Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Клинико-динамический и молекулярно-генетический методы прогноза лучевых осложнений при дистанционной лучевой терапии рака предстательной железы

На правах рукописи

АЛЬБИЦКИЙ Игорь Андреевич

КЛИНИКО-ДИНАМИЧЕСКИЙ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ МЕТОДЫ ПРОГНОЗА ЛУЧЕВЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ДИСТАНЦИОННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

(14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия 14.00.14 - онкология)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□ □ЗОВ 1694

Москва - 2007 г.

003061694

Работа выполнена в ФГУ «Российски» научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологии» (директор - академик РАМН, профессор Харченко В.П.)

Научные руководители: академик РАМН, профессор Харченко В.П.

доктор медицинских наук, профессор Хмелевский Е.В.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Возный Э.К.

Доктор медицинских наук, профессор Золотков А.Г.

Ведущее учреждение: Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена

Защита диссертации состоится "_"_2007 г.

в_час на заседании диссертационного Совета Д. 208.081.01 при ФГУ Российском

научном центре рентгенорадиологии Росмедтехнологии по адресу 117997, Москва, ул. Профсоюзная, д. 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологии».

Автореферат разослан "_"_2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Цаллагова З.С.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из самых распространенных злокачественных опухолей у мужчин, вероятность заболеть РПЖ составляет 9%, умереть -4,5%. В 45 летнем возрасте он диагностируется примерно у 10 из 100000 мужчин, а после 75 лет заболеваемость значительно выше 1400 на 100000 (Каприн А.Д., 2006). Пациентам данной возрастной категории, как правило, не показано хирургическое лечение и методом выбора для них является дистанционная лучевая терапия. За последнее десятилетие прирост заболеваемости РПЖ составляет около 3% в год. На сегодняшний день эта нозология по распространенности и онкологической летальности среди мужчин в большинстве стран находится на 3-м месте, уступая только раку легкого и злокачественным новообразованиям пищеварительного тракта (ASTRO 2006). В качестве методов радикального лечения используются: гормонотерапия в режиме максимальной андргенной блокады (антиандрогенные препараты и антагонисты гонадотропин рилизинг гормона); хирургическое лечение - расширенная простатэктомия; дистанционная (фотонная) лучевая терапия рака предстательной железы по радикальной программе до СОД 70 Гр; внутритканевая лучевая терапия источниками низкой мощности дозы.

Развитие дистанционной лучевой терапии обусловлено стремлением к уменьшению лучевых реакций и осложнений, повышению эффективности метода. Современные тенденции в развитии лучевой терапии локализованного РПЖ следующие:

1. Трехмерное планирование лучевой терапии.

2. Обеспечение конформности и гомогенности распределения дозы в очаге с помощью дозиметрических расчетов и специальных устройств, индивидуально формирующих дозное поле.

3. Адронная лучевая терапия, обеспечивающая высокую прецизионность.

4. Сочетанная лучевая терапия.

5. Лучевая терапия с моделированной интенсивностью.

В последние годы совершенствование методик дистанционной лучевой терапии идет, в том числе, в направлении все более активного применения высокоэнергетических пучков протонов. Физические свойства адронной терапии — наличие выраженного пика на кривой Брэгга, возможность формирования «плато» - обеспечивает высокую прецизионность лучевой терапии. Это является предпосылкой к снижению частоты и выраженности лучевых осложнений.

Все вышеперечисленное привело к высокому проценту местного излечения, и на первый план вышло уменьшение частоты ранних и поздних лучевых осложнений, сохранение хорошего качества жизни пациентов, что особенно актуально, учитывая, все возрастающую продолжительность жизни. Для этого необходимо не только разработать методы количественной оценки ранних, но и прогнозирования поздних лучевых осложнений.

Таким образом, в условиях постоянного совершенствования лучевой терапии, очень важным становится контроль осложнений данного вида лечения, и прогнозирование лучевых осложнений является актуальной задачей, которая позволит повысить качество жизни пациентов.

Цель исследования - улучшение результатов дистанционной лучевой терапии рака предстательной железы, за счет снижения частоты и выраженности ранних и поздних лучевых осложнений.

Задачи исследования.

1. оценить пятилетнюю безрецидивную выживаемость больных раком предстательной железы стадии Т1-ЗЫ0-1М0 после фотонной лучевой терапии и комбинированной протонно-фотонной методики.

2. изучить ранние и поздние лучевые осложнения со стороны нижних мочевых путей и прямой кишки при проведении радикальной программы дистанционной лучевой терапии рака предстательной железы.

3. разработать клинико-динамические критерии оценки ранних и прогноза поздних лучевых осложнений.

