Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Склеродермия, ассоциированная со злокачественными новообразованиями (клинико-патогенетическое обоснование)

На правах рукописи

ДВОРНИКОВ Антон Сергеевич

СКЛЕРОДЕРМИЯ, АССОЦИИРОВАННАЯ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ (КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ)

14.01.10 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

я ДЕК 2013

005541651

Москва-2013

005541651

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант: академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Скрипкин Юрий Константинович

Официальные оппоненты:

Галлямова Юлия Альбертовна, доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры дерматовенерологии, микологии и косметологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России

Заславский Денис Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Новикова Любовь Анатольевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой дерматовенерологии ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко» Минздрава России

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Защита состоится «25» декабря 2013 года в 15 часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.26 при ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки РФ по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая д. 10/2.

С диссертацией можно ознакомиться в учебно-научном информационном библиотечном центре ГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки РФ по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая д.6.

С*"* л

Автореферат разослан «» 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Славянская Т.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В XXI веке изучение дерматологических паранеопластических феноменов и дерматозов, ассоциированных со злокачественными новообразованиями, считается одной из наиболее актуальных проблем современной медицинской науки и практического здравоохранения (Райцева С.С., 2003; Кубанова A.A., Тихонова Л.И., 2004; Ларионова М.В., 2004; Алексеева О.П., Михайлова З.Д., 2008; Орлова Е.В., 2010; Clare A. Pipkin, 2008).

Неутешительные статистические данные о распространенности онкологических заболеваний свидетельствуют о том, что с каждым годом эта медицинская и социальная проблема становится все серьезнее (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009). В 2009 году Минздравом России начата Национальная онкологическая программа, которая направлена на совершенствование организации оказания медицинской помощи онкологическим больным, снижение заболеваемости и смертности, увеличение продолжительности жизни (Чиссов В.И. и соавт., 2010). Это ставит перед отечественным здравоохранением задачу обеспечить своевременное и широкое внедрение в повседневную практику современных достижений медицинских технологий в области профилактики и ранней диагностики онкопатологии с учётом клинической целесообразности.

Дерматовенерологическая служба тесно связана с действующей системой онкологической помощи. Очевидна необходимость совершенствования организации профилактических мероприятий, активного выявления и диагностики опухолевых болезней, диспансеризации пациентов с хроническими и предопухолевыми заболеваниями (Бахлаев И.Е., 2001; Молочков В.А. и соавт., 2004). Паранеопластические феномены можно рассматривать как процессы, в которых дерматологические, терапевтические и онкологические проблемы тесно переплетаются и представляют актуальные клинические задачи для врачей первого контакта (Гогин Е.Е., 2008; Wolff Н., 2001).

Значение ассоциативных отношений «дерматоз - опухоль» или «опухоль — дерматоз» в теоретической и практической медицине с каждым годом возрастает. Выдвигаются многочисленные гипотезы о патогенетических отношениях между злокачественными опухолями и заболеваниями кожи (Шадыев Х.К., 1985; Скрипкин Ю.К., Бутов Ю.С., 2009).

Очевидная патофизиологическая взаимосвязь различных дерматозов открывает фундаментальную проблему этиологического и патогенетического сообщества паранеопластических феноменов и злокачественных новообразований человека.

В настоящее время имеется явная тенденция к нарастанию числа кожных

заболеваний, рассматриваемых как паранеопластические синдромы, которые раньше не относились к таковым, в частности, склеродермия, что требует дальнейшего углублённого изучения патогенеза диффузных болезней соединительной ткани (ДБСТ) (Галил-Оглы Г.А. и соавт., 2005; Орлова Е.В., 2010). Многие врачи пока недостаточно осведомлены о подобной взаимосвязи и не совсем ясно представляют себе группу «параонкологических» форм заболеваний, которые могут быть ранними признаками злокачественного опухолевого процесса в организме человека (Тареев Е.М., 1984; Малишевская Н.П. и соавт., 2003).

Ассоциация между риском развития неопластических процессов и диффузными болезнями соединительной ткани является объектом исследования в течение последних десятилетий (Гусева Н.Г., 1984; Кривенко З.Ф., 1990; Акимов В.Г., 2006; Молочков В.А. и соавт., 2006; Болотная JI.A., СербинаИ.М., 2008; Zintzaras Е. et al., 2005). Распознавание и оценка подобных состояний встречают определенные трудности, связанные с различной степенью выраженности симптомов «первой» и «второй» болезни, клинической гетерогенностью, а также с недостаточной изученностью всего процесса становления заболеваний (Нестеров А.И., Сигидин Я.А., 1966; Десинова О.В., 2008; Сидорова Л.Л. и соавт., 2010).

По мнению профессора Н.Г. Гусевой, склеродермия — яркая нозологическая форма и уникальная природная модель локального и генерализованного фиброза, относящаяся к так называемым «эволютивным коллагенозам» (Гусева Н.Г., 2002).

Несмотря на значительный фонд специальной литературы, посвященной проблеме соотношений «склеродермия - опухоль», непримиримая дискуссия сторонников и противников признания паранеопластической формы склеродермии сохраняется до сих пор. Изучение вариабельных дерматологических клинических проявлений склеродермии в контексте злокачественных новообразований может иметь особое значение для более полного понимания патогенеза этого заболевания.

Вместе с тем учение об этиологии и патогенезе склеродермии развивается в порядке затянувшейся во времени дискуссии (Хамаганова И.В., 1987; Бутов Ю.С., Тогузов Р.Т., 2002; Волнухин В.А., 2004). На сегодняшний день следует признать то, что единого междисциплинарного подхода к пациентам со склеродермией опухоль-ассоциированной формой нет. Поэтому исследования, направленные на концептуальное решение этой проблемы, в том числе оптимизацию существующих патогенетических теорий, разработку новых комплексных методов диагностики, обобщение в сравнительном аспекте имеющегося опыта и выбор согласованных подходов к таким проблемным пациентам, являются весьма актуальными.

Высокая социальная, клиническая и научная значимость проблемы обусловливает необходимость настоящего исследования. С учетом вышесказанного в работе поставлены следующие цель и задачи.

Цель исследования: изучение клинических и патогенетических особенностей склеродермии, ассоциированной с онкологическими заболеваниями, и разработка на этой основе критериев ранней диагностики.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинического течения локализованной и системной склеродермии при ассоциации с неопластическими процессами.

2. Провести исследование состояния популяционного состава лимфоцитов, продукции внутриклеточных цитокинов и гуморального звена иммунитета у больных склеродермией на фоне онкологических заболеваний.

3. Выявить особенности состояния системы перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты организма у пациентов со склеродермией опухоль-ассоциированной формы.

4. Определить уровень адренокортикотропного гормона, кортизола и Р-эндорфина в плазме крови у больных склеродермией с учетом наличия у пациентов онкологического процесса.

5. Оценить психоэмоциональный статус у больных с локализованной и системной формой склеродермии при сочетании их со злокачественными новообразованиями.

6. Провести оценку качества жизни у обследованных пациентов с опухоль-ассоциированной склеродермией.

Основные положения, выносимые на защиту Локализованная бляшечная склеродермия опухоль-ассоциированная форма, экстрагенитальный склероатрофический лихен опухоль-ассоциированная форма и генитальный склероатрофический лихен опухоль-ассоциированная форма имеют особенности клинического течения: высокое сочетание редких форм, возраст пациентов старше 50 лет, длительность заболевания, собственную и/или наследственную онкоотягощенность, наличие сопутствующей патологии.

У больных склеродермией, ассоциированной с неоплазией, выявлены нарушения иммунной регуляции, наличие оксидативного стресса на фоне снижения антиоксидантной защиты организма, торможение продукции АКТГ, кортизола и р-эндорфина, повышение уровня тревоги, депрессии и наличие алекситимии, что сопровождается снижением качества жизни больных.

Степень выраженности расстройств иммунного, оксидативного, нейроэндокринного, психоэмоционального статусов, уровень качества жизни больных определяется как клиническими особенностями заболевания, так и наличием онкологического процесса.

Научная новизна результатов исследования

Впервые проведено комплексное изучение клинических и патогенетических особенностей развития различных форм склеродермии, ассоциированных со злокачественными опухолями.

Разработана патофизиологическая концепция развития склеродермии, ассоциированной с неоплазией, которая рассматривает местные и общие проявления дезорганизации соединительной ткани и ассоциированных органогенных расстройств с позиции иммунобиологического, метаболического, нейрогуморального и психоэмоционального уровней дисрегуляции.

На основании полученных данных предложена клиническая разновидность локализованной бляшечной склеродермия опухоль-ассоциированной формы, экстрагенитапьный склероатрофический лихен опухоль-ассоциированной формы и генитальный склероатрофический лихен опухоль-ассоциированной формы.

Внедрение результатов исследования

Результаты проведённого исследования внедрены в лечебную практику ФГБУ ГНЦЦК Минздрава России, НИИ клинической онкологии ФГБУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, БУЗ ВО «ГКБ №7» г. Воронежа, БУЗ ВО «ВОККВД», ОГБУЗ «КВД» г. Белгорода, а также используются в педагогическом процессе для обучения студентов, интернов, ординаторов кафедры дерматовенерологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования предложен комплекс клинико-лабораторных мероприятий для пациентов с различными формами склеродермии, ассоциированной с онкологическими заболеваниями, который позволяет установить закономерность сочетания склеродермии со злокачественными новообразованиями, расширяет патогенетический диапазон диагностических исследований с целью разработки дифференцированных профилактических мероприятий и повышения эффективности ранней диагностики и снижения риска развития онкологической патологии у больных данной группы. Клинико-лабораторный комплекс разработан на базе общедоступных методов и может быть рекомендован в клинической практике.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены в ходе проведения на совместных заседаниях и научно-практических конференциях кафедры дерматовенерологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, КВКД № 1 ДЗМ (Москва, 2005-2010); на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 3-7

апреля 2006); на IX Всероссийской конференции дерматовенерологов (Екатеринбург, 1-2 июня 2006); на научно-практической конференции памяти профессора М.М. Желтакова (Москва, 2006-2007); на Саммите дерматовенерологов Черноземья (Воронеж, 6 апреля 2007); на II Международном конгрессе «Immune-Mediate Diseases: From theory to Therapy» (Москва, 10 сентября 2007); на Московском научном обществе дерматовенерологов и косметологов им. А.И. Поспелова (Москва, 2007-2008); на юбилейной 25-й научно-практической конференции с международным участием «Рахмановские чтения. Современная дерматовенерология: от истории к инновациям» (Москва, 31 января и 1 февраля 2008); на II Международном симпозиуме «Молекулярно-генетическая диагностика злокачественных опухолей человека», ФГБУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН (Москва, 23 января 2009); 10-th International Congress of Dermatology (Прага, 20-24 мая 2009); на Международном форуме «Инновационное развитие через рынок интеллектуальной собственности» (Москва, 23 апреля 2010); на XII Всероссийском Съезде дерматовенерологов и косметологов (Москва, 26-29 июня 2012); на II Конференции дерматовенерологов и косметологов Сибирского федерального округа (Иркутск, 13-14 октября 2012); на II Конференции дерматовенерологов и косметологов Южного федерального округа (Краснодар, 11-12 октября 2012); на Конференции дерматовенерологов и косметологов, посвященная 75-летию дерматовенерологической службы Челябинской области (Челябинск, 26 октября 2012); на II • Конференции дерматовенерологов и косметологов Приволжского федерального округа (Казань, 9-10 ноября 2012).

Работа апробирована на расширенной конференции кафедры дерматовенерологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и ФГБУ ГНЦЦК Минздрава России 10 сентября 2012 г. и предложена к защите.

