина и 37,0±11,3 дней в группе варфарина. Один пациент из группы варфарина через 1 мес. после восстановления ритма был недоступен для наблюдения. Синусовый ритм сохранялся у 26 пациентов (86,7%) группы эноксапарина и у 29 пациентов (97%) группы варфарина (р > 0,05).

При оценке конечных точек по эффективности (частота развития ТЭО) выявлено, что ни в одной из групп системных тромбоэмболий за период наблюдения не возникло.

При оценке конечных точек по безопасности отмечено, что больших геморрагических осложнений ни в одной из групп также не было. У участников обеих групп в течение 1 мес. наблюдения было несколько случаев малых кровотечений, не требовавших отмены антикоагулянтной терапии и гемотрансфузии (Табл. 6).

Таблица 6.

Геморрагические осложнения при различных режимах антикоагулянтной терапии_

Вид кровотечения Число пациентов

Группа эноксапарина микрогематурия 1 чел.

носовое кровотечение 3 чел.

Группа варфарина метроррагия 2 чел.

кровоточивость десен 1 чел.

носовое кровотечение 1 чел.

В группе варфарина у двух пациенток были метроррагии в виде скудных кровянистых выделений (в анамнезе были указания на миому матки), потребовавшие снижения дозы варфарина; во всех случаях антикоагулянтная терапия была продолжена до 1 мес., после её завершения указанные явления не возникали. Частота малых геморрагических осложнений составила 13,3% и 12,9% в группах эноксапарина и варфарина соответственно, статистические различия

отсутствовали. Корреляции между геморрагическими осложнениями и уровнями маркёров тромбоза не выявлено.

Таким образом, у пациентов с ФП/ТП и низким риском системных ТЭО оправдана попытка сокращения продолжительности антикоагулянтной терапии после кардиоверсии. Основанием для этого может быть отсутствие условий образования внутрипредсердных тромбов в виде нарушений сократимости ЛП и его ушка, что наблюдается через несколько дней после устранения аритмии.

В нашей работе у 57 из 62 пациентов (91,9%) с ФП и ТП через 7 дней после ЭИТ не было выявлено нарушений сократимости ЛП и его ушка. В ряде исследований продемонстрировано, что снижение LAAEV ассоциировано с повышением риска ТЭО [Fatkin D. с соавт., 1994; SPAF Committee, 1998], таким образом, сократительная дисфункция ушка ЛП может служить дополнительным фактором стратификации риска системных тромбоэмболий у пациентов с ФП/ТП при восстановлении ритма.

Мы попытались выявить факторы, влияющие на скоростные показатели в ушке ЛП. Сократимость ушка ЛП не зависела от пола, возраста, вида аритмии (ФП или ТП), а также от наличия гипертонической болезни, ИБС или ХСН. Ранее рядом авторов было показано, что быстрое восстановление сократительной функции ЛП и его ушка характерно для кратковременных (менее 6 нед.) эпизодов ФП/ТП [Manning W.J. с соавт., 1994, Omran Н. с соавт., 2005], однако в нашем исследовании связи величины LAAEV с продолжительностью пароксизма аритмии выявлено не было.

Проведена оценка связи между LAAEV и данными ТТ-ЭхоКГ. Снижение скоростных показателей в ушке ЛП чаще отмечалось при увеличении максимальных объёма ЛП и площади ЛП, а также при уменьшении ФВЛп- В ходе корреляционного анализа обнаружена лишь слабая отрицательная корреляция между LAAEV и размерами ЛП, а также слабая положительная связь между LAAEV и ФВЛп- При многофакторном анализе наибольшее влияние на величину LAAEV оказывали объём ЛП и его ФВ. Это частично согласуется с данными литературы: считают, что величина LAAEV находится в прямой связи с размером ЛП, однако сократимость ЛП в целом не всегда коррелирует с сократительной функцией его ушка [Agmon Y. с соавт., 1999].

