Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Современные методы лечения местнораспространенного и диссеминированного рака предстательной железы

Р Г 5 ОД

На правах рукописи

БУХАРКИН Борис Викторович

СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ МЕСТИОРАСПРОСТРАНЕННОГО И ДИССЕМШШРОВАННОГО РЛКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.14 - онкологи

А ВТО РЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степ щ доктора медицинских наук

Москва 1995 г.

Работа выполнена в Онкологическом научном центре им.академика Н.Н.Блохина РАМН (директор, академик РАМН Н.Н.Трапезников)

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Б.П.Матвеев доктор медицинских наук, профессор Г.В.Голдобенко

Официальные оппоненты:

Член-корр. РАЕН, д.м.н., профессор А.М.Гарин

доктор медицинских наук, профессор О.Б.Лоран

доктор медицинских наук Г.А.Паншин

Ведущее учреждение: Научно-исследовательский институт медицинской радиологии РАМН

Защита состоится " _ 1995 г. в_ча-

сов на заседании Диссертационного <()овегаД.ОО 1.17.01 при Онкологическом научном центре им. акад.Н.Н.Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Онкологического научного центра РАМН.

Автореферат разослан " У^ " октября 1995 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета кандидат медицинских наук

Ю.В.Шишкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Рак предстательной железы - одно 1аиболее часто встречающихся злокачественных новообразо-ич мужчин среднего и пожилого возраста. В настоящее время шодается тенденция к выходу этого заболевания на лиди-»щее место в структуре онкологической заболеваемости муж-й группы населения экономически развитых стран мира -[А, Германии, Швеции и др. В названных странах мира рак цстательной железы прочно занимает второе место в структу-школогической заболеваемости мужчин. Наиболее высок по-ггель заболеваемости рака предстательной железы среди пных городов России - в Санкт-Петербурге - 11,6 и ь Москве -Рак Предстательной железы как причина смертности в России имает 10 место (2,8%) в структуре смертности мужчин.

В связи с особенностями клинического течения и несовер-[ством ранней диагностики о г 60 до 80% больных раком пред-гельной железы при первичном обращении имеют метастазы.

В настоящее время общепризнанным методом лечения рака дстательной железы I стадии или ТыМоМо является ради-ьная простатэктомия, однако опыт отечественных и зарубеж-: исследователей показывает, что она может быть выполнена 1Ь у 5-10% больных раком предстательной железы, т.к. доля ¡вления начальных стадий заболевания ничтожно мала, а воз-г и тяжелые сопутствующие заболевания не позволяют пронзить тяжелые хирургические вмешательства.

Таким образом, исследование возможностей различных со-менных консервативных методов лечения местнораспростра-ного и метастазирующего рака предстательной железы прел зляется крайне актуальной проблемой. До настоящего времс

ни на территории России и бывшего СССР основным мето; лечения рака предстательной железы остается рутинная эстрс • нотерапия, хотя известно, что несмотря на ее определенную фективность в течении 2-3-х лет от начала лечения, она сама себе вызывает тяжелейшие осложнения со стороны сердеч сосудистой и свертывающей системы крови. Все это заставл искать новые пути в оказании помощи этой тяжелой катего] больных.

Одним из современных, хорошо зарекомендовавших ме дов лечелия местнораспространенного рака предстательной : лезы, является дистанционная лучевая терапия. Однако, у 6 пациентов после получения радикальной дозы излучения воз кают метастазы или продолженный рост опухоли. Лучевая те пия не достаточно эффективна при больших опухолях и треб высоких доз облучения, что является нежелательным, в связ опасностью лучевых осложнений. Одним из изучаемых пут направленных на улучшение показателей противоопухолев« лечения, является разработка и применение методов повыше! эффективности лучевого лечения - важного компонента к< плексной терапии онкологических больных, с помощью физи ских и химических сенсибилизаторов опухолевых клеток. Наи лее перспективным из них в настоящее время является локалы электромагнитная гипертермия.

В экспериментальных условиях доказано, что она увели вает чувствительность к ионизирующему излучению и сниж величину средней клеточной дозы Do, нарушает восстановите ные процессы в клетках пос. з сублетальных и потенциально тальных повреждений, избирательно поражает опухолевые кл ки, находящиеся в радиорезнстентной S-фазе клеточного цикл;

/льтате чего локальное нагревание селективно усиливает про-оопухолевый эффект лучевой терапии.

Полученные п экспериментальных и первых клинических гтсдованиях данные заложили фундамент для дальнейшего из-ния локальной гипертермии в лечебной практике. Несмотря большое число клинических сообщений о более выраженном •тивоопухолевом эффекте терморадиотерапии, по сравнению цним лучевым лечением, в них содержатся сведения в основ-1 о непосредственных, рюхе - ближайших, и крайне редко - от-енных результатах лечения.

Гипертермия считается наиболее перспективным модифи-ором лучевой терапии. Решение этой проблемы пока не наш-цостаточного отражения в литературе, в России подобная метка апробирована впервые. Кроме того многие методические линические проблемы термолучевого лечения, в частности та: как частота сеансов гипертермии, их последовательность по гошению к лучевому воздействию, показания к дополнитель-1у перегреванию опухоли предстательной железы до настоя-го времени обсуждаются и требуют своего решения.

В связи с появлением и внедрением в практику нестероид-х антиандрогенов качественно изменился подход к лечению гастазирующего рака предстательной железы. Применение ан-[ндрогенов, несмотря на их широкое использование за рубе-м, требует дальнейшего углубленного изучения, особенно при шенении их в монотерапии или в комбинации с другими ме-1ами лечения.

В этом же направлении особый интерес представляют ана чи гонадотропин-рилизинг гормона. Эти препараты предсган отся перспективными при лечении больных диссеминировап

ным раком предстательной железы. Сведения об эффективно их весьма немногочисленны и в России почти полностью от< • ствуюг.

Цель и задачи исследования:

Основной целью исследования является повышение эфс| тивности терапии больных местнораспространенным и диссе нированным раком предстательной железы путем разработки временных подходов к комплексному лечению этого заболс ния.

Для достижении поставленной цели предполагается реш следующие задачи:

1. Оценить ближайшие и отдаленные результаты терме чевой терапии больных местнораспространенным раком пр стательной железы.

2. Сравнить результаты дистанционной лучевой и тс4>мо чевой терапии больных местнораспространенным раком пр стательной железы.

3. Проанализировать возможности тазовой лимфаденэк мии в хирургическом стадировании рака предстательной желе:

4. Д;.ть оценку результатам, полученным при тазовой Л1 фаденэктомии, в рациональном планировании дистанциош лучевой терапии и комбинированном лечении местнорасп страненного рака предстательной железы.

5. Оценить возможности антиандрогенной терапии дис минированного рака предстательной железы.

6. Изучить результаты лечения диссеминированного р< предстательной железы с помощью аналогов гонадотрот рилизинг гормона.

