Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Сочетанная лучевая терапия в лечении локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы.

На правах рукописи

Семин Андрей Валерьевич

СОЧЕТАННАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ Л О КА Л ИЗОВ АВННОГО И МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

(14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия 14.01.12 -онкология)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 АВГ 2010

Москва - 2010

004609013

Работа выполнена в ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий» (директор - член. корр. РАМН, профессор В.А. Солодкий).

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор А.Д. Каприн доктор медицинских наук, профессор Е.В. Хмелевский

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук П.В. Даценко доктор медицинских наук Б.Я. Алексеев

Ведущее учреждение: ГУ Российский онкологический научный центр имени H.H. Блохина РАМН

Защита диссертации состоится «2-?•» СЕНТф^РЗ 2010 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.081.01 ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий» (117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «РНЦРР Росмедтехнологий» (117997, г. Москва, ул. Профсоюзная д. 86).

Автореферат разослан «£)6 » Д&^УОТ'Д 2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор

З.С. Цаллагова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из самых распространенных злокачественных опухолей у мужчин, вероятность заболеть РПЖ составляет 9%, умереть - 4,5%. В 45 летнем возрасте он диагностируется примерно у 10 из 100000 мужчин, а в 75 лет заболеваемость значительно выше (1400 на 100000). За последнее десятилетие прирост заболеваемости РПЖ составляет около 3% в год.

В 1999 году в структуре заболеваемости России РПЖ находился на 4 ранговом месте после рака легкого, желудка и кожи, составляя 5%. Анализ статистики РПЖ с 1998 по 2008 год свидетельствует, что за указанный период произошло более чем двукратное увеличение общего числа наблюдаемых больных как в абсолютных показателях (с 33 880 до 85 215), так и на 100 000 населения с 23,3 до 60,0. Стандартизированный показатель заболеваемости РПЖ за 10 лет вырос на 53,7%, заняв по величине прироста 1-е место.(Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. 2009). По состоянию оказания медицинской помощи этой категории больных, в отличие от развитых стран Запада, 5 лет и более наблюдаются менее трети пациентов: 30,3% в 1993 и 25,7% в 2008 годах. Летальность от РПЖ на первом году наблюдения составляла 31,6 и 15,0% в 1993 и 2008 годах соответственно. Так, в 2008 году в России доля больных, у которых выявлена I-II стадия заболевания, составила 44,0%, а III стадия - 35,4%. У 19,0% пациентов первично диагностируется метастатический РПЖ.

К методам радикального лечения локализованного РПЖ (Ti_2) относятся радикальная простатэктомия и лучевая терапия (дистанционная и внутритканевая). Если при локализованном раке лучевая терапия применяется у пациентов с предполагаемой продолжительностью жизни более 10 лет и с противопоказаниями к хирургическому лечению, то в лечении местно-распространенного РПЖ лучевая терапия играет уже доминирующую роль.

Современные тенденции в развитии лучевой терапии РПЖ, наряду с повышением противоопухолевой эффективности, направлены на уменьшение лучевых реакций и осложнений. Эти эффекты достигаются повышением конформности, чему, в свою очередь, способствуют: топометрия с помощью современных средств визуализации, трехмерное планирование лучевой терапии использование специальных фиксирующих устройств и устройств, индивидуально

л С\ 3

формирующих дозное поле, а так же применение оптимальных источников излучений, включая высокоэнергитические протоны или тяжелые ионы, брахитерапию и их комбинации.

Оптимизация лучевой терапии путем сочетания внутритканевого и дистанционного облучения и явилась предметом данного исследования.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения и качества жизни больных локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы, за счет снижения частоты и выраженности ранних и поздних лучевых осложнений.

Задачи исследования

1. Оценить трехлетнюю безрецидивную выживаемость больных локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы после сочетанной лучевой терапии и традиционной фотонной лучевой терапии.

2. Изучить ранние и поздние лучевые осложнения со стороны нижних мочевых путей и прямой кишки при проведении сочетанной лучевой терапии и фотонной лучевой терапии.

3. Разработать систему прогноза ранних и поздних лучевых осложнений при проведении сочетанной лучевой терапии

4. Уточнить критерии отбора больных раком предстательной железы для проведения сочетанной лучевой терапии.

Научная новизна

Работа основана на использовании впервые примененного в России метода -сочетанной лучевой терапии. Проведена оценка эффективности и токсичности новой методики сочетанной лучевой терапии. Впервые исследовано влияние некоторых факторов на количество и степень выраженности осложнений после сочетанной лучевой терапии. Разработан новый подход к прогнозированию ранних и поздних

лучевых осложнений со стороны нижних мочевых путей: предложена новая шкала прогноза развития осложнений. Практическая значимость

Уточнены критерии отбора пациентов для сочетанной лучевой терапии, на основе шкалы прогноза развития осложнений. В качестве противопоказания для проведения сочетанной лучевой терапии по шкале прогноза осложнений определен предельный суммарный балл (4-6 баллов), так как пациенты с такими показателями имеют весьма значительный риск развития как ранних, так и поздних лучевых изменений второй степени и выше. Разработанная система прогноза осложнений для сочетанной лучевой терапии продемонстрировала свою высокую эффективность, и может быть реализована без дополнительных затрат в онкологических учреждениях России.

Положения, выносимые на защиту.

1. Сочетанная лучевая терапия и традиционная фотонная лучевая терапия равноэффективны по показателю трехлетней безрецидивной выживаемости.