4. разработать молекулярно-генетические критерии прогноза поздних лучевых осложнений.

Научная новизна.

Данное исследование предлагает новый подход к оценке ранних лучевых осложнений и прогнозированию поздних на основании изучения динамически изменяющихся клинических показателей и современных достижений молекулярной биологии.

Практическая значимость.

Результаты исследования имеют большое значение для практического здравоохранения. Разработанный клшшко-динамический метод оценки ранних и прогноза поздних лучевых осложнений продемонстрировал свою высокую эффективность и может быть реализован без дополнительных затрат в онкологических учреждениях России.

Основные положения, выносимые на защиту:

• Частота и выраженность лучевых осложнений достоверно ниже при реализации протонно-фотонной методики лучевой терапии.

• Разработанный клинико-динамический метод оценки ранних и прогноза поздних лучевых осложнений эффективен в плане прогноза поздних лучевых осложнений.

• Молекулярно-генетический анализ перспективен для прогноза поздних лучевых осложнений.

• Протонно-фотонное и фотонное облучение равноэффективньг по показателю пятилетней безрецидивной выживаемости.

Апробация работы.

Материалы работы доложены на медицинских конференциях: «Радиология 2006», «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии» - Обнинск 2006, Невский радиологический форум «Новые горизонты 2007». Апробация диссертации состоялась 16 февраля 2007 г. на научно-практической конференции Российского научного центра рентгенорадиологии Росмедтехнологии.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано шесть печатных работ, из них две статьи.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 99 страницах, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 146 источников, из них 38 отечественных и 108 иностранных. Работа иллюстрирована 12 рисунками, 13 таблицами, 13 диаграммами и 5 графиками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Характеристика больных, вошедших в исследование. Отбор в основную и контрольную группы осуществлялся по времени поступления пациентов на лечение. Подобный способ рандомизации определялся особенностями работы медицинского протонного пучка синхроциклотрона ИТЭФ: 3-4 трехнедельный цикл с интервалами в 2-4 мес. в течение года. В период с 2000г по 2006г в исследование включен

151 больной раком предстательной железы Т1-ЗМ0-1М0 стадий. Основную группу составили 62 пациента после комбинированной протонно-фотонной терапии, контрольную - 89 больных после стандартного 8-мипольного фотонного облучения с аналогичным уровнем очаговых доз на весь объем малого таза и локальными дозами в диапазоне 68-72 Гр. В обеих группах лучевой терапии предшествовал 3-6 месячный вводный курс гормональной терапии, как правило, в режиме максимальной андрогенной блокады.

Средний возраст пациентов основной группы оказался незначительно, но достоверно ниже, чем контрольной: 65,4±0,9 лет и 68,8±0,7 лет, соответственно (р<0.05). В то же время, достоверных отличий в распределении больных по распространенности опухолевого процесса и группам риска не выявлено (табл. 1 и 2). Следует отметить, что в исследование преимущественно вошли пациенты со средним и высоким риском прогрессирования, причем в основной группе недостоверно больше больных с неблагоприятным прогнозом.

Табл. 1 Распределение больных в зависимости от стадии заболевания (%).

МЕТОД ЛЕЧЕНИЯ СТАДИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

T1N0M0 T2N0M0 T3N0M0 T2-3N1M0

Протоны + фотоны 11,9±4,9% 47,7±7,7% 33,3±3,9% 7,1±3,9%

Фотоны 15,0*5,0% 51,6±6,8% 28,4±6,2% 5,0±3,1%

Итого 13,7% 50% 30,3%% 6%

Везде р>0.05

Табл. 2. Распределение больных по группам риска (%)

МЕТОД ЛЕЧЕНИЯ ГРУППА РИСКА

Благоприятная* Промежуточная** Неблагоприятная * * * Неизвестно#

Протоны + Фотоны 7,1±3,9% 50,0±7,7% 42,9±7,6% 0

Фотоны 1,7±1,6% 51,7±6,6% 33,3±6,5% 13,3±4,7

Итого 3,9% 51% 37,2% 7,8%

*T1-2N0, G<6, PSA<10 ** T3N0 или G- 6-7 или PSA- 10-30

*** T4N0, T1-4N1 или G>7 или PSA>30 # невозможно оценить G или исходный уровень PSA

Не обнаружено также существенных отличий в частоте и характере сопутствующих заболеваний, включая предшествовавшие хирургические вмешательства на мочевыводящих путях. Так, частота ТУР простаты составила в основной группе 22,6±5,7%, а в контрольной -27,0±4,7% (р>0.05).

Топометрическая подготовка, дозы и режимы облучения.