Научная потопа:

1. Впервые проведены исследования, позволившие на осно-1ии отдаленных результатов лечения всесторонне оценить зна-гае различных современны методик лечения больных местно-:пространснным и днссеминнрованным раком предстательной пезы. При этом достоверно показано преимущество термолу-юй терапии, по сравнению с классической дистанционной ра-этерапней.

2. Определены показания к применению локальной элек-змагшглюй гипертермии при проведении дистанционной ме-юльтной лучевой терапии больным раком предстательной же-ы.

3. Дана всесторонняя оценка преимуществ и недостатков ¡овой лимфаденэктомни в хирургическом стадировании рака гдетательной железы. При этом впервые выделены ее положи-гьные стороны для рационального планирования лучевого и ибинированного лечения больных местнораспространенным сом предстательной железы.

4. Проведен анализ возможности лечения больных диссеми-рованным раком предстательной железы антиандрогенами с гнкой эффективности различных их видов.

5. Впервые в России изучены результаты лечения диссеми рованного рака предстательной железы с помощью аналогов тдотропин-рилизинг гормона разных поколений.

6. Впервые проанализированы результаты использования 1ксимзльной" андрогенной блокады с применением хирурги :кой и/или химической кастрации и антиандрогенов.

Полученные результаты являются базисом для разрабо' новых методов лечения больных раком предстательной желез • внедрения их в клиническую практику.

Практическая значимость;

1. Разработанная методика термолучевой терапии мо использоваться в любой онкологическом учреждении, имени аппаратуру для проведения гипертермии. Она более эффекта при лечении больных месгнораспросграненным раком пред« тельной железы, чем дистанционная мегавольтная лучевая т< пия. Установлено, что сочетание дистанционной лучевой т< пии с локальной электромагнитной гипертермией увеличивав и 5-летнюю выживаемость с 68,8% до 86,6% и с 47,2% до 72 соответственно, а безрециднвную 3- и 5-летнюю выживаемс увеличивает с 58,4% до 73,3% и с 32,6% до 55,7% соответстве! Термолучевое лечен';е является методом выбора при лсче больных месгнораспросграненным раком предстательной ж зы при невозможности выполнения радикальной простата мии.

2. Показанр, что тазовая лимфаденэктомия с тщателы морфологическим исследованием удаленных лимфатических лов является единственным достоверным методом стадирова рака предстательной железы, так как современные методы д ностики (УЗИ и КТ), не позволяют достоверно выявить п< женные лимфатические узлы. Точные данные о лимфогенном тастазировании позволяют проводить рациональное планир ние лечения больных раком предстательной железы. На осн нии морфологического изучения удаленных во время тазе лимфаденэктомии лимфатических узлов, подтверждена зав мость частоты лимфогенного метастазирования от степени ;

эенцировки опухоли, что, несомненно, может служить ориен-)ом при прогностической оценке возможного метастатическо-поражения лимфатических узлов.

3. Показано, что лечение диссеминированного рака пред-ггельной железы различными антиандрогенами является высо-зффектнпным методом, отличающимся от рутинной эстроге-герапин практическим отсутствием побочных явлений со стоны сердечно-сосудистой и свертывающей системы крови.

4. Установлено, что применение метода "максимальной" ан-огенной блокады с использованием хирургической и/или хи-[ческой кастрации, в сочетании с антиандрогенной терапией на ,7% улучшает результаты лечения.

5. Доказано преимущество антиандрогенов в улучшении ачества жизни" больных диссеминированным раком предста-пьной железы.

6. Показано, что применение аналогов гонадотропин-шизинг гормона является высокоэффективным методом лече-1Я рака предстательной железы. Их использование снижает ювень сывороточного тестостерона до посткастрационного, •о позволяет отказаться от хирургической кастрации, являю-ейся серьезным психотравмирующим фактором.

7. Определена тактика врача в выборе методов лечения при естнораспространенном и диссеминированном раке предста-льной железы.

Объем и структура работы: . Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выво-ов, указателя литературы. Изложена на 210 страниц машинопи-а, содержит 45 таблиц и 28 рисунков. Указатель литературы со-ержит 67 отечественных и 158 зарубежных источников.

Общая характеристика материала: В основе работы лежит изучение результатов лечения 3 больных местнораспространенным и диссеминированным рак< предстательной железы, находившихся на лечении в уролог ческом отделении ОНЦ РАМН с 1985 по 1994 год.

Дистанционная лучевая терапия проведена 63 больным, д станционная лучевая терапия в сочетании с локальной гипе термией - 110 больным с местнораспространенным раком пре стательной железы. Группа из 144 больных диссеминированнь раком предстательной железы получала лечение антиандроген ми и 65 пациентов лечились аналогами гонадотропнн-рилизи гормона.

При распределении больных по стадиям заболевания бы. использована клиническая классификация TNM, предложена Международным противораковым союзом и дополненная ВОЗ Европейской организацией по изучению и лечению pal (EORTC, 1989). При оценке эффективности лечения мы руково, ствовались "Новыми предложениями Всемирной организаш здравоохранения (ВОЗ) по стандартизации оценки результате лечения оькологических больных".

При статистической обработке результатов использовал! метод подсчета выживаемости по Kaplan Meier, сравнение р зультатов осуществлялось по критерию Стьюдента. База даннь больных раком предстательной железы введена в персональны компьютер IBM 486 DX 4-100, с помощью которого и ос; ществлялись необходимые расчеты.

Связь с планом основных тучных работ ОНЦ РАМН: Работа выполнена по основному плану, научне исследовательских работ НИИ клинической онкологии ОН1

,MH по проблеме: "Разработка новых методов диагностики и 1епня онкоурологическнх заболеваний" N Государственной ■нстрацин 01.9! .0 001778.

Апробация работы:

Материалы диссертации доложены и обсуждены на V Все-ссийским съезде рентгенологов н радиологов (Смоленск, 1986); I Всероссийском съезде урологов (Свердловск, 1988); IV Все-озном съезде урологов (Москва, 1990); на Советско-(ериканском симпозиуме по применению флутамида (Москва, ?0); на Научно-практической конференции "Актуальные во-осы военной урологии" (С.Петербург, 1992); на Пленуме Все-ссийского научного общества урологов (Курск, 1993); на Пле-ме Всероссийского научного общества урологов (Саратов, ?4); на III Съезде онкологов и рентгенологов республики Ка-сстан (Алматы, 1994); на I Съезде онкологов республики Узбе-стан (Ташкент, 1994); на II °оссинском Национальном Кон-хсе "Человек и лекарство" (Москва, 1995).

Диссертация апробирована на совместной научной конфе-щии отделений урологии, радиологии, радиохирургии, хи-отерапин, клинической фармакологии, кафедры онкологии VfA им.И.М.Сеченова 30 июня 1995 года.

Публикации:

Основные результаты работы опубликованы в 43 научных ггьях.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

До настоящего времени, несмотря на большое количество оликаций, не решены вопросы выбора тактики лечения месг-распространенного и диссеминированного рака предстатель-й железы. Большое количество осложнений рутинной пстроге-

иотерапин заставляет искать пути решения этой сложной пр блемы.