2. Частота и выраженность поздних осложнений со стороны нижних мочевых путей достоверно выше при проведении сочетанной лучевой терапии в сравнении с традиционной фотонной лучевой терапией за трехлетний период наблюдения.

3. Разработанная система оценки риска постлучевых повреждений эффективна в плане прогноза ранних и поздних лучевых осложнений со стороны нижних мочевых путей при проведении сочетанной лучевой терапии.

4. Уточненные критерии отбора больных для сочетанной лучевой терапии позволяют снизить количество ранних и поздних лучевых осложнений.

Апробация работы.

Основные положения работы изложены и обсуждены на научно-практических конференциях: Всероссийский конгресс лучевых диагностов (Москва, июнь 2007г.), заседание Российского общества онкоурологов (Москва, ноябрь 2007), VI всероссийский конгресс «Мужское здоровье». (Москва, июнь 2010 г.). Работа апробирована 26 апреля 2010г. на научно-практической конференции ФГУ «РНЦРР Росмедтехнологий»

Публикации и внедрение в практику.

По основным результатам исследования опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура работы.

Работа изложена на 115 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами, 19 рисунками, 14 диаграммами. Диссертация состоит из 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 131 работу отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

Работа основана на проспективном и ретроспективном анализе данных комплексного лечения 116 больных раком предстательной железы T1-3N0M0 стадий. Все больные обследовались и получали лечение на базе РНЦРР с 2000 по 2009 годы.

Критерием отбора больных для исследования явились: гистологически подтвержденный рак предстательной железы, ограниченный капсулой, либо вышедший за капсулу простаты, с метастазами и без в региональные лимфатические узлы, но без отдаленных метастазов и не распространяющийся на соседние органы.

В рамках проводимого исследования больные раком предстательной железы были распределены на 2 группы.

Основную группу (группа 1) составили 56 больных локализованным РПЖ промежуточного и неблагоприятного прогноза и больные местно-распространенным РПЖ, получивших лечение в объеме CJIT (брахитерапия СОД 110 Гр., с последующей фотонной лучевой терапией на весь объем малого таза СОД 44-46 Гр.).

Контрольная группа (группа 2) объединила 60 больных, получивших лечение в объеме стандартного 6-польного фотонного облучения с уровнем очаговых доз на весь объем малого таза и локальными дозами в диапазоне 68-72 Гр.

Группы больных были сопоставимы по возрасту, стадии заболевания, степени дифференцировки опухоли, сопутствующим заболеваниям, осложнениям. Медиана наблюдения составила 21 и 30 месяцев в группе сочетанной и фотонной лучевой терапии соответственно. Оценка ранних лучевых изменений в группах отличалась. Так в группе исторического контроля (фотонная JIT) анализ проводился методом анкетирования больных, тогда как в группе CJTT оценка проводилась по материалам

медицинской документации. Группа CJIT по прогнозу генитоуретральных осложнений заведомо имела преимущества. Связано это с тем, что в группу CJ1T не попадали пациенты, имеющие противопоказания к брахитерапии, а именно: объем предстательной железы более 60 смЗ, пиковая скорость мочеиспускания менее 10 мл/с.

Методы исследования

Диагностика рака простаты, прогрессирования заболевания, а также выявление осложнений проведенного радикального лечения основывалась на комплексном обследовании пациентов, которое включало в себя: пальцевое ректальное исследование, трансабдоминальное и трансректальное ультразвуковое исследование, урофлоуметрию, сцинтиграфию и/или рентгенографию костей скелета, а так же при необходимости компьютерную томографию малого таза и/или магнитно-резонансную томографию. Кроме того, всем больным проводилась оценка качества жизни и симптомов нарушения мочеиспускания с помощью опросника IPSS.

ПСА определялся всем 116 больным тест системой для определения уровня простат-специфического антигена в сыворотке крови 95/399 фирмы Сератек ГмбХ-Германия.

Лучевые осложнения оценивались согласно шкале RTOG/EORTC по критериям для ранних и поздних лучевых повреждений со стороны мочевых путей (GU), желудочно-кишечного тракта (Gl).

Статистическая обработка данных Статистическая обработка фактического материала проводилась с использованием электронных таблиц "EXCEL" и программы "STATISTICA 6.0". При этом использовались следующие показатели: среднее значение (М) и среднеквадратичное отклонение (8). Оценку достоверности отличий между количественными показателями выполняли с помощью критерия t Стьюдента. Достоверность различий частот в изучаемых признаках оценивалась с помощью критерия х2, и точного метода Фишера. Различия считали значимыми при р<0,05. При выборе статистических процедур учитывались методологические требования Международного конгресса по гармонизации GGP «Статистические принципы для клинических исследований», (ICH Guidelines//Good Clin.Pract.J. - 1998.-Vol.5,№4. -P27-37).

Результаты исследования

Анализ выживаемости в исследуемых группах Анализ результатов лечения в группах показал равноэффективность методик сочетанной лучевой терапии и фотонной лучевой терапии. В группе сочетанной лучевой терапии общая актуариальная однолетняя выживаемость равна 98,2±1,7%, 3-х летняя - 96,3±2,5%, для оценки 5-тилетней выживаемости продолжительность наблюдения еще не достаточна. В группе фотонной лучевой терапии одно- и трехлетняя общая выживаемость составила 95±2,8% и 86,7±3,7% соответственно. Данные представлены в таблице 1.

Табл. 1 Общая актуариальная выживаемость в группах СЛТ и фотонной ЛТ.

