Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Конформная лучевая терапя локализованного и местнораспространенного рака предстательной железы

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук

На правах рукописи

04201355382

Прямикова Юлия Ивановна

Конформная лучевая терапия локализованного и местнораспространенного рака предстательной железы.

14.01.12. - онкология

14.01.13. - лучевая диагностика, лучевая терапия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор С.И. Ткачев

доктор медицинских наук, профессор В.Б. Матвеев

Москва, 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

СОДЕРЖАНИЕ Стр.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИИ 3-4

ВВЕДЕНИЕ 5-9

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10-24

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ 25-46

2.1 Общая характеристика больных 25-35

2.2 Объем лучевого воздействия 35-46

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ 47-65

ГЛАВА IV. РАННИЕ И ПОЗДНИЕ ЛУЧЕВЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ 66-78

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 79-94

ВЫВОДЫ 95-96

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 97107

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

БТ - брахитерапия

Л-

ГГС-9 - гипоксическая газовая смесь (9 % О2 и 91 % N2)

ГТ - гормональная терапия

ГЛТ - гормонолучевая терапия

ДЛТ (JIT) - дистанционная лучевая терапия (лучевая терапия)

КТ - компьютерная томография

ЛГРГ (LHRH) - лютеинизирующий гормон-релизинг гормона

ЛУ - лимфатические узлы

МАБ - максимальная андрогенная блокада

МЛК - многолепестковый коллиматор

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПЖ - предстательная железа

ПИН - простатические интраэпителиальные неоплазии

ПРИ - пальцевое ректальное исследование

ПСА - простатический специфический антиген

РИО - расстояние «источник-опухоль»

РОД - разовая очаговая доза

РПЖ - рак предстательной железы

РПЭ - радикальная простатэктомия

РФ - Российская Федерация

СОД - суммарная очаговая доза

ТРУЗИ - трансректальное ультразвуковое исследование

УЗИ - ультразвуковое исследование

ABS - Ассоциация брахиотерапевтов США

CTV - Clinical target volume

EORTC - European Organization for Research and Treatment of Cancer

ESTRO - European Society for radiotherapy and oncology

3

GTV - Gross Tumor Volume

PTV - Planning target volume

RTOG - RadioTherapy Oncology Group (радиотерапевтиче-

ская онкологическая группа)

ВВЕДЕНИЕ

Рак предстательной железы (РПЖ) во многих странах является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин среднего и пожилого возрастов, пик заболеваемости приходится на 7 десятилетие жизни [47; 48]. В общемировой структуре онкологической заболеваемости рак простаты занимает шестое место. Отмечается постоянный рост этого показателя как в Западном полушарии, странах Европейского Содружества, так и в Российской Федерации. За последние годы наметилась положительная тенденция в выявлении локализованного рака. Так, по данным мировой статистики, в 2010 г. 1-П стадии заболевания зарегистрированы у 45% больных с впервые установленным диагнозом, III - у 35,4%, а IV - у 17,8% пациентов [3]. Главной эпидемиологической особенностью РПЖ является почти исключительное поражение лиц пожилого возраста. Риск заболеть до 40 лет составляет примерно 1:10 ООО, в то время как на протяжении всей жизни каждому шестому мужчине будет поставлен диагноз "рак предстательной железы". Среди всех больных раком предстательной железы мужчины в возрасте до 50 лет составляют лишь 0,1% [2; 22].

Выбор метода лечения РПЖ определяется стадией заболевания. В настоящее время больному со стадиями Т^Мо и Т2ЫХМ0 может быть предложено три варианта лечения: радикальная простатэктомия (РПЭ), радикальная лучевая терапия (дистанционная, брахитерапия) или выжидательная тактика. При локализованном РПЖ дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) по результатам лечения небезосновательно конкурирует с радикальной простатэкто-мией (РПЭ) и брахитерапией (БТ) [4; 64; 66].