В настоящей работе нами предпринята попытка проанал зироватъ результаты современных методов лечения этой слохаи категории больных.

Лечение больных меспиюраспростраиеиным раком предстательной железы За период с 1985 по 1993 год в урологическом отделен! ОНЦ РАМН мы наблюдали 174 больных с месгнораспросгг нешшм раком предстательной железы в стадии T1.4N1.jM0. В< распг их колебался от 46 до 78 лет. Диагноз у всех больных б! верифицирован цитологическим или гистологическим методам Б зависимости от метода лечения больные были разделе! на две группы. Первая группа (63 больных) получала только; станционную мегавольтную лучевую терапию, во второй (110 последняя сочеталась с локальной электромагнитной пик термией.

Подавляющее большинство пациентов при поступлен имели местнораспространснную форму заболевания (60,3% контрольной, 81,8% в группе термолучевой терапии).

Распределение больных по представлено в табл.1 Обе группы пациентов не имели существенных возрасти различий. Наибольшее количество пациентов 132 (75,8%) наз дияись в возрасте 60 лег и старше.

Обе группы практически не отличаются между собой морфологическому строению. Следует отметить, что в об« группах преобладают больные с аденокарциномой (69,9% и 60' Наиболее часто встречались высокодифференцированные фор| опухоли (49,2 и 42,7%).

Таблица I

определение больных раком предстательной железы, получавших лучевую и термолучепую терапию, по ТИМ

Вид лечения Стадия заболевания Всего

ТмЫо-иМо ТзЛо*Мо T1.4N1.1M0 больных

учевая терапия 25(39,7%) 27(42,9%) 1 '(>7.5%) 63

¡рмолучевая терапия 20(18,2%) 63(57,3%) 27(24,6%) 110

Проанализировав непосредственные результаты лечения, и пришли к выводу, что к 3-му месяцу после окончания лечения группе чисто лучевой терапии из 63 больных опухоль перестала зредсляться полностью лишь у 12 (19%). В группе с термолуче-зй терапией из 110 пациентов опухоль перестала определяться у 5 (31,9%). Через 6 месяцев после окончания лечения полная ре-эессня первичной опухоли отмечена в группе лучевой терапии у ! (33,3%), а в группе термолучевой терапии у 86 (78,2%). К 12 есяиам наблюдения полная регрессия первичной опухоли за-иксирована у 41 (65%) больного в группе лучевой терапии и у 02 (92,7%) в группе 1срмолучевой терапии.

Таким образом, гоиоря о непосредственных результатах ле-ения, мы можем о/мпить, что полного исчезновения опухоли в роки до 12 месят1» наблюдения удалось добиться у 41 (65%) ольиого в группе чисто лучевой терапии и у 102 (92,7%) боль-[ых в группе термолучевой терапии, что является статистически начнмым (р<0,0001).

Анализируя непосредственные результаты лечения, мы от-(етили, что сроки регрессии опухоли значительно ускоряются в

ipyimc термолучевой терапии Так, нз 41 больного с полной р грессией опухоли в группе лучевой терапии к 6-му месяцу пос лечения она зафиксирована у 21 (51,2%). В то же время, d груп термолучевой терапии из 102 больных с полной регрессией этому сроку она отмечена у 86 (84,3%), что является статисти« ски значимым (р<0,0001). Мы относим этот факт за счет того, ч более выраженный местный противоопухолевый эффект терм радиотерапии позволяет не только получать более высокий ур вень регрессии опухоли, но и ускорить ее.

Анализ выживаемости 'пациентов, получавших лучевую т рапию, показал, что 3-летняя выживаемость в этой группе coa вила 68,37±6,01%, а 5-летняя - 47,23±6,56%. В то же время, группе термолучевой терапии эти показатели составили: 3-летн выживаемость - 86,84±3,56%, а 5-летняя - 72,82±5,08%. Эти разл чия оказались статистически достоверными (рис.1).

Выживаемость больных местнораспространеииым раком предстательной железы

Рис.1

Нами установлено, что 3-летняя безрецидивная выживас-сгь в группе лучевой терапии составила 58,42±б,3б%, а в груи-термолучевой терапии 73,38±4,52% (р<0,1). Безрецидивная 5-гняя выживаемость составила а первой группе 32.61^6,14%, а оторой - 55,76±5,51% (р<0,01) (рис.2).

Безрегтошппял выпгггааемость больных юспюраспространеииьр.! раком предстательной аелезы

Рис.2

Таким образом, мы считаем, что комбинация лучевой тера-и и локальной электромагнитной гипертермии не только не едставляет опасность в плане диссеминацин опухолевого про-сса, но и значительно (на 25,6%) увеличивает общую 5-летнюю 1живаемость. Кроме того, на 23,1% увеличивается 5-летняя зрецидивная выживаемость.'

Проанализировав выживаемость пациентов в зависимое! и распространенности процесса,. мы получили следующие ре-льтаты:

З-летшш Еызхивашосп. у пациентов в группе чисто лучеа терапии составила при ТьгМоМ; - 82,6117,9%, при ТзЫоМ( 55,5619,56%, В группе больных с термолучеаой терапией сос ветственмо при Т|.»Ы«Мо -100%, а при "ПМоМо -92,2313,74%.

5-летняа выживаемость у этой категории больных состави соответственно при чисто лучевой терапии при ТмЬЬМо 55,05110,6%, при ТдМоМэ • 40,7419,46%. а в группе больных, п думавших термолучевую терапию, - ТыМвМо - 100%, ЪЫоМ; 75,3516,58%. Каких-либо серьезных осложнений термолучев< терапии как п процессе лечения, так и в последующем, мы не ь блюдгта. Возникающие посглучсаые цнепгты и реэтшы (10-15е как правило быстро купируются.

Таким образом, термолучевая терапия местнораспростр пенного рака предстательной железы может считаться методе выбора в лечении этого К01гпшгснт& больных.

Наличие метастазов в тазовых лимфатических.узлах являс ся важным фактором, влияющим на выбор тактики лечения ра> предстательной железы. Имеющиеся в арсенале клиницистов с временные методы диагностики не позволяют с уверенностью с дить о поражении тазовых лимфатических узлов, особенно пг наличии мнкромегчетазов. Поэтому, для определения степе»! распространенности процесса, то есть установления стадии заб< левания, большое значение приобретает хирургическое удален» тазовых лимфатических узлов с целью гистологического иссл доваиия.

В мировой практике тазовая лимфаденэктомия широк применяется в комплексном лечении рака предстательной жел< зы, как в сочетании с радикальной простатэктомиен, так и

гбннашш с дистанционной лучевой терапией, либо с имплаи-шеи радкошлшмых изотопных прспарптоа.