Выживаемость СЛТ Фотонная ЛТ Достоверность

1 год 98,2±1,7% 95,0±2,8% р> 0,05

3 года 96,3±2,5% 86,7±3,7% р> 0,05

Как видно из данных таблицы достоверных отличий по показателю общей актуариальной выживаемости не обнаружено.

Актуариальная безрецидивная выживаемость в группе сочетанной лучевой терапии за одно- и трехлетний период наблюдения составила 96,4±2,5% и 86,6±5% соответственно. Аналогичный показатель в группе фотонной лучевой терапии составил 96,6±2,4% и 83,2±5,6% за 1 и 3 года соответственно. Данные одно- и трехлетней безрецидивной выживаемости представлены в таблице 2.

Табл.2 Актуариальная безрецидивная выживаемость в группах СЛТ и ФЛТ.

Выживаемость СЛТ Фотонная ЛТ Достоверность

1 год 96,4±2,5% 96,6±2,4% р> 0,05

3 года 86,6±5,0% 83,2±5,6% р> 0,05

Достоверных отличий в группах по показателю безрецидивной выживаемости не было выявлено.

Вероятность достижения местного контроля за трехлетний период наблюдения в группе высокого риска оказалась недостоверно ниже, чем у больных промежуточного риска и составила 97,4 ± 4,6% и 99,1 ± 6,2% (р > 0,05) соответственно, независимо от метода облучения, что свидетельствует о равноэффективности методов.

Диаграмма 1. Местный контроль в различных прогностических группах независимо от метода облучения.

3 года

В промежуточный И неблагоприятный

Осложнения после проведенного лечения в исследуемых группах.

Острые лучевые осложнения 3-й и 4-й степени выраженности со стороны прямой кишки не были зарегистрированы ни в основной, ни в контрольной группе. Острые лучевые повреждения 3-й и степени со стороны нижних мочевых путей зарегистрированы в группе СЛТ у 5 пациентов; повреждений 4-й степени, не было отмечено. Острых лучевых повреждений 3-й и 4-й степени со стороны нижних мочевых путей в группе фотонной лучевой терапии не было зарегистрировано. Проявления поздних лучевых изменений оценено у 109 пациентов, прослеженных не менее 12 месяцев. Среди них у одного пациента наблюдался поздний ректит 3-й степени (группа ФЛТ), и у двоих поздний ректит 4-й степени (по одному в каждой группе). Поздние лучевые осложнения со стороны мочевых путей 3-й и 4-й степени наблюдались только в группе СЛТ, у троих пациентов 3-й степени выраженности и у двоих пациентов 4-й степени. Вынужденная модификация программы лечения

(редукция запланированной дозы или дополнительный перерыв в облучении) потребовалась у 12,5±2,8% больных группы СЛТ и 25,9±5,9% пациентов группы фотонной ЛТ (р<0,05).

Табл.3 Частота и выраженность острых лучевых изменений со стороны нижних мочевых путей в группах СЛТ и фотонной ЛТ.

Группы Генитоуретральные осложнения

Всего в т.ч. 2-й степени в т.ч. 3-4 й степени

СЛТ 83,9±1,7% 19,6±2,8% 7,14±2,4%

Фотонная ЛТ 85,4±3,7% 36,6±4,9% 0

Достоверность р> 0,05 р= 0, 05 р>0,05

Как видно из таблицы, достоверных отличий по частоте развития ранних лучевых изменений со стороны нижних мочевых путей в группе СЛТ и фотонной ЛТ не выявлено. В тоже время обнаружено недостоверное преимущество фотонной ЛТ перед СЛТ по частоте ранних лучевых изменений со стороны нижних мочевых путей 3-4 степени выраженности.

Нами была проанализирована зависимость количества и степени выраженности ранних изменений со стороны нижних мочевых путей после брахитерапии от объема предстательной железы. Данные представлены в таблице 4.

Табл.4 Зависимость частоты и выраженности острых лучевых изменений со стороны нижних мочевых путей от объема предстательной железы, после первого этапа СЛТ -брахитерапии.

Объем предстательной железы Генитоуретральные осложнения

всего 2 степень и выше

До 40 см3 п=41 78,1% 19,5%

40-50 см3 п=8 87,5% 12,5%

Более 50 см3 п=7 85,7% 85,7%

Выявлена достоверная корреляция между размерами предстательной железы и ростом осложнений после брахитерапии, так в группе пациентов с объемом

предстательной железы более 50 см3 частота осложнений 2-ой степени и выше была достоверно больше чем в группах с меньшим объемом простаты (р<0,001).

Следует отметить, что, несмотря на прослеживаемую тенденцию к увеличению частоты ранних изменений со стороны мочевых путей при облучении всего малого таза в группах с объемом предстательной железы, превышающим 40 см3, достоверных отличий не выявлено р> 0,05.

Объем предстательной железы так же коррелировал с острой задержкой мочи и нарушением восстановления мочеиспускания после брахитерапии. Средний объем предстательной железы в группе с обструктивными симптомами составил 45,6±13,5 см3 против 31,0±13,4 см3 в группе с отсутствием обструкции (р=0,05).

Нами была проанализирована зависимость количества и степени выраженности ранних изменений со стороны нижних мочевых путей после брахитерапии от пиковой скорости мочеиспускания. Данные представлены в таблице 5.

Табл.5 Зависимость частоты и выраженности острых лучевых изменений со стороны нижних мочевых путей от пиковой скорости мочеиспускания, после первого этапа СЛТ - брахитерапии.