Всем больным до начала лечения выполнена топометрия на рентгеновских компьютерных томографах Toshiba Asteion и Siemens Somatom. Предлучевая КТ-топометрия очага у больных основной группы проводилась в условиях внутривенного контрастирования мочевого пузыря ( за 30 мин до исследования). После введения ректального маркера-эндостата в прямую кишку пациента и фиксации его в положении «лежа на спине» изготавливалась серия КТ-сканов от уровня ануса до нижней границы крестцово-подвздошного сочленения с шагом 4мм, и с последующей реконструкцией изображения в сагиттальной и фронтальной плоскостях.

Облучаемый объем маркировался, отступая от границ мишени в зоне прямой кишки на 5 мм, а на остальном протяжении - на 10мм. Одновременно в сагиттальной плоскости определялся геометрический центр облучаемого объема и его расположение относительно ректального маркера-эндостата. Устанавливались параметры противолежащих боковых фигурных полей облучения, формировавшихся при реализации процедур с помощью индивидуальных коллиматоров из легкоплавких материалов. Расчет очаговой дозы производили по центральному- и 4-5 дополнительным поперечным сканам. Энергия протонного пучка составляла 220-230 МэВ, а для модификации дозного распределения использовали водный поглотитель переменного объема. Негомогенность дозы в мишени при этом, как правило, не превышала 5%. Для расчета эквивалентных доз использовали линейно-квадратичную модель в модификации H.Withers с соавт. (1983г), без учета общего времени облучения. Соотношение a/ß для опухоли простаты считали равным 3,5Гр, независимо от степени ее злокачественности. Относительную биологическую эффективность (ОБЭ) протонов принимали за 1,1. В основной группе фотонное облучение всего объема малого таза проводилось до суммарной очаговой дозы как правило 44Гр за 22 ежедневных фракции и осуществлялось на линейном ускорителе с энергией 6 МэВ. При последующей локальной протонотерапии суммарная очаговая доза 22,4Гр подводилась на простату за 8 ежедневных фракций по 2,8Гр, что (при ОБЭ-1,1 и a/ß - 3,5Гр) соответствует 28,4 Гр-экв., а с учетом фотонной компоненты - 72,4Гр-экв. Среди пациентов контрольной группы наряду с облучением малого таза проводилась ДЛТ локально на простату и парапростатическую клетчатку с 4 полей под углами до СОД 70-72 Гр при РОД 2 Гр. Объем облучаемых тканей у больных благоприятной прогностической группы (T1-2N0M0, с исходным уровнем PSA < 10 нг/мл, и индексом Глисона < 6) при фотонотерапии ограничивался предстательной железой и семенными пузырьками, а уровень очаговых доз оставался неизменным.

Молекулярно-генетические исследования.

Все исследования проходили на базе лаборатории цитогенетики РНЦРР. Всего обследовано 40 пациентов, из них, в связи со стандартизацией методики, в диссертационной работе проанализированы результаты тестов 31 больного. Схема исследования представлена ниже.

• Забор крови и выделение лимфоцитов

• Приготовление препаратов.

• Облучение лимфоцитов периферической крови проводилось в микропробирках при помощи источника гамма-излучения 60Со в дозе 5 Гр с мощностью дозы 1-1.5 Гр/мин при температуре 4°С.

• Для изучения радиочувствительности ядерной ДНК сразу после облучения приготавливались микрогелевые препараты. В качестве контроля использовались необлученные лимфоциты того же пациента.

• Для изучения уровня остаточных радиоиндуцированных повреждений ДНК микропробирки с облученными и необученными лимфоцитами помещали в термостат (Ч = 37°С). После трехчасовой инкубации при I = 37 °С пробирки переносили в ледяную баню и приготавливали препараты для метода «комет».

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Анализ безрецидивной выживаемости.

Использованные методики фотонной и протонно-фотонной лучевой терапии оказались практически равноэффективными. Одно-, трех- и пятилетняя актуариальная безрецидивная выживаемость приведены в таблице 3.

Таблица 3. Актуариальная безрецедивная выживаемость (%).

Выживаемость Основная (п=62) Контрольная (п=89) Достоверность

1 год 97,9±1,9% 88,5±3,5% Р<0.02

3 года 66,0±8,5% 80,2±4,8% р>0.05

5 лет 66,0±8,5% 80,2±4,8% р>0.05

Как видно достоверное отличие в пользу пациентов основной группы имело место лишь на первом году наблюдения. Безрецидивная выживаемость, независимо от метода лечения, оказалась достоверно хуже в неблагоприятной прогностической группе.

Табл. 4. Актуариальная безрецидивная выживаемость в разных прогностических группах (%).