Первой линией лечения генерализованного рака предстательной железы остается гормонотерапия. Однако, ее эффект непродолжителен по времени. Через 2-3 года у большинства пациентов наступает гормонорезистент-ность и прогрессирование заболевания. Лучевая терапия у больных генерализованным РПЖ оказывает паллиативный и стойкий анальгезирующий эффект [33; 72].

Начало использования лучевой терапии у больных РПЖ относится к 1920-м гг., когда были предприняты первые попытки контактного облучения опухоли предстательной железы препаратами, содержащими радий. В Швеции в эти же годы для лечения РПЖ использовали радиевые иглы, но средняя продолжительность жизни больных составляла 13 мес., показатель 5-летней выживаемости - всего 5%. В 1930-1940 гг. благодаря появлению первых ки-ловольтных рентгенотерапевтических установок была произведена попытка проведения лучевой терапии с паллиативной целью. Использовались суммарные очаговые дозы 35 Гр, которые временно восстанавливали нарушения мочеиспускания.

В 1990-х гг. развитие ускорительной техники (появление МЛК - многолепестковый коллиматор) и внедрение 3-мерного планирования лучевой терапии существенно повлияли на отдаленные результаты, уменьшили частоту и выраженность побочных эффектов радиотерапии. В конце 1990-х гг. внедрена трехмерная конформная лучевая терапия (3D CRT) - новая технология, которая позволяет улучшить дозное распределение и сконцентрировать подводимую дозу в предстательной железе. Суть технологии заключается в максимальном учете анатомических особенностей пациента благодаря системам трехмерного планирования JIT на основе рентгеновских компьютерных томограмм.

Существует 3 варианта конформной трехмерной JIT:

1) конформное облучение фотонами,

2) облучение фотонами с моделированной интенсивностью,

3) облучение протонами. J1T с помощью протонов требует специального сложного оборудования, однако его применение постепенно расширяется.

Облучение протонами привлекает тем, что оно позволяет дать высокую дозу облучения на ограниченный объем с минимальной дозой на окружающие ткани. В последние годы развитие новых технологий, дозиметрии, совершенствование технических возможностей, внедрение конформной лучевой терапии существенно улучшило отдаленные результаты и снизило по-

бочные эффекты. Цель проведения конформного облучения заключается в том, чтобы создавать такое дозное распределение, которое охватывает только объем мишени содержащий опухоль и как можно меньше воздействует на нормальные ткани и органы риска [11].

Современные технические и технологические возможности конформной лучевой терапии позволяют подводить суммарную очаговую дозу на предстательную железу выше 70 Гр. Первые работы, оценившие отдаленные результаты конформной лучевой терапии с эскалацией дозы радиации, указывают на возможность улучшения показателей локального контроля и пятилетних результатов безрецидивного течения заболевания без увеличения частоты постлучевых осложнений [52; 90].

Однако до настоящего времени вызывает споры последовательность применения эндокринного и лучевого методов терапии больных РПЖ. Не установлено также влияние вынужденных перерывов в лучевом воздействии на показатели локального контроля.

В нашем исследовании изучена сравнительная эффективность конвенциональной и конформной лучевой терапии у больных локализованным и местнораспространенным РПЖ, определено влияние эскалации СОД при 3D CRT, проведена сравнительная эффективность 3D CRT и конвенциальной лучевой терапии, выработана рациональная последовательность лучевого и эндокринного лечения, определен необходимый объем лучевого воздействия в зависимости от размеров и распространения опухолевого процесса, наличия и выраженности сопутствующих заболеваний.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение результатов консервативного лечения больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы за счет использования технологии конформной (3D CRT) лучевой терапии и рациональной комбинации лучевого и гормонального лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Разработать и внедрить технологию трехмерного (3D) планирования и выполнения лучевой терапии у больных локализованным и местнораспро-страненным раком предстательной железы.

2. Оценить непосредственные и отдаленные результаты конформной 3D CRT лучевой терапии больных локализованным и местнораспространен-ным раком предстательной железы.