Пиковая скорость мочеиспускания Генитоуретральные осложнения

всего 2 степень и выше

Отах < 11 мл/с п=17 88,2% 58,8%

Отах 12-15 мл/с п=18 72,2% 22,2%

Отах > 15 мл/с п=21 85,7% 4,76%

Несмотря на общую тенденцию, свидетельствующую о повышении количества осложнений с ростом нарушений уродинамики нижних мочевых путей, достоверно выше частота осложнений, превышающих 2 ст, только в группе с пиковой скоростью мочеиспускания меньше или равной 11 мл/с (р<0,05). В группе с пиковой скоростью мочеиспускания превышающей 15 мл/с частота осложнений 2-й степени и выше была достоверно ниже, чем в группах с меньшей скоростью мочеиспускания (р<0,001).

Достоверной корреляции между пиковой скоростью мочеиспускания и объемом предстательной железы не было выявлено. Достоверные корреляции пиковой скорости мочеиспускания выявлены с такими показателями как: количество осложнений после брахитерапии (р<0,01), количество осложнений после брахитерапии 2ст и выше (р<0,001), количество осложнений после всей программы лечения (р<0,0001).

Пиковая скорость мочеиспускания имела достоверную корреляцию с острой задержкой мочи и нарушением восстановления мочеиспускания после брахитерапии. Так в группе пациентов с острой задержкой мочи 66,7% имели пиковую скорость мочеиспускания < 11 мл/с, у 33% максимальная скорость потока мочи находилась в пределах от 12 до 15 мл/с (р<0,05).

Объем остаточной мочи после мочеиспускания был оценен как возможный фактор развития осложнений после внутритканевой лучевой терапии. Нами была проанализирована зависимость количества и степени выраженности ранних изменений со стороны нижних мочевых путей после брахитерапии от объема остаточной мочи после мочеиспускания. Данные представлены в таблице 6 Табл.6. Зависимость частоты и выраженности острых лучевых изменений со стороны нижних мочевых путей после первого этапа СЛТ - брахитерапии от объема остаточной мочи.

Объем остаточной мочи Генитоуретральные осложнения

всего 2 степень и выше

V ост. 0-50 мл п=40 80,5% 19,5%

V ост. 50-100 мл п=8 100,0% 37,5%

V ост. >100 мл п=8 71,4% 57,1%

Как следует из таблицы, достоверно выше частота осложнений, превышающих 2 ст, была только в группе с объемом остаточной мочи равном или больше 100 мл в сравнении с нормальным объемом остаточной мочи (р<0,05). В группе с объемом остаточной мочи от 50 до 100 мл количество осложнений 2-ой степени и выше так же было выше, однако отличия не достоверны (р>0,05).

Объем остаточной мочи имел достоверную корреляцию с острой задержкой мочи и нарушением восстановления мочеиспускания после брахитерапии. В группе с объемом остаточной мочи более 100 мл все пациенты (100%) имели трудности с восстановлением самостоятельного мочеиспускания, требовавшим удержания уретрального катетера до 7 суток. У троих пациентов (42,9%) превышение объема остаточной мочи более 300 мл, было расценено, как хроническая задержка мочи и потребовало установки цистостомического дренажа до проведения брахитерапии. У

двоих пациентов (28,6%) острая задержка мочи развилась в первые 2 недели после брахитерапии.

При анализе зависимости количества и степени выраженности ранних изменений со стороны нижних мочевых путей после брахитерапии от суммарного балла ГРБЯ достоверных отличий не было найдено (р>0,05). Не было также найдено и достоверных корреляций уровня 1РБ8 с количеством осложнений после брахитерапии, количеством осложнений 2ст и выше после брахитерапии, количеством осложнений после всей программы лечения, максимальной скоростью потока мочи, объемом остаточной мочи и объемом предстательной железы.

Не выявлено зависимости между суммарным баллом 1Р8Б и острой задержкой мочи или нарушением восстановления мочеиспускания после брахитерапии. Единственным достоверным показателем оказалось общее увеличение уровня ¡РБЗ после брахитерапии. Средний балл 1Р88 до брахитерапии составлял 18,4±4,1 против 26,3±3,6 после имплантации (р<0,05). Эта корреляция представляется логичной, но не свидетельствует о влиянии предоперационного уровня ХРББ на частоту и выраженность симптомов после лечения. Исходя из этого, считать уровень [РББ фактором прогноза осложнений не правомочно.

При проведении множественного регрессионного анализа в группе СЛТ выявлено, что независимыми факторами прогноза развития ранних осложнений со стороны нижних мочевых путей после брахитерапии являются пиковая скорость мочеиспускания (р<0,001), объем остаточной мочи (р=0,002). При проведении множественного регрессионного анализа в группе СЛТ относительно ранних осложнений со стороны нижних мочевых путей 2 ст и выше обнаружено, что объем предстательной железы (р=0,05), пиковая скорость мочеиспускания (р<0,001) и объем остаточной мочи (р=0,001) являются независимыми факторами прогноза развития.

В нашем исследовании частота ранних лучевых изменений со стороны прямой кишки в обеих группах составила более 80% и достоверно не отличалась. При сравнении частоты раннего ректита 2-й степени преимущество наблюдалось среди пациентов группы СЛТ. Данные представлены в таблице 7.