Tíi^coan лимфалензктомия выполняется в основном при ло-гнзованиом или местнораспространснном процессе (сталии Ti )). В результате тазовой лимфаденэктомки, поданным раэлнч-г. азтороа, метастазы находили о 18-100% наблюдений.

С сентября 1991г. нами была выполнена 41 операция • таэо-[ лнмфадсиз!ггомш!. Проаналиэнроааа результаты тт опера-5, мы пришли п следующему ззклгочекшо.

Тазовая лиифадгнзктсмил у больных раком предстательной 1езы представляет точную ииформацкто о присутствии и рас-зстранснности метастазоп в тазовых лимфатических узлах в ■чаях, когда другие диагностические методы не могут выявить ¡фогенног распространенно опухоли.

Проследив зависимость лимфогенного метастазирования от мероз опух "ЛИ (брали наибольший размер опухоли, опреде-мый по результатам ультразвукового исследования), мы при-и к заключению, что он не может играть существенной роли в >пюзе лимфогенного метастчзнрования).

Определяется довольно четкая тенденция к увеличению ко-lecTßa метастазов в зависимости от степени днфференцировки /холм. При высокодифферснцированных опухолях она мини-1ьна, при низкодифференцированных и недифференцирован-к опухолях частота лимфогенного метастазирования состав-т 85,7%.

Прослеживается определенная зависимость лимфогенного ■астазирования рака предегательнон железы от стадии заболе-1ня, при Т2б - 47,8%, при Тз - 66,7% соответственно.

При гистологической верификации удаленных при тазог лимфаденэктомин метасгатическмх регионарных лимфатнчеа узлов, объем облучения должен расширяться. В него включаю парааорталъные лимфатические узлы с уровня Th 12 до L5, кре того целесообразно назначение гормональной терапии.

Лечение больных диссемшшровшшым ралом предепштельп

железы.

В связи с особенностями клинического течения и пссов шенство:' ранней диагностики от 60 до 80% больных раком пр стательной железы при первичном обращении имеют метастаз!

Летальность на 1 году жизни после установления днапн составляет 32%, что свидетельствует о крайне низкой выявл мости начальных стадий заболевания.

Лечение больных диссеминнрованным раком предстатс ной железы представляет нелегкую задачу. Выбор методов ле ния и последовательность их зависит от стадии заболевания, < щего состояния больного и чувствительности опухоли к тому v иному воздействию. План лечения строго индивидуален и, ее ственно, может и должен меняться в процессе его осуществлен Суть лечебных мероприятий сосгоит в максимальном снижен концентрации эндогенного тестостерона - так называем "андрогенной блокаде".

40-е годы текущего столетия - начало эры гормональж лечения рака предстательной железы. После серии известных ] бот Huggins и Hodges (1939-1941 гг.) долгое время наиболее р просграненным методом ле ;ения рака предстательной желе всех стадий являлась и остается эстрогенотерапня и/или била ральная орхиэкток ия. Хороший клинический эффект при ле нии рака предстательной железы с помощью кастрации и эст]

ноп обусловил широкое распространение этого метода. Благо-[ря успехам гормонотерапии, первое время другие методы лг-ийя б^ши надолго оттеснены на второй план. Основное место в |рмонотсрапии отводилось синтетическим аналогам женских шовых гормонов - эстрогенам.

По данным различных статистик 5-летняя выживаемость >льных раком предстательной железы, леченных эстрогенами, в внсимости от стадии составляет от 18% до 62%. Однако эстро-нотерапия имеет рад очень существенных недостатков, а имен» у. осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, желу->чно-кишечного тракта, свертывающей системы крови, угнета-ся иммунитет. Больные погибают именно от осложнений, связных с применением синтетических препаратов эстрогенного :йствия.

Данные литературы свидетельствуют о высоком проценте ггальности при лечении больных раком предстательной железы ггрогенными препаратами. По сводной статистике Ь.О.Мас^еп соавторов (1970), от осложнений эстрогенной терапил умирает )льных больше, чем непосредственно от рака предстательной елезы.

В патогенезе сердечно-сосудистых осложнений при эстроге-этерапии рака предстательной железы ведущее место занимают фушения в системе гемокоагуляции.

Е. >УагепЬог51 и соавторы (1981) показали тесную взаимо-(язь между эстрогенотерапией рака предстательной железы и зомбоэмболических осложнений.

Экспериментальные исследования Ю.А.Пытеля и соавт., публикованные еще в 1974 г., т.е. 20 лет назад, показали, что ри применении эстрогенов у животных возникают не только се-

рьезные расстройства уродинамики, но и значительные дистрофические изменения в почках.

Эстрогенные препараты угнетающе влияют на физиологическую систему иммунитета, что ухудшает результаты лечения.

Таким образом, данные литературы и наш опыт свидетельствуют о высокой частоте осложнений и неудовлетворительной эффективности рутинной эстрогенной терапии (табл.2).

Таблица 2

Ослолснеиия эстрогенотерапии (данные литературы)

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы 60-70%

Нарушения свертывающей системы крови 30-40%

Гепато-ренальная токсичность 80-85%

Гинекомастия 100%

Иммунодепрессия 80-100%

Импотенция 100%

Для повышения эффективности лечения и улучшения "качества жизни" этой группы больных в последние годы разработаны новые гормональные препараты, среди которых внимание клиницистов привлекают антиандрогены и аналоги гонадо-тропин-рилизинг гормона.

Эффею лвность антиандрогенов в лечении рака предстательной железы доказана различными авторами. Одним из наиболее эффективных препаратов этого ряда является флутамид (флуцином, эулексин), синтезированный и производимый фирмой "Шеринг-Плау" (США). Флутамид применяется перорально

суточной дозе 750мг (таблетки по 250мг 3 раза в день) как в мо-угератш, так и в сочетании с орхиэктомией.

Однако наилучшие результаты были получены при сочетали флугамида с билатеральной орхиэктомией. Так, ЬаЬпе 982), пролечив таким образом 68 больных, отметил частичную ггрессшо у 94% и стабилнзацшо процесса у 6% больных, ни в дном случае не отметив прогрессирования процесса.

По имеющимся литературным источникам, другой несгеро-дный антиандрогеи - анаидрон (фирма Руссель Юклаф, Фран-ия), применялся в лечении диссемшшрованных форм рака пред-гательной железы в комбинации с орхиэктомией. Анандрон рименяется в дозировке 50 мг 3 раза в день (суточная доза -15000 мг) сразу после билатеральной орхиэктомии. По данным наличных авторов, част ота частичных регрессий колеблется от 1% до 80%, стабилизации - от 16% до 53%, прогрессирования -гг 1% до 6% наблюдений.

Нами лечение различными видами антиандрогенов проверено более чем 200 больным диссеминированным раком предста-ельной железы. У 120 из них лечение продолжалось непрерывно »течение года. Кроме упомянутых флугамида и анандрона, нами 1рименялся антиандрогеи отечественного производства - нифта-шд.