3. Изучить непосредственную эффективность и отдаленные результаты конвенциональной (2D RT) лучевой терапии у больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы.

4. Провести сравнительный анализ эффективности конформной и конвенциональной лучевой терапии больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы.

5. Изучить в сравнительном аспекте частоту и выраженность ранних и поздних лучевых повреждений при использовании конвенциональной и конформной лучевой терапии у больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы.

НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые в России разработана и внедрена методика конформной (3D CRT) лучевой терапии больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы с эскалацией суммарной очаговой дозы в опухоли, основанная на современных технических достижениях. Она заключается в создании программ трехмерного объемного планирования радиотерапии и выполнения этих программ на линейных ускорителях электронов снабженных многолепестковыми коллиматорами диафрагмы. Разработана рациональная комбинация лучевого и гормонального лечения в зависимости от стадии и риска прогрессирования заболевания. Разработана и изучена возможность снижения частоты и выраженности ранних и поздних негативных последствий JIT за счет применения радиопротектора - гипоксической газо-

вой смеси, содержащей 9% кислорода и 91% азота (ГГС-9) - у больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы на этапе лучевого воздействия на зоны регионарного метастазирования.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Впервые в России разработана и внедрена методика конформной (3D CRT) лучевой терапии больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы с эскалацией суммарной очаговой дозы в опухоли, основанная на современных технических достижениях. Она заключается в создании программ трехмерного объемного планирования радиотерапии и выполнения этих программ на линейных ускорителях электронов снабженных многолепестковыми коллиматорами диафрагмы. Разработана рациональная комбинация лучевого и гормонального лечения в зависимости от стадии и риска прогрессирования заболевания. Разработана и изучена возможность снижения частоты и выраженности ранних и поздних негативных последствий JIT за счет применения радиопротектора - ГГС-9 - у больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы на этапе лучевого воздействия на зоны регионарного метастазирования.

Освоение и внедрение новой технологии лучевой терапии - конформной (3D CRT) лучевой терапии - позволило, по сравнению с конвенциональной (2D RT) лучевой терапией, увеличить СОД на предстательную железу с 65-70 Гр до 72-76 Гр без увеличения дозы и объема облучения органов риска, улучшить равномерность дозного распределения в лечебном объеме. Это привело к достоверному увеличению показателей полной регрессии опухоли, десятилетней общей и безрецидивной выживаемости, не увеличивая частоту и выраженность ранних и поздних лучевых повреждений нормальных тканей.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Рак предстательной железы во многих странах является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин среднего и пожилого возраста [8; 48; 70].

Средний возраст заболевших колеблется от 65 до 70 лет, составляя в среднем 68 лет, при этом с увеличением возраста резко возрастают показатели заболеваемости РПЖ [16]. Эпидемиологические исследования показывают, что уровень заболеваемости в отдельных странах существенно различается, причем одно из первых мест по данному показателю занимают США [23; 48; 82]. Самая высокая заболеваемость РПЖ описана в популяции аф-роамериканцев США (116 новых случаев на 100 ООО человек ежегодно), в то время как среди белых мужчин она составляет 71 на 100 000 человек в год. Средняя заболеваемость (20-50 на 100 000 человек) характерна для Южной Америки и европейских стран, а наиболее низкая заболеваемость РПЖ (< 10 на 100 000 человек) регистрируется в Японии, Китае и Индии [59; 82]. Интересно отметить, что среди черного населения Африки РПЖ также встречается редко, что частично может объясняться отсутствием адекватной системы учета заболеваемости [59; 82] и малой продолжительностью жизни.

Заболеваемость РПЖ в России сопоставима с таковой в азиатских странах (10-15 на 100 000 человек), однако отмечается ее существенный рост, составивший за 1990-е гг. почти 50% [9; 77].