Публикации

Основные положения диссертации изложены в 45 печатных работах в ведущих рецензируемых научных изданиях, 23 из которых в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов диссертации.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 220 страницах компьютерного текста, состоит из введения, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список использованной литературы включает 105 отечественных и 184 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 50 таблицами, 52 рисунками.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и при

поддержке Совета по грантам Президента Российской Федерации. Победители конкурсов 2006 и 2008 гг. по государственной поддержке ведущих научных школ (академик РАМН, д.м.н., профессор Ю.К. Скрипкин) НШ-3567.2006.7; НШ-4397.2008.7.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объекты и методы исследования. Данное клиническое исследование основано на результатах наблюдения 988 пациентов со склеродермией, из них 878 с локализованной и 110 с системной формами, на кафедре дерматовенерологии лечебного факультета (заведующая — академик РАМН, д.м.н., профессор A.A. Кубанова) ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (ректор — д.м.н., профессор А.Г. Камкин).

Проведены исследования по изучению клинических проявлений склеродермии с выделением опухоль-ассоциированной формы, субъективных и объективных показателей с использованием методов лабораторного обследования, психологического тестирования, оценки качества жизни.

При проведении открытого рандомизированного исследования были соблюдены этические нормы, изложенные в выписке из протокола заседания Этического Комитета Российского государственного медицинского университета № 68 от 23 апреля 2007 года.

Распределение пациентов по группам наблюдения представлено на рис. 1.

Объем исследования

988 пациентов с JIC и ССД

Группы наблюдения |-—==- ЛС (п=878) ССД (п=110)

ЛС без неоплазии (п=848) ЛС опухоль-ассоциированной формы (п=30) ССД опухоль-ассоциированной формы (п=11) ССД без неоплазии (п=99)

JIC с типичной клиникой (п=720)

JIC редких форм (п=128)

Рис. 1. Распределение пациентов по группам (клиническое исследование)

Возраст пациентов составлял от 18 до 86 лет, средний возраст обследованных больных ЛС равнялся 61,1±8,2 года. Средний возраст пациентов ССД - 51,1 ±6,7 года. Среди обследованных больных ЛС, ССД подавляющее большинство составляли женщины (769 пациентов, 77,3%).

Продолжительность заболевания у обследуемых больных ЛС варьировала от 1 месяца до 43 лет и в среднем составила 12,7±2,4 лет, средняя продолжительность болезни у пациентов ССД составила 10,8±3,6 года.

Оценка наследственной отягощенности выявила отягощенный анамнез по аутоиммунным заболеваниям у 330 больных (33,4%), по онкологическим

заболеваниям - у 271 пациента (27,4%). 426 человек (43,1%) проживали в экологически неблагоприятной обстановке. У 87 больных (8,8%) обнаружено негативное влияние производственных факторов. ИППП в анамнезе указали 186 пациентов (18,8%). Вредные привычки (табакокурение, злоупотребление алкоголем) отмечали 226 человек (22,9%).

Среди факторов, наиболее часто предшествующих началу заболевания, отмечены нарушения в психоэмоциональной сфере (стрессы, нервное перенапряжение) - у 232 больных (23,5%). Среди других причин больными указаны: инфекционные заболевания, травмы, переохлаждение, солнечная инсоляция, гормональные изменения, ятрогенные факторы. Ни с чем не связывал возникновение патологического процесса - 521 (52,8%) пациент.

Среди больных преобладали пенсионеры (401 больной, 45,7%), лица с довольно низким образовательным цензом (513 больных, 54,4%).

Сопутствующая патология была выявлена у большинства пациентов — 820 человек, что составило 83,0%. Среди сопутствующей соматической патологии лидирующую позицию занимают заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС) (33% и 42,7%), хронические заболевания органов дыхания (18,8% и 33,6%), заболевания желудочно-кишечного тракта (23,8% и 25,2%) и ЛОР-органов (13,8% и 16,4%) при ЛС и ССД соответственно. Общее количество больных с различной эндокринной патологией составило 37,9% и 57% случаев при ЛС и ССД соответственно. У 46,0% из общего числа больных, находившихся под наблюдением, одновременно диагностированы и другие дерматологические заболевания.

Лабораторные исследования, психологическое тестирование, определение ДИКЖ проводили 334 пациентам со склеродермией различных форм, которые путем случайной выборки распределялись по группам, сопоставимым по основным клиническим и прогностическим признакам. Для оценки лабораторных данных пациенты, находившиеся под нашим наблюдением, были разделены на 6 сопоставимых между собой групп:

1) 128 больных ЛС с редкими формами без неоплазии (ЛС);

2) 66 больных генитальным САЛ без неоплазии (САЛ);

3) 99 пациентов с ССД без неоплазии (ССД);

4) 16 пациентов ЛС опухоль-ассоциированной формой (ЛС,);

5) 14 больных генитальным САЛ, ассоциированным с вульварной неоплазией (САЛ,);

6) 11 пациентов с ССД опухоль-ассоциированной формой (ССД,).

При подборе контингента учитывали длительность заболевания, наличие сопутствующих заболеваний, пол, возраст. Количество пациентов в группах можно считать репрезентативным. Распределение больных по группам лабораторного исследования представлено на рис. 2.

Объем исследования

Группы наблюдения |- ЛС (п=224)

ЛС Группа 1 (п=128) САЛ Группа 2 (п=66) ЛС, Группа 4 (п=16) САЛ, Группа 5 (п=14)

сед

Группа 3 (п=99)

сед,

Группа 6 (п=11)

Рис. 2. Распределение больных по группам (лабораторное исследование)

В соответствии с целью и задачами работы осуществлено комплексное обследование пациентов, включавшее определение популяционного состава лимфоцитов CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, содержание иммуноглобулинов классов А, М, G в сыворотке крови, исследование продукции внутриклеточных цитокинов: интерлейкина-2 (IL-2), интерлейкина-4 (IL-4) и интерферон-гамма (INF-y), показателей перекисного окисления липидов (ООС, окисленные ЛПНП, ОАА, СОД), уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола, ß-эндорфина, оценку психоэмоционального статуса по уровню тревоги и депрессии по шкале Цунга, алекситимии по Торонтской алекситимической шкале, качества жизни больных с использованием вопросника дерматологического индекса качества жизни.

Определение популяционного состава лимфоцитов CD3+, CD4+, CD8+, CD 19+ в сыворотке крови проводили методом проточной цитофлуориметрии (ImmunoTrol, ImmunoTrol Low, Beckman-Coulter, США) с использованием проточного цитометра Су Flow Space (Partee GmbH, Германия). Математическую обработку цитометрических данных проводили при помощи программы Partee FloMax (Partee GmbH, Германия).

Содержание иммуноглобулинов класса А, М, G в сыворотке крови изучали методом иммунотурбидиметрии на биохимическом анализаторе Flexor Е с помощью набора реагентов производства BioSystems (Испания).

Исследование продукции внутриклеточных цитокинов IL-2, IL-4, INF-y в лимфоцитах проводили методом проточной цитофлуорометрии на анализаторе Су Flow производства компании Partee (Германия) с использованием реактивов фирмы Beckman Coulter (США). Выполнялся анализ индуцирования продукции INF-y, IL-2 и IL-4 в общей популяции Т-лимфоцитов, который осуществлялся путем добавления форбол-миристат-ацетата, активирующего протеинкиназу С. Конечным результатом исследования являлся расчет процента Т-лимфоцитов, в которых был индуцирован синтез IL-2, IL-4 и INF-y.

Общую окислительную способность сыворотки (ООС), окисленные липопротеины низкой плотности (окисленные ЛПНП), общую антиоксидантную активность сыворотки (ОАА), супероксидцисмутазу (СОД)

(Cu/Zn-форма) крови определяли энзиматическим тестом на анализаторе ИФА-ридер Униплан (Пикон, Россия) с использованием реактивов фирмы Labor Diagnostika Nord GmbH KG (Германия), Biomedica (Германия), CanAg Diagnostics AB (Швеция), Bender MedSystem (Австрия).

Концентрацию АКТГ в плазме крови, кортизола в сыворотке крови определяли методом иммунохемилюминесцентного анализа на автоматическом анализаторе Immulite 2000 с использованием реагентов производства компании Siemens (Германия).

Концентрацию Р-эндорфина в сыворотке крови исследовали иммуноферментным методом ИФА ELISA на плашечном ридере Униплан компании Пикон (Россия) с использованием реактивов компании Peninsula Laboratories (США).

Исследование психоэмоционального статуса включало самооценку тревоги по шкале Цунга (Zung W., 1980), самооценку депрессии по шкале Цунга (Zung W., 1965), оценку уровня алекситимии по Торонтской алекситимической шкале - TAS (Taylor G.J., 1985).

Оценка качества жизни больных проводилась с помощью дерматологического индекса качества жизни ДИКЖ (Dermatology Life Quality Index - Finlay, 1994).

Статистическая обработка. Анализ и обработка статистических данных выполнялись на персональном компьютере с использованием пакета программ STATISTICA 6.0 и применением методов математической статистики. Для оценки достоверности показателей и различий признаков использовали критерий Стьюдента. Различия и связь признаков считались статистически значимыми при р<0,05.

Статистическую обработку результатов исследований проводили на ПЭВМ с помощью пакетов стандартных статистических программ с использованием параметрических критериев (Сидоренко Е.В., 2002; Хафизьянова Р.Х. и соавт., 2006).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты клинических наблюдений. Среди больных ЛС преобладали пациенты с бляшечной формой (572 случая, 65,2%), больных с САЛ было 236 человек (26,9%), с линейной склеродермией - 61 (6,9%), с атрофодермией Пазини-Пьерини - 9 (1%).

В соответствии с современной клинической классификацией выделяли типичные разновидности ЛС: индуративно-атрофическую форму бляшечной склеродермии, пятнисто-папулезную форму САЛ. К редким формам бляшечной локализованной склеродермии относили: келоидоподобную, глубокую (узловатую), буллезную, генерализованную, сочетанные формы; к редким

формам CAJI: буллезную (эрозивно-язвенную), буллезно-гемморагическую, генерализованную, сочетанные формы.

Симптомы кожного поражения у 720 (82%) больных JIC были типичными для локализованной склеродермии различных форм. У 158 (18%) пациентов имели место редкие формы течения JIC (128 больных, 14,6%) и ассоциация с онкологическими заболеваниями (30 пациентов, 3,4%).

Пациенты с классическим течением JIC представляли самую большую группу со всеми клиническими вариантами течения, а именно: индуративно-атрофическая - 454 больных (51,7%), пятнисто-папулезная форма CAJI - 196 больных (26,9%), линейная склеродермия - 61 больной (7,0%) и атрофодермия Пазини-Пьерини — 9 человек (1,0%).

У 319 больных JIC (44,3%) были выявлены единичные очаги (1-3 очага), у 160 больных (22,2%) - 4-5 очагов, то есть у 479 больных (66,5%) процесс носил локализованный характер. У 52 больных (7,2%) встречались распространенные формы (5-10 очагов). У 189 пациентов (26,3%) отмечен диссеминированный характер поражения (более 10 очагов).

JIC имела различную локализацию: на коже лица, головы, волосистой части головы, шеи (10 больных, 1,4%), туловища (482 пациентов, 66,9%), конечностей (112 человек, 15,6%), из них на верхних конечностях (52 случая, 46,4%). Склеродермия на половых органах отмечалась у 116 пациентов (16,1%). Склероатрофический лихен был диагностирован у 176 (89,8%) женщин и 20 (10,2%) мужчин. У 66 больных (33,7%), все женщины, при CAJI отмечалось поражение гениталий (группа 2 — CAJI). Среди больных линейной склеродермией (61 больной) у 42 мужчин (69,0%) очаги линейной склеродермии имели генитальную локализацию. Атрофодермия Пазини-Пьерини проявлялась у больных чаще единичными (8 больных, 88,9%) или реже множественными очагами (1 больной, 11,1%).