Необходимо, правда, отметить, что оценка ранних лучевых изменений со стороны прямой кишки в группах отличалась. Так в группе исторического контроля

(фотонная ЛТ) анализ проводился методом анкетирования больных, тогда как в группе СЛТ оценка проводилась по материалам медицинской документации.

Табл.7 Частота и выраженность острого лучевого ректита в группах СЛТ и фотонной ЛТ.

Группы Острый ректит

Всего в т.ч. 2-й степени

СЛТ 89,3±3,3% 37,5±5,1%

Фотонная ЛТ 93,2±2,6% 68,5±4,9%

Достоверность р> 0, 05 р= 0, 002

Частота поздних лучевых изменений со стороны нижних мочевых путей составила 48,3±3,4% в группе СЛТ и 27,3±1,9% в группе фотонной ЛТ, отличия достоверны (р<0,05). При этом изменения 2-й степени наблюдались в группе СЛТ у 11 19,6±1,7% человек, в группе фотонной ЛТ у 7 пациентов 11,7±2,2% (р>0,05), изменения 3 и 4 степени были зарегистрированы только в группе СЛТ у 5 человек 8,9±3,2% (р<0,05).

Диаграмма 2. Частота и выраженность позднего ректита в группе СЛТ и фотонной ЛТ.

57,3%

всего 2ст 3 и 4 тс

В нашем исследовании поздние ректиты встречались недостоверно реже в группе СЛТ по сравнению с группой фотонной ЛТ. Частота всех ректитов составила 48,9±4,3% и 57,3±5,2% (р>0,05), частота поздних ректитов 2 степени выраженности 28,6±3,7% и 34,9±5,0% (р>0,05) соответственно. Поздний ректит 4 степени зарегистрирован в группе СЛТ у 1 пациента 2%. Поздний ректит 3 и 4 степени в группе фотонной лучевой терапии наблюдался у 2х пациентов 3,3%. Достоверного преимущества какого либо метода по этому показателю не выявлено.

Факторы риска и прогноза постлучевых изменений после внутритканевой лучевой терапии в группе сочетанной лучевой терапии При проведении множественного регрессионного анализа в группе СЛТ мы выявили ряд факторов, которые с высокой долей достоверности влияли на частоту и выраженность ранних лучевых изменений со стороны нижних мочевых путей после брахитерапии. К таким факторам относятся объем предстательной железы, пиковая скорость мочеиспускания и объем остаточной мочи. На основании этих данных, была сформирована полуколичественная шкала прогноза развития осложнений. Значения различных показателей при формировании шкалы были приняты исходя из данных проведенных ранее исследований и на основании общепринятых урологических представлений об инфравезикальной обструкции. В зависимости от вероятности развития осложнений после внутритканевой лучевой терапии больные РПЖ делятся на три прогностические группы на основании таких факторов, как объем предстательной железы, объем остаточной мочи, пиковая скорость мочеиспускания. При расчете общего балла крайнее значение признака принимается за 2 балла, средние значения принимаются за 1 балл, и наименее влияющие значения признака принимается за 0 баллов. Интерпретация данных осуществляется следующим образом: чем выше сумма баллов, тем выше риск развития осложнений после лечения. 0-1 баллов - низкий риск 2-3 баллов - умеренный риск 4-6 баллов - высокий риск

Рис.1 Система подсчета факторов риска развития осложнений после внутритканевой лучевой терапии.

06мм предстательной железы до 40 см3 40-50 см5 > 50 см3

0 1 2

Пиковая скорость мочеиспускания >15 мл/с 11-15 мл/с <11 мл/с

0 1 2

Объем остаточной мочи < 50 мл 50-100 мл >100 мл

0 1 2

На основании сформированной системы прогноза мы оценили совместное влияние факторов на развитие ранних изменений со стороны нижних мочевых путей после внутритканевого этапа сочетанной лучевой терапи, диаграмма 3.

Диаграмма 3. Частота и выраженность острых лучевых изменений в зависимости от групп риска.

всего 2стивыше

Как видно, все больные группы СЛТ были распределены на группы риска по шкале прогноза. Общее количество осложнений в группах было приблизительно одинаковым

и достоверно не отличалось. Частота осложнений, превышающих 2 ст, в выделенных группах риска, имела достоверные отличия (р=0,006). Это позволяет считать, что шкала прогноза развития осложнений отражает реальный риск развития выраженных острых осложнений (2степень и выше).

Частота и выраженность поздних лучевых изменений в зависимости от групп риска выглядела следующим образом.

Диаграмма 4. Частота и выраженность поздних лучевых изменений со стороны нижних мочевых путей после СЛТ в зависимости от групп риска.

всего 2ст 3 и 4 ст

Общее количество поздних лучевых изменений было достоверно ниже в группе низкого риска (р<0,01), в группе высокого риска частота осложнений была недостоверно выше, чем в группе умеренного риска, 100,0% и 75,0% соответственно (р=0,08). Частота осложнений, 2 степени имела весьма существенные и достоверные отличия (р=0,001). Частота осложнений 3 и 4 степени также имела достоверные различия в группах (р<0,05) Следовательно, для оценки риска поздних лучевых изменений со стороны нижних мочевых путей, а так же их выраженности правомочно использование предлагаемой шкалы прогноза осложнений.

Шкала позволяет стратифицировать пациентов на группы риска, и тем самым дает дополнительные критерии отбора пациентов для сочетанной лучевой терапии. Представляется целесообразным внести в качестве противопоказания к проведению

сочетанной лучевой терапии суммарный балл по шкале прогноза осложнений более 3, так как пациенты этой группы имеют более чем 50% риск развития как ранних, так и поздних генито-уринарных постлучевых осложнений второй степени и выше.