ГРУППА РИСКА Актуариальная безрецидивная выживаемость

1 год 3 года 5 лет

Благоприятная 100% 100% 100%

Промежуточная 100% 88,5±5,1% 88,5±5,1%

Неблагоприятная 79,1±5,5% 56,3±7,9% 46,9±8,9%

Достоверность отличий р<0.05 р<0.05 р<0.05

Вероятность достижения местного контроля заболевания в группе высокого риска также оказалась достоверно ниже, чем у больных низкого/промежуточного риска: 85,7±6,б% против 100% (р<0.01), независимо от метода облучения. Анализ лучевых осложнений.

Следует отметить, что ранних осложнений 3-й и 4-й степени выраженности ни со стороны прямой кишки, ни со стороны мочевых путей не зарегистрировано ни в основной, ни в контрольной группе. А проявление поздних лучевых изменений оценено у 144 больных, прослеженных не менее 12 месяцев. Среди них у одного пациента наблюдался поздний ректит Зет и у одного поздний ректит 4ст. Поздних лучевых осложнений 3 и более степени выраженности со стороны нижних мочевых путей не зарегестрировано. По количеству и выраженности лучевых осложнений преимущество сочетанного протонно-фотонного облучения оказалось весьма заметным. Так, вынужденная модификация программы лечения (редукция запланированной дозы или дополнительный перерыв в облучении) потребовалась у 4,7±3.2% больных основной и 25,9±5,9% пациентов контрольной группы (р<0.05) В нашем исследовании частота раннего лучевого ректита в обеих группах составила более 90% и достоверно не отличалась, но при сравнении частоты раннего ректита 2 степени преимущество (р=0.05) наблюдалось среди пациентов основной группы.

Табл. 5. Частота и выраженность раннего лучевого ректита в исследуемых группах.

Группа Ранний ректит

Всего в т.ч. 2-й ст.

Основная 91,9±3,4% 53,2±6,8% *

Контрольная 93,2±2.6% 68,5±4,9% *

*р=0.05

Выраженное - более чем в 4 раза - снижение частоты острых ректитов 2-й степени отмечено при локальном облучении: 42,9±18,7% после фотонного - и 9,1±8,6% - после

Сечеталного (р<0.05). ОтЛНЧНЕ мри облучении всего объема малого таза, оказались менее значимыми (63.8±7.3% н 46,1 ±9,1%, соответственна) к не достоверными. Поздние ректиты, к том числе и 2 степени выраженности, достоверно реже встречались в основной группе: 29,0±5,7% и 11,3±4,0%, соответственна, против 57,3=5,2% и 34,8±5,0% - в контроле (везде р<(Ш5),

Табл.6, Частота и выражен ¡¡ость раннего лучевого цистита к исследуемых группах.

Группа Ранний цистит

Всего 8 т.ч. 2-й ст.

Основная 74,2±5,5% 32,3±5,9%

Контрольная 85,4±3,?% 32,6=4,9%

Как видно из приведенной выше Таблицы, Достоверных отличий по частоте развития И степени выраженности ранних лучевых изменений со стороны нижних мочевых путей, в основной и контрольной группах не выявлено.

Поздний цистит диагностирован в 14,5±4,4% случаев после протанно-фотшшой терапии и в 21,4=4,3% - к контроле (отличия не достоверны). При этом изменения 2 степени выраженности наблюдались лишь у 3 пациентов основной группы и 7 — контрольной. 11ами оценена зависимость возникновения цистита от предшествующей Трансуретралъной резекции мочевого пузыря или простаты.

50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%

Все циститы

Диаграмма I ■ Зависимость лучевых циститов от предшествовавшей трансуретральной резекции.

Как видно ив диаграммы, достоверно чаще (р<0.05) циститы наблюдались среди больных перенесших данную манипуляцию вне зависимости от вида ли станционной лучевой терапии.

Для всех лучевых изменений, как со стороны прямой кишки, так и со стороны нижних мочевых путей в основной группе прослежена закономерность частоты и выраженности проявлений в зависимости от объема облучаемых тканей (диаграмма 2).

циститы

Диаграмма 2. Зависимость лучевых осложнений от объема облучения.

Следует отметить, что, несмотря на прослеживаемую тенденцию к увеличению частоты циститов и выраженности ректитов при облучении всего малого таза достоверных Отличий не выявлено. Везде коэффициент достоверности р>0.05.

Мы оценили зависимость лучевых изменении от суммарной очаговой дозы. На графиках (1 и 2} представлено распределение средних суммарных очаговых доз среди пациентов с различными проявлениями поздних лучевых осложнений.