Распределение больных JIC с редкими формами в группе 1 (JIC) без неоплазии (группа 1 - JIC) представлено в табл.1.

Таблица 1

Распределение больных локализованной склеродермией с редкими формами (JIC) (п=128)

Формы локализованной склеродермии Количество больных

абс %

Буллезная форма 36 33,3

Генерализованная форма 36 33,3

Сочетанная форма 21 19,4

Склероатрофический лихен 20 15,6

Глубокая форма 10 9,3

Келоидоподобная форма 7 6,5

Как следует из табл.1, буллезная форма ЛС встречалась у 36 больных, (33,3%). Локализация поражений у всех больных была на коже туловища, причем чаще в интертригинозных участках. Генерализованная (диссеминированная) склеродермия представлена 36 наблюдениями (33,3%) и характеризовалась множественными очагами поражения (более • 10), захватывающими три анатомических области тела и более. Все наблюдаемые больные были женского пола. Всего сочетанные формы ЛС были диагностированы у 21 пациента (19,4%). Среди 20 пациентов с редкими формами САЛ с буллезной формой было 6 больных (30,0%), буллезно-гемморагической — 2 (10,0%), буллезной (эрозивно-язвенной) - 4 (20,0%), генерализованной - 6 (30,0%), сочетанной - 2 (10,0%). Глубокая форма наблюдалась у 10 пациентов (9,3%). Келоидоподобная (узловатая) склеродермия диагностирована у 7 больных, из них — 6 женщин (85,7%) и 1 мужчина (14,3%), глубокая - у 10 больных (9,3%).

Кожные поражения диагностированы у всех 99 пациентов с ССД без неоплазии (группа 3 - ССД). При лимитированной склеродермии (п=74) изменения были локализованы на коже лица — маскообразное лицо, симптом «кисета» (68 пациентов, 92,0%), кистей - плотный отёк, акросклероз (70 больных, 94,6%). У 47 пациентов (62,0%) на коже наблюдались телеангиэктазии. Имелась склеродактилия (62 больных, 84,0%), дигитальные рубчики и язвы у (6 пациентов, 8,0%), сухость кожи у (24 пациентов, 32,0%).

При лимитированной форме ССД у значительного числа больных (69 пациентов, 93,3%) наблюдался синдром Рейно.

При диффузной ССД (п=25) чаще отмечалось генерализованное поражение кожного покрова (у всех 25 больных, 100%), включающее, проксимальные отделы конечностей (25 больных, 100%), туловище (24 больных, 97,0%), лицо (18 больных, 72,0%). При диффузной форме ССД также поражались внутренние органы: органы дыхания (23 больных, 92,0%), ЖКТ (10 пациентов, 40%), ССС (14 пациентов, 56,0%). У 8 (32,0%) отмечались поражения опорно-двигательного аппарата (суставной синдром). У значительного числа больных (23 пациентов, 92,0%) наблюдался синдром Рейно, причем у большей части больных он являлся первым симптомом заболевания.

При анализе данных злокачественные опухоли найдены у 30 (3,4%) пациентов локализованной склеродермией: у 10 пациентов с бляшечной склеродермией и у 6 - с экстрагенитальным САЛ (группа 4 - ЛС]) и у 14 - с САЛ генитальной локализации (группа 5 - САЛ1).

Распределение больных ЛС, ассоциированной со злокачественными новообразованиями внутренних органов (группа 4 - ЛС,), представлено в табл. 2.

Таблица 2

Структура онкопатологии у пациентов с ЛС, ассоциированной со злокачественными новообразованиями внутренних органов (п=16)

Форма ЛС Вид злокачественного новообразования

Опухоль молочной железы Опухоль бронхолегочной системы Опухоль пищеварительной системы

желудка толстого кишечника

абс % абс % абс % абс %

Бляшечная склеродермия, п=10 6 60 1 10 2 20 1 10

Экстрагенитальный САЛ, п=6 4 66,7 - - 1 16,65 1 16,65

Всего, п=16 10 62,5 1 6,25 3 18,75 2 12,5

Наиболее часто в группе 4 встречались буллезная (3 больных, 18,75%), буллезно-гемморагическая (3 больных, 18,75%), глубокая (1 больной, 6,25%), генерализованная (7 больных, 43,75%), сочетанная (2 больных бляшечной склеродермией и САЛ, 12,5%) формы. У пациентов четвертой группы (ЛС]) наблюдались злокачественные новообразования: молочной железы (62,5%), пищеварительной системы (31,25%), бронхолегочной системы (6,25%). Предрасполагающие факторы и клинические особенности обследованных больных ЛС опухоль-ассоциированной формой, представлены в табл. 3.

Таблица 3

Предрасполагающие факторы и клинические особенности обследованных больных ЛС опухоль-ассоциированной формой (п=16)

Предрасполагающие факторы Клинические особенности ЛС опухоль-ассоциированной формы

Клиническая форма основного заболевания (ЛС) бляшечная ЛС (п=10) экстрагенитальный САЛ (п=6)

Пол женский

Средний возраст (лет) 64±5,2 62+4,6

Длительность заболевания (лет) 8±1,5 6±1,3

Наследственная или собственная онкоотягощенность, п (%) 7 (70%) 4 (66,7%)

Табакокурение, в т.ч. в анамнезе, п (%) 6 (60%) 4 (66,7%)

Срок от начала ЛС до диагностики онкозаболевания 6+0,6 5±0,4

Настороженность в отношении пациентов с ЛС для исключения опухоль-ассоциированной формы была установлена при обращении больных, у которых данный дерматоз появился в возрасте старше 50 лет, особенно, если процесс

быстро прогрессировал, наблюдались редкие клинические формы и сочетался с дерматозами (50,0%), которые часто сопровождаются развитием вторичного иммуннодефицитного состояния (опоясывающий лишай, приобретенное витилиго, микозы).

В случае удаления или временного угнетения висцерального злокачественного новообразования наступала частичная ремиссия или стабилизация склеродермического процесса (очаги уплотнения становились меньше, некоторые исчезли, оставив гиперпигментированные пятна).

У 14 женщин при САЛ генитальной локализации (группа 5 - САЛ,) обнаружено наличие вульварной неоплазии (рис. 3).

и Плоскокп сточная

интраэпитеяиальная неоплата* ■ Неплосшклеточная нтраэпителиальная неоплазия

Рис. 3. Структура онкопатологии у больных генитальным САЛ

Распределение больных по клиническим формам САЛ, ассоциированным с вульварной неоплазией, представлено в табл. 4.

Таблица 4

Распределение больных по клиническим формам САЛ генитальной локализации, ассоциированным с вульварной неоплазией (п=14)

Клинические формы САЛ генитальной локализации Количество больных

абс %

Буллезная (эрозивно-язвенная) форма 7 50,0

Буллезно-гемморагическая форма 3 20,4

Буллезная форма 2 14,8

Сочетанная форма 2 14,8

Всего 14 100

Пациенты (группа 5 - САЛ]) с генитальной локализацией САЛ были обследованы на ВПЧ инфекцию. Нами получены данные о роли ВПЧ инфекции в возникновении вульварной неоплазии у больных САЛ генитальной локализации. Методом ПЦР-диагностики было определено наличие вируса папилломы человека различных серотипов. Из 14 обследованных больных ВПЧ 16, 18-го типа определен у 12 человек (85,7%). Больные с онкологическими заболеваниями вульвы, у которых был выявлен ВПЧ, были моложе, чем пациентки, у которых ВПЧ не определялся (49±3,6 лет и 60±4,2 лет соответственно).

Значимость вирусного инфекционного фактора в развитии неоплазии у

пациенток с САЛ генитальной локализации диктует необходимость обследования доступными методами диагностики на предмет выявления вируса папилломы человека различных серотипов, т.к. пациентки этого контингента находятся в увеличенном риске для потенциально вирус-связанных злокачественных развитий.

Склероатрофический лихен, ассоциированный с вульварной неоплазией, нами определен как генитальный САЛ опухоль-ассоциированной формы.

Опухоль-ассоциированная форма ССД — особый вариант индуцированной склеродермии. «Паранеопластическая форма заболевания или паранеопластический склеродермический синдром» (Гусева Н.Г., 1975).

При анализе данных злокачественные опухоли внутренних органов найдены у 11 (10,0%) пациентов с ССД (группа 6 — ССД]). По нашим данным, злокачественные опухоли молочной железы (63,6%) и бронхолегочной системы (36,4%) являются типами, которые наиболее часто наблюдались нами при ССД опухоль-ассоциированной формы (табл. 5).

Таблица 5

Предрасполагающие факторы, структура оикопатологии и клинические особенности обследованных больных с ССД опухоль-ассоциированной

формой (п=11)

Предрасполагающие факторы Клинические особенности ССД опухоль-ассоциированной формы

Структура онкопатологии Опухоль молочной железы (63,6%) Опухоль бронхолегочной системы (36,4%)

Пол женский

Средний возраст (лет) 51 ±7,4 57,33±12,07

Длительность заболевания (лет) 2,38±1,88 9,22±4,82

Наследственная или собственная онкоотягощенность + +

Клиническая форма основного заболевания (ССД) лимитированная лимитированная-1 диффузная-3

Табакокурение, в т.ч. в анамнезе 3 4

Срок от начала ССД до диагностики онкозаболевания 1,9±0,2 7±1,2

Системная склеродермия опухоль-ассоциированной формы (группа 6 -ССДО, кроме связи с опухолевым процессом, характеризовалась рядом клинических особенностей: значительно меньшим количеством висцеральных признаков системной склеродермии и синдрома Рейно, чем при ССД без неоплазии, развитием контрактур и фиброзов, индуративными изменениями в области предплечий и голеней, атипизмом склеродермических признаков. У

значительной части больных проявления склеродермии были минимальны и ограничивались только изменениями кожи.

Вероятно, термин «паранеопластический» был предложен французскими невропатологами М.М.А. Guichard и G. Vignon в 1949 году для того, чтобы обратить внимание на процессы, которые сочетаются с онкологическими заболеваниями. Однако в литературе и дерматологической практике часто не разграничивается понятие «сопутствия явлений» и принцип «совместного образования», т.е. совместного формирования двух и более болезней. Поэтому применение термина «паранеопластический» вполне правомерно только при диагностическом подтверждении с указанием, что есть «возле» — либо «сопутствие», либо «совмещение». Оба варианта «паранеоплазии» имеют место у дерматологических больных. Термин «дерматологический паранеопластический феномен» применим в случае совмещения/совместного формирования дерматоза и злокачественной опухоли, т.е. ассоциации по смежности, а не случайного сопутствия дерматоза развитию злокачественной опухоли. По нашему мнению, «дерматологический паранеопластический феномен» - это типовой патологический процесс в виде хронического воспаления, формирующегося в период латентного или явного злокачественного канцерогенеза в органе висцеральной и/или другой функциональной системе организма. Распространённая фраза «дерматоз и злокачественная опухоль сопутствуют друг другу» противоречит сущности паранеоплазии.

В 1976 году английский дерматолог Helene Ollendorff Curth обозначила базовые критерии, по которым может быть оценена причинная связь между дерматозом и злокачественным новообразованием. В результате нашего исследования установлено, что клиническое начало склеродермии и злокачественного заболевания не совпадает; не наблюдается параллельное течение кожного и злокачественного процессов; не выявлено наличие определенного типа онкологического заболевания, связанного со склеродермией. Таким образом, склеродермию надо рассматривать с позиции опухоль-асоциированного состояния, несмотря на то, что во взаимоотношениях «склеродермия - опухоль» могут формироваться разные видоизменения, как независимое развитие, так и склеродермия как первичный или вторичный процесс относительно злокачественного новообразования.

