Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Скрытая неэффективность лечения больных артериальной гипертонией при использовании различных антигипертензивных препаратов

На правах рукописи

СМИРНОВА Марина Игоревна

СКРЫТАЯ НЕЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ РАЗЛИЧНЫХ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 МАЙ 2009

Москва 2009

003471033

Работа выполнена в ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактический медицины Росмедтехнолопш»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук В.М. Горбунов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор И.А. Комиссаренко

доктор медицинских наук, профессор Ал.А. Александров

Ведущая организация:

Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Росмедтехнологии

Защита состоится «_»_2009 г. в 14.30 ч на заседании Совета по защите докторских

и кандидатских диссертаций Д208.016.01 при ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии» (101990, г.Москва, Петроверигский пер., 10).

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ГНИЦ ПМ

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук

Н.В. Киселева

Список сокращений и условных обозначений

АГ - артериальная гипертония,

АГП - антигипертензивный препарат,

АГТ - антигипертензивная терапия,

АГЭ - антигипертензивный эффект,

АД - артериальное давление,

АИР - агонисты имидазолиновых

рецепторов,

АК - антагонисты кальция, амб - амбулаторный, Амн - амлодипин,

АРА - антагонисты рецепторов

ангиотензина II,

а-АБ - а-адреноблокаторы,

р-АБ - р-адреноблокаторы,

Вар - вариабельность,

ВНОК - Всероссийское научное общество

кардиологов,

ГБХ - гипертония белого халата,

ГЛЖ - гипертрофия миокарда левого

желудочка,

ГНИД ПМ - Государственный научно-исследовательский центр

профилактической медицины, Гхт - гидрохлортиазид, д - дневной период времени, Д - диуретики,

ДАД - диастолическое артериальное давление,

ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-

превращающего фермента,

ИВ - индекс времени,

ИМТ - индекс массы тела,

ИС - индекс сглаживания,

КЖ - качество жизни,

к - клинический,

макс - максимальный, МИ - мозговой инсульт, мин - минимальный,

МУЗ МГП - Муниципальное учреждение

здравоохранения «Малаховская городская

поликлиника»,

н - ночной период времени,

нд - недостоверно,

о - ортостатический,

ПАД- пульсовое артериальное давление,

ПС - психологический статус,

раб - рабочий период времени,

с - среднее артериальное давление,

САД - систолическое артериальное

давление,

СМАД - суточное мониторирование артериального давления, СМОЛ - Сокращенный Многофакторный Опросник для исследования Личности, СИЛ - скрытая неэффективность лечения, СНС - степень ночного снижения, СП - суточный профиль, Спл - спираприл,

ССО - сердечно-сосудистые осложнения, ст. - степень,

у - утренний период времени,

УП - утренний подъем,

ФР - факторы риска,

ЧСС - частота сердечных сокращений,

ЭБХ - эффект белого халата,

ЭКГ - электрокардиограмма,

электрокардиографический,

ЭСГ- эффект скрытой гипертонии,

24 - средний показатель за сутки,

% ритма - процент ритма.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Эффективное лечение АГ - главный способ предотвратить развитие связанных с АГ ССО. 39,5% населения России имеют повышенное АД, среди них основную часть представляют люди трудоспособного возраста. Адекватно контролируют АГ лишь 21,5% пациентов (Р.Г. Оганов, С.А. Шальнова, 2008). Одной из причин этого наряду с недостаточной информированностью населения, низкой приверженностью больных лечению и назначением заведомо неэффективных терапевтических схем является неполная осведомленность врачей об истинном уровне АД у больного. При этом эффективность лечения, как правило, определяется лишь на основании измерений АДк, результаты которых не учитывают колебаний АД в остальное время суток.

В настоящее время, в связи с широким внедрением в практику амбулаторных методов измерения АД, все большее внимание уделяется проблеме скрытой АГ. Это нашло отражение в Международных Рекомендациях по АГ и измерению АД (European Society of Hypertension 2003-2008, Joint National Committee VII, American Heart Association 2005) и в Национальных клинических рекомендациях ВНОК по АГ 2008. Согласно Рекомендациям под скрытой АГ понимают повышение уровня АДамб при нормальной величине АДк. Распространенность скрытой АГ составляет по различным данным от 8% до 49%, в среднем ~ 15% (Palatini Р., 2004; Verberk W.J., 2007). Прогностическое значение этого феномена состоит в том, что он является значимым ФР ССО и смертности, в т. ч. от МИ (Liu J.E., 1999; Björklund К., 2003).

В последнее время внимание исследователей привлек чрезвычайно важный аспект данной проблемы - скрытая АГ у больных, получающих АГТ, т.е. CHJI (В.М. Горбунов, 2006). Согласно имеющимся предварительным данным (Капо К., 2005; Bobiie G., 2006), CHJI является распространенным состоянием и встречается приблизительно у 15-25% лиц, получающих АГТ. Важность изучения CHJI обусловлена ее проспективной значимостью. Согласно имеющимся данным риск ССО при СНЛ АГ может быть в ~ 2 раза выше, чем у пациентов, получающих эффективную терапию, и соответствовать риску у больных с полностью неэффективным лечением (Bobrie G., 2004; Pierdomenico S.D., 2005). До настоящего времени СНЛ АГ и многие связанные с ней аспекты специально не изучались; сведения об этом феномене пока отсутствуют в международных и отечественных Рекомендациях по АГ. Отсутствие до настоящего времени единого методического подхода к определению уровня АДамб при диагностике СНЛ АГ затрудняет точную оценку распространенности данного состояния. В связи с тем, что проведение измерения АДамб у

всех больных с достигнутым на лечении целевым уровнем АДк не представляется целесообразным большое практическое значение имеет определение предикторов CHJI.

Цель исследования: Изучить распространенность СНЛ АГ при использовании различных определений данного состояния у больных АГ, получающих монотерапию разными группами АГП, а также определить предикторы СНЛ АГ. Задачи исследования:

1. Оценить частоту СНЛ АГ на основании анализа базы данных ГНИЦ ПМ, сформированной за период 1996-2006 гт.

2. Сравнить распространенность СНЛ АГ при применении ИАПФ Спл и АК Амн в специальном, открытом, контролируемом, рандомизированном, перекрестном исследовании.

3. Определить факторы, являющиеся предикторами СНЛ АГ.

4. Изучить особенности ПС и КЖ больных с СНЛ АГ.

Научная новизна. Впервые дана комплексная характеристика СНЛ АГ. Изучена частота данного феномена при использовании определений на основании оценки различных фрагментов СП АД и разных пороговых уровней АДамб. Проанализирована статистическая надежность различных определений СНЛ АГ. Показано, что наиболее надежным является определение, основанное на оценке усредненного уровня АД в рабочий период времени. Продемонстрировано, что частота СНЛ может быть весьма значительной и достигать 40% и более в определенных условиях: частые визиты больных в клинику для контроля уровня АД.

Впервые столь полно изучены предикторы СНЛ АГ, которые могут быть выявлены как при рутинном клиническом, так и специальном обследовании больных. Выявлено, что СНЛ более вероятна при повышенном ИМТ, наличии ЭКГ-признаков ГЛЖ, повышенном уровне АДо и менее вероятна у больных старшего возраста и пациентов, принимавших ранее АГП. Описаны исходные показатели СП АД и социально-психологические характеристики, являющиеся предикторами СНЛ АГ.