У 53 больных антиандрогены были применены в монотера-7ии (табл.3). Как свидетельствует наш опыт, у 37,7% из них была достигнута частичная регрессия опухоли и метастазов, в таком же проценте случаев отмечена стабилизация процесса, и в 24,6% имело место прогрессирование. В группе больных, получавших флутамид, результаты лечения были несколько лучше: так частичных регрессий было больше почти на 12,5%.

У 76 больных антиандрогслы использовались в режиме так называемой "максимальной андроггнной блокады', включающей в себя хирургическую либо химическую кастрацию в сочетании с антиандрогенами (табл.4). У пациентов этой группы частичная регрессия отмечена в 48,7% случаев, стабилизация в 43,4%, а про-грессирование лишь в 7,9%. Таким образом, данный резким применения антиандрогенов является более эффективным, чем монотерапия (рис.3).

Таблица 3

Результаты лечения диссеминированного рака предстательной

железы (че р«я 12 месяцев) антиандрогенами в монотерапии

Вид лечения Кол-во больных Частичная регрессия Стабилизация Прогрессиро-вание

Флутамид 250мг х Зр 33 14(42,4%) 11(33,3%) 8(24,3%)

Нифталид 250мг х Зр 20 6(30,0%) 9(45,0%) 5(25,0%)

Всего: 53 20(37,7%) 20(37,7%) 13(24,6%)

Таблица 4 Результаты лечения диссеминированного рака предстательной железы (через 12 месяцев) антиандрогенами в режиме максимальной андрогенной блокады

Вид лечения Кол-во больных Частичная регрессия Стабилизация Прогрессиро-вание

Флутамид + орхиэктомия 42 20(47,6%) 19(45,2%) 3(7,2%)

Анандрон + орхиэктомия 34 17(50,0%) 14(41,2%) 3(8,2%)

Всего: 76 37(48,7%) 33(43,4%) 6(7,9%)

\

50 АО 30 20 10

Результаты лечения больных раком предстательной железы шггтщдрогенамп о моногератш н о режиме ' максимальной андрогенной блокады;

37,7

4%,1

т

37.7

Г.* ' • , :

24,6

Частичная регрессия

-п~~

Мопотсрапия

Стабилизация

Нрогрессирование

-ш-

Махсичальнм аилрогсинал блокада

Рис.3

Особое внимание следует обратить на тот факт, что улучшение "качества жизни", то есть снижение интенсивности болевого синдрома, уменьшения дизурии, улучшения аппетита и т.д., было отмечено у 97% больных (рис.4).

Опыт применения вышеназванных препаратов показал, тто они практически не обладают какими-либо серьезными побочными действиями, что выгодно отличает их от эстрогенов.

К наиболее частым побочным действиям антиандрогенов относятся гинекомастия (25-40%), приходящие диспептические расстройства (5-13%). Нарушения деятельности сердечнососудистой й свертывающей систем крови наблюдались лишь в 17,7% случаев (табл.5).

С появлением аналогов гонадотропин-рилизинг гормонов открылась новая перспектива в лечении больных раком предстательной железы. Многие исследователи отметили высокую эф-

фективность сверхфизнологнческих доз гонадотропин-рилизинг гормона прн раке предстательной железы.

Оценка субъективного статуса больных днссемннированным раком предстательной железу при лечении аитиацдроген&ми

40%

15%

51%

21%

До лечения

38%-Через 12 месяцев

Ост.

I ст. О 2ст □ Зет.

4 СТ.

Рис.4

Таблица 5

Побочные действия антиандрогенов при лечении

Препарат (кол-во больных)

Побочные действия Флутамид (90) Анандрон (34) Нифталид (20)

Гш комастия 32 (35,5%) - 5 (25%)

Желудочно-кишечн.расстр. 12(13,3%) 2(5,9%) 1(5%)

Эндокринные нарушения (приливы) - 3 (8,8%)

Тошнота, рвота - 2(5,9%) 2(10%)

Сер^ечно-сосудист.наруш. 7 (7,7%) -

Нарушения сверт.системы 1(1,1%) -

Наруш.ф-ций печени ь желч.пузыря 4 (4,4%) -

При длительном введении сверхфнзиологических доз ана логов гонадотропин-рилизинг гормона стабильно снижается концентрация тестостерона в сыворотке крови до значений, наблюдаемых после орхиэктомии, то есть происходит так называемая медикаментозная химическая кастрация. Этот эффект дершггся на протяжении всего времени лечения.

Данный метод получил распространение после того, как его терапевтический эффект был оценен и признан сравнимым с таковым от орхиэктомии. Хотя орхнэктомия к оказывает положительный паллиативный эффект у 70-80% пациентов, является нетяжелым хирургическим вмешательством, но она не лишена недостатков. По-видимому, орхиэктомия нецелесообразна у 20-30% больных, опухоль которых не является гормонозависнмой, т.к. она не приносит облегчения. Кроме того, она тяжело переносится больными, особенно не очень старыми пациентами, нанося им психологическую травму. Все эти факторы делают использование аналогов гонадотропин-рилизинг гормона приемлемым методом лечения больных диссеминированным раком предстательной железы.

После введения аналоги гонадотропин-рилизинг гормона постоянным действием на рецепторы гипофиза первоначально вызывают усиление секреции последнего и выработку лютеини-зирующего гормона и тестостерона, проявляющуюся характерной ответной реакцией, известной клиницистами как феномен "вспышки". В конечном итоге, из-за постоянного стимулирования наступает снижение чувствительности рецепторов гипофиза, уменьшение продукции лютеинизирующего гормона и падение содержания тестостерона до посткастрационного уровня. Это явление обратимое. Примерно через три недели после прекраще-

пня действия аналогов гонадотропин-рилизинг гормона, функция гипофиза, концентрация лютеинизирующего гормона и тестосте.юна восстанавливаются. Метод нашел применение и как лечебно-диагностический, для определения пациентов с гормо-нозависимой опухолью предстательной железы. Начальная терапия аналогами гонадотропин-рилизинг гормона в течении 3-х месяце« позволяет сделать вцрод о гормональной чувствительности опухоли по ответной клинической реакции. У больных с хорошей реакцией на данный вид лечения есть все основания в последующем провести орхиэктомию.

Нами проведено лечение больных тремя различными препаратами из группы аналогов гонадотропин-рилизинг гормона -Супрефякт", "Декапептил" и "Золадекс".

Анализ полученных данных показал, <№> в подавляющем большинстве случаев через 3-4 недели после начала применения аналогов гонадотропин-рилизинг гормона . концентрация тестостерона в сыворо~ке крови снижается на 80-100% по сравнению с исходной и достигает посткасграционных значений. Пониженная концентрация тестостерона держится на протяжении всего времени лечения. Кроме того, отмечено, что имеется явная тенденция к снижению концентрации ЛГ и кортизола в плазме кровь.