При отсутствии типичной клинической картины склеродермии, наличии предрасполагающих факторов и данных анамнеза необходимы дополнительные лабораторные иммунологические, биохимические исследования для исключения злокачественного новообразования.

Лабораторные исследования, результаты психологического тестирования, определения ДИКЖ у больных склеродермией с наличием и с отсутствием злокачественного опухолевого процесса представлены в табл. 5.

Таблица 6

Показатели иммунного, нейроэндокринного, психоэмоционального статусов, системы перекисного окисления липидов, ДИКЖ у больных склеродермией с онкологическими заболеваниями внутренних органов, вульварной _неоплазией и у пациентов без онкологической патологии (М±т)__

Показатель ЛС группа 1 ЛС, группа 4 САЛ группа 2 САЛ, группа 5 ссд группа 3 сед, группа 6

CD3+x 10ч/л 1,24±0,02 0,65±0,04* 1,28±0,02 0,69±0,07* 0,92±0,04 0,53±0,08*

CD4+x 10"/л 0,61±0,05 0,33±0,09* 0,67±0,05 0,31±0,06* 0,47±0,08 0,29±0,04*

CD8+x 10"/л 0,52±0,02 0,31±0,0б* 0,57±0,02 0,29±0,05* 0,39±0,09 0,26±0,04*

CD19+ х 10'/л 0,36±0,03 0,20±0,07* 0,33±0,4 0,19±0,05* 0,43±0,09 0,18±0,04*

IgG, г/л 16,52±0,26 0,69±0,21* 14,97±0,22 0,75±0,36* 20,54±0,34 0,65±0,38*

IgA, г/л 3,86±0,27 1,80±0,31* 3,50±0,26 1,85±0,82* 4,18±0,29 1,74±0,26*

IgM, г/л 2,78±0,31 1,19±0,13* 2,41±0,29 1,15±0,23* 3,15±0,32 1,01±0,02*

IL-2 % от CD3+ 85,39±3,17 49,31 ±2,26* 78,52±2,18 47,29±3,02* 98,86±3,29 27,92±4,5*

1L-2 % от CD4+ 82,38±2,21 36,9±3,05* 78,32±2,36 38,13±2,75* 97,12±3,17 25,73±1,91*

IL-4 % от CD3+ 32,87±1,97 13,98±1,55* 29,63±1,87 15,36±1,72* 42,31±2,26 9,71±1,67*

IL-4 % от CD4+ 40,3 7±2,7 17,79±1,63* 37,21±2,8 18,85±1,37* 49,81±3,17 12,38±1,99*

INF-y % от CD3+ 27,14±0,37 12,74±0,9* 29,15±0,22 13,32±0,88* 20,71±0,52 7,86±0,25*

INF-y % от CD4+ 24,89±0,45 11,38±0,52* 26,17±0,32 13,25±0,67* 18,95±0,39 6,44±0,39*

INF-y % от CD8+ 22,37±0,98 11,74±0,73* 24,28±0,87 10,86±0,31* 17,77±0,82 4,91±0,73*

ООС, ммоль/л 3,49±0,13 4,12±0,13* 3,15±0,17 3,95±0,10* 4,27±0,12 4,89±0,14*

ЛПНП окисленные, нг/мл 75,3±2,10 85,б±3,9* 69,7±0,26 84,1±3,6* 105,3±3,4 134,8±2,9*

ОАА, ммоль/л 51,92±1,44 21,32±1,18* 54,38±1,72 20,56±2,11* 38,76±1,89 18,15±1,15*

СОД, нг/мл 0,82±0,03 0,39±0,03* 0,93±0,06 0,36±0,02* 0,59±0,04 0,27±0,01*

АКТГ, нг/мл 39,19±1,44 14,32±1,10* 37,8±1,37 15,83±1,15* 22,88±2,01 13,54±1,37*

Кортизол, мкг/мл 31,75±0,22 8,12±0,36* 29,61±0,20 7,74±0,28* 15,37±0,51 6,18±0,24*

Р-эндорфин, мкг/мл 5,39±0,26 2,18±0,15* 5,72±0,31 2,21±0,32* 3,71±0,14 1,88±0,14*

Тревога по Цунгу, баллы 58,41±2,36 59,32±2,04 55,37±2,71 61,76±1,86 59,3±1,89 62,39±2,86

Депрессия по Цунгу, баллы 54,82±2,39 87,76±4,39* 50,84±2,47 86,33±3,72* 68,35±2,17 91,15±4,38*

Торонтская алекситимическая шкала (TAS), баллы 75,3±2,10 85,6±4,6* 73,2±2,15 84,2±3,7* 107,3±4,9 124,8±4,2*

ДИКЖ, баллы 15,6±0,28 27,8±0,32* 15,0±0,37 26,3±0,25* 21,7±0,31 29,2±0,41*

*р<0,05-достоверность отличий в группах J1C1 отЛС,САЛ1 отСАЛ, ССД1 отССД

Результаты иммунологических исследований. Проведенными нами исследованиями установлено, что у больных локализованной и системной склеродермией выявляется ряд иммунных нарушений, имеющих особенности в случаях сочетания их с онкологическими заболеваниями (табл.6, рис. 4).

хЮ'/л

1 5 .........................................................

' | 1,24 1,28

Рис. 4. Характеристика показателей популяционного состава Т-лимфоцитов периферической крови

При обследовании больных с ЛС в сочетании со злокачественными новообразованиями внутренних органов (группа 4 - ЛС,) и пациентов с генитальным САЛ и Бульварной неоплазией (группа 5 — САЛ,) обнаружено снижение количества Т-лимфоцитов и их субпопуляций по сравнению с группами ЛС и САЛ без неоплазии (р<0,05 для всех показателей).

В табл. 6 и на рис. 4 представлена динамика показателей СОЗ+, С04+, С08+-лимфоцитов у больных групп 4 (ЛС]) и 5 (САЛ]). Обнаружено снижение количества СОЗ+-лимфоцитов в группах ЛС, и САЛ, на 47,6% и 46,1% (с 1,24±0,02х109/л до 0,65±0,04х109/л и с 1,28±0,02х109/л до 0,69±0,07х109/л соответственно), уменьшение С04+-лимфоцитов в группе ЛС, на 45,9% и САЛ, на 53,7% соответственно (с 0,61±0,05х109/л до 0,33±0,09х10% и с 0,67±0,05х109/л до 0,31±0,06х109/л), уменьшение С08+-лимфоцитов в группе ЛС, на 40,4% и САЛ, на 49,1% (с 0,52±0,02х109/л до 0,31±0,06х109/л и с 0,57±0,02х109/л до 0,29±0,05х109/л соответственно) по сравнению с группами 1 и 2 (р<0,05 для всех показателей).

Обращает на себя внимание тот факт, что у больных ССД и злокачественными новообразованиями висцеральной системы (группа 6 — ССД,) показатели популяционного состава лимфоцитов статистически достоверно ниже (р<0,05 для всех показателей), чем у больных в группе только системной склеродермии (группа 3 - ССД), и статистически достоверно не отличаются (р>0,05 для всех показателей) от аналогичных показателей в группах ЛС с онкопатологией внутренних органов (группа 4 - ЛС,) и экстрагенитальным САЛ с вульварной неоплазией (группа 5 - САЛ,).

Результаты исследования указывают на различия показателей популяционного состава Т-лимфоцитов при ЛС и в большей степени - при ССД. Причем в одинаковой степени, имеют место изменения показателей

популяционного состава лимфоцитов при сочетании склеродермии различных форм с онкопатологией внутренних органов и вульварной неоплазией.

Исследование отдельных показателей гуморального звена иммунитета: В-лимфоцитов (С019+-лимфоцитов), иммуноглобулинов классов А, М и в — при ЛС и ССД в отдельности и при ассоциации с онкологическим заболеванием внутренних органов и вульварной неоплазией демонстрируют табл. 6 и рис. 5 и рис. 6.

хЮ'/л

ЛС САЛ ССД ЛС1 САЛІ ССД1

Рис. 5. Характеристика показателей СБ19+ в периферической крови

: 11 ■ (И 0.69 ' 1,19 0,75 • 1Д5 о 65 1,01

О . Ш . ______И — .............. —¡наш—.......

ЛС С АЛ ССД ЛС1 САЛ1 ССД1

Рис. 6. Характеристика показателей ^С, ^А, 1§М в периферической крови

Отличительной особенностью в случае сочетания онкологического процесса у больных склеродермией является резкое угнетение В-клеточного звена иммунитета. С другой стороны, отсутствие статистически значимой разницы в количестве В-лимфоцитов и уровне иммуноглобулинов классов А, М, в в периферической крови у больных исследуемых групп 4, 5, 6 (р<0,05 для всех показателей).

Из таблицы 6 и рисунка 5 следует, что концентрация С019+-лимфоцитов у больных группы 4 снижается на 44,4%, у больных 5 группы - на 42,4%, у больных 6 группы - на 58,1% (с 0,36±0,03x10% до 0,20±0,07х109/л, с 0,33±0,4х10% до 0,19±0,05х10% и с 0,43±0,09х109/л до 0,18±0,04x10% соответственно) по сравнению с аналогичным показателем в группах без онкопатологии.

Аналогичная динамика ослабленной выработки антител иммуноглобулинов классов А, М, в прослеживается в группах 4, 5 и 6. Так, уровень ^С в периферической крови больных 4 группы снижается на 95,8%, в группе 5 - на 94,9%, в группе 6 - на 96,8% (с 16,52±0,26 до 0,69±0,21 г/л, с 14,97±0,22 до 0,75±0,36 и с 20,54±0,34 до 0,65±0,38 г/л соответственно) по

сравнению с группами 1, 2 и 3 соответственно. Уровень 1§а у больных группы 4 также уменьшается на 53,4%, у больных 5 группы - на 47,1%, а у больных 6 группы - на 58,4% (с 3,86±0,27 до 1,80±0,31 г/л, с 3,50±0,26 до 1,85±0,82 и с 4,18±0,29 до 1,74±0,26 г/л соответственно) по сравнению с группами 1, 2, 3 соответственно. Уровень 1§м в периферической крови у больных 4 группы снижается на 42,8%, у больных группы 5 - на 52,3%, а у больных группы 6 - на 67,9% (с 2,78±0,31 до 1,19±0,13 г/л, с 2,41±0,29 до 1,15±0,23 и с 3,15±0,32 до 1,01±0,02 г/л соответственно) по сравнению с группами 1, 2, 3 соответственно.

Данные табл. 6 и рисунков 7, 8, 9 свидетельствуют о дисбалансе в функциональном состоянии популяций Т-лимфоцитов.

120 100 80 60 40 20 0

" 82,38

98,86 97 Д2

|И-2%С03+ ї И-2 % СР4*

сед

ССД1

Рис. 7. Характеристика процента СЭЗ+, СБ4+-лимфоцитов, секретирующих 1Ь-2

49,81

13,98

ССД

ЛС1

САЛІ

9,71

ССД1

ВІІ-4%С03+ Я 11-4 % С04+

Рис. 8. Характеристика процента СОЗ+, С04+-лимфоцитов, секретирующих 1Ь-4

4,91

ССД

ССД1

8ШР-у%от СОЗ+ ІІМР-у%от С04+ (1ЫР-у%отС08+

Рис. 9. Характеристика процента СОЗ+, СБ4+, С08+-лимфоцитов, секретирующих ШК-у

В процессе обследования больных склеродермией установлено, что онкологический процесс вносит существенные изменения в функционирование отдельных компонентов внутриклеточного цитокинового комплекса (табл. 6, рис. 7, 8, 9). Характерно, что у больных ЛС, ассоциированной с онкопатологией внутренних органов (группа 4 - ЛС]) и у пациентов САЛ генитальной локализации с вульварной неоплазией (группа 5 - САЛ^ отмечается однонаправленное уменьшение выработки 1Ь-2, ГЬ-4, ЮТ-у и отсутствует статистически достоверное различие по указанным показателям (процент СОЗ+, С04+-лимфоцитов, секретирующих 1Ь-2, 1Ь-4 и процент СБЗ+, СЭ4+, С08+-лимфоцитов, секретирующих ЮТ-у) между двумя группами обследуемых больных —ЛС! и САЛ] (р>0,05 для всех показателей).