Представленная шкала риска постлучевых осложнений может оказаться универсальной, не зависящей не только от варианта брахитерапии, но и от метода лучевой терапии, в целом. Изучение критериев составляющих шкалу прогноза осложнений легко осуществимо и не требует дополнительных затрат

выводы

1. Трехлетняя безрецидивная выживаемость в группах сочетанной и традиционной фотонной лучевой терапии рака предстательной железы достоверно не отличаются - 86,6±5,0% и 83,2±5,6% соответственно (р > 0,05). Безрецидивная выживаемость, вне зависимости от методики лучевой терапии, достоверно различается в группах промежуточного и неблагоприятного прогноза: 89,9 ± 5,6% и 72,4 ± 7,8% соответственно (р< 0,05).

2. Вероятность достижения местного контроля в группе сочетанной лучевой терапии составила 98,2± 4,3% за средний период наблюдения 21 месяц. Вероятность достижения местного контроля в группе высокого риска оказалась недостоверно ниже, чем у больных группы промежуточного риска и составила 97,4± 4,6% и 99,1 ± 6,2% (р > 0,05) соответственно, независимо от метода облучения.

3. Выявлено достоверное увеличение поздних лучевых осложнений со стороны нижних мочевых путей в группе сочетанной лучевой терапии: 48,3±3,4% против 27,3±1,9% в группе фотонной лучевой терапии (р<0,05), в том числе осложнений 3-4 ст: 8,9±3,2% против 0% соответственно (р<0,05), и недостоверное уменьшение поздних лучевых осложнений со стороны прямой кишки: 48,9±4,3% против 57,3±5,2% в контрольной группе (р>0,05), в том числе ректитов 2 ст 28,6±3,7% против 34,9±5,0% в контроле (р>0,05).

4. Факторами прогноза развития ранних осложнений со стороны нижних мочевых путей после сочетанной ЛТ следует считать пиковую скорость мочеиспускания менее 11 мл/с (р<0,001), объем остаточной мочи более 100 мл (р=0,002). Факторами, достоверно повышающими риск развития ранних осложнений >2 степени со стороны нижних мочевых путей после сочетанной ЛТ являются объем предстательной железы более 50 см3 (р=0,05), пиковая скорость мочеиспускания менее 11 мл/с (р<0,001) и объем остаточной мочи более 100 мл (р=0,001).

Предложенная бальная шкала прогноза осложнений позволяет до начала лучевой терапии выделить группы больных высокого риска (4-6 баллов по шкале прогноза осложнений) с 50% - ной и более вероятностью развития поздних осложнений со стороны нижних мочевых путей 2 степени и выше.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Метод сочетанной лучевой терапии локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы в настоящее время не может быть рекомендован для широкой клинической практики в связи с отсутствием достоверных преимуществ перед стандартной фотонной лучевой терапией по критериям безрецидивной выживаемости и частоте гастро-интестинальных осложнений и, напротив, достоверным повышением частоты постлучевых осложнений со стороны нижних мочевых путей. Проведение сочетанной лучевой терапии возможно лишь в рамках клинических исследований.

Пациентам перед проведением сочетанной лучевой терапией необходимо тщательно оценивать такие показатели как объем предстательной железы, пиковая скорость мочеиспускания и объем остаточной мочи, ввиду того, что эти параметры являются независимыми факторами прогноза развития ранних осложнений со стороны нижних мочевых путей после брахитерапии

Необходимо использовать, разработанную шестибальную шкалу прогноза генитоуринарных постлучевых осложнений, позволяющую дифференцировать больных раком предстательной железы на группы низкого (<2 баллов), промежуточного (2-3 балла) и высокого (>4 баллов) риска с вероятностью развития тяжелых осложнений 3-4 степени менее 5%, 5-10% и 25% соответственно. Данная шкала может использоваться во всех учреждениях, где применяются методики лечения рака предстательной железы на основе

внутритканевой лучевой терапии источниками 1-125, не зависимо от уровня оснащения стационара. Данная шкала проста в использовании и внедрена в повседневную практику РНЦРР.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Харченко В.П. Каприн А.Д. Паньшин Г.А. Хмелевский Е.В. Альбицкий И.А. Миленин К.Н. Семин A.B. Технология сочетанной лучевой терапии рака предстательной железы // Материалы всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» Москва, 2007.-25-26 сентября. - С. 240

2. Семин A.B. Альбицкий И.А. Миленин К.Н. Сочетанная лучевая терапия в лечении рака предстательной железы II Тезисы докладов конференции молодых ученых «Актуальные вопросы лучевой диагностики и онкологии» Москва, 2007.-07 сентября. - С. 48-49

3. Каприн А.Д. Паньшин Г.А. Миленин К.Н. Семин A.B. Альбицкий И.А. Опыт применения сочетанной лучевой терапии в лечении рака предстательной железы// Материалы XI съезда урологов России Москва, 2007. -6-8 ноября. С. 164-165

4. Каприн А.Д. Паньшин Г.А. Миленин К.Н. Семин A.B. Альбицкий И.А. Сочетанная лучевая терапия как метод лечения местнораспространепного рака предстательной железы// Материалы IV всероссийского конгресса «Мужское здоровье» Москва, 2008.-12-14 ноября. - С. 79-80