На основании полученных результатов можно утверждать, что у больных, имеющих клиническое улучшение в процессе лечения, снижается концентрация кислой фосфатазы в пределах 3845% от исходного уровня, простатической кислой фосфатазы- в пределах 40-76% и щелочной фосфатазы - в пределах 25-40% от исходного уровня. В группе же больных, у которых клинического эффекта отмечено не было, и на фоне проводимого лечения от-

мечалось прогрессирование процесса, практически все вышеупс мянугые показатели либо уменьшались менее чем на 10-12% от исходного уровня, либо практически не изменялись; В ряде случаев при явном клиническом прогрессировании имело место повышение концентрации щелочной и просгал1ческой кислой фос-фатазы, что являлось крайне неблагоприятным прогностическим признаком.

Оценивая эффективность проведенного лечения, следует отметить следующее:

Ни в одном из наблюдет^ мы не отмечали полной регрессии опухоли, что вполне согласуется с данными литературы.

Частота частичных регрессий составляет от 19,0 до 33,3% к 3-му месяцу лечения, от 24 до 50,0% к 6-му месяцу лечения и от 9,5 до 16,7% к 12-му месяцу лечения. Существенных статистических различий между результатами лечения используемыми препаратами мы не отмечали, т.к. механизм действия их практически одинаков.

Значительный интерес представляет, на наш взгляд, частота стабилизации процесса, которая составила от 45 до 66,7% к 3-му месяцу лечения, от 23,3 до 42,7% к 6-му месяцу лечения и от 47,6 до 53,3% к 12-му месяцу лечения. Таким образом, с помощью аналогов гонадотропин-рипизинг гормона удается контролировать опухолевый процесс практически у каждого второго больного диссеминированным раком предстательной железы в течение года.

Результаты дгчсшш больных дкссодшшровоииим ркко»;

предстательной *пелезы

_______________

Черп 3 икжъз

! 70 <0 50

40 ^

20

28,^ -—

1-

— «ЩЙ ад

57.2 Ыщ ШЧ

42.9

2R.il

Частичная рсгрсгога Стабилизация Прогрсссировсиис

Чсрп бл^се^м

70

------

5а

•40 »

ао1-

№ | I

27.5

23.Я

рт-*4?,.,.......

35.7 62.9 •щ?

-

<> ---

Зб.З 33.5 Я

Частичная регрессия Стабилизация Прогрссснрование

%

Чгра 12 месяцев

16,7

лл

47,6

ш

4Г..9

га о

иГ^

Частичная ре! рессия Стабилизация Прогрссснрование

О Супрефакт_О Декапетил

0

Заладекс

Анализ частоты прогрсссированил заболевания на фоне лечения аналогами гонидотропнн-рнлизинг гормона таюхе крайне шггересен. Так, прогрессирование отмечаю от 0 до 27,5% к 3-му месяцу лечения, от 26,7 до 36,2% ¡с б-му месяцу лечения н от 30.0 до 42,9% к !2-му месяцу лечения. Из этих результатов следует пывод о том. что около 25-30% больных дпсссмшшрованным раком предстательной пелезы изначально нсчувстшггельны к меди геамещозной кастрации. Таким образом, рекомендуемая обычно при дисссмшшрованном раке предстательной гаелезы хнрургнче-скал кастрация нмкаким образом не помогла бы этой группе больных. Отсюда следует заключение о том, что аналоги гонадо-тропнн-рнлнзннг гормона могут являться "пробным" методом перед хирургическим вмешательством (рнс.5).

Подчеркивая еще раз положение о том, что существенной статистической разницы в терапевтическом действии различных аналогов гонадотропнн-рилизинг гормона нет, мы хотим остановиться на следующих, в настоящее время немаловажных, моментах - это удобство применения, как для больных, так и для врача.

Наиболее удобным в применении мы считаем "Золадекс" фирмы гНЫЕКА. Препарат вводится Г раз в 28 дней в количестве 3,6мг в подкожную клетчатку передней стенки живота. У 30 больных диссемннированным раком предстательной железы получены обнадеживающие результаты. После 3 месяцев лечения частичная регрессия отмечена в 33,3%, стабилизация процесса у 66,7% больных. Через 6 месяцев- частичная регрессия в 50%, стабилизация в 23,3%, прогрессирование в 27% случаев. Через год от начала лечения частичная регрессия зафиксирована в 16,7% случаев, ст абилизация в 53,3%, прогрессирование у 30,3% бальных.

Пррчтичсское отсутствие каких-либо побочных действий и противопоказаний делает аналоги гонадотропин-рилизинг гормона ме одом выбора в лечении днгсеминированного рака предстательной железы.

Наш собственный опыт по применению препаратов этой группы (декапептнл, супрефакт, золадекс) свидетельствует о 6070% эффективности их при метастатическом раке предстательной железы, причем каких-либо побочных явлений, связанных с лечением, не отмечалось.

Наибольшей эффективности в лечении рака предстательной железы следует ожидать от так называемой "максимальной ан-дрогенной блокады", то есть от сочетания аналогов гонадотропин-рилизинг гормона с антиандрогенамн.

ВЫВОДЫ

1. Дистанционная мегавольтная лучевая »ерапия в сочетании с локальной электромагнитной гипертермией является методом выбора в лечении местнораспространенного (ТэЫо-хМо) рака предстательной железы, а также локализованного рака (Т1.2 N0-* Мо) при невозможности выполнения радикальной простатэкто-мии.

2. Термолучевая терапия статистически достоверно позволяет улучшить непосредственные результаты лечения местнораспространенного рака предстательной железы, увеличивая частоту полных регрессий опухоли в сроки до 12 месяцев с 65% до 92,7% 'р<0,0001) и ускоряет наступление регрессии опухоли по сравнению с чисто лучевым лечением в сроки до 6 месяцев с 51,2% до 84,3% соответственно (р<0,0001).

3. Применение термолучевой терапии позволяет увеличить 5-летнюю выживаемость пациентов местнораспространенным

раком предстательной железы с 47,2% до 72,8% (р<0,001), при этом безрецидивнал вьшнзаемосгь увеличивается с 32,6% до 55,/% (р<0,01). Более того, 5-летняя выживаемость в группе больных с локализованными формами (Ti íNo-^Mo) составляет 100%, а с местнораспространенными (TjNo.»Mo) - 75,4%, что вполне сопоставимо с лучшими мировыми достижениями как консервативного, так и хирургического лечения рака предстательной железы.

4. Тазовая лимфаденэктомия является на сегодняшний день единственным методом, позволяющим достоверно установить характер лимфогенного мегасгазнрования рака предстательной железы, и тем самым адекватно выбрать тактику лучевого или комбинированного лечения.

5. Использование препаратов группы аитиандрогенов (флуцнном, анандрон, ннфталид) является в настоящее время методом выбора в лечении диссеминированного рака предстательной железы. Это связано с минимальными побочными действиями аитиандрогенов на сердечно-сосудистую и свертывающую системы крови, в то время как при эстрогенотерапии от этих осложнений погибают до 50% больных.