Процент СОЗ+, СБ4+-лимфоцитов, секретирующих 1Ь-2, в ответ на наличие онкологического процесса в организме независимо от его формы (злокачественное новообразование внутренних органов или вульварная неоплазия) характеризуется уменьшением этого показателя. Так, в группе 4 (ЛС]) и в группе 5 (САЛО процент СОЗ+, С04+-лимфоцитов меняется одинаково (р>0,05 для всех показателей), уменьшаясь соответственно на 42,3% (с 85,39±3,17 до 49,31±2,26%), 55,2% (с 82,38±2,21 до 36,9±3,05%), у больных в группе 4 и соответственно на 39,8% (с 78,52±2,18 до 47,29±3,02%), 51,3% (с 78,32±2,36 до 38,13±2,75%), у больных группы 5 по сравнению с группами 1 (ЛС) и 2 (САЛ).

Аналогичная динамика процента исследуемых популяций Т-лимфоцитов имеет место в отношении продукции 1Ь-4. В группе 4 (ЛС]) соответственно на 57,5% (с 32,87±1,97 до 13,98±1,55%), 55,9% (с 40,37±2,7 до 17,79±1,63%), а в группе 5 (САЛ,) соответственно на 48,1% (с 29,63±1,87 до 15,36±1,72%), 49,3% (с 37,21±2,8 до 18,85±1,37%), по сравнению с группами 1 и 2 соответственно.

Исследование процента популяций Т-лимфоцитов, вырабатывающих ЮТ-у, показало, что у больных ЛС (группа 4 - ЛС1) и у пациентов с САЛ (группа 5 -САЛО сохраняется такое же направление ответной реакции организма в сторону уменьшения выработки ЮТ-у, как и у больных группы 1 (ЛС) и группы 2 (САЛ). Однако наличие онкопроцесса у больных групп 4 (ЛС,) и 5 (САЛ]) приводит к статистически значимому более выраженному торможению выработки ШР-у - исследуемыми популяциями лимфоцитов (р<0,05 для всех показателей). Так, процент СЭЗ+, С04+ С08+-лимфоцитов, вырабатывающих ЮТ-у, в группе ЛС| (группа 4) соответственно снижен на 53,1% (с 27,14±0,37 до 12,74±0,9%), 54,3% (с 24,89±0,45 до 11,38±0,52%), 47,1% (с 22,37±0,98 до 11,74±0,73%), а в группе САЛ] (группа 5) уменьшается соответственно на 54,3% (с 29,15±0,22 до 13,32±0,88%), 59,3% (с 26,17±0,32 до 13,25±0,67%), 55,2% (с 24,28±0,87 до 10,86±0,31%) по сравнению с группами 1 и 2.

Динамика процента СБЗ+, С04+-лимфоцитов с индукцией 1Ь-2, 1Ь-4 и

СОЗ+, СБ4+, СБ8+-лимфоцитов с индукцией ЮТ-у у больных в группе 6 (ССД|) демонстрирует статистически достоверное различие с процентом изучаемых субпопуляций Т-лимфоцитов в группах ЛС с онкопатологией внутренних органов (группа 4 - ЛС)) и САЛ с вульварной неоплазией (группа 5 - САЛО-

Системный склеродермический процесс в сочетании со злокачественным новообразованием внутренних органов (группа 6 — ССД() отличается еще более глубоким торможением продукции ШБ-у: процент СОЗ+, С04+, СБ8+-лимфоцитов уменьшается соответственно на 62,0% (с 20,71±0,52 до 7,86±0,25%), 66,0% (с 18,95±0,39 до 6,44±0,39%), 72,4% (с 17,77±0,82 до 4,91±0,73%) по сравнению с группой 3.

На основании полученных результатов можно сделать вывод о значимом изменении популяционного состава лимфоцитов, гуморального звена иммунитета и отдельных компонентов внутриклеточного цитокинового комплекса у больных ЛС и ССД. Ассоциация склеродермии с онкологическими процессами в организме существенно и в одинаковой степени меняет параметры иммунологического статуса больных независимо от формы склеродермии (локализованная или системная) и особенностей онкологического процесса (злокачественного новообразования внутренних органов или вульварной неоплазии) в сторону ещё более резкого изменения популяционного состава лимфоцитов, гуморального звена иммунитета, в том числе отдельных компонентов внутриклеточного цитокинового комплекса.

Развивающийся иммунодефицит в организме человека сближает риски возникновения и совместного формирования дерматоза и злокачественной опухоли у человека.

Установленные нами в процессе настоящего исследования особенности параметров иммунной системы при патологии соединительной ткани и онкологических процессов у обследованных больных могут служить критериями в дифференциальной диагностике как обеих форм склеродермии (локализованной и системной), так и ассоциации со злокачественными новообразованиями внутренних органов или вульварной неоплазией.

Результаты исследования состояния системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты. В таблице 6 и на рисунках 10, 11 представлены показатели ПОЛ и антиоксидантной защиты у больных локализованной (группа 1 - ЛС, группа 2 - САЛ) и системной (группа 3 - ССД) склеродермией, а также параметры про- и антиоксидантной систем у больных с онкопатологией в сочетании с локализованной (группа 4 - ЛС] и группа 5 -САЛО и системной склеродермией (группа 6 - ССД0-

3,49

О

3,15

ЮОС

В ЛПНГІ окисп.

САЛ ССД ЛС'1 САЛІ ССД1

ЛС САЛ ССД леї САЛІ ССД1

Рис. 10. Характеристика показателей ООС и окисленных ЛПНП

ммоль/л

151,92 54>38

50 40 ЗО 20 10 0

38,76

21,32 20,56

ІООА

18.15

1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0

нг/мл

0,93

І 0,82

0,55

0,39 ,

1СОД

0,27

ЛС САЛ ССД ЛС1 САЛ1ССД1

ЛС САЛ ССД ЛС1 САЛІ ССД 1

Рис. 11. Характеристика показателей ОАА и СОД

Сравнительный анализ исследуемых показателей системы ПОЛ и антиоксидантной системы у больных ЛС без онкопатологии (группа 1 — ЛС, группа 2 - САЛ) и в сочетании с онкопроцессом внутренних органов (группа 4 — ЛС]) и вульварной неоплазией (группа 5 - САЛ1) показывает статистически достоверные различия (р<0,05 для всех показателей), указывающие на усиление активации процессов перекисного окисления липидов и более глубокое угнетение процессов антиоксидантной защиты при обнаружении онкологического процесса у больных групп 4 и 5.

Таблица 6 и рисунки 10,11 демонстрируют особенности прооксидантной системы у больных группы 4 (ЛС]): уровень ООС повышается на 15,3% (с 3,49±0,13 до 4,12±0,13 ммоль/л), а содержание окисленных ЛПНП - на 12,0% (с 75,3±2,10 до 85,6±3,9 нг/мл) по сравнению с группой 1. Онкопатология внутренних органов на фоне ЛС (группа 4 - ЛС,) сопровождается также выраженным снижением антиоксидантной защиты организма: ОАА сыворотки крови уменьшается на 58,9% (с 51,92±1,44 до 21,32±1,18 ммоль/л), а активность СОД - на 52,4% (с 0,82±0,03 до 0,39±0,03 нг/мл) относительно группы 1.

Аналогичная динамика изучаемых параметров системы ПОЛ и антиоксидантной защиты имеет место при ассоциации генитального САЛ и

вульварной неоплазии (группа 5 - САЛ,). Так, уровень ООС сыворотки крови у больных группы 5 повышается на 20,6% (с 3,15±0,17 до 3,95±0,10 ммоль/л), а концентрация окисленных ЛПНП - на 17,1% (с 69,7±0,26 до 84,1±3,6 нг/мл) по сравнению с группой 2. При этом уровень ОАА сыворотки крови снижается на 62,2% (с 54,38±1,72 до 20,56±2,11 ммоль/л), а активность СОД - на 61,3% (с 0,93±0,06 до 0,36±0,02 нг/мл) относительно группы 2.

Следует отметить отсутствие статистически значимых различий в изменениях уровней ООС, окисленных ЛПНП, ОАА и активности СОД между двумя обследованными группами больных - 4 (ЛС)) и 5 (САЛ]) (р>0,05 для всех показателей).

Результаты исследования показывают, что все вышеуказанные параметры прооксидантной системы и системы антиоксидантной защиты в случае ССД с наличием онкологической патологии (группа 6 - ССД]) были соответственно выше (ООС крови и окисленные ЛПНП) и ниже (ОАА крови и СОД), чем в группах больных ЛС] и САЛ] (р<0,05 для всех показателей). Например, уровень ООС сыворотки крови повышался у больных ССД1 на 14,5% (с 4,27±0,12 до 4,89±0,14 ммоль/л), а концентрация окисленных ЛПНП - на 12,8% (с 105,3±3,4 до 134,8±2,9 нг/мл), одновременно уровень ОАА сыворотки крови снижался на 53,2% (с 38,76±1,89 до 18,15±1,15 ммоль/л), а показатель СОД - на 54,2% (с 0,59±0,04 до 0,27±0,01 нг/мл) по сравнению с группой 3 (табл. 6, рис. 11).

Характеристика показателей окислительного стресса (ООС сыворотки крови и уровень окисленных ЛПНП) в группах с онкологическим заболеванием внутренних органов (группа 4 - ЛС]) и неопластическим процессом на фоне САЛ (группа 5 - САЛ1) показывает статистически значимые различия относительно аналогичных показателей в группе 6 (ССД|), которые выше в группе 6 (ССД,), чем в группах 4 (ЛС,) и 5 (САЛО (р<0,05 для обоих показателей). По значениям показателей, ответственных за антиоксидантную защиту организма: ОАА сыворотки крови и активности СОД - статистически значимых различий между группами 4, 5 и 6 не наблюдается (р>0,05 для обоих показателей).

Приведенные факты констатируют, что у обследованных нами больных склеродермией наблюдается нарушение функционального равновесия двух важнейших систем организма - про- и антиоксидантной, с развитием окислительного стресса, способствующего разрушению клеточных структур на фоне ослабления антиоксидантной защиты крови и активации воспалительного процесса в коже и внутренних органах. Полученные нами данные подтверждают, что накопление высокоактивных форм кислорода (супероксид-анион-радикалов, перекиси водорода, гидроксильных радикалов) поддерживает повреждение клеток и воспалительный процесс. Определенное значение при этом имеет низкая активность общей антиокислительной активности крови и

фермента супероксидцисмутазы. Материалы исследования указывают на зависимость дисбаланса про- и антиоксидантной систем организма от формы склеродермии: более выраженные активация системы перекисного окисления липидов и снижение антиоксидантной активности крови имеет место при диффузном поражении соединительной ткани — при ССД. Ассоциация онкологического процесса у больных, имеющих локализованную форму склеродермии, особенно, у пациентов, имеющих системную форму заболевания, сопровождается ещё более высоким уровнем развития окислительного стресса с увеличением концентрации гидроперекисей и способности липидов к окислению, а следовательно, со значительным разрушением тканевых структур на фоне истощения функции эндогенных антиоксидантов. Особо критическая ситуация складывается при наличии неопластического процесса у больных ССД, отличающаяся наибольшей агрессивностью продуктов перекисного окисления липидов на фоне слабой антиоксидантной защитной реакции организма.