5. Каприн А.Д., Хмелевский Е.В., Семин A.B. Сочетанная лучевая терапия, как альтернатива хирургическому лечению при местнораспространенном раке предстательной железы.//Вестник научного российского центра рентгенорадиологии.-2008.выпуск 8,- Доступен по URL: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v8/papers/kaprin_v8.htm

6. Каприн А.Д., Хмелевский Е.В., Семин A.B., Цыбульский А.Д. Осложнения внутритканевой лучевой терапии в комплексном лечении рака предстательной железы.// В мире научных открытий.-2009, №3, Часть 1,- С. 45-48

7. Костин A.A., Семин A.B., Каприн А.Д., Цыбульский А.Д. Факторы прогноза осложнений брахитерапии при комплексном лечении рака предстательной железы //Андрология и генитальная хирургия. -2010, №2. -С.33-37

8. Костин A.A., Каприн А.Д., Семин A.B. Обструктивные и ирритативные осложнения со стороны нижних мочевых путей у больных раком предстательной железы при внутритканевой лучевой терапии// Приложение к журналу «Андрология и генитальная хирургия» Материалы Международного Конгресса по андрологии/5-го конгресса Профессиональной ассоциации андрологов России 16-23 мая 2010, Тунис, Сусс.-С.113-114

Список сокращений.

• РПЖ - рак предстательной железы

• ТУР - трансуретральная резекция

• CJ1T - сочетанная лучевая терапия

• СОД - суммарная очаговая доза

• ПСА - простат-специфический антиген

• ТРУЗИ - трансректальное ультразвуковое исследование

• ДЛТ - дистанционная лучевая терапия

• СНМП - синдром нижних мочевых путей

Заказ № 05-а/08/10 Подписано в печать 26.04.2010 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таИ:ш/о@с/г.ги

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из самых распространенных злокачественных опухолей у мужчин, вероятность заболеть РПЖ составляет 9%, умереть - 4,5%. В 45 летнем возрасте он диагностируется примерно у 10 из 100000 мужчин, а в 75 лет заболеваемость значительно выше (1400 на 100000). За последнее десятилетие прирост заболеваемости РПЖ составляет около 3% в год.

На основании современных данных об эпидемиологии рака простаты предполагалось, что в 2003 г. в США будет диагностировано 223 000 новых случаев рака предстательной железы, а 28 590 больных погибнут вследствие данного заболевания (Scardino Р., 2004). В действительности же диагноз «рак простаты» был установлен у 230 110 пациентов, а в 29 900 случаях был констатирован летальный исход (ACS 2004 Statistics).

В 1999 году в структуре заболеваемости России РПЖ находился на 4 ранговом месте после рака легкого, желудка и кожи, составляя 5%. Анализ статистики РПЖ с 1998 по 2008 год свидетельствует, что за указанный период произошло более чем двукратное увеличение общего числа наблюдаемых больных как в абсолютных показателях (с 33 880 до 85 215), так и на 100 000 населения с 23,3 до 60,0. Стандартизированный показатель заболеваемости РПЖ за 10 лет вырос на 53,7%, заняв по величине прироста 1-е место.(Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. 2009). По состоянию оказания медицинской помощи этой категории больных, в отличие от развитых стран Запада, 5 лет и более наблюдаются менее трети пациентов: 30,3% в 1993 и 25,7% в 2008 годах. Летальность от РПЖ на первом году наблюдения составляла 31,6 и 15,0% в 1993 и 2008 годах соответственно. Так, в 2008 году в России доля больных, у которых выявлена I-II стадия заболевания, составила 44,0%, а III стадия - 35,4%. У 19,0 % пациентов первично диагностируется метастатический РПЖ.

К методам радикального лечения локализованного РПЖ (Т1-2) относятся радикальная простатэктомия и лучевая терапия (дистанционная и внутритканевая). Если при локализованном раке лучевая терапия применяется у пациентов с предполагаемой продолжительностью жизни более 10 лет и с противопоказаниями к хирургическому лечению, то в лечении местно-распространенного РПЖ лучевая терапия играет уже доминирующую роль.

Современные тенденции в развитии лучевой терапии РПЖ, наряду с повышением противоопухолевой эффективности, направлены на уменьшение лучевых реакций и осложнений.

Эти эффекты достигаются повышением конформности, чему, в свою очередь, способствуют: топометрия с помощью современных средств визуализации, трехмерное планирование лучевой терапии, использование специальных фиксирующих устройств и устройств, индивидуально формирующих дозное поле, а так же применение оптимальных источников излучений, включая высокоэнергитические протоны или тяжелые ионы, брахитерапию и их комбинации.

Оптимизация лучевой терапии путем сочетания внутритканевого и дистанционного облучения и явилась предметом данного исследования.

Цель исследования: улучшение результатов лечения и качества жизни больных локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы, за счет снижения частоты и выраженности ранних и поздних лучевых осложнений.

Задачи исследования:

1. Оценить трехлетнюю безрецидивную выживаемость больных локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы после сочетанной лучевой терапии и традиционной фотонной лучевой терапии.

2. Изучить ранние и поздние лучевые осложнения со стороны нижних мочевых путей и прямой кишки при проведении сочетанной лучевой терапии и фотонной лучевой терапии.

3. Разработать систему прогноза ранних и поздних лучевых осложнений при проведении сочетанной лучевой терапии

4. Уточнить критерии отбора больных раком предстательной железы для проведения сочетанной лучевой терапии.

Научная новизна.