Показано, что СНЛ АГ характерна для АГТ АК и [5-АБ и, напротив, менее Вероятна при лечении ИАПФ, АРА и АИР.

Впервые подробно изучено влияние ИАПФ с длительным периодом полувыведения Спл на различные параметры СМАД.

Практическая значимость. В результате проведенного исследования получены данные, позволяющие объективно оценить частоту СНЛ АГ. Выявленные в работе предикторы СНЛ позволят лучше диагностировать это состояние, более рационально использовать измерения АДамб для контроля за эффективностью лечения больных АГ, а также точнее интерпретировать результаты СМАД.

Внедрение: Предложенные методические подходы по диагностике СНЛ АГ используются отделом эпидемиологии неинфекционных заболеваний ГНИЦ ПМ в популяционных исследованиях, а также в МУЗ МШ при ведении больных со стабильной АГ. Данная методика может быть широко внедрена в кардиологической практике в амбулаторно-поликлинических условиях и в клинических исследованиях АГП.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ. Материалы работы были представлены автором на II Национальном конгрессе терапевтов в 2007г. (Москва), Российском национальном конгрессе кардиологов в 2008г. (Москва), а также на XVIII Европейском конгрессе по АГ в 2008г. (Берлин).

Апробация диссертации состоялась на заседании межотделенческой конференции ГНИЦ ПМ 15 апреля 2009г. Диссертация рекомендована к защите в Диссертационном совете Центра.

Структура и объем работы: диссертация изложена на 102 страницах машинописи, состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, материал и методы, статистический анализ, результаты исследования, обсуждение), выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 145 источников: 17 отечественных и 128 иностранных, иллюстрирована 27 таблицами, 9 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика материала. Работа состоит из двух частей. Проанализированы результаты 8 клинико-фармакологаческнх исследований, проведенных в ГНИЦ ПМ в 1996-2006 гг. (I часть), и выполнено специальное исследование (II часть). Больных рандомизировали методом случайных чисел. Критерии включения в исследование:

• мужчины и женщины в возрасте 30-70 лет;

• АГ 1-И ст. по классификации ВНОК 2008: САДк > 140 мм рт. ст. и/или ДАДк > 90 мм рт. ст.;

• АДд по данным СМАД: САДд >135 и/или ДАДц > 85 мм рт.ст.;

• соответствие данных СМАД критериям качества (А.Н. Рогоза, 1996);

• отсутствие приема АГП с длительностью эффекта > 12 ч в течение не менее 7 дней перед включением в исследование.

Критерии исключения:

• АГ III ст.;

• АДд> 180/110 мм рт.ст. при СМАД;

• симптоматическая АГ, сопутствующие заболевания, требующие регулярного приема

лекарственных препаратов;

• беременность и лактация;

• отказ от участия в исследовании.

Протокол исследования: в I часть исследования были отобраны сведения о больных, включавшие результаты клинических и амбулаторных измерений АД: исходно и через не менее чем 4 недели лечения одним из АГП.

Во И части было выполнено открытое, сравнительное, рандомизированное, перекрестное исследование, которое состояло из 7-дневного контрольного периода, двух 4-недельных курсов терапии, и 7-дневного периода отмены АГТ между курсами. После 7-дневного контрольного периода в случайном порядке назначался Спл (квадроприл, Плива, Хорватия) в дозе б мг/сут либо Амн (кардилопин, Эгис, Венгрия) в дозе 5 мг/сут. При неэффективности АГТ (клАД>140/90 мм рт.ст.) через 1 неделю к Спл добавлялся Гхт 25 мг/сут, доза Амн увеличивалась в 2 раза и/или добавлялся Гхт 25 мг/сут. Курс лечения вторым АГП после периода отмены АГТ выполняли по аналогичной схеме.

Исходно и в конце курса лечения каждым из АГП проводили СМАД, анкетирование по опросникам КЖ и ПС. На каждом визите пациента в клинику измерялось АДк и АДо.

АДк измеряли анероидным сфигмоманометром OMRON (Japan) трижды в положении больного сидя через 15 мин отдыха с интервалом в 1 мин и расчетом средних величин, затем в положении стоя через 1 мин однократно (АДо).

ЭКГ регистрировали системой Sicard 460 (Siemens, Германия) в 12 стандартных отведениях. Рассчитывали показатели ГЛЖ: индекс Соколова-Лайона, Корнельский вольтажный индекс, Корнельское произведение, индекс Gubner, шкалы Ромхильд-Эстес.

СМАД осуществляли аппаратами Spacelabs (модели 90207 и 90217, США) в дневной период (07.00-23.00) с интервалами в 15 мин; в ночной период (23.00-07.00) - с интервалами в 30 мин. СМАД начинали и заканчивали в 09-10 ч утра.

ПС пациентов оценивали с помощью опросника СМОЛ (В.П. Зайцев, 1982), КЖ с помощью русифицированной версии опросника Марбургского университета "General Well-Being Questionnaire" (J. Siegrist, 1989), валидизированной для русскоязычной популяции.

Статистический анализ

Статистический анализ результатов состоял из 2 этапов. На 1 этапе анализировались результаты СМАД. Оригинальные данные СМАД не редактировались. Для их анализа

наряду с системой SAS использовались специальные статистические пакеты ABPM-FIT и CV-SORT (P. Zuther, 1996). Рассматривались следующие основные показатели СМАД (всего около 300 характеристик):

• Усредненные характеристики СП АД в различные периоды сут., в т. ч. у (06.00-08.00) ираб (11.00-19.00) часы.

• Показатели «нагрузки давлением»: ИВ - процент времени, в течение которого САД или ДАД превышают пороговые значения.

• Индексы Вар АД в различные периоды суток рассчитывались как стандартные отклонения от средних.

• Показатели суточного ритма: СНС АД [(АДц-АДн) : АДц х 100%]. Дополнительно рассчитывался специальный показатель «% ритма», показывающий, насколько хорошо модель анализа Фурье описывает Вар данных.

• Характеристики АДу: величина УП АД, рассчитанная как разность между АДу и АДн (мм рт.ст.); скорость УП, рассчитанная как разность между усредненным уровнем АД в 07.00-08.00 и 06.00-07.00, разделенная на 1 ч (мм рт.ст./ч).

• Макс и мин величины АД и время их возникновения.

• ИС (smoothness index) определяли как величину, обратную коэффициенту вариации почасовых эффектов препарата (Rizzoni D., 1997).

Показатели СМАД анализировались отдельно для САД, ДАД и АДс. Критериями CHJI АГ считали показатели, соответствующие понятию о скрытой АГ в Национальных (ВНОК) и Международных Рекомендациях по АГ 2008:

1. САДг4> 130 и/или ДАД24> 80 мм рт.ст.;

2. САДд > 135 и/или ДАДц > 85 мм рт. ст. ;

3. САДраб > 135 и/или ДАДр > 85 мм рт.ст.;

4. САДу >135 и/или ДАДу > 85 мм рт.ст. Во всех случаях САДк < 140 и ДАДк < 90 мм рт. ст.