Определение активности про- и антиоксидантной систем организма, оценка степени выраженности окислительного стресса раскрывают новые возможности для понимания активных звеньев патогенеза ЛС и ССД в отдельности и при ассоциации с онкологической патологией. Показатели системы ПОЛ и антиоксидантной системы могут служить маркерами онкологического процесса у больных склеродермией.

Характеристика состояния нейроэндокринной системы. В табл. 6 и на рис. 12, 13 представлена динамика изучаемых характеристик нейроэндокринного статуса у данной категории больных.

нг/мл

50 '

39,19 з7,8

40 30 20 10 0

ЛС САЛ ССД

Рис. 12. Характеристика показателей АКТГ

14,32......... 15.83

М ■ і т

ЛС1 САЛІ ССД1

мкг/мл 40

30 20 10 0

31,75 29,61

■ИВ 8,21 7,74 6,18

ияи ІІІІІІ % і Д Ц гіі шв

ЛС САЛ ССД ЛС1 САЛІ

Рис. 13. Характеристика показателей кортизола

Ш Кортизо/і

ССД1

Полученные нами в процессе исследования данные показывают, что наличие онкологического процесса у больных склеродермией независимо от её формы (локализованной или системной) существенно изменяет эндокринное состояние пациентов. При этом обращает на себя внимание однонаправленное и равное истощение гормонального адаптивного фона у больных как ЛС, так и ССД. Так, при ЛС в группе 4 (ЛС]) уровень плазменного АКТГ снижается на 63,5% (с 39,19±1,44 до 14,32±1,10 нг/мл), а концентрация кортизола - на 74,4% (с 31,75±0,22 до 8,12±0,36 мкг/мл), у больных группы 5 (САЛО содержание АКТГ в плазме крови уменьшается на 58,1% (с 37,8±1,37 до 15,83±1,15 нг/мл), а кортизола на - 73,9% (с 29,61 ±0,20 до 7,74±0,28 мкг/мл) по сравнению с группами 1 и 2 соответственно.

Больных с ССД при ассоциации со злокачественными новообразованиями внутренних органов (группа 6 - ССД,) концентрация АКТГ в плазме крови снижается на 40,8% (с 22,88±2,01 до 13,54±1,37 нг/мл), а содержание кортизола — на 59,8% (с 15,37±0,51 до 6,18±0,24 мкг/мл) относительно группы 3. При этом статистически значимых различий уровня АКТГ и кортизола в крови у обследованных больных групп (4, 5, 6) не обнаружено (р>0,05 для всех показателей).

Таким образом, реакция организма на злокачественное новообразование внутренних органов у больных склеродермией независимо от её формы -локализованной или системной - одинакова: выраженное угнетение активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечникового комплекса.

Вышеизложенное свидетельствует о значимости и целесообразности изучения функционального состояния опиоидной системы, в частности (3-эндорфина, для установления его роли в патогенезе склеродермии. В таблице 6 и на рис. 14 представлены показатели уровня [3-эндорфина в сыворотке крови больных склеродермией.

мкг/мл 8 ..............

ЛС САЛ ССД ЛС1 САЛІ ССД1

Рис. 14. Характеристика показателей Р-эндорфина

Представленный материал указывает на статистически достоверное снижение концентрации (3-эндорфина у больных с ЛС и ССД. Сравнительный анализ содержания (3-эндорфина в плазме крови больных групп 1 и 3 (ЛС и ССД) показывает статистически достоверное различие между ними (р<0,05), указывает на более выраженное снижение концентрации (3-эндорфина в крови у

больных системной формой заболевания. Дефицит Р-эндорфина в крови у больных ЛС и особенно ССД свидетельствует об угнетении адаптивных процессов в организме этой категории больных.

При исследовании концентрации Р-эндорфина в плазме крови больных с клиническими признаками онкопатологии внутренних органов (группа 4 - ЛС], группа 6 - ССД,) и вульварной неоплазии (группа 5 — САЛО установлено следующее: у пациентов с ассоциированной онкопатологией имеет место более значимое снижение уровня плазменного Р-эндорфина, статистически достоверно отличающееся от аналогичного параметра в группах больных с ЛС, САЛ и ССД (р<0,05 для всех групп). Например, в группе 4 (ЛС^ содержание р-эндорфина в крови уменьшается на 59,6% (с 5,39±0,26 до 2,21±0,32 мкг/мл), в группе 5 (САЛО опиоидный нейропептид снижается практически на такую же величину - на 61,4% (с 5,72±0,31 до 2,18±0,15 мкг/мл) и в группе 6 (ССД,) - на 49,3% (с 3,71±0,14 до 1,88±0,14 мкг/мл) по сравнению с группами 1, 2, 3.

Приведенные факты указывают на то, что в условиях онкологического процесса у больных склеродермией разных форм (локализованной или системной) наблюдается более выраженное снижение уровня Р-эндорфина в крови по сравнению с больными в группах 1 (ЛС), 2 (САЛ) и 3 (ССД).

Вышеизложенные результаты исследования свидетельствуют о перестройке нейроэндокринной системы в условиях патологии соединительной ткани от защитно-приспособительных реакций организма при ЛС до срыва системного адаптационного механизма при системном процессе, особенно - в условиях сочетания патологии соединительной ткани с неопластическими процессами.

Результаты исследования психоэмоционального статуса. Ассоциация ЛС или ССД с онкологическими заболеваниями внутренних органов, САЛ с вульварной неоплазии (группа 4 — ЛСЬ группа 5 — САЛ1, группа 6 - ССД,), как показывают наши исследования, меняет структуру психоэмоционального состояния пациентов (табл. 6, рис. 15).

баллы

ЛС САЛ ССД ЛС1 САЛІ ССД1

Рис. 15. Характеристика показателей психоэмоционального статуса

Локализованная склеродермия при ассоциации с онкопатологией внутренних органов с (группа 4 - ЛС,) характеризуется отрицательной

динамикой уровня тревоги и депрессии: уровень тревоги по Цунгу составляет 59,32±2,04 балла, а показатель депрессии по Цунгу в 1,6 раза выше (с 54,82±2,39 до 87,76±4,39 баллов) по сравнению с показателями у пациентов группы 1. При этом показатель алекситимии увеличивается на 12,0% по сравнению с группой 1 и достигает значения 85,6±4,6 балла, что соответствует значению показателя алекситимии в группе ЛС, (р>0,05).

У больных генитальным САЛ и вульварной неоплазией (САЛО показатель тревоги сохраняется на уровне 61,76±1,86 балла, а депрессия усиливается, превышая значение 86,33±3,72 балла и статистически достоверно отличаясь от уровня показателя депрессии у больных группы САЛ. Измерение показателя алекситимии у больных группы САЛ1 свидетельствует об увеличении его на 13,1% (с 75,3±2,10 до 84,2±3,7 баллов) по сравнению с группой 2.

В группе 6 (ССДО у больных с ССД и онкопатологией внутренних органов сохраняется такой же уровень тревоги, как и в группах 1-5 (р>0,05 для всех групп). На этом фоне уровень депрессии у больных группы 6 выше, чем у больных групп 1, 2 и 3 (р<0,05), но не отличается от уровня депрессии при ЛС с онкопроцессом (ЛСЬ САЛ]) (р>0,05 обоих показателей). В группе 6 показатель депрессии равняется 91,15±4,38 балла.

Из рис.15 видно, что алекситимия наиболее выражена у больных ССД ассоциированным с онкопроцессом внутренних органов: в группе 6 (ССДО ~ повышение на 14,0% (с 107,3±4,9 до 124,8±4,2 балла) по сравнению с группой 3, что статистически достоверно отличается от аналогичного показателя в группах 4 (ЛСО и 5 (САЛО (р<0,05 для обоих показателей).

Таким образом, приведенные результаты исследования свидетельствуют о выраженных нарушениях психологического статуса у больных с ЛС и ССД, что выражается в высоком уровне тревоги и депрессии и характеризуется развитием алекситимии. Алекситимия присутствует у больных всех обследованных групп и особенно высока у пациентов с системной формой склеродермии в сочетании с онкопатологией внутренних органов.

Показатели психоэмоционального состояния (уровень тревоги, депрессия, алекситимия) более изменены у больных с ЛС и ССД при наличии онкологического процесса.

Характеристика качества жизни. В табл. 7 представлена характеристика ДИКЖ у обследованных нами больных.

Таблица 7

Показатели ДИКЖ в разных группах больных (баллы, М±м)_

Показатель ЛС (группа 1) САЛ (группа 2) ССД (группа 3) ЛС, (группа 4) САЛ, (группа 5) ССД, (группа 6)

ДИКЖ 15,6±0,28 15,0±0,37 21,7±0,31 27,8±0,32 26,3±0,25 29,2±0,41

Установлено, что у больных группы 1 (ЛС) показатель качества жизни равен 15,6±0,28 балла, у больных группы 2 (САЛ) - 15,0±0,37 балла. При системном процессе (группа 3 - ССД) ДИКЖ снижается до 21,7±0,31 балла. У больных групп 4 (ЛС]) и 5 (САЛ]) ДИКЖ меняется одинаково, снижаясь на 43,9% и 43,0% по сравнению с ДИКЖ у больных групп 1 (ЛС) и 2 (САЛ) до 26,3±0,25 и 27,8±0,32 балла соответственно. Самый низкий уровень ДИКЖ -29,2±0,41 балла - имеет место у больных группы 6 (ССД]) при ассоциации ССД с онкопатологией внутренних органов, что на 25,7% ниже, чем в группе 3.

Проведенные исследования свидетельствуют о том, что уровень качества жизни пациентов определяется тяжестью течения заболевания и присутствием онкологического процесса: значение ДИКЖ постепенно снижается у больных с ЛС к ещё более низкому значению у больных с ССД. Наиболее низкий показатель качества жизни наблюдается у больных при ассоциации ССД и злокачественных новообразований внутренних органов.

Таким образом, в результате проведенного нами исследования у больных склеродермией установлены выраженные нарушения иммунитета, развитие оксидативного стресса и снижение антиоксидантной защиты крови, патологические сдвиги в функционировании нейроэндокринных механизмов, нарушения психоэмоционального статуса, значительное снижение качества жизни, более выраженные при склеродермии опухоль-ассоциированной формы, что указывает на более глубокие изменения функций основных систем организма и рассматривается с позиции заболевания, ассоциированного со злокачественным новообразованием.

Анализируя полученные данные, можно прийти к объективному признанию значения механизма совмещения по смежности, а не по сходству, а именно - механизма совместного развития разных нозологических форм склеродермии и злокачественных новообразований, ассоциированных как познанными, так и ещё непознанными элементами общего патогенеза. Результаты исследования подтверждают общность механизмов развития ЛС и ССД, однако указывают на более глубокие изменения функций основных систем организма при диффузном поражении соединительной ткани — при ССД. Системную и локализованную формы склеродермии следует признать как заболевания с общим патогенезом.

По результатам нашего исследования можно утверждать, что склеродермия опухоль-ассоциированной формы существует, и это состояние надо рассматривать исключительно с позиций заболевания ассоциированного со злокачественным новообразованием, а не паранеопластического процесса (в строгом понимании этого термина). Научные положения патофизиологической концепции патогенеза склеродермии опухоль-ассоциированной формы представлены на рисунке 16.