Работа основана на использовании впервые примененного в России метода - сочетанной лучевой терапии. Проведена оценка эффективности и токсичности новой методики сочетанной лучевой терапии. Впервые исследовано влияние некоторых факторов на количество и степень выраженности осложнений после сочетанной лучевой терапии. Разработан новый подход к прогнозированию ранних и поздних лучевых осложнений со стороны нижних мочевых путей: предложена новая шкала прогноза развития осложнений.

Практическая значимость.

Уточнены критерии отбора пациентов для сочетанной лучевой терапии, на основе шкалы прогноза развития осложнений. В качестве противопоказания для проведения сочетанной лучевой терапии по шкале прогноза осложнений определен предельный суммарный балл (4-6 баллов), так как пациенты с такими показателями имеют весьма значительный риск развития как ранних, так и поздних лучевых изменений второй степени и выше. Разработанная система прогноза осложнений для сочетанной лучевой терапии продемонстрировала свою высокую эффективность, и может быть реализована без дополнительных затрат в онкологических учреждениях России.

Положения, выносимые на защиту.

• Сочетанная лучевая терапия и фотонная лучевая терапия равноэффективны по показателю трехлетней безрецидивной выживаемости.

• Частота и выраженность поздних осложнений со стороны нижних мочевых путей достоверно выше при проведении сочетанной лучевой терапии в сравнении с фотонной лучевой терапией за трехлетний период наблюдения.

• Разработанная система оценки риска постлучевых повреждений эффективна в плане прогноза ранних и поздних лучевых осложнений со стороны нижних мочевых путей при проведении сочетанной лучевой терапии.

• Уточненные критерии отбора больных для сочетанной лучевой терапии позволяют снизить количество ранних и поздних лучевых осложнений.

выводы

1. Трехлетняя безрецидивная выживаемость в группах сочетанной и традиционной фотонной лучевой терапии рака предстательной железы достоверно не отличаются — 86,6±5,0% и 83,2±5,6% соответственно (р > 0,05). Безрецидивная выживаемость, вне зависимости от методики лучевой терапии, достоверно различается в группах промежуточного и неблагоприятного прогноза: 89,9 ± 5,6% и 72,4 ± 7,8% соответственно (р< 0,05).

2. Вероятность достижения местного контроля в группе сочетанной лучевой терапии составила 98,2± 4,3% за средний период наблюдения 21 месяц. Вероятность достижения местного контроля в группе высокого риска оказалась недостоверно ниже, чем у больных группы промежуточного риска и составила 97,4± 4,6% и 99,1 ± 6,2% (р > 0,05) соответственно, независимо от метода облучения.

3. Выявлено достоверное увеличение поздних лучевых осложнений со стороны нижних мочевых путей в группе сочетанной лучевой терапии: 48,3±3,4% против 27,3±1,9% в группе фотонной лучевой терапии (р<0,05), в том числе осложнений 3-4 ст: 8,9±3,2% против 0% соответственно (р<0,05), и недостоверное уменьшение поздних лучевых осложнений со стороны прямой кишки: 48,9±4,3% против 57,3±5,2% в контрольной группе (р>0,05), в том числе ректитов 2 ст 28,6±3,7% против 34,9±5,0% в контроле (р>0,05).

4. Факторами прогноза развития ранних осложнений со стороны нижних мочевых путей после сочетанной JIT следует считать пиковую скорость мочеиспускания менее 11 мл/с (р<0,001), объем остаточной мочи более 100 мл (р=0,002). Факторами, достоверно повышающими риск развития ранних осложнений >2 степени со стороны нижних мочевых путей после сочетанной ЛТ являются объем предстательной железы более 50 о см (р=0,05), пиковая скорость мочеиспускания менее 11 мл/с (р<0,001) и объем остаточной мочи более 100 мл (р=0,001).

5. Предложенная бальная шкала прогноза осложнений позволяет до начала лучевой терапии выделить группы больных высокого риска (4-6 баллов по шкале прогноза осложнений) с 50% - ной и более вероятностью развития поздних осложнений со стороны нижних мочевых путей 2 степени и выше.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Метод сочетанной лучевой терапии локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы в настоящее время не может быть рекомендован для широкой клинической практики в связи с отсутствием достоверных преимуществ перед стандартной фотонной лучевой терапией по критериям безрецидивной выживаемости и частоте гастро-интестинальных осложнений и, напротив, достоверным повышением частоты постлучевых осложнений со стороны нижних мочевых путей. Проведение сочетанной лучевой терапии возможно лишь в рамках клинических исследований.

Пациентам перед проведением сочетанной лучевой терапией необходимо тщательно оценивать такие показатели как объем предстательной железы, пиковая скорость мочеиспускания и объем остаточной мочи, ввиду того, что эти параметры являются независимыми факторами прогноза развития ранних осложнений со стороны нижних мочевых путей после брахитерапии

Необходимо использовать, разработанную шестибальную шкалу прогноза генитоуринарных постлучевых осложнений, позволяющую дифференцировать больных раком предстательной железы на группы низкого (<2 баллов), промежуточного (2-3 балла) и высокого (>4 баллов) риска с вероятностью развития тяжелых осложнений 3-4 степени менее 5%, 5-10% и 25% соответственно. Данная шкала может использоваться во всех учреждениях, где применяются методики лечения рака предстательной железы на основе внутритканевой лучевой терапии источниками 1-125, не зависимо от уровня оснащения стационара. Данная шкала проста в использовании и внедрена в повседневную практику РНЦРР.