На 2 этапе статистического анализа проводилось обобщение результатов: анализ 4-польных таблиц сопряженности и соответствующих статистических показателей - %2 критерия Вальда и коэффициента сопряженности ф; логистический регрессионный анализ (процедура PROC LOGISTIC системы SAS); корреляционный анализ по Spearmen; дисперсионный анализ с использованием процедур GLM (General Linear Model - общая линейная модель дисперсионного анализа) и MIXED (дисперсионный анализ смешанного типа). Применялись стандартные статистические методы: вычисление средних, стандартных ошибок (М±т). Достоверность различий оценивалась с помощью F-критерия Фишера и

8

критерия множественных сравнений Дункана. В регрессионном анализе и корреляционном анализе по Spearmen для определения предикторов CHJIАГ (в качестве эквивалента данного состояния) был использован показатель ЭСГ - арифметическая разность между уровнем АДамб и АДк.

РЕЗУЛЬТАТЫ I ЧАСТИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для анализа базы данных были отобраны 219 наблюдений: 37% мужчин (п=81), 63% женщин (п=138); средний возраст 57,7±9,4 лет, продолжительность АГ 13,4±10,0 лет, средний ИМТ 29,0±4,1 кг/м2. Пациенты получали лечение 5 из 7 основных групп АГП (за исключением Д и а-АБ) в средних терапевтических дозах: АК - дилтиазем (п=20) и Амн (п=33), (3-АБ - бетаксолол (п=9) и метопролол (п=16), ИАПФ - эналаприл (п=38) и лизиноприл (п=48), АРА - лозартан (п=20) и телмисартан (п=18), АИР - моксонидин (п=17). В 5 исследованиях из 8 включенных в анализ имелись данные опросников КЖ и ПС, всего у 88 больных. Эффект изучавшихся препаратов и его равномерность представлены в таблице 1.

Таблица 1

Показатели АДк и АДамб в 1 части исследования

Параметры Исходно Лечение Р

САДк, мм рт.ст. 155,3±1,1 144,0±1,2 <0,0001

ДАДк, мм рт.ст. 98,7±0,7 98,7±0,7 <0,0001

САД24, мм рт.ст. 136,5±0,9 128,9±0,9 <0,0001

ДАД24, мм рт.ст. 82,5±0,б 78,0±0,6 <0,0001

САДц, мм рт.ст. 14б,б±0,9 137,0±0,9 <0,0001

ДАДд, мм рт.ст. 91,7±0,6 85,8±0,6 <0,0001

САДу, мм рт.ст. 138,7±1,2 131,1±1,1 <0,0001

ДАДу, мм рт.ст. 85,4+0,8 81,2±0,8 <0,0001

САДраб, мм рт.ст. 147,2±1,0 136,9+0,9 <0,0001

ДАДраб, мм рт.ст. 92,9+0,7 86,4±0,7 <0,0001

СНССАД (%) 10,2±0,5 8,7±0,5 <0,01

СНСДАД (%) 14,8+0,5 13,5±0,5 <0,05

ИССАД - 0,62 -

ИСДАД - 0,50 -

ЧСС2д, уд. в мин 68,4+0,6 67,4+0,5 <0,05

Частота СИЛ АГ в I части исследования

Для анализа частоты СИЛ АГ использовались 4-польные таблицы сопряженности -один из вариантов (для АД24) представлен на рисунке I.

140/90мм рт.ст.

ГБХ на лечении

Оптимальный эффект

Нет эффекта

СНЛ

130/80ммот.ст.

Амбулаторное АД

Рис. 1 Состояния, ассоциированные с амбулаторным измерением АД, у пациентов, получающих АГТ (по В.М.Горбунову 2006)

Частота СНЛ в базе данных колебалась от 8,1% при использовании определения с АДу до 15,7% при использовании определения с АДц (таблица 2). Наиболее статистически надежным оказалось определение СНЛ, основанное на уровне АДраб. Как показатель корреляции был использован коэффициент сопряженности <р.

Таблица 2

Распространенность СНЛ АГ в базе данных ГНИЦ ПМ

Виды определений СНЛ п Оптимальный ГБХ на Неэффективное Коэффициент

(пограничное значение эффект лечении, СНЛ, лечение, <Р

уровня АДамб) лечения, п п и п

АД24 130/80 мм рт.ст. 217 30 19 34 134 0,376

13,8% 8,8% 15,7% 61,8%

АДд 135/85 ммрт. ст. 217 39 28 25 125 0,421

18,0% 12,9% 11,5% 57,6%

АДраб 135/85 мм рт. ст. 219 42 31 24 122 0,422

19,2% 14,2% 11,0% 55,7%

АДу 135/85 мм рт. ст. 210 47 57 17 89 0,317

22,4% 27,1% 8,1% 42,4%

Любое и 4 определений 219 28 14 38 139 0,388

12,8% 6,4% 17,4% 63,5%

Все 4 определения 219 47 34 19 119 0,466

21,5% 15,5% 8,7% 54,3%

Частота СНЛ при использовании различных АГП представлена на рисунке 2. Наибольшее число случаев, соответствующих хотя бы одному из определений СНЛ,

наблюдалось на фоне приема Амн и лизиноприла, ни одного - на фоне лечения телмисартаном.

0 1 2 3 4 5 6 7

частота CHJIАГ, %

ТЕЛМИ САРГАН

мокситгдтт

Рис. 2 Частота СНЛ ЛГ при монотсрапии разными АГП

Анализ предикторов CHJI АГ в I части исследования

С целью выявления предикторов CHJI, в т. ч. для оценки достоверности влияния фактора приема того или иного АГП, был выполнен логистический регрессионный анализ. Предикторами считали факторы, достоверно связанные с увеличением ЭСГ по САД, ДАД и АДс. Уровень АДамб оценивали по усредненной величине АДраб, соответствующей наиболее статистически надежному определению CHJI. Предварительный анализ распределения ЭСГ для САД на фоне АГТ в базе данных показал, что он имел место в 30% случаев, в остальных 70% случаев - ЭБХ (рисунок 3), что соответствует общепринятым представлениям о больных АГ.

Кумулятивный %

Разница между САДраб и САД к, мм рт. ст.

Рис. 3 Соотношение результатов двух методов измерения АД на фоне АГТ

На первом этапе были проанализированы исходные показатели СМАД и опросников СМОЛ и КЖ. На основании данных логистического регрессионного анализа результатов

11

опросников КЖ обнаружены следующие предикторы СНЛ АГ - положительная корреляционная связь, р<0,05:

- показатели шкалы II - работоспособность,

- показатели шкалы V - психоэмоциональные способности,

- показатели шкалы VI - социальное самочувствие.

Анализ данных опросников СМОЛ выявил в качестве предиктора СНЛ лишь одну из шкал 87 - отрицательная связь, р<0,05, характеризующую астенический тип поведения, социальную конформность и отсутствие агрессивности.

Характеристики СП АД были разбиты на 14 групп (таблица 3) и каждая группа рассматривалась отдельно. Параметры, входящие в определение ЭСГ (АДк и АДраб), в регрессионном анализе не изучались. В результате были отобраны следующие показатели СМАД, которые потенциально могли бы быть предикторами СНЛ (таблица 3).