Стресс-факторы полиэтиологические

•а

уровни дисрегуляции гомеостаза организма

•а

нейрогуморапьный метаболический иммунобиологический генетический

О £ £ Я

нейротрофический дезорганизация иммуносупрессия дисрегуляция

нейроэндокринный генома

нейрососудистый

нейрофункциональный

медиаторный

•а -а -а ^

дисрегуляция гомеостаза организма нейроэндокринная и иммунологическая недостаточность

■а

дерматоз

новообразование

-О-

воспаление

■а

склеродермия без неоплазии

■О

канцерогенез

-О

опухоль без дерматоза

склеродермия опухоль-ассоциированной формы

Рис. 16. Патофизиологическая концепция общего патогенеза склеродермии, ассоциированной со злокачественным новообразованием

Таким образом, интегральная информация о клиническом, иммунологическом, метаболическом, нейроэндокринном, психическом и эмоциональном аспектах заболевания позволяет оценить патофизиологические механизмы, прогноз течения склеродермии по данным индивидуального мониторинга и провести необходимую коррекцию обследования.

ВЫВОДЫ

1. Клинические формы склеродермии ассоциируются с развитием злокачественных новообразований, что было доказано в 3,4% случаев локализованной и 10,0% случаев системной форм заболевания при обследовании 988 пациентов. На основании полученных данных предложена клиническая разновидность локализованной бляшечной склеродермия опухоль-ассоциированной формы, экстрагенитальный склероатрофический лихен опухоль-ассоциированной формы и генитальный склероатрофический лихен опухоль-ассоциированной формы.

2. Клинический статус больных склеродермией, ассоциированной со

злокачественными новообразованиями внутренних органов и вульварной неоплазией, сопровождается изменением количества и функциональной активности иммунокомпетентных клеток:

а) изменение популяционного состава Т-лимфоцитов: снижение количества клеток СОЗ+, С04+, СБ8+; одновременно выявлено изменение активности гуморального звена иммунитета при локализованной форме - снижение уровня В-лимфоцитов с маркером СБ 19+ и снижение концентрации иммуноглобулинов классов А, М, О;

б) выраженные изменения активности лимфоцитов, продуцирующих интерлейкины-2,4, ШЫ-у.

3. Ассоциация склеродермии с новообразованиями сопровождается выраженным повышением активности процессов пероксидации в сыворотке крови и выраженным снижением антиоксидантной защиты. При локализованной склеродермии и склероатрофическом лихене уровень ООС повышается на 15,3 и 20,6%, концентрация ЛПНП - на 12,0 и 17,1% соответственно, при системной склеродермии ООС повышается соответственно на 14,5%, ЛПНП - на 12,8% на фоне одновременного истощения системы антиоксидантной защиты: при локализованной форме, склероатрофическом лихене снижение ОАА крови на 58,9 и 62,2% и активности СОД на 52,4 и 61,3%, при системной форме — на 53,2% и 54,2% соответственно.

4. У больных склеродермией, ассоциированной со злокачественными новообразованиями внутренних органов и вульварной неоплазией, в отличие от склеродермии, не ассоциированной с опухолевым процессом, наблюдается угнетение функции нейроэндокринной системы, что выражается снижением уровня АКТГ в сыворотке крови больных с локализованной формой склеродермии, генитальном склероатрофическом лихене - на 63,5% и 58,1%, уровня кортизола - на 74,4% и 73,9%, Р-эндорфина на 59,6% и 61,4% соответственно, при системной склеродермии уровень АКТГ снижается на 40,8%, уровень кортизола на 59,8% и Р-эндорфина на 49,3%.

5. Установлено, что течение онкологического процесса у пациентов с различными формами склеродермии характеризуется нарушениями их психоэмоционального состояния, которое определяется в виде повышения уровня депрессии и алекситимии для больных с локализованной формой склеродермии на 37,5% и 12,0%, у пациентов с генитальным склероатрофическим лихеном на 41,1% и 13,1%, при системной склеродермии на 25,0% и 14,0% относительно групп 1, 2 и 3 соответственно.

6. Низкий уровень качества жизни обследованных пациентов определяется наличием онкологического компонента: значение ДИКЖ у больных склеродермией, ассоциированной с неоплазией, составляет: при локализованной форме - 27,8 балла; при генитальном склероатрофическом

лихене — 26,3 балла; при системной форме заболевания - 29,2 балла.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для исключения онкологической патологии у больных локализованной склеродермией бляшечной формы и экстрагенитального склероатрофического лихена при наличии редкой разновидности клинического течения ЛС (буллезной, генерализованной, глубокой, келоидоподобной или их сочетания и САЛ (буллезный, в том числе, эрозивно-язвенный, буллезно-гемморагический, генерализованный, сочетанные формы), необходимо проводить тщательное клиническое обследование, обращая особое внимание на лиц старше 60 лет, имеющих в собственном и/или наследственном анамнезе онкозаболевание, вредные привычки, профессиональную вредность, а также отсутствие полового диморфизма, типичного для склеродермии, отсутствие отдельных типичных клинических признаков характерных для данного заболевания, упорное течение или нехарактерное для конкретного процесса быстрое прогрессирование клинических проявлений, сочетание с дерматозами, которые часто сопровождаются вторичным иммунодефицитным состоянием (опоясывающий лишай, приобретенное витилиго, микозы).

2. У пациентов с генитальной локализацией склероатрофического лихена при наличии редкой разновидности клинического течения заболевания (буллезной, в том числе, эрозивно-язвенной, буллезно-гемморагической, буллезной, сочетанной) для исключения вульварной неоплазии необходимо проводить тщательное клиническое обследование, обращая особое внимание на женщин в возрасте 50 лет, имеющих собственную и/или наследственную онкоотягощенность, перенесенные ИППП в анамнезе, вредные привычки. Кроме того, генитальный склероатрофический лихен, ассоциированный с вульварной неоплазией, характеризуется частым (85,7%) определением - ВПЧ высокого канцерогенного риска.

3. У пациентов с системной склеродермией опухоль-ассоциированной формы, кроме связи с опухолевым процессом, течение заболевания характеризуется рядом клинических особенностей: значительно меньшим количеством висцеральных признаков системной склеродермии и синдрома Рейно, чем при ССД без неоплазии, развитием контрактур и фиброзов, индуративными изменениями в области предплечий и голеней, атипизмом склеродермических признаков. У значительной части больных проявления системной склеродермии были минимальны и ограничиваются только изменениями кожи.

4. Комплексное лабораторное обследование больных, с предварительным диагнозом локализованная бляшечная склеродермия опухоль-ассоциированная форма, экстрагенитальный склероатрофический лихен опухоль-ассоциированная форма и генитальный склероатрофический лихен опухоль-

ассоциированная форма должно включать в себя исследование показателей иммунного (популяционного состава лимфоцитов CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, содержание иммуноглобулинов классов А, М, G, исследование продукции внутриклеточных цитокинов: интерлейкина-2, интерлейкина-4 и интерферон-гамма), нейроэндокринного (уровня адренокортикотропного гормона, кортизола, ß-эндорфина), психоэмоционального (уровня тревоги, депрессии, алекситимии) статусов, изучение состояния прооксидантной и антиоксидантной систем (ООС, окисленные ЛГТНП, ОАА, СОД), определение дерматологического качества жизни пациентов. Стоит обратить особое внимание на несоответствие общего состояния пациента и высоких лабораторных показателей активности процесса, с одной стороны, и относительно умеренно выраженных признаков кожного процесса — с другой.

Список работ, опубликованных автором по теме диссертации

1. Нейросифилис у больной склеродермией / Ю.К. Скрипкин, H.A. Шостак, И.В. Хамаганова, A.C. Дворников, М.В. Кошина // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2005. - № 2. - С. 56-58.

2. Современные подходы к терапии пациентов с ограниченной склеродермией / A.C. Дворников, И.В. Хамаганова, Ю.К. Скрипкин, П.Г. Богуш // Вестник дерматологии и венерологии. - 2006. - № 5. - С. 43-45.

3. К вопросу терапии патологических состояний соединительной ткани / A.C. Дворников, Ю.К. Скрипкин, С.К. Дворников, И.В. Хамаганова, A.C. Иванова // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. - 2006. - № 1. - С. 74.

4. Возможности современной терапии, связанной с нарушением метаболизма соединительной ткани / A.C. Дворников, Ю.К. Скрипкин, И.В. Хамаганова, A.C. Иванова, С.К. Дворников // Сборник материалов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 3-7 апр., 2006 г. -Москва, 2006. - С. 624.

5. Дворников, A.C. Течение ограниченной склеродермии у пациенток с папилломавирусной инфекцией / A.C. Дворников, О.В. Минкина // Вестник Российского государственного медицинского университета. — 2007.-№2(55).-С. 21.

6. Минкина, О.В. Внедрение скрининга папилломавирусной инфекции и ассоциированных с ней цервикальных поражений / О.В. Минкина, A.C. Дворников // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2007. - № 2 (55). - С. 294-295.

7. Скрипкин, Ю.К. Паранеопластические синдромы в дерматовенерологической практике / Ю.К. Скрипкин, A.C. Дворников, A.A. Шахнович // Организация оказания дерматовенерологической помощи в

современных условиях : тез. науч. работ X Всерос. конф. дерматовенерологов, Москва, 23-24 ноя., 2006 г. - Москва, 2006. - С. 39.

8. Роль определения вирусной нагрузки при папилломавирусной инфекции шейки матки / О.В.Минкина, М.В. Гаврикова, Г.Н. Минкина, О.Ю. Шипулина, Д.А. Куевда, A.C. Дворников // Новые аспекты патогенеза, диагностики и терапии в дерматовенерологии, микологии и врачебной косметологии : тез. докл. 3-й ежегод. науч.-практ. конф. для специалистов в области дерматологии, венерологии, иммунологии и врачебной косметологии. — Москва, 8 дек., 2006 г. -Москва, 2006.-С. 52.

9. Кожные неопластические синдромы в дерматологической практике / Ю.К. Скрипкин, A.C. Дворников, О.В. Минкина, С.К. Дворников, П.А. Скрипкина, A.A. Шахнович // Новые аспекты патогенеза, диагностики и терапии в дерматовенерологии, микологии и врачебной косметологии : тез. докл. 3-й ежегод. науч.-практ. конф. для специалистов в области дерматологии, венерологии, иммунологии и врачебной косметологии. — Москва, 8 дек., 2006 г. - Москва, 2006. - С. 69-70.

10. Дворников, A.C. К патогенезу паранеопластических процессов в дерматологии / A.C. Дворников // Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика : сб. тез. VII Всерос. науч.-практ. конф., Москва, 6-7 сен., 2007 г. - Москва, 2007. - С. 31-32.

11. Опыт применения лонгидазы методом фотофореза у пациентов с ограниченной склеродермией / A.C. Дворников, JI.C. Круглова, Ю.К. Скрипкин, П.Г. Богуш // Вестник дерматологии и венерологии. - 2007. - № 5. - С. 57-59.

12. К вопросу о патогенезе и ранней диагностике паранеопластических процессов в дерматологии / A.C. Дворников, В.А. Рыбко, О.В. Ковалева, A.B. Книжник, К.А. Архипова, Я.А. Каинов, Ю.К. Скрипкин, И.Б. Зборовская // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2007. - № 6 (59). - С. 50-55.

13. Dvornikov, A.S. Clinical course of bullous localized sclerodermia / A.S. Dvornikov, L.S. Kruglova // XXVII Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. - Spain, Barcelona, 7-11 June. - 2008. - № 700.

14. Дворников, A.C. Современные подходы к лечению пациентов с поражениями наружных половых органов, сопровождающимися атрофией / A.C. Дворников, Л.С. Круглова // Клиническая дерматология и венерология. - 2008. - № 2. - С. 58-62.

15. Дворников, A.C. Новое в диагностике параонкологических (паранеопластических) дерматозов / A.C. Дворников // Материалы I международного форума медицины и красоты. - Москва, 2008. - С. 95-96.