Доза в Гр

нет р-ций цистит

График I. Распределение средних суммарных очаговых доз среди пациентов с

различными проявлениями позднего лучевого цистита,

Доза в Гр

График 2. Средняя суммарная очаговая доза у больных с различными проявлениями позднего лучевого ректита.

Таким образом, несмотря на явственную тенденцию к увеличению осложнений при эскалации (хотя и незначительной) дозы, достоверных соотношений не выявлено.

Клинико-динамический метод оцеикн ранних и прогноза поздних лучевых осложнений.

Лучевая реакция оценивалась нами на основании следующих критериев. Время появления реакции (дни от начала лучевой терапии), время появления пика реакции, продолжительность пика реакции, время окончания реакции, общая продолжительность реакции, продолжение реакции после окончания лучевой терапии (дни). Таким образом, на основании опроса пациентов, был сформирован «профиль» развития ранних реакций у больных в обеих группах. Мы предположили, что выраженность и длительность проявлений ранних осложнений может коррелировать с появлением поздних лучевых осложнений. Что отражает выраженность сублетальных повреждений генома при воздействии ионизирующего излучения и возможную взаимосвязь «массивности» сублетальных и летальных повреждений.

Такой параметр, как средний срок появления ректита оказался практически одинаковым, вне зависимости от степени выраженности реакции и вида лечения, что отражено на диаграмме.

основная

контрольная

О 10 20 30 40 50

Диаграмма 3, Средний срок появления раннего ректита (в днях).

Выявлены следующие корреляции между ранним и поздним лучевым ректитом. У пациентов с ранними Лучевыми изменениями со стороны прямой кишки 0 и I сг, поздний ректит (вне зависимости от степени выраженности) наблюдайся у 38% пациентов, 2ет. в 50%. Достоверной корреляции не получено. Отдельно оценена зависимость позднего ректита 2 степени выраженности. Наблюдалась достоверная тенденция к увеличению данного осложнения с ростом выраженности раннего ректита.

Поздний ректит Поздний реш ит 2 ст.

Р<0.05 р<0.05

38% 50% 10% ¿9%

0 и 1 ст 2 ст 0 и 1 ст 2 ст

Ранний ректит

Диаграмма 4. Зависимость частоты развития и выраженности позднего ректита от выраженности раннего ректита.

11о таким же критериям была оценена вероятность развития позднего цистита. Достоверных корреляций и нашем исследовании не получено. Отмечена лишь тенденция к более

вероятному проявлению поздних осложнений со стороны мочевого пузыря и уретры у пациентов с более выраженными ранними изменениями, что отражено на гистограмме.

О и 1 от 2 ст

Ранний цистит

Диаграмма 5. Зависимость частоты разви тия позднего цистита от выраженности

раннего цистита.

Для прогнозирования поздних лучевых изменений нами оценена динамика развития ранних осложнений по всем вышеуказанным факторам кликико-днт:амичеекой оценки для всех пациентов вошедших в исследование. Следует отметить, что при сравнении корреляций клинике динамического анализа ранних н поздних циститов наглядная, но недостоверная тенденция к увеличению общего времени реакции и каждого из рассматриваемых критериев у больных с клиническими проявлениями позднего цистита [вне зависимости от степени выраженности) (диаграмма 6).

Диаграмма 6. Динамика развития раннего цистита у пациентов с наличием или отсутствием

позднего цистита.

В плане прогноза позднего ректита достоверными оказались следующие показатели: общая продолжительность ректита. продолжительность ректита после окончания лучевой терапии и время окончания реакции. Так, продолжительность раннего ректита более 33 дней, продолжительность ректита после окончания лучевой терапии более !2 дней и время окончания реакции более чем на 7S день от начала лучевой терапии являются достоверными

признаками возникновения позднего ректита, в том числе и 2 степени выраженности. Следует отмстить, что наиболее универсальным критерием является продолжительность ректита, т.к. данный параметр не зависит от продолжительности лучевой терапии.

Р<0,05

36% 13% 54% 30%

< >

Диаграмма 7. Зависимость частоты и выраженности позднего регкита от ПрдолжительносТИ

раннего ректита.

ВЙолскулярно-генетнчЙ:кий метод прогноза поздних лучевых осложнений.

Оценивалось количество поврежденной ДНК непосредственно, через 20, 40 и 60 мин после облучения лейкоцитов в дозе 5 Гр, а также спонтанный уровень повреждений {контроль). Мы изучили и свойства репарации - количество исправленных повреждений через 10, 20, 40 п 60 мин после эксперимента. Данные отражены в таблицах 7 н 8.

Таблица 7. Повреждение ДНК у больных с наличием или отсутствием позднего рекггита.