Мы установили, что развитие сократительной дисфункции ушка ЛП вероятнее при более низких показателях глобальной сократимости ЛЖ (ФВЛж < 60%), что подтверждает полученные ранее сведения о связи сократимости ЛП и с глобальной систолической функцией ЛЖ [AgmonY. с соавт., 1999]. Снижение LAAEV у участников нашего исследования наблюдалось при уменьшении пика А трансмитрального кровотока (в многофакторном анализе на значения LAAEV влиял VTI пика А трансмитрального кровотока, а не величина самого пика А). Это соответствует данным других авторов о том, что показатели трансмитрального кровотока позволяют косвенно, оценивать сократимость ЛП [Manning W.J. с соавт., 1989, 1994]. Однако необходимо помнить, что на величину пика А в большой степени влияет диастолическая функция ЛЖ, поэтому измерение одного только трансмитрального кровотока не даёт возможности в полной мере судить о сократимости ЛП и, тем более, его ушка.

В целом описанные результаты подтверждают невозможность всеобъемлющей оценки сократимости ЛП и его ушка при помощи одной только ТТ-ЭхоКГ. Нельзя забывать также о вероятности диссоциации сократительной функции ЛП и его ушка — «оглушённость» ушка ЛП может наблюдаться и при нормальной сократительной способности ЛП.

Дополнительно мы провели оценку лабораторных маркёров тромбоза у наших пациентов. При исследовании уровней D-димеров мы опирались на полученные ранее сведения о возможности применения этого показателя с целью дополнительной стратификации риска ТЭО у пациентов с ФП. Обращало на себя внимание, что медианы значений концентрации D-димеров в различные моменты времени у участников исследования (без тромбов в ЛП и его ушке) были выше 0,115 мкг/мл — порогового значения для диагностики внутрисердечного тромбоза [Habara S. с соавт., 2007]. В то же время, у большинства пациентов обеих групп содержание D-димеров не превышало верхнюю границу лабораторной нормы (0,5 мкг/мл). Полученные результаты могут свидетельствовать о наличии сопутствующих состояний, сопровождающихся незначительным повышением уровня D-димеров (установка венозных катетеров, кровоподтёки в месте пункции

периферической вены и т.п.), а также могут быть связаны с небольшим объёмом выборки в нашем исследовании.

Изменения уровней фибрин-мономеров при ФП в настоящее время изучены недостаточно. Используемый в нашей работе полуколичественный метод (наиболее доступный в коагулологических лабораториях) не позволил нам выявить какой-либо статистически значимой связи показателя с различными клиническими или эхокардиографическими параметрами. Кроме того, отсутствие ТЭО у участников нашего исследования не дало нам возможности оценить связь между содержанием уровня О-димеров или фибрин-мономеров и тромбоэмболическим риском.

Сильной связи между показателями сократимости предсердий и маркёрами тромбоза нам выявить не удалось. Отмечена лишь слабая отрицательная связь между величиной ФВЛп и уровнем О-димеров через 7 дней после восстановления синусового ритма. Эти данные могут свидетельствовать о том, что повышение содержания О-димеров после устранения ФП, вероятно, обусловлено нарушениями кровотока в ЛП и его ушке.

В нашем исследовании выполнена сравнительная оценка новой короткой схемы профилактики системных тромбоэмболий у пациентов с ФП и ТП после восстановления синусового ритма. Участниками исследования были преимущественно мужчины молодого возраста (от 22 до 77 лет), нарушения ритма у них чаще всего были идиопатическими либо развивались на фоне артериальной гипертензии, т.е. клинически (по шкале СНАгВБгУАБс) риск ТЭО был невелик. В качестве антикоагулянта мы использовали НМГ (эноксапарин) в лечебной дозе, решение об отмене препарата мы принимали только при отсутствии сократительной дисфункции ушка ЛП при повторной ЧП-ЭхоКГ. Снижение ЬААЕУ служило поводом для перехода на стандартную схему антикоагуляции.

В нашей работе эффективность кратковременной профилактики ТЭО по описанной схеме была сопоставима с эффективностью стандартного режима антикоагулянтной терапии: ни в одной из исследуемых групп системных тромбоэмболии в течение 1 мес. наблюдения не зарегистрировано. Безопасность нового режима профилактики ТЭО (число геморрагических осложнений) также не отличалась от таковой при использовании пероральных антикоагулянтов. Полученные нами результаты согласуются с

данными M.Sorino и соавт., в работе которых была подтверждена возможность сокращения сроков антикоагулянтной терапии после восстановления синусового ритма у пациентов с ФП и низким риском тромбоэмболии.