Таблица 3

Показатели СП АД - потенциальные предикторы СНЛ АГ

№ Группы параметров СП АД Показатели - потенциальные предикторы СНЛ

1. Разность между результирующими и исходными усредненными величинами САДамб, ДАДамб, АДс/амб, ПАДамб Разность между результирующим и исходным ДАДамб

2. Характеристики СНС АД САДд-САДн, АДс/д-АДс/н

3. Характеристики вечернего АД -

4. ЧСС (по данным СМАД) -

5. Максимумы АД

6. Средняя величина АД и нагрузка давлением за 24 ч САД«, ИВ САД,4

7. Средняя величина АД и нагрузка давлением в дневные часы САДд, ИВ САДд

8. Средняя величина АД и нагрузка давлением в ночные часы -

9. Минимумы АД мин АДс

10. Показатели АДу, в т.ч. величина и скорость УП АД Скорость УП САД

И. % ритма % ритма САД

12. ИС и почасовая Вар ИСДАД

13. Временные характеристики время максСАДг«, время махсДАДг», время максСАДд

14. Вар АД ВарСАД24, ВарДАДраб

В большинстве групп был отобран хотя бы один признак. Однако в 4-х группах (характеристики вечернего и АДн, максимумы, показатели ЧСС) ни один из признаков достоверно не ассоциировался с увеличением ЭСГ даже при отдельном анализе «внутри» этих групп. Не удалось найти достоверной взаимосвязи между увеличением ЭСГ и возрастом, ИМТ пациентов, а также длительностью АГ.

На втором этапе совместно анализировали отобранные показатели СМАД и фактор приема указанных выше АГП. Характеристики, оценивающие КЖ и ПС, на этом этапе не рассматривались, т.к. имелись не во всех наблюдениях. Предикторы увеличения ЭСГ

анализировались отдельно для САД, ДАД и АДс с поправкой на возраст и пол пациентов. Выявленные в моделях анализа предикторы увеличения ЭСГ представлены в таблице 4.

Таблица 4

Предикторы увеличения ЭСГ

ЭСГ Предикторы 3 Х2Вальда Р

по САД Дилтиазем 1,3435 3,5996 0,0578

Время максСАДц 0,1087 6,1606 0,0131

ВарСАДг4 0,2245 13,3945 0,0003

ВарДАДраб - 0,2592 9,1460 0,0025

по ДАД Амн 1,3310 4,2782 0,0386

Время максСАДз4 0,1122 9,0867 0,0026

ВарДАДраб -0,1687 4,2297 0,0397

по АДс Амн 1,8353 7,2001 0,0073

Метопролол 1,9862 6,2846 0,0122

Бетаксолол 1,8352 3,6356 0,0566

Мин АДс/д 0,0517 6,9898 0,0082

Время максДАДг4 0,0975 6,0019 0,0143

Таким образом, согласно полученным данным, предикторами увеличения ЭСГ (СИЛ АГ) являются различные факторы: прием АК и Р-АБ, социально-психологические характеристики больных, исходно повышенная Вар АД и некоторые другие характеристики СМАД.

РЕЗУЛЬТАТЫ Ц ЧАСТИ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование были рандомизированы 20 женщин и 19 мужчин, средний возраст 53,7±10,0 лет, «стаж» АГ 11,8±9,5 лет, средний ИМТ 30,3±5,2 кг/м2. Полностью прошли исследование 30 больных, курс лечения Спл - 32 пациента, Амн - 31. Средняя итоговая доза Амн составила 7,0±2,7 мг/сут., доза Спл не корригировалась (6 мг/сут.). Комбинация с Гхт: Спл - 50% больных, Амн - 45%.

Причины исключения из исследования (п=9): несоблюдение протокола - 4; побочные эффекты препаратов: тахикардия и головокружение (Амн) - 1; боли в левом подреберье (Спл) - 1 (с синдромом Жильбера); гипертонический криз на 3 день приема Амн, потребовавший госпитализации - 1; отказ от участия в исследовании - 2.

Группы, начавшие лечение с Амн или Спл, достоверно не отличались по исходным демографическим, анамнестическим, клиническим и социально-психологическим характеристикам. Оба препарата оказывали достоверный АГЭ по результатам клинических и амбулаторных измерений АД. Нормальный уровень АДк достигнут у 67% больных при лечении Спл и у 71% при лечении Амн. В среднем, при лечении обоими препаратами были

достигнуты целевые уровни показателей АДк и САДамб; ДАДамб достоверно снизилось до близких к целевым значений (таблица 5). Оба препарата достоверно не влияли на ЧСС и показатели ПАД. Единственное достоверное различие отмечалось во влиянии препаратов на значения САДо (р<0,05), что, очевидно, объясняется одним из механизмов действия Амн -вазодилатацией. При лечении Амн величина ИС по абсолютным значениям оказалась заметно выше, чем при лечении Спл, однако нд. Индикатором СИЛ АГ был избран показатель ЭСГ по САДраб, ДАДраб и АДс/раб. У изученных во II части больных АГ исходно, как и в базе данных, преобладал ЭБХ, в дальнейшем, при лечении и тем и другим препаратом, напротив, - ЭСГ, более выраженный для САД. При этом на фоне приема Амн ЭСГ по САД в среднем на 2,3 мм рт.ст. был выше, чем при лечении Спл. Результаты анализа распределения ЭСГ и ЭБХ на фоне лечения Спл и Амн представлены на рисунке 4.

Таблица 5

Влияние Амн и Спл показатели АД и ЧСС

Показатель До лечения Амн, п=31 Спл, п=32

САДк, мм рт.ст. 148,6±1,9 127,9±2,1**** 131,8±2,1****

ДАДк, мм рт.ст. 96,9±1,2 84,1±1,4**** 85,2±1,4****

САДо, мм рт.ст.Л 147,2±1,9 126,5±2,1**** 133,8±2,1****

ДАДо, мм рт.ст. 100,7±1,4 88,1±1,б**** 90,8±1,6****

САДгд, мм рт.ст. 140,3±1,6 129,1±1,8**** 130,3*1,8****

ДАД24, мм рт.ст. 89,1±1,1 81,5±1,2**** 82,0±1,2****

САДд, мм рт.ст. 143,8±1,7 131,9±1,9**** 133,2±1,9****

ДАДд, мм рт.ст. 92,4±1,2 84,0±1,3**** 84,9±1,3****

САДу, мм рт.ст. 131,8±2,2 123,7±2,4* 123,4±2,4*

ДАДу, мм рт.ст. 82,5±1,6 77,4±1,7* 77,2±1,7*

САДраб, мм рт.ст. 144,5±1,9 131,5±2,1**** 133,4±2,1****

ДАДраб, мм рт.ст. 93,4±1,3 84,5±1,4**** 85,3±1,4****

ЭСГ САД, мм рт.ст. -4,1±1,8 3,6±2,0** 1,3±2,0*

ЭСГ ДАД, мм рт.ст. -3,5±1,2 0,3±1,3* 0,3±1,3*

ЧСС24, УД- в мин 71,8±1,4 73,3±1,5 73,0±1,5

СНС САД, % 11,4±0,7 9,0±0,8* 10,0±0,8

СНС ДАД, % 16,8±0,8 13,0±1,0** 15,1±1,0

ИССАД - 0,65±0,1 0,55±0,1

ИС ДАД - 0,56±0,1 0,45±0,1

ИСАДс - 0,64±0,1 0,52±0,1

Примечание: **** - р=0,0001, *** - р<0,001, ** - р<0,01, * - р<0,05, л р=0,018 (достоверно различие между препаратами).