В последние годы в мире отмечается исключительно быстрый рост заболеваемости РПЖ, достигающий в среднем 3% за год, что позволяет прогнозировать удвоение числа регистрируемых случаев к 2030 г. [22; 46; 85].

1.1. Стандарты лечения больных раком предстательной железы

различных стадий

После определения диагноза локализованного рака предстательной железы (Т^гНсМо) пациент и врач стоят перед проблемой выбора тактики лече-

ю

ния. Врач должен информировать больного о различных, близких по результатам, видах лечения, их преимуществах, недостатках, ожидаемой продолжительности жизни и ее качестве.

В настоящее время применяются различные варианты лечения и/или их сочетание рака предстательной железы:

• радикальная простатэктомия,

• брахитерапия,

• активное наблюдение,

• дистанционная лучевая терапия,

• гормонотерапия.

Для радикального лечения РПЖ в настоящее время применяются 3 вида JIT - дистанционная (конвенциальная, конформная, модулированная по интенсивности - IMRT), визуализационная (управляемая изображением) IMRT - под прямым визуальным контролем (IGRT), внутритканевая (брахитерапия) и сочетанная (сочетание JIT и брахитерапии) радиотерапия. Наиболее широко распространенным является дистанционное облучение на высокоэнергетических источниках ионизирующего излучения с использованием многопольных статических и подвижных методик [10; 12].

При точно установленной локальной стадии заболевания возможно облучение только первичной опухоли, особенно у пациентов с отягощенной серьезной сопутствующей патологией. Вопрос о лучевом воздействии на регионарные зоны метастазирования при ранних стадиях заболевания до сих по обсуждается в литературе [74].

Согласно стандартам лечения рака предстательной железы, разработанным в конце XX века, суммарная доза лучевой терапии, осуществляемой при раке предстательной железы, довольно высока - около 70 Гр. Однако в ряде работ высказываются опасения, что эта доза может быть недостаточной для полного местного излечения у значительной части пациентов [55; 88]. Тем не менее, дальнейшее увеличение суммарной дозы ЛТ сопряжено с повышенным риском лучевых повреждений прилежащих органов и тканей.

и

Для снижения этого риска в 1990-х гг. была разработана, так называемая, конформная JIT. Ее суть заключается в максимальном учете анатомических особенностей пациента благодаря системам трехмерного планирования JIT на основе рентгеновских компьютерных томограмм, использовании многолепесткового коллиматора, с максимальным экранированием окружающих органов и тканей. Осуществление как конвенциональной, так и конформной радиотерапии требует высокого технического оснащения радиоонкологического отделения. Прежде всего, необходима прецизионная топометрическая подготовка. Она должна быть выполнена либо на томографе-симуляторе, либо на симуляторе с компьютерной томографической приставкой (симулято-ре-томографе). Обычного симулятора для подготовки к такому облучению недостаточно.

Больной должен быть фиксирован на лечебном радиотерапевтическом столе с помощью изготовленной из специального материала «кроватки»; вверх она распространяется до нижней части грудной клетки, а вниз - до середины бедра. При наличии подобного приспособления средняя ошибка в точности укладки больного во время ежедневных радиотерапевтических процедур не превышает 3 мм, а без него доходит до 8 [39]. При дистанционном конвенциальном облучении верхняя граница поля проходит на уровне Ly-Si, нижняя - по нижнему краю tuberiorum ischiadicium, передняя — между передней и средней третью osses pubis, задняя - по мысленной линии середины recti прямой кишки. Во время топометрии контрастируются прямая кишка (клизма с бариевой взвесью), мочеиспускательный канал и мочевой пузырь (катетер Фолея с контрастным веществом).

При планировании также необходимо учитывать, что стандартная девиация предстательной железы в переднезаднем направлении составляет 2,8 мм, в латеральном - 1,4 мм [68]. Обычно размеры полей составляют 16x18 см. На такой большой объем обычно подводится СОД не более 45 Гр. При лечении используется обычное фракционирование 1,8-2,0 Гр х 5 раз в неделю.

При планиров