При оценке уровней D-димеров и РКФМ достоверных различий между содержанием показателей свёртываемости при различных режимах антикоагулянтной терапии выявлено не было, что также подтверждает эффективность коротких схем профилактики ТЭО после устранения ФП/ТП.

Таким образом, короткие курсы подкожного введения эноксапарина у- больных с низким риском тромбоэмболий обеспечивают эффективную и безопасную профилактику ТЭО при условии восстановления сократительной функции ушка ЛП в течение 7 дней после кардиоверсии. Длительная «оглушённость» ушка ЛП после восстановления ритма свидетельствует о повышении риска тромбозов (несмотря на низкий клинический риск) и риска рецидива ФП/ТП [TabataT. с соавт., 1997, Verhörst Р. с соавт., 1997], и, следовательно, требует назначения антагонистов витамина К на более длительный срок. Вероятно, у таких пациентов антикоагулянтная терапия должна продолжаться пожизненно для снижения долгосрочного риска тромбоэмболий.

В то же время, короткие схемы антикоагулянтной терапии не указаны в существующих рекомендациях, и для определения их безопасности и эффективности необходимы дальнейшие исследования. Целесообразно также проведение анализа экономической эффективности данного режима профилактики ТЭО.

Выводы

1.У 91,9% пациентов с ФП/ТП и низким риском ТЭО через 7 дней после восстановления ритма не было выявлено нарушений сократимости ЛП и его ушка (скорость изгнания крови из ушка ЛП была выше 25 см/с).

2. Уровни D-димеров и фибрин-мономеров у пациентов с ФП/ТП перед кардиоверсией, а также через 7 дней и через 1 мес. после восстановления синусового ритма при 7-дневной антикоагулянтной терапии эноксапарином и стандартной терапии варфарином не различались.

3. Концентрация D-димеров после восстановления ритма коррелирует с сократительной функцией ЛП, однако сила этой корреляции

достаточно слабая (р Спирмана = 0,55 для корреляции с ФВЛп, р< 0,001).

4. Сократимость ушка ЛП не зависит от возраста, пола пациентов, вида и продолжительности аритмии, а также от её этиологии (наличия гипертонической болезни, ИБС или ХСН).

5. Развитие сократительной дисфункции ушка ЛП более вероятно при расширении ЛП (объём > 60 мл и площадь > 25 см2), при нарушении его функции (при уменьшении ФВЛп < 35% и пика А трансмитрального кровотока < 50 см/с) и при более низких показателях глобальной сократимости ЛЖ (ФВЛж < 60%), р < 0,05.

6. Тромбоэмболических и больших геморрагических осложнений в течение 1 мес. наблюдения не было ни у одного участника исследования, частота малых геморрагических осложнений при использовании 7-дневной антикоагулянтной терапии эноксапарином и стандартной терапии варфарином была одинаковой.

Практические рекомендации

1.Для оценки сократимости ЛП и его ушка у пациентов с ФП/ТП и низким риском ТЭО одной только ТТ-ЭхоКГ не достаточно, необходима также ЧП-ЭхоКГ. Вспомогательную роль в оценке тромбоэмболического риска могут играть уровни маркёров тромбообразования, таких как D-димеры и фибрин-мономеры.

2. У пациентов с низким тромбоэмболическим риском (0-1 балл по шкале CHA2DS2VASC) при отсутствии сократительной дисфункции ушка ЛП через 7 дней после кардиоверсии (т.е. при скорости изгнания крови выше 25 см/с по результатам ЧП-ЭхоКГ) возможно сокращение сроков антикоагулянтной терапии.

3. Альтернативой традиционной терапии варфарином в течение 1 мес. после кардиоверсии при низком риске тромбоэмболий могут быть недельные курсы НМГ (эноксапарин) в лечебной дозе, при этом отмена антикоагулянтов возможна только при нормальной сократимости ЛП и его ушка.

4. При использовании эноксапарина наличие сократительной дисфункции ушка ЛП (скорость изгнания крови менее 25 см/с), а также обнаружение дополнительных факторов тромбоэмболического риска, требует перехода на стандартную терапию варфарином с отменой НМГ после достижения целевых значений MHO.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. H.A. Новикова, А.Л. Сыркин, Д.В. Герок. Особенности выбора антикоагулянтной терапии у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия - 2010 - №6 - С. 40-43 (обзорная статья).