16. Дворников, A.C. Ограниченная склеродермия в практике дерматовенеролога / A.C. Дворников // Здоровье столицы : тез. докл. VI Московской ассамблеи, 13-14 дек., 2007 г. - Москва, 2007. - С. 173-174.

17. Течение буллезной формы ограниченной склеродермии / A.A. Шахнович, A.C. Дворников, Л.С. Круглова, О.В. Минкина // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2008. - № 2 (61).-С. 23.

18. Поражения кожи при болезнях соединительной ткани / Ю.К. Скрипкин, Ю.С. Бутов, И.В. Хамаганова, Т.А. Главинская, В.А. Волнухин, A.C. Дворников // Клиническая дерматовенерология : в 2-х т. / под ред. Ю.К. Скрипкина, Ю.С. Бутова. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т. 2. - Гл. 9. - С. 234-277.

19. Паранеоплазии / В.Н. Мордовцев, Ю.С. Бутов, В.В. Мордовцева, A.C. Дворников // Клиническая дерматовенерология : в 2-х т. / под ред. Ю.К. Скрипкина, Ю.С. Бутова. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т. 2. - Гл. 23. - С. 561-579.

20. Дворников, A.C. Паранеопластические дерматозы: актуальность проблемы (Молекулярно-генетическая диагностика злокачественных опухолей человека : тез. II Междунар. симпозиума) / A.C. Дворников, В.А. Рыбко // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2009. - Т. 2, № 1. - С. 83-84.

21. Дворников, A.C. Кожные проявления при онкопатологии внутренних органов / A.C. Дворников // Вестник Российского государственного медицинского университета. — 2009. — № 3. — С. 20.

22. Дворников, A.C. Кожные паранеопластические процессы при злокачественных опухолях / A.C. Дворников // Материалы XII Российского онкологического конгресса, Москва, 18-20 ноя., 2008. - Москва, 2008. - С. 212.

23. Дворников, A.C. Паранеоплазии в дерматологии / A.C. Дворников // Сборник материалов V научно-практической конференции памяти профессора А.Л. Машкиллейсона. - Москва, 2008. - С. 22-23.

24. Дворников, A.C. Новое в диагностике параонкологических (паранеопластических) / A.C. Дворников // Материалы научных трудов I международного форума медицины и красоты, Москва, 17-19 ноя., 2008 г. -Москва, 2008. - С. 95-96.

25. Dvornikov, A.S. Diagnostics of Paraneoplastic syndromes / A.S. Dvornikov // 10-th International Congress of Dermatology. - Czech Republic, Prague, 20-24 May. -2009.-P. 1060.

26. Дворников, A.C. Опухоль-ассоциированные системные аутоиммунные заболевания с кожными проявлениями / A.C. Дворников // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2010. - № 2. -С. 39.

27. Круглова, JI.C. Опыт применения фотофореза и фонофореза с Лонгидазой у пациентов с ограниченной склеродермией и вульгарными угрями / Л.С. Круглова, А.С. Дворников // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2010. - № 6. - С. 8-10.

28. Дворников, А.С. К вопросу об этиологии и лечении ограниченной склеродермии / А.С. Дворников, Л.С. Круглова // Вестник дерматологии и венерологии. - 2010. - № 6. - С. 101-105.

29. Дворников, А.С. Ранняя диагностика злокачественных заболеваний в практике дерматовенеролога / А.С. Дворников II Труд и социальные отношения. - 2011. - № 4. - С. 110-118.

30. Дворников, А.С. Кожные проявления при опухоль-ассоциированных аутоиммунных заболеваниях / А.С. Дворников // Вестник новых медицинских технологий - 2011. - Т. 18, № 2. - С. 415-417.

31. Дворников, А.С. Склеродермия как болезнь, ассоциированная со злокачественными заболеваниями / А.С. Дворников // Вестник новых медицинских технологий. -2011. - Т. 18, № 2. - С. 419-420.

32. Комбинированное лечение остроконечных кондилом: современный взгляд с позиций доказательной медицины / Ю.С. Бутов, В.Е. Радзинский, Н.Н. Потекаев, Н.В. Кунгуров, А.С. Дворников, А.А. Кубанов, Ю.Н. Кузнецова, И.М. Оридиянц, Е.В. Черняева // Consilium Medicum. Дерматология. - 2011. - № 1. -С. 25-31.

33. Дворников, А.С. К вопросу о патогенезе паранеопластических процессов / А.С. Дворников // Вестник новых медицинских технологий. -2011. - Т. 18, № 2. - С. 515-516.

34. Поражения кожи при болезнях соединительной ткани. Склеродермия [Электронный ресурс] / Ю.К. Скрипкин, Ю.С. Бутов, В.А. Волнухин, А.С. Дворников // Дерматовенерология : нац. рук-во / под ред. Ю.К. Скрипкина, Ю.С. Бутова, О.Л. Иванова. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - Гл. 48.

35. Паранеоплазии [Электронный ресурс] / В.В. Мордовцева, А.С. Дворников, Ю.С. Бутов // Дерматовенерология : нац. рук-во / под ред. Ю.К. Скрипкина, Ю.С. Бутова, О.Л. Иванова. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - Гл. 64.

36. Перспективы более раннего выявления заболеваний по результатам опроса пользователей internet об их отношении к профилактике [Электронный ресурс] / В.И. Стародубов, А.С. Дворников, А.Г. Шевченко, К.В. Лопаков // Социальные аспекты здоровья населения. - 2011. - № 3 (19). - Режим доступа: URL (http://vestnik.mednet.ru/content/view/300/30/ Iang,ru/).

37. Dvornikov, A. Variation of population structure of lymphocytes revealed in patients with scleroderma in the presence of a cancer [Resource electronic] / A. Dvornikov, A. Shakhnovich, E. Dontsova // Clinical immunology, autoimmunity and

immunodeficiencies : EAACI Congress, 16-20 June. - Geneva, Switzerland, 2012. -№ 1733. - URL (http://www.eaaci-wao2013.com/SiteSpecific/ Eaaci2012/HTML/ 1733.htm).

38. Дворников, A.C. Локализованная склеродермия: современный взгляд / А.С. Дворников // Тезисы научных работ XII Всероссийского съезда дерматовенерологов и косметологов, Москва, 26-29 июн., 2012 г. - Москва, 2012. — С. 16.

39. Дворников, А.С. Прогностическая значимость детекции вируса папилломы человека при аногенитальных склероатрофических поражениях в рамках дерматовенерологической службы / А.С. Дворников, О.В. Минкина, Л.Н. Борзунова // Вестник новых медицинских технологий.

- 2012. - Т. 19, № 4. - С. 132-136.

40. Дворников, А.С. Терапия больных локализованной склеродермией препаратом гиалуронидазы / А.С. Дворников // Вестник дерматологии и венерологии. - 2013. - № 3. - С. 96-100.

41. Дворников, А.С. Результаты исследования состояния популяционного состава лимфоцитов, продукции внутриклеточных цитокинов и гуморального звена иммунитета у больных склеродермией на фоне онкологических заболеваний / А.С. Дворников // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2013. - Т. 12, № 4. - С. 950-957.

42. Дворников, А.С. Нейроэндокринные изменения у пациентов со склеродермией опухоль-ассоциированной формы [Электронный ресурс] / А.С. Дворников // Вестник новых медицинских технологий. - 2013. —№ 1. -Режим доступа: URL (http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/BulIetin/E2013-1/4628).

43. Дворников, А.С. Результаты исследования состояния системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у пациентов со склеродермией опухоль-ассоциированной формы [Электронный ресурс] / А.С. Дворников // Вестник новых медицинских технологий. - 2013. - № 1.

- Режим доступа: URL (http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/BuIIetin/E2013-1/4629).

44. Бутов, Ю.С. Поражения кожи при болезнях соединительной ткани. Системная склеродермия, системный склероз / Ю.С. Бутов, В.А. Волнухин, А.С. Дворников // Дерматовенерология : нац. рук-во ; кратк. изд-е / под ред. Ю.С. Бутова, Ю.К. Скрипкина, О.Л. Иванова. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2013. -Гл. 39.-С. 505-513.

45. Мордовцева, В.В. Паранеоплазии / В.В. Мордовцева, А.С. Дворников, Ю.С. Бутов // Дерматовенерология : нац. рук-во ; кратк. изд-е / под ред. Ю.С. Бутова, Ю.К. Скрипкина, О.Л. Иванова. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - Гл. 57.-С. 744-753.

Список сокращений и условных обозначений АКТГ - адренокортикотропный гормон ВПЧ - вирус папилломы человека ДИКЖ — дерматологический индекс качества жизни ИФА - иммуноферментный анализ ЛПНП - липопротеины низкой плотности ЛС - локализованная склеродермия ОАА - общая антиокислительная активность ООС - общая окислительная способность ПОЛ - перекисное окисление липидов ПЦР - полимеразная цепная реакция САЛ - склероатрофический лихен СОД - супероксиддисмутаза ССД - системная склеродермия CD — антигены кластера дифференцировки IgA - иммуноглобулины класса А IgG - иммуноглобулины класса G IgM - иммуноглобулины класса М IL-2, -4 - интерлейкин-2, -4 INF-y - интерферон- у

TAS - (Toronto Alexithymia Scale) Торонтская алекситимическая шкала

АННОТАЦИЯ

Диссертация посвящена решению актуальной научной проблемы -клинико-патогенетическому изучению склеродермии, ассоциированной со злокачественными новообразованиями. Для решения поставленных задач использовали комплекс современных клинико-лабораторных методов, включающих исследование клинического, иммунного, оксидативного, нейроэндокринного и психоэмоционального статусов для изучения клинических особенностей склеродермии, факторов риска и наличия сопутствующей патологии позволили установить предрасполагающие факторы развития злокачественных новообразований у данной категории пациентов. В ходе работы впервые у больных локализованной и системной склеродермией, ассоциированной с неоплазией, установлены нарушения иммунной регуляции, наличие оксидативного стресса на фоне снижения антиоксидантной защиты организма, торможение продукции АКТГ, кортизола и Р-эндорфина, повышение уровня тревоги, депрессии и наличие алекситимии, что сопровождается снижением качества жизни больных. На основании полученных данных определена возможность ассоциации склеродермии со злокачественными новообразованиями. Результаты работы могут быть использованы для единого междисциплинарного подхода к пациентам со склеродермией с целью раннего выявления больных с высоким риском развития онкопатологии и определения прогноза течения склеродермии опухоль-ассоциированной формы.

SUMMARY

The dissertation deals with solution of a topical scientific problem - clinic-pathogenic analysis of scleroderma, that associates with malignant neoplasms (cancer). In order to solve the given problem, we used a complex of modern clinico-laboratorial methods, that includes analysis of clinical, immune, oxidative, neuroendocrinological and psychoemotional statuses. Research of clinical features of scleroderma, risk factors and availability of associated pathology allowed to identify predisposing causes for malignant neoplasms (cancer) development for that category of patients. In the course of work, for the first time ever, patients who have localized and systematic scleroderma that associates with neoplasm discovered to have disfunctions of immune regulation, oxidative stress evidence on the background of decreasing anti-oxidant protective body functions, decrease of adrenocorticotrophic hormone production, Cortisol and р-endorphine, anxiety level increase, depression and alexithymia that accompanied with degradation of patients' life quality. Basing on the obtained information we studied the link of scleroderma with oncopathology risk. The results of this thesis could be used in the unified interdisciplinary approach to patients with scleroderma for the purpose of early diagnostics of patients with high risk of oncopathology. As well as for the purposeof scleroderma with tumor form prognosis.

Заказ № 67-а/11/2013 Подписано в печать 21.10.2013 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 2,0

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 ^ч www.cfr.ru ; е-таИ:zak@cfr.ru