разность между ДЦраб и ДЦх, мм рт.ст.

-о-САД до лечения -û-ДДЦдо лечения -«- САД на АГТ Амн

-i-ДАДнаАГТАмн -ш- САД на АГТ Сил ДАД на АГТ Спл

Рис. 4 Распределение ЭСГ и ЭБХ на фоне АГТ Амн и Спл

Лечение как Спл так и Амн достоверно не изменило показатели ПС и КЖ пациентов.

Частота СИЛ АГ при лечении Спл и Амн

Анализ 4-польных таблиц сопряженности показал, что при лечении Спл частота СИЛ АГ составила от 22,6% до 50,0% (таблица 6), при лечении Амн - от 32,3% до 58,1%. Статистически наиболее надежным для выявления СИЛ Спл и Амн оказалось «24-часовое» определение (<р=0,385-0,437).

Таблица 6

Частота СИЛ АГ при применении Спл (п=32) и Амн (п=31)_

Определения СНЛ (пограничный уровень АД) Оптимальный эффект, п, % ГБХ на лечении, п,% СНЛ, л, % Неэффективное лечение, ]1,% Коэфф ициент р

Спл Амн Спл Амн Спл Амн Спл Амн Спл Амн

АДм ! 30/80 мм рт. ст. 10 31,3% 11 35,5 % 1 3,1 % 0 11 34,4 % 12 38,7 % 10 31,3% 8 25,8 % 0,385 0,437

АДд 135/85 мм рт. ст. 9 28,1 % 10 32,3 % 1 3,1 % 1 3,2 % 12 37,5 % 13 41,9 % 10 31,3% 7 22,6 % 0,346 0,283

АДраб 135/85 мм рт. ст. 5 15,6% 5 16,1 % 0 0 16 50,0 % 18 58,1 % 11 34,4 % 8 25,8 % 0,311 0,259

АДу 135/85 мм рт. ст. 13 41,9% 13 41,9 % 5 16,1% 1 3,2 % 7 22,6 % 10 32,3 % 6 19,4 % 7 22,6 % 0,190 0,387

Предикторы СИЛ АГ при лечении Спл и Амн

В многофакторном корреляционном анализе рассматривались 42 показателя, отражавшие общие и клинические характеристики больных, ЭКГ-критерии ГЛЖ, показатели

опросников ПС и КЖ. Эквивалентом СИЛ, также как и в I части работы, был принят показатель ЭСГ по САДраб, ДАДраб и АДс/раб. Параметры СМАД как предикторы СИЛ во II части исследования не рассматривались. Полученные с помощью дисперсионного анализа и корреляционного анализа по Spearmen статистически достоверные предикторы увеличения ЭСГ представлены в таблице 7. Необходимо отметить, что данные предикторы более выражено коррелировали с фактом приема Амн, чем с фактом приема Спл.

Таблица 7

Предикторы увеличения ЭСГ (СИЛ АГ) в исследовании Спл и Амн

Группа Признак Коэффициент корреляции (г) с ЭСГ

признаков САД ДАД АДс

Возраст -0,23* нд нд

Общие ИМТ 0,48* нд нд

характеристики Предшествующая АГТ -0,23* нд нд

больных Употребление алкоголя -0,23* нд -0,24*

АД Разность САДо-САДк 0,56*** нд 0,28*

Индекс Соколова-Лайона нд 0,27*/нд 0,28**/нд

ЭКГ-критерии Корнельский вольтажный критерий нд/0,32** нд нд/0,24*

ГЛЖ Корнельское произведение нд/0,33** нд/0,22* нд/0,29**

Индекс ОиЬпег нд нд нд/0,22*

Шкалы Ромхильд-Эстес нд нд нд

Шкалы Б6 нд нд 0,21*

опросника 88 0,35* нд нд

СМОЛ 89 0,30* нд нд

Шкалы I нд нд 0,37* .

опросника КЖ IV нд нд 0,28*

Примечание: в разделе ЭКГ-критерии ГЛЖ показатель корреляции до значка «/» отражает связь с абсолютным значением индекса, после значка «/» - с фактом наличия ГЛЖ по показателю данного индекса; 86,7,8,9 - параноидные, психастенические, шизоидные и гипоманиакальные особенности личности; I -физическое самочувствие, IV - негативное психоэмоциональное самочувствие; *** - р<0,001, ** - р<0,01, * -р<0,05.

Таким образом, СНЛ АГ вероятна при наличии высокого ИМТ, повышенного исходного САДо (т.е. превышающего уровень исходного САДк), при высоком индексе Соколова-Лайона, наличии признаков ГЛЖ по Корнельскому произведению, Корнельскому вольтажному критерию и индексу йиЬпег. Напротив, развитие СНЛ АГ менее вероятно у лиц старшего возраста, при наличии предшествующей АГТ и умеренном употреблении алкоголя. Исходя из выявленных в качестве предикторов показателей шкал опросников ПС и КЖ можно заключить, что данный феномен характерен для пациентов энергичных, целеустремленных, стремящихся к лидерству, но имеющих трудности в социальных контактах (шкалы 6, 8, 9 опросника СМОЛ), а также обладающих лучшим физическим самочувствием и высоким уровнем негативного психоэмоционального самочувствия в

16

амбулаторных условиях по сравнению с другими больными АГ (шкалы I и IV опросника КЖ). Предикторы CHJI АГ достаточно многочисленны и ряд из них (АДо, ЭКГ-критерии ГЛЖ, анамнестические данные) могут быть без труда обнаружены при рутинном обследовании больного.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

В течение многих лет метод СМАД успешно применяется для диагностики АГ и оценки эффективности АГТ, Результаты СМАД точнее по сравнению с традиционными клиническими измерениями отражают объективное состояние больного АГ (риск ССО, поражение органов-мишеней АГ). Объяснением этого факта является возможность с помощью СМАД определять истинный уровень АД у больного.

В прошлом СМАД использовали, главным образом, у больных с явной или предполагаемой чрезмерной тревожной реакцией на измерение АД (выраженным ЭБХ) с целью предупреждения гипердиагностики АГ и недооценки эффективности проводимого лечения. Однако в течение длительного периода оставалось в тени другое возможное соотношение результатов традиционных измерений АД и СМАД: сочетание нормальных величин АДк и повышенного уровня АДамб - скрытая АГ и CHJI АГ. Очевидно, что в подобных случаях вероятна недооценка уровня АД у больного и ошибочное заключение об отсутствии АГ или переоценка эффективности проводимой АГТ.

СНЛ АГ остается практически нерешенной проблемой в кардиологии, т.к. наличие нормального АДк у больного, получающего АГТ, как правило, расценивается как хороший результат лечения. Следовательно, эти пациенты могут не получать необходимой АГТ, что обуславливает риск ССО сопоставимый с риском ССО при стабильной АГ.