Поврежден ие Поздний ректит Нет изменений Достоверность

Индуцированное 3 7,3± 12% 40,9±22% р > 0,05

Через 20 мин 17,7± 12% ! 7,8± 10% р > 0,05

Через 40 мин 14,9±!0% 13,4±7% р > 0,05

Через 60 мин 11.7±3% 8,8±2% р > 0,05

Спонтанное 3,3 ±0,5% 3,9±2% р > 0,05

Абсолютное количество повреждений оказалось недостоверным в исследуемых группах, что, наверное, и следовало ожидать, т.к данный параметр показывает индивидуальную реакцию клетки на повреждение ионизирующим излучением. Кроме того, наблюдались значительные колебания показателя даже в одной группе.

В таблице представлено распределение количества репараций (абсолютное значение). Мы предположили, что данный параметр, характеризующий способность генома избавляться

от сублетальных повреждений, может оказаться значимым, и, во всяком случае, нуждается в анализе.

Таблица 8. Репарация ДНК у больных с наличием ил и отсутствием позднего ректита.

Репарация Поздний ректит Нет изменений Достоверность

Через 10 мин 16,4±4,1% 17,5±4,7% р > 0,05

Через 20 мин 20,5±8,2% 23,1±7,9% р > 0,05

Через 40 мин 22,9±7,5% 27,5±12% р > 0,05

Через 60 мин 26,8±8,3% 32,5±14% р > 0,05

То есть, и при оценке абсолютного количества репараций мы столкнулись с проблемой значительного отклонения от средних цифр и получили недостоверный результат.

Учитывая, такие разные у отдельных пациентов значения количества как повреждений, так и репараций мы решили проанализировать относительный параметр - долю отрепарированных от начального количества изменений через 10, 20, 40 и 60 мин. Данные представлены на графике

График 3. Изменение доли отрепарированных повреждений в % в зависимости от выраженности позднего ректита.

Таким образом, мы видим устойчивую тенденцию в отличии доли отрепарарованных повреждений ДНК с течением времени, которая к 60 минуте приобретает достоверность. То есть, если у пациента процент «починенных» хромосомных повреждений через час после

воздействия ионизирующего излучения 80 и более (80,1±0,3%) - прогноз благоприятный, если же менее 70% (69,4±2%), то возникновение поздних осложнений со стороны прямой кишки вероятно с коэффициентом достоверности р < 0,05. Причем данная корреляция не зависит, как показано, от абсолютных значений повреждения или репарации.

Зависимость от таких же параметров прослежена и для позднего цистита. Достоверных корреляций не получено. Изменение процента отрепарированных повреждений отображено на графике.

90 80 70 60 50 40 30

-1-1-1-

Юмин 20 мин 40 мин 60 мин

■ ♦ - • Цистит 1 -2ст -в— Цистит Ост

График 4. Изменение доли отрепарированных повреждений в % в зависимости от выраженности позднего цистита.

Достоверных результатов не получено (в отличии от группы больных с поздним ректитом) даже через 1 час после облучения. Средние значения доли репарации на 60-ой мин составляют 70,9±2,2% и 77,7±0,6% соответственно.

Таким образом, несмотря на ряд прослеженных тенденций к отличию относительных молекулярно-генетических параметров, таких как доля отрепарированных повреждений ДНК, прогностически высоко достоверным этот критерий показал себя лишь при определении через 60 мин после воздействия ионизирующего излучения в плане предсказания позднего лучевого ректита.

выводы.

Пятилетняя безрецидивная выживаемость в группах фотонной и протонно-фотонной лучевой терапии достоверно не отличаются - 66,0±8,5% и 80,2±4,8% соответственно. Безрецидивная выживаемость вне зависимости от методики лучевой терапии достоверно различается в группах благоприятного- 100%, промежуточного -88,5±5,1% и неблагоприятного - 46,9±8,9% прогноза (везде р<0.05). Выявлено достоверное уменьшение лучевых осложнений со стороны прямой кишки у пациентов после протонно-фотонной лучевой терапии: ранний ректит 2 ст -53,2±6,8% (р=0,05), поздний ректит - 29,0±5,7% и поздний ректит 2 ст - 11,3±4,0% (в обоих случаях р<0,05).

Факторами, достоверно повышающими риск возникновения позднего ректита являются развитие раннего ректита не менее 2 степени выраженности, продолжительность раннего ректита более 33 дней. Среди молекулярно-генетических критериев определен положительный прогностический фактор для позднего ректита - доля отрепарированных повреждений через 1 час после воздействия ионизирующего излучения менее 69,4±2%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

• Оценена выживаемость в зависимости от методики проведенного лечения и прогностических групп. Выявлено достоверное ухудшение безрецидивной выживаемости в группе больных с неблагоприятным прогнозом (ТЗ и\или начальный уровень ПСА крови более 20 и\или индекс Глисона более 7), таким образом данный контингент пациентов нуждается в более тщательном динамическом наблюдении, возможно, решении вопроса о продолжении гормонотерапии в адъювантном режиме.