6. Несмотря на то, что применение аитиандрогенов не позволяет добиться полной регрессии опухоли и метастазов, частота частичных регрессий (30-50%) и стабилизации процесса (33,345%) в течение 12 месяцев лечения являются вполне удовлетворительным результатом, не уступающим рутинной эсгрогеиотера-пни.

7. Использование аитиандрогенов в режиме "максимальной андрогенной блокады" достоверно уменьшает частоту прогрес-

снрования процесса в течение 12 месяцев с 24,6% (при ыонотера пии)до7,9%(р<0.02).

8. Одним из наиболее важных свойств антиандтюгенов пс сравнению с эстрогенотерапией является улучшение "качеств« жизни" пациентов с днссемннированным раком предстательной железь*. Так, после 12 месяцев лечения удовлетворительный субъективный статус (степень 0-1) зафиксирован у 77,1% больных, пс сравнению с 32,7% пациентов до лечения.

9. Побочные действия антиандрогенов (гинекомастия - 25-35,5е/'о; желудочно-кишечные расстройства - 5-13,3%; эндокринные нарушения - 8,7%) не представляют серьёжой опасности, легко купируются, что позволяет применять препараты этого ряда у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями.

10. Препараты-аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (золадекс, декапептил, супрефакт) являются высокоэффективными средствами в лечении диссеминированного рака предстательной железы - частота развития эффекта (ЧР+СТ) составляет от 7о% до 100% к 3-му месяцу лечения и до 73,7% к 6-му месяцу.

И. Применение аналогов гонадотропин-рилизинг гормона в течении 3-х месяцев позволяет клиницисту на основании течения заболевания рекомендовать или отказаться от хирургической кастрации в случаях диссеминированного рака предстательной железы..

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

(.Determination of cytoplasmic androgen and estrogen reccptors in tumors and adenomas of human prostate in choice of therapy method.//16th meeting of the federation of europeon biochemical societies. Moscva, 1984, р.421-42!(Соавторы -V.G.Degtyar, N.Ye.Kushlinski. B.P.Matve-yev, L.M.Gorilovski, K.M.Phigurin)

2. Возможности компьютерной томографии в диагностике заболеваний предстательной железыУ/Тезисы докладов X областной научно-практической конференции хирургов. Свердловск, 1984, стр. 96-97 (Соавторы - Г.В.Молчанов)

3. Лучевая и лекарственная терапия рака предстательной железы. //Урология н нефрология, N3, 1986, стр. 65-72 (Соавторы -Б.П.Матвеев. Л.В.Макарова )

4. Значение лучевой терапии в комплексном лечении рака предстательной железы. //Тезисы докладов Y Всероссийского съезда рентгенологов и радиологов, 14-15 ноября 1986, Смоленск., стр. 220-220 (Соавторы - С.И.Ткачев )

5. Клиническое значение гормональных исследований у больных раком и аденомой предстательной железы. //Урология и нефрология, N4, 1987, стр. 44-48 (Соавторы - Б.П.Матвеев, А.С.Портной, В.Б.Гамаюнова, Э.ГЛеонтьев, П.С.Симоновс-кий)

6. Влияние орхиэктомии на продолжительность жизни больных раком предстательной железы.//В кн.¡Диагностика и лечение онкоурологических заболеваний. Сб. трудов ВОНЦ АМН СССР, вып. 1, Москва, 1987, стр. 115-118

7. Рак предстательной железы: распространение по лимфатической системе, тактика лечения, прогноз. //В кн.:Диагностика и лечение онкоурологических заболеваний. Сб. трудов ВОНЦ АМН СССР вып.1, Москва, 1987, стр. 105-108 (Соавторы -Б.М.Алиев, С.И.Ткачев, Т.В.Юрьева )

8. Терморадиотерапия больных раком, предстательной железы.//Тезисы докладов Y1II Всероссийского съезда урологов, Свердловск, 1987, стр. 204-205 (Соавторы - Б.П.Матвеев, Г.В.Голдобенко, С.И.Ткачев )

9. Опыт применения аналога гонадогропин-рилизинг гормона в лечении распространенного рака предстательной железы.//Химиотерапия опухолей в СССР, вьиъ51. 1987, стр. 160164 (Соавторы - Е.Д.Павлова, 3-В.Кузьмина )

10.Использование антиандрогенов в комплексном лечении рака предстательной железы.//Химиотерапия опухолей в СССР, вып.51, 1988, стр. 156-160

11 .Определение простатической кислой фосфатазы у больных раком предстательной железы. //В кн..'Актуальные вопросы в биохимической и иммунологической диагностике злокачественных новообразований. Тезисы общесоюзной конференции (12-14 декабря 1989г.), М., 1989, стр. 169-171 (Соавюры -Л.П.Пошинцева, А.В.Соколов, К.М.Ледян, Г.В.Макарова)

12.Сочггтание лучевой терапии с локальной СВЧ-гипертермией в лечении рака предстательной железы. //В кн.: Актуальные вопросы клинической онкологии. Томск, 1989, стр. 17-19 (Соавторы - Б.П.Матвеев, Г.В.Голдобенко, С.И.Ткачев )

3.Рак предстательной железы. Комплексное лечение.//В кн.: Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями, М., Медицина, 1989, стр. 436-439 (Соавторы - Б.П.Матвеев )

4.Лучевое воздействие и локальная гипертермия в лечении рака предстательной железы. //Урология и нефрология, N4, 1990, стр. 35-38 (Соавторы - Г.В.Голдобенко, С.И.Ткачев, Б.П.Матвеев, Б.М.Алиев, Н.И.Жмакина )

5.Радиоиммунологический метод определения простатического специфического антигена в сывороткс крови у больных раком предстательной железы. //В кн.: Актуальные вопросы организации медицинской помощи, диагностики и лечения злокачественных новообразований. Тезисы У Республиканской научно практической конференции онкологов. Уфа, 1990, стр. 8789 (Соавторы - А.В.Соколов, К.М.Ледян, А.Э.Тилк >

[б.Радиоиммунологический метод определения простатического антигена в сыворотке крови у больных раком предстательной железы.//В кн.:Материалы 1У Всесоюзного съезда урологов. Тезисы докладов. М., 1990, стр. 356-357 (Соавторы - К.М.Ледян, А.Э.Тилк, А.В.Соколов )

17»Флутамид в лечении больных раком предстательной железы. /ЛЗ кн.: "Применение антиандрогена флютамид в лечении больных раком предстательной железы". Материалы совместного Советско-Американского симпозиума. Москва, 1990, стр. 31-35 (Соавторы - Б.П.Матвеев)

18.Использование в клинической практике антигена "Нифталид" у больных с распространенной формой рака предстательной железы. //В кн.:Диагностика и лс ¿ение онкоурологических заболеваний. Вып.2, М., 1991, стр. 126-129 (Соавторы - ДА.Си-доренков)