С другой стороны, тот факт, что величина АДк может неточно отражать эффективность АГТ у некоторых пациентов, не отменяет важности контроля АД традиционным способом. По данным исследования PAMELA (Pressioni Arteriöse Monitorate E Loro Associazioni), 12-летний риск смерти возрастает по мере увеличения числа методов, регистрирующих повышенный уровень АД у пациента (имеются в виду клинические измерения, СМАД и самоконтроль АД). Следовательно, наилучший АГЭ, должен заключаться в равномерном снижении и АДк и АДамб. Однако при амбулаторном контроле уровня АД могут быть получены я другие результаты, в частности, СНЛ.

СНЛ является одним из вариантов неэффективного (или недостаточно эффективного)

лечения больного АГ и, одновременно, весьма распространенным феноменом. Согласно

данным, полученным в настоящем исследовании, частота СНЛ АГ может колебаться от 11%

до 17% в зависимости от определения СНЛ (таблица 2). Наиболее статистически оправданным

17

оказалось определение CHJI основанное на определении уровня АДамб/раб - специально выделенный (уточненный) интервал дневного периода времени, соответствующий периоду максимальных физических, эмоциональных и интеллектуальных нагрузок (<р=0,422). В этом случае частота СИЛ АГ составила 11%. Определение, основанное на уровне АДамб/дн дает сходные результаты - 11,5% ((¡>=0,421). Полученные в I части исследования данные о частоте СНЛ АГ аналогичны результатам некоторых, в т. ч. немногочисленных когортных исследований по изучению скрытой АГ у пациентов, преимущественно получающих АГТ.

Во II части работы в специальном контролируемом исследовании Спл и Амл частота СНЛ оказалась значительно выше (таблица 6). Это обусловлено дизайном исследования, который предусматривал частые визиты больных в клинику для контроля АДк с целью подбора более эффективного лечения. Известно, что частые визиты к врачу с повторным контролем АДк сопровождаются тенденцией к снижению его уровня за счет регресса к среднему. Вероятно, именно это обстоятельство могло привести к высокой частоте СНЛ АГ. Данный факт может быть не только ограничением исследований перекрестного дизайна, но и клинической проблемой. До настоящего времени основным критерием эффективности АГТ является уровень АДк. При ведении больного АГ в условиях поликлиники или стационара частый контроль АДк может обуславливать высокую вероятность СНЛ АГ.

Это предположение нашло подтверждение в проведенном нами дополнительном анализе. В корреляционный анализ по Spearmen для расчета предикторов СНЛ АГ в качестве дополнительного признака был введен фактор последнего визита. При этом была выявлена положительная корреляция величины ЭСГ с этим фактором, наиболее достоверно по АДс, р=0,105. Необходимо отметить, что полученные во II части работы результаты не являются «экстраординарными», т.к. в некоторых исследованиях распространенность СНЛ также была высокой и составляла >60%, несмотря на то, что в этих работах проводилось одномоментное наблюдение.

Несомненное практическое значение имеет изучение различных АГП как возможных предикторов СНЛ (рисунок 2, таблица 4). Важно отметить, что принадлежность АГП к предикторам СНЛ не зависит напрямую от фактической частоты СНЛ при мототерапии данным АГП. Это несомненно отражает сложность взаимосвязи между фармакодинамическими свойствами АГП и соотношением уровней АДк и АДамб. По результатам I части исследования наибольшая частота СНЛ АГ наблюдалась при использовании АК Аш (5,5%) и ИАПФ лизиноприла (3,7%). Однако из данных препаратов лишь АК Амн оказался значимым предиктором СНЛ. В качестве предиктора СНЛ АГ может выступать и другой АК дилтиазем (таблица 4). II часть работы также подтвердила наличие большей частоты СНЛ АГ при использовании АК Амн (таблица 6). Примечательно, что в

18

корреляционном анализе предикторов CHJI по Spearmen во II части исследования все обнаруженные предикторы феномена оказались более достоверными при лечении Амн. CHJI АГ при терапии Амн может возникать вследствие значительно более выраженного действия препарата, как и других дигидропиридиновых АК, в первые часы после приема по сравнению с остальной частью суток. По данным одного из итальянских исследований прием АК менее характерен для больных с ГБХ на лечении. Если принять положение, что CHJI АГ является состоянием, диаметрально противоположным ГБХ на лечении, то эти результаты косвенно согласуются с данным настоящего исследования. Представляется существенным установление в качестве предикторов CHJI АГ и (3-АБ - метопролола и бетаксолола. Выявленная взаимосвязь приема (3-АБ с распространенностью CHJ1 АГ объясняется их способностью уменьшать тревожную реакцию на измерение АД за счет антиадренергического эффекта. Особенно важно отметить достоверно разную вероятность возникновения CHJI при приеме различных АГП: большую при лечении АК и Р-АБ, и меньшую при приеме ИАПФ, АРА и АИР.

Среди предикторов скрытой АГ наиболее часто называют мужской пол, относительно молодой возраст больных, курение, упоминаются также социально-психологические факторы. Наибольшая доказательная база в настоящее время накоплена в отношении такого фактора, как курение. Установленные в настоящем исследовании предикторы CHJI АГ, за исключением возраста больных, несколько иные. Это обусловлено большим по сравнению с эпидемиологическими исследованиями количеством рассматриваемых признаков, характером отбора больных в исследование и исходными характеристиками рандомизированных больных.

Одним из наиболее статистически значимых предикторов CHJ1 АГ в исследовании оказался уровень САДо (р<0,001). Это, как и такой предиктор как ВарСАДм, свидетельствует о более выраженных нарушениях вегетативной регуляции и механизмов адаптации сердечнососудистой системы у больных с CHJI по сравнению с пациентами, имеющими оптимальный эффект АГТ. Следует отметить, что такой важный предиктор CHJI АГ как ортостатическая гипертензия по величине САД легко диагностируется в клинических условиях и для этого не требуется больших временных затрат также как и для выявления других предикторов СНЛ: ЭКГ-критериев ГЛЖ, некоторых демографических сведений о больных (возраст, ИМТ) и анамнестических данных (прием в прошлом АГП, употребление алкоголя). Обращает на себя внимание, что среди ЭКГ-критериев ГЛЖ наиболее достоверными предикторами являются Корнельское произведение и Корнельский вольтажный критерий, надежность которых подтверждена рядом отечественных и зарубежных исследований.

Полученные в работе сведения о связи СИЛ с возрастом, ИМТ, предшествующей АГТ и другими анамнестическими данными частично согласуются, а частично противоречат результатам известных к настоящему времени исследований, затрагивающих эту тему. Эти противоречия не влияют на точность комплексной характеристики феномена СИЛ АГ в целом.

Обнаруженные при анализе исходных данных СМАД предикторы СИЛ АГ, подтверждают самостоятельное значение этого феномена. Действительно, СИЛ может быть не только следствием «склонности» пациента к скрытой АГ («фенотип»), но и недостаточно эффективной АГТ у больных стабильной АГ. Среди отобранных в логистическом регрессионном анализе признаков не оказалось средних величин АДамб, высокие значения которых, очевидно, являются предикторами неэффективности лечения как таковой. Следует сделать вывод, что к СНЛ предрасположены больные с исходно повышенной Вар АД, отсутствием эпизодов значительного снижения АД в течение суток и максАД в последние часы СМАД.