2. О.И. Кейко, Д.В. Регушевская, О.В. Благова, H.A. Новикова, АЛ. Сыркин. Возможности применения этацизина в лечении пациентов с фибрилляцией предсердий // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия - 2011 - №6 - С. 53-56 (обзорная статья).

3. О.И. Кейко, Д.В. Герок, М.Ю. Гиляров, H.A. Новикова, В.П. Седов. Клинические и эхокардиографические предикторы рецидивов фибрилляции и трепетания предсердий после электрической кардиоверсии // Вестник аритмологии - 2011 - №65 - С. 63-67.

4. Д.В. Герок, О.И. Кейко, М.Ю. Гиляров, В.П. Седов, H.A. Новикова. Сократимость предсердий и антикоагулянтная терапия у больных с фибрилляцией предсердий после электрической кардиоверсии // Вестник аритмологии - 2011 - №66 - С. 46-49.

5. Д.В. Герок, М.Ю. Гиляров, H.A. Новикова, В.П. Седов. Сократимость левого предсердия и его ушка после электрической кардиоверсии // Ультразвуковая и функциональная диагностика. Тезисы VI Съезда Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине - 2011 - №6 - С. 88.

6. Д.В. Герок, М.Ю. Гиляров, H.A. Новикова, В.П. Седов. Эхокардиографические показатели сократимости левого предсердия после электрической кардиоверсии // Анналы аритмологии. Материалы четвёртого всероссийского съезда аритмологов -2011 -№2 (Приложение)-С. 154.

7. Д.В. Регушевская. Сократимость предсердий и маркёры тромбоза у больных с фибрилляцией предсердий после электрической кардиоверсии при различных режимах антикоагулянтной терапии // Аспирантские и докторантские чтения: дерзания нового времени - поиск инноваций: Сборник материалов научно-практической конференции. Москва, 08 марта 2012 г. / М.: Изд-во Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. - С. 149-150.

8. Д.В. Регушевская, М.Ю. Гиляров, H.A. Новикова, В.П. Седов. Эффективность и безопасность коротких режимов антикоагулянтной терапии у больных с фибрилляцией предсердий после кардиоверсии // Вестник аритмологии. Материалы X Международного славянского Конгресса по элеюростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» - 2012 - Приложение А - С. 306.

9. Д.В. Регушевская, H.A. Новикова, В.П. Седов, М.Ю. Гиляров, О.И. Кейко, Г.А. Петрова, М.А. Сурикова, Т.Д. Егорова. Эффективность и безопасность коротких режимов антикоагулятной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий и низким риском ТЭО // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия - 2012 - №4 - С. 6878.

10. Г.А. Петрова, Д.В. Регушевская, П.А.Алферова, М.Ю. Гиляров, Д.А.Андреев. Качество жизни пациентов с пароксизмальной и персистирующей формами фибрилляции предсердий // Вестник аритмологии - 2012 - №69 - С. 53-57 (обзорная статья).

11. D.V. Regushevskaya, M.Y.U. Gilyarov, N.A. Novikova, V.P. Sedov. Efficacy and safety of short-term anticoagulation after cardioversion in atrial fibrillation patients with low thromboembolic risk // European Heart Journal - 2012 - Vol. 33 (Abstract Supplement) -p. 55. - Abstr. P567.

Список используемых сокращений

ЬААЕУ скорость изгнания крови из ушка левого

предсердия

УТІ интеграл линейной скорости

ИБС ишемическая болезнь сердца

лж левый желудочек

лп левое предсердие

мно международное нормализованное отношение

нмг низкомолекулярные гепарины

РКФМ растворимые комплексы фибрин-мономеров

СЭК спонтанное эхоконтрастирование

тп трепетание предсердий

ТТ-ЭхоКГ трансторакальная эхокардиография

тэо тромбоэмболические осложнения

ФВ фракция выброса

ФП фибрилляция предсердий

ХСН хроническая сердечная недостаточность

ЧП-ЭхоКГ чреспищеводная эхокардиография

эит электроимпульсная терапия

Подписано в печать: 17.04.2013 Тираж: 100 экз. Заказ №991 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинградский проспект д.74 (495)790-47-77 www.reglet.ru