19.Ро;:ь уровня простатической кислой фосфатазы, радиоизотопного и рентгенологического исследования костей при определении стадии и прогноза рака предстательной железы. //В кн.:Диагностика и лечение онкоурологических заболеваний. Вып.2, М., 1991, стр. 96-102 (Соавторы - АЭ.Тилк, К.МЛедян)

20.Клиническое использование простатического специфического антигена у больных раком предстательной железы. //Урология и нефрология, №4, 1991, стр. 8-12 (Соавторы - Б.П.Матвеев, А.В.Соколов, К.М.Ледян, А.Э.Тилк, Г.В.Макарова)

21.Лечение больных раком предстательной железы с метастазами в кости. //В кн.: "Прогресс в лечении злокачественных новообразований". Материалы симпозиума, Чемкент, 1991, стр. 57-58 (Соавторы - С.И.Ткачев, Т.В.Свиридова, ЖД.Жу-магазин. М.К.Муканов)

22.Лучевая терапия в комплексном лечении больных раком предстательной железы с метастазами в кости. //В кн.: "Успехи современной онкологии и медицинской радиологии". Баку, 1991, стр. 226-227 (Соавторы - С.И.Ткачев, Ж.Д.Жумагазин)

23.Г!сследование некоторых диагностических методов для прогноза у больных раком предстательной железы. //В кн.:

Актуальные вопросы военной урологии", СанкТгПетербург,

1992, сгр. 60 (Соавторы - АЛЛтаев)

24.Результаты лечения больных распространенным раком простаты декапептилом-депо. //В кн.: "Актуальные вопросы военной урологии", Санкт-Петербург, 1992, стр. 62 (Соавторы -Б.П.Матвеев, А.А.Атаев)

25.Рак предстательной железы: характеристика некоторых метаболических особенностей. //Онкология, Экспресс информация, вып. 10, Москва, 1991, стр. 1-14(Соавторы - И.М.Теплоухова)

26.Использование в клинической практике антиандрогена "Нифталид" у больных распространенной формой рака предстательной железы. //В кн.: 'Экологические проблемы злокачественных новообразований (диагностика, лечение)", Алма-Ата-Актюбинск, 1992, стр. 202-204 (Соавторы ^ Ж.Д.Жумак*-зин, СД.Кобзев, Н.Л.Чебан, А.А.Атаев)

27.Цитоплазматические рецепторы андрогенов в аденоме и раке предстательной железы. //В кн. "Пленум Всероссийского научного общества урологов (тезисы докладов)", Курск, 1993, стр. 121-123 (Соавторы - Б.П.Матвеев, Н.Е.Кушлинский)

28.Леченне антиандрогенами больных раком предстательной железы с метастазами в косги.//Урология и нефрология, №1,

1993, стр. 10-14 (Соавторы - Б.П.Матвеев, Ж.Д Жумагазин)

29.Прогиостическое значение определения рецепторов андроге-нов при раке предстательной железы. //Урология и нефрология, №1, 1993, стр. 7-10 (Соавторы - Н.Е.Кушлииский, Л.С.Басалык, Н.П.Светозарский, Б.П.Матвеев, <Я.М.Гори-ловский, Г.В.Макарова, Е.В.Шихов, О.З.Клочихин)

30.Ультразвуковая томография в дифференциальной диагностике аденомы и рака предстательной железы. //В кн. "Пленум Всероссийского научного общества урологов (тезисы докладов)", Курск, 1993, стр. 28-30 (Соавторы - В.Н.Шолохов, Б.П.Матвеев)

31.Проточная цитомегрия при прогнозировании рака предстательной железы. //В кн. "Пленум Всероссийского научного общества урологов (тезисы докладов)", Саратов, 1994, стр. 149150 (Соавторы - В.Н.Богатырев, И.В.Юргсова, А.А.Атаев, Ж.Д.Жумагазнн)

32.Прогносгическая значимость проточной цитометрии при раке предстательной железы. //Урология и нефрология, №4, 1994, стр. 24-27 (Соавторы - Б.П.Матвеев, В.Н.Богатырев,.И.В.Юра-сова, А.А.Атаев, О.А.Бочарова, А.И.Мустя)

33.Химиотерапия больных с распространенным и эстрогеноре-зистентным раком предстательной железы.//В кн.: "Третий съезд онкологов и рентгенрадиологов республики Казахстан", Алматы, 1994, стр. 208-209 (Соавторы - Б.П.Матвеев, Ж.Д;Жу-магазин, М.Ш.Ахметов, А.ААтаев, А.Т.Айдорханов )

34.Некоторые вопросы мониторинга рака предстательной железы. //В кн.: "Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний", Обнинск, 1994, стр. 35-36 (Соавторы - Ж.Д.Жу-магазин, А.А.Атаев, В.А.Романов, НЛ.Чебан)

35.Лечение рака предстательной железы антиандрогенами.//В кн. "Пленум Всероссийского научного общества урологов (тезисы докладов)", Саратов, 1994, стр. 177-188 (Соавторы -Ж.Д.Жумагазин, А.А.Атаев)

36.Консервативное лечение рака предстательной железы. //В кн. "Пленум Всероссийского научного общества урологов (тезисы докладов)",Саратов,1994, стр. 133-143 (Соавторы - Б.П.Матвеев)

37.0ценка результатов химиотерапии в лечении эсгрогенорези-стентного рака предстательной железы. //В кн.: "Труды I съезда онкологов республики Узбекистан с международным участием", т.З.Ташкент, 1994, стр. 64-65 (Соавторы.- Ж.Д.Жумагазин, А.А.Атаев, В.А.Романов, НЛ.Чебан, М.Щ.Ахметов)

38.Некоторые иммунологические варианты диагностики и динамического наблюдения рака предстательной железы. //В кн.: "Труды I съезда онкологов республики Узбекистан с международным участием", т.2,Ташкент, 1994, стр. 44-45 (Соавторы -Ж.Д.Жумагазин, Н.В.Соколов, А.В.Ившина)

39.Возможности диагностики рака предстательной железы. //В кн.: "Труды I съезда онкологов республики Узбекистан с международным участием", т.2,Ташкент, 1994, стр. 43-44 (Соавторы - Ж.Д.Жумагазин, В.Н.Шолохов, НЛ.Чебан)

40.Исследование эффективности золадекса при лечении рака предстательной железы. //Врач, №6, 1994, стр. 47 (Соавторы -Б.П.Матвеев) .

41.Лечение антиандрогенами диссеминированного рака предстательной железы. //В кн.: "II Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Тезисы докладов", Москва, 1995, стр. 271 (Соавторы - Ж.Д.Жумагазин)

42.Изучение новых методов прогнозирования отдаленных результатов лечения у больных раком предстательной железы. //В кн.: "II Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Тезисы докладов", Москва, 1995, стр. 271272 (Соавторы - Б.П.Матвеев, А.А.Атаев)

43.Химиотерапия рака предстательной железь-. //В кн.: "II Российский национальный конгресс "Человек и лекарство".. Тезисы докладов", Москва, 1,995, стр. 272-273 (Соавторы -Ж.Д.Жумагазин)