Факторы, являющиеся причинами скрытой АГ можно разделить на 2 группы: 1 группа обуславливает повышенный уровень АДамб, 2 группа - относительно низкий уровень АДк. К 1 группе относятся стресс, повышенные психоэмоциональные нагрузки, некоторые исходные характеристики СМАД. Выявленные в работе социально-психологические особенности пациентов с СНЛ, имеющие следствием относительно малую тревожную реакцию на измерение АД и, следовательно, относительно низкий уровень АДк на фоне АГТ, несомненно относятся ко 2 группе факторов. В I и II части исследования социально-психологические предикторы СНЛ АГ оказались не идентичными. Это связано со статистически достоверной разницей в исходных характеристиках больных, в том числе и по показателям шкал опросников КЖ и ПС, и перекрестным дизайном исследования во II части работы. Тем не менее, взаимосвязь психосоциальных характеристик больных АГ и СНЛ совершенно очевидна.

Исследование имело некоторые ограничения. Одно из них - определение предикторов СНЛ на основании анализа ЭСГ. С учетом частоты распространенности СНЛ АГ, такой методический подход представляется оправданным при относительно небольшом числе наблюдений и уже применялся в некоторых зарубежных исследованиях. Необходимо иметь в виду, что часть пациентов со значительным ЭСГ не может быть отнесена в группу СНЛ АГ, т. к. их АДк может быть также повышено.

К ограничениям работы можно отнести и отсутствие точных сведений о времени приема АГП в некоторых наблюдениях, вошедших в I часть исследования. Все клинико-фармакологические исследования, результаты которых вошли в базу данных, выполнялись по

20

стандартному протоколу, согласно которому АГП следовало принимать утром после измерения АДк. Итоговый контроль уровня АД выполнялся не ранее чем после 4 нед. АГТ, т.е. когда эффект АГП должен был стабилизироваться. Взаимосвязь между временем измерения АДк и распространенностью СНЛ АГ изучалась в нескольких работах, в которых сравнивались лишь вечерний и утренний контроль АДк, причем время последнего не детализировалось. Эти факты, а также выявленное нами значительное влияние социально-психологических характеристик пациентов на величину ЭСГ, позволяют сделать заключение о том, что возможные различия во времени приема АГП не оказали существенного влияния на полученные результаты.

В настоящее время на практике преобладает комбинированная терапия АГ, предметом же изучения выполненной работы являлась в основном монотерапия. Казалось бы, это могло привести к переоценке частоты СНЛ АГ. Контраргументом служат следующие факты: лечение было достаточно эффективным - в обеих частях работы были достигнуты целевые или близкие к целевым величины АДамб; в I части работы АГТ привела к преобладанию ЭБХ, а не ЭСГ и СНЛ АГ; комбинированная АГТ (Амн+Гхт или Спл+Гхт) в корреляционном анализе по Spearmen не оказала достоверного влияния на величину ЭСГ.

Полученные нами результаты по частоте и предикторах СНЛ АГ являются достаточно надежными и показательными.

Таким образом, СНЛ АГ является широко распространенным феноменом, существенно влияющим на результаты лечения АГ. Предикторы СНЛ АГ многообразны и могут быть различными у разных групп больных АГ. Выявление некоторых из них не представляет особых трудностей и может быть осуществлено при помощи тщательного сбора анамнеза и рутинных методов обследования - измерения у пациента АДо, расчета ЭКГ-индексов ГЛЖ и ИМТ.

ВЫВОДЫ

1. Согласно результатам анализа базы данных (п=219) частота скрытой неэффективности лечения артериальной гипертонии при использовании разных определений этого состояния составляет от 8% до 16%. Наиболее статистически надежным является определение скрытой неэффективности лечения, основанное на оценке уровня амбулаторного артериального давления в рабочий период времени (коэффициент ср=0,422). При использовании указанного определения распространенность скрытой неэффективности лечения составляет 11%.

2. Частота скрытой неэффективности лечения артериальной гипертонии может быть

значительна в клинико-фармакологических исследованиях, сопровождающихся частыми

21

визитами в клинику (например, при перекрестном дизайне). В сравнительном, контролируемом, рандомизированном, перекрестном исследовании спираприла и амлодипина частота скрытой неэффективности лечения на фоне терапии спираприлом составила 34-38%, амлодипином - 39-42%.

3. Скрытая неэффективность лечения больных артериальной гипертонией в большей степени вероятна при применении антагонистов кальция и Р-адреноблокаторов и менее характерна при лечении ингибиторами ангяотензин-преврашающего фермента и антагонистами рецепторов к аягиотензину II. Согласно результатам логистического регрессионного анализа базы данных достоверными предикторами скрытой неэффективности лечения являются: прием амлодипина (р<0,01) и прием метопролола (р<0,05). Отмечалась явная тенденция к скрытой неэффективности лечения при использовании других антагонистов кальция и р-адреноблокаторов: дилтиазема (р=0,058) и бетаксолола (р=0,057).

4. Предикторами скрытой неэффективности лечения артериальной гипертонии служат следующие факторы, выявляемые при рутинном клиническом обследовании пациента: повышенный уровень исходного ортостатического систолического артериального давления (р<0,001) по сравнению с клиническим; электрокардиографические индексы гипертрофии левого желудочка сердца: индекс Соколова-Лайона (р<0,01-0,05), Корнельский вольтажный критерий (р<0,01-0,05), Корнельское произведение (р<0,01-0,05), индекс виЬпсг (р<0,05); молодой возраст больного (р<0,05); повышенный индекс массы тела (р<0,05); отсутствие предшествующей антигипертензивной терапии (р<0,05); отсутствие употребления алкоголя (р<0,05).

5. Предикторами скрытой неэффективности лечения артериальной гипертонии являются следующие исходные характеристики суточного профиля артериального давления: повышенная вариабельность в течение 24 часов; отсутствие эпизодов значительного снижения артериального давления в дневной период времени; максимальный уровень артериального давления в ранние утренние часы.

6. Скрытая неэффективность лечения артериальной гипертонии ассоциируется с более высокими значениями I, II, IV, V, VI шкал опросника качества жизни и б, 8, 9 шкал многофакторного опросника личности, что свидетельствует о стеническом тане поведения, сочетающемся с трудностями в социальных контактах. Взаимосвязь скрытой неэффективности лечения артериальной гипертонии и психосоциальных показателей носит сложный характер и может видоизменяться в зависимости от исходных характеристик больных артериальной гипертонией.

7. Ингибитор ангиотензин-превращаюгцего фермента спираприл с длительным периодом полувыведения по влиянию на основные характеристики суточного профиля артериального давления достоверно не отличается от антагониста кальция амлодипина. Значение индекса сглаживания, характеризующего равномерность действия препаратов, для систолического/диастолического артериального давления при лечении спираприлом составили 0,55/0,45, при лечении амлодипином 0,65/0,56; различия были статистически не достоверны.

Практические рекомендации

1. При ведении больного АГ, сопровождающемся большим числом визитов в клинику, следует учитывать высокую вероятность СНЛ АГ. Для большей объективности оценки результатов лечения в этом случае весьма желательно измерение АД вне клиники - СМАД или самоконтроль АД.