• Показано достоверное снижение лучевых осложнений со стороны прямой кишки и нижних мочевых путей. Особенно значимыми являются отличия по частоте и выраженности поздних ректитов. Именно это осложнение дистанционной лучевой терапии в значительной степени снижает качество жизни больных в отдаленном периоде после облучения. То есть, распространение методики протонной лучевой терапии целесообразно в плане значительного снижения частоты и выраженности лучевых осложнений.

• Разработаны и внедрены в повседневную практику РНЦРР клинико-динамические критерии оценки ранних и прогноза поздних лучевых изменений. Данный метод, в частности наличие раннего ректита 2 ст и

продолжительность реакции более 33 дней достоверно прогнозирует риск возникновения поздних осложнений со стороны прямой кишки. Клинико-динамический мониторинг прост в использовании, может широко применяться в практике лучевых терапевтов вне зависимости от уровня оснащения стационара.

• Разработанные молекулярно-генетические критерии прогноза показали свою высокую предсказательную ценность. Использование метода «комет» для оценки индивидуальной радиочувствительности и прогнозирования поздних лучевых осложнений вполне возможно в крупных онкологических и радиологических клиниках, оснащенных цитогенетической лабораторией.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Хмелевский Е.В., Паныиин Г.А., Альбицкий H.A. Рак предстательной железы: клинико-динамический метод оценки и прогнозирования постлучевых повреждений. // Материалы 7 Всероссийского научного форума «Радиология 2006». — Тез. Докл. — Москва. - С. 259.

2. Хмелевский Е.В., Альбицкий И.А., Снигирева Г.П., Богомазова А.Н. Рак предстательной железы: клинико-динамический и молекулярно-генетический методы оценки и прогнозирования постлучевых изменений. // Материалы научной конференции «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии». - Обнинск. - 2006. - С. 151-152.

3. Каприн А.Д., Паньшин Г.А., Альбицкий И.А., Миленин К.Н., Хмелевский Е.В. Роль брахитерапии в радикальном лечении рака предстательной железы. // Вопросы онкологии — 2006 - №5. - С. 600-604.

4. Хмелевский Е.В., Харченко В.П., Паньшин Г.А., Мельник Ю.Д., Иванов С.А., Альбицкий И.А. и соавт. Методика протонно-фотонной лучевой терапии локализованного рака предстательной железы. // Российский онкологический журнал - 2006 - №6. -С. 13-16.

5. Харченко В.П., Каприн А.Д., Паньшин Г.А., Хмелевский Е.В., Альбицкий И.А. и соавт. Возможности сочетанной лучевой терапии рака предстательной железы. // Материалы Невского радиологического форума «Новые горизонты 2007». - Санкт-Петербург. - С. 689.

6. Хмелевский Е.В., Альбицкий И.А., Снигирева Г.П., Богомазова А.Н. Клинико-динамический и молекулярно-генетический методы количественной оценки и прогнозирования постлучевых изменений при дистанционной лучевой терапии рака предстательной железы. // Материалы Невского радиологического форума «Новые горизонты 2007». - Санкт-Петербург. - С. 689.

Заказ № 64/08/07 Подписано в печать 21.08.2007 Тираж 90 экз. Усл. п.л. 1,25

^ ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 778-22-20 Г^У) www.cfr.rii; е-таН:info@cfr.ru

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из самых распространенных злокачественных опухолей у мужчин, вероятность заболеть РПЖ составляет 9%, умереть - 4,5% [1]. В 45 летнем возрасте он диагностируется примерно у 10 из 100000 мужчин, а после 75 лет заболеваемость значительно выше (1400 на 100000). Пациентам данной возрастной категории, как правило, не показано хирургическое лечение и методом выбора для них является дистанционная лучевая терапия. За последнее десятилетие прирост заболеваемости РПЖ составляет около 3% в год. На сегодняшний день эта нозология по распространенности и онкологической летальности среди мужчин в большинстве стран находится на 3-м месте, уступая только раку легкого и злокачественным новообразованиям пищеварительного тракта [12]. В качестве методов радикального лечения используются: гормонотерапия в режиме максимальной андрогенной блокады [26]( антиандрогенные препараты и антагонисты гонадотропин рилизинг гормона, в некоторых случаях хирургическая кастрация [13]); хирургическое лечение - расширенная простатэктомия [78]; дистанционная (фотонная) лучевая терапия рака предстательной железы по радикальной программе до СОД 70 Гр; внутритканевая лучевая терапия источниками низкой и высокой мощности дозы, в качестве паллиативного лечения - химиотерапия [5,71].