2. Необходим более тщательный контроль уровня АДо при лечении больных АГ с целью не только ранней диагностики ортостатической гипотензии вследствие приема АГП, но и своевременного выявления СНЛ АГ, которая возможна в случаях превышения САДо над САДк.

3. У больных АГ ценную информацию может дать оценка различных ЭКГ-критериев ГЛЖ. Некоторые из этих критериев (Корнельское произведение, Корнельский вольтажный индекс, индекс ОиЬпег) являются вероятными предикторами СНЛ АГ.

4. Для оценки результатов СМАД у больных, принимающих АГТ, целесообразно отдельно анализировать специальные временные интервалы СП АД (утренний и рабочий период времени) для исключения или диагностики СНЛ АГ.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Горбунов В.М., Смирнова М.И., Андреева Г.Ф., Деев А.Д. Влияние ингибитора ангиотензин-превращающего фермента спираприла на показатели суточного профиля артериального давления, качества жизни и психологического статуса больных артериальной гипертонией I-II степеней. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008;6:10-16.

2. Smirnova М., Andreeva G., Gorbunov V., Deev A. Prevalence of masked hypertension in treated patients according to different definitions. J Hypertens 2008; 26 (suppl 1): S481.

3. Смирнова М.И., Горбунов B.M., Деев А.Д., Андреева Г.Ф. Определения, распространенность и предикторы скрытой неэффективности лечения артериальной гипертонии. Повышение качества и доступности кардиологической помощи. Материалы Конгресса, М., 2008. с. 347.

4. Смирнова М.И., Горбунов В.М., Деев А.Д. Распространенность скрытой артериальной гипертонии у больных, получающих антипшертензивную терапию, при использовании различных определений. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2008;6 (приложение 1): 71-72.

5. Горбунов В.М., Смирнова М.И., Андреева Г.Ф., Деев А.Д. Влияние спираприла на показатели клинического и амбулаторного артериального давления и их соотношение у больных артериальной гипертонией. Российский кардиологический журнал 2009;1:57-61.

6. Горбунов В.М., Смирнова М.И., Андреева Г.Ф., Деев А.Д., Шальнова С.А. Распространенность и предикторы скрытой неэффективности лечения артериальной гипертонии при использовании различных антигипертензивных препаратов. Кардиология. 2009; 2(49):32-37.

7. Горбунов В.М., Смирнова М.И., Деев А.Д. Оценка равномерности антигипертензивного эффекта амлодипина в контролируемом исследовании. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2009; 2:22-26.

Заказ №652. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Цель работы.8

Задачи исследования.8

Научная новизна.8

Практическая значимость.9

Глава I. Обзор литературы.10

Введение.10

ВЫВОДЫ

1. Согласно результатам анализа базы данных (п=219) частота скрытой неэффективности лечения артериальной гипертонии при использовании разных определений этого состояния составляет от 8% до 16%. Наиболее статистически надежным является определение скрытой, неэффективности лечения, основанное на оценке уровня амбулаторного артериального давления в рабочий период времени (коэффициент (р=0,422). При использовании-указанного, определения распространенность скрытой неэффективности лечения составляет 11%.

2. Частота скрытой неэффективности лечения артериальной гипертонии может быть значительна в клинико-фармакологических исследованиях, сопровождающихся частыми визитами в клинику (например, при перекрестном дизайне). В' сравнительном, контролируемом, рандомизированном, перекрестном исследовании спираприла и амлодипина частота скрытой неэффективности лечения на фоне терапии спираприлом составила 34-38%, амлодипином - 39-42%. 3. Скрытая неэффективность лечения больных артериальной гипертонией, в большей степени вероятна при применении антагонистов кальция и р-адреноблокаторов и менее характерна при лечении ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и антагонистами рецепторов- к ангиотензину II. Согласно результатам логистического регрессионного анализа базы данных достоверными предикторами скрытой неэффективности лечения являются: прием амлодипина (р<0,01) и прием метопролола (р<0,05). Отмечалась явная тенденция к скрытой неэффективности лечения при использовании других антагонистов кальция и p-адреноблокаторов: дилтиазема (р=0,058) и бетаксолола (р=0,057).

4. Предикторами скрытой неэффективности лечения артериальной гипертонии служат следующие факторы, выявляемые при рутинном клиническом обследовании пациента: повышенный уровень исходного ортостатического систолического артериального давления (р<0,001) по сравнению с клиническим; электрокардиографические индексы гипертрофии левого желудочка сердца: индекс Соколова-Лайона (р<0,01-0,05), Корнельский вольтажный критерий (р<0,01-0,05), Корнельское произведение (р<0,01-0,05), индекс Gubner (р<0,05); молодой возраст больного (р<0,05); повышенный индекс массы тела (р<0,05); отсутствие предшествующей антигипертензивной терапии (р<0,05); отсутствие употребления алкоголя (р<0,05).

5. Предикторами скрытой неэффективности лечения артериальной гипертонии • являются следующие исходные характеристики суточного профиля артериального давления: повышенная вариабельность в течение- 24 часов; отсутствие эпизодов значительного снижения артериального давления в дневной период времени; максимальный уровень артериального давления в ранние утренние часы.

6. Скрытая неэффективность лечения артериальной гипертонии ассоциируется с более высокими значениями I, II, IV, V, VI шкал опросника качества жизни и б, 8, 9 шкал многофакторного опросника- личности,1 что свидетельствует о стеническом типе поведения, сочетающемся с трудностями в социальных контактах. Взаимосвязь скрытой неэффективности^ лечения артериальной гипертонии и психосоциальных показателей носит сложный характер и может видоизменяться в зависимости от исходных характеристик больных артериальной гипертонией.

7. Ингибитор ангиотензин-превращающего фермента спираприл с длительным периодом полувыведения по влиянию на основные характеристики суточного профиля артериального давления достоверно не отличается от антагониста кальция амлодипина. Значение индекса сглаживания, характеризующего равномерность действия препаратов, для систолического/диастолического артериального давления при лечении спираприлом' составили 0,55/0,45, при лечении амлодипином 0,65/0,56; различия были статистически не достоверны.

Практические рекомендации

1. При ведении больного АГ, сопровождающемся большим числом визитов в клинику, следует учитывать высокую вероятность СНЛ АГ. Для большей объективности оценки результатов лечения в этом случае весьма желательно измерение АД вне клиники - СМАД или самоконтроль АД.

2. Необходим более тщательный контроль уровня оАД при лечении больных АГ с целью не только ранней диагностики ортостатической гипотензии вследствие приема АГП, но и своевременного выявления СНЛ АГ, которая возможна в случаях превышения оСАД над кСАД.

3. У больных АГ ценную информацию может дать оценка различных ЭКГ-критериев ГЛЖ. Некоторые из этих критериев (Корнельское произведение, Корнельский вольтажный индекс, индекс Gubner) являются вероятными предикторами СНЛ АГ.

4. Для оценки результатов СМАД у больных, принимающих АГТ, целесообразно отдельно анализировать специальные временные интервалы СП АД (утренний и рабочий период времени) для исключения или диагностики СНЛ АГ.