Развитие дистанционной лучевой терапии обусловлено стремлением к уменьшению лучевых реакций и осложнений, повышению эффективности метода [7]. Современные тенденции в развитии лучевой терапии локализованного РПЖ следующие:

1. Трехмерное планирование лучевой терапии.

2. Обеспечение конформности и гомогенности распределения дозы в очаге с помощью дозиметрических расчетов и специальных устройств, индивидуально формирующих дозное поле.

3. Адронная лучевая терапия, обеспечивающая высокую прецизионность.

4. Сочетанная лучевая терапия.

5. Лучевая терапия с моделированной интенсивностью.

В последние годы совершенствование методик дистанционной лучевой терапии идет, в том числе, в направлении все более активного применения высокоэнергетических пучков протонов [59] Физические свойства адронной терапии — наличие выраженного пика на кривой Брэгга, возможность формирования «плато» - обеспечивает высокую прецизионность лучевой терапии. Это является предпосылкой к снижению частоты и выраженности лучевых осложнений.

Все вышеперечисленное привело к высокому проценту местного излечения, и на первый план вышло уменьшение частоты ранних и поздних лучевых осложнений, сохранение хорошего качества жизни пациентов, что особенно актуально, учитывая, все возрастающую продолжительность жизни. Для этого необходимо не только разработать методы количественной оценки ранних, но и прогнозирования поздних лучевых повреждений.

Таким образом, в условиях постоянного совершенствования лучевой терапии, очень важным становится контроль осложнений данного вида лечения, и прогнозирование постлучевых повреждений является актуальной задачей, которая позволит повысить качество жизни пациентов.

Цель исследования: улучшение результатов дистанционной лучевой терапии рака предстательной железы, за счет снижения частоты и выраженности ранних и поздних лучевых осложнений.

Задачи исследования:

1. оценить пятилетнюю безрецидивную выживаемость больных раком предстательной железы стадии Т1-3 N0-1 МО после фотонной лучевой терапии и комбинированной протонно-фотонной методики.

2. изучить ранние и поздние лучевые осложнения со стороны нижних мочевых путей и прямой кишки при проведении радикальной программы дистанционной лучевой терапии рака предстательной железы.

3. разработать клинико-динамические критерии оценки ранних и прогноза поздних лучевых осложнений.

4. разработать молекулярно-генетические критерии прогноза поздних лучевых осложнений.

Научная новизна.

Данное исследование предлагает новый подход к оценке ранних лучевых осложнений и прогнозированию поздних на основании изучения динамически изменяющихся клинических показателей и современных достижений молекулярной биологии.

Практическая значимость.

Результаты исследования имеют большое значение для практического здравоохранения. Разработанный клинико-динамический метод оценки ранних и прогноза поздних лучевых осложнений продемонстрировал свою высокую эффективность и может быть реализован без дополнительных затрат в онкологических учреждениях России.

Положения, выносимые на защиту.

• Частота и выраженность лучевых осложнений достоверно ниже при реализации протонно-фотонной методики лучевой терапии.

• Разработанный клинико-динамический метод эффективен в плане прогноза поздних лучевых осложнений.

• Молекулярно-генетический анализ перспективен для прогноза поздних лучевых осложнений.

• Протонно-фотонное и фотонное облучение равноэффективны по показателю пятилетней безрецидивной выживаемости.

Выводы.

1. Пятилетняя безрецидивная выживаемость в группах фотонной и протонно-фотонной лучевой терапии рака предстательной железы достоверно не отличаются - 66,0±8,5% и 80,2±4,8% соответственно. Безрецидивная выживаемость вне зависимости от методики лучевой терапии достоверно различается в группах благоприятного — 100%, промежуточного -88,5±5,1% и неблагоприятного - 46,9±8,9% прогноза (везде р<0.05).

2. Выявлено достоверное уменьшение лучевых осложнений со стороны прямой кишки у пациентов после протонно-фотонной лучевой терапии: ранний ректит 2 ст - 53,2±6,8% (р=0,05), поздний ректит - 29,0±5,7% и поздний ректит 2 ст - 11,3±4,0% (в обоих случаях р<0,05).

3. Факторами, достоверно повышающими риск возникновения позднего ректита являются развитие раннего ректита не менее 2 степени выраженности, продолжительность раннего ректита более 33 дней.

4. Среди молекулярно-генетических критериев определен положительный прогностический фактор для позднего ректита — доля отрепарированных повреждений через 1 час после воздействия ионизирующего излучения менее 69,4±2%.