Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Патогенетическое лечение различных форм склеродермии с учетом данных иммунологического обследования, маркеров аутоагрессии и содержания половых гормонов

На правах рукописи

Дворников Антон Сергеевич

Патогенетическое лечение различных форм склеродермии с учетом данных иммунологического обследования, маркеров аутоагрессии и содержания

половых гормонов

14.00.11 — кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации» и ГНЦ Институте иммунологии Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Ирина Владимировна Хамаганова

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Геннадий Иванович Суколин

доктор медицинских наук, профессор Николай Николаевич Потекаев

Ведущее научное учреждение: Российский университет дружбы народов

(Москва)

Защита диссертации состоится «_»_2005 года на заседании

диссертационного Совета К 208.072.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации» по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ МЗ РФ.

Автореферат разослан «Д-€ » Ц^АрктОДдА 2005 г.

» алЦ^ауД

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

Л.Ф. Марченко

Общая характеристика работы.

Актуальность темы. Ограниченная склеродермия - серьезная медицинская и социальная проблема. Заболевание относится к числу дерматозов, в этиологии и патогенезе которых до настоящего времени остается много сложных и нерешенных аспектов (Скрипкин Ю.К. и соавт., 1999; Болотная Л.А. и соавт., 2004).

Несмотря на отсутствие официальных статистических данных, можно утверждать, что больных с таким аутоиммунным заболеванием, как очаговая склеродермия становится больше и отмечается более агрессивное течение болезни (Кубанова А.А. и соавт., 2004). Проблема связана с экологическим прессингом, нерациональной вакцинацией, аллергизацией населения, а также с несоблюдением норм диспансеризации (Коробейникова Э.А. и соавт., 2004). Это ставит вопрос заболеваемости очаговой склеродермией в разряд социальных.

Ограниченная склеродермия известна человечеству не одно столетие, но даже этого времени оказалось не достаточно для решения таких вопросов, как классификация и терминология (Суколин Г.И., Хамаганова И.В., 1992; Гребешок В.Н., 1998; Волнухин В.А., 2002; Белоусова Т.А. и соавт., 2003).

Болезни соединительной ткани, ранее упоминаемые как коллагенозы (Желтаков М.М., 1964; Тареев Е.М., 1965), представляют интерес для врачей многих специальностей (Jensen Т. et al., 2002; Kaur S. et al., 2002; Baselga E., 2003; Citarella L. et al., 2003; Obermoser G. et al., 2003; Ena P. et al., 2004).

В патогенезе склеродермии основное значение имеют иммунологические (Бутов Ю.С, 1988), эндокринные (Бурова Е.А., 1989; Маркина Е.И., 2003) и метаболические (Короткий Н.Г., Сучкова Т.Н., 1994) нарушения.

Отмеченные изменения могут быть выражены в различной степени. Противоречия данных литературы, вероятно, обусловлены тем, что характер и выраженность иммунологических, эндокринных и метаболических изменений в значительной степени зависят от течения заболевания в целом и от степени поражения индивидуально (Хамаганова И.В., 1987; Довжанский СИ., 2002).

В настоящее время одновременная оценка нарушений показателей

иммунной и эндокринной систем у больных различными клиническими формами ограниченной склеродермии представлена на небольшом количестве наблюдений (Коган А.И., Сазонова Н.И., 2002).

Поскольку течение, локализация, стадия заболевания могут варьировать в широких пределах (Баткаев Э.А., Галямова Ю.А., 2002; Новикова Л.А., Бахметьев А.А, 2003), можно предположить, что предрасполагающие к их развитию факторы также гетерогенны и, следовательно, их изучение необходимо для выбора рациональной тактики лечения (Молочков В.А. и соавт., 2002).

Накоплен богатый опыт применения иммуномодулирующих препаратов в комплексном лечении ограниченной склеродермии (Сучкова Т.Н., 1986; Потекаев Н.Н. и соавт., 2001; Бутов Ю.С. и соавт., 2002; Obermoser G. et al., 2003). Однако, ранее полученные результаты противоречивы и неоднозначны.

Достаточно эффективные способы лечения этого заболевания отсутствуют, что делает актуальным разработку и применение новых методов терапии.

Цель работы: повышение эффективности лечения больных ограниченной склеродермией с учетом прогностически значимых показателей иммунного и гормонального статуса.

Задачи исследования:

1) Изучить современные особенности клинического течения локализованных форм склеродермии.

2) Исследовать отдельные показатели иммунного статуса у пациентов с ограниченной склеродермией.

3) Оценить уровень диагностически значимых половых гормонов и маркеров аутоагрессии у больных с очаговой склеродермией.

4) На основании полученных иммунологических, эндокринологических показателей сформулировать диагностические и прогностические критерии для оценки активности процесса.

5) Оценить эффективность отечественного препарата «Лонгидаза» в комплексе с базисной терапией и показать ее влияние на клиническое течение очаговой склеродермии.

Научная новизна работы.

Установлены показатели иммунного статуса (циркулирующие иммунные комплексы, аффинность антител к общей антигенной детерминанте), отражающие некоторые патогенетические механизмы болезни и признаки рецидива заболевания.

Определены критерии оценки прогноза активности патологического процесса: циркулирующие иммунные комплексы с низкой и средней молекулярной массой, аффинность антител к общей антигенной детерминанте у больных ограниченной склеродермией достоверно отличались от этих же показателей в контрольной группе, что свидетельствует об активации гуморального звена иммунитета и целесообразности пролонгированного лечения.

Обнаружена достоверная корреляция между распространенностью дерматоза и циркулирующими иммунными комплексами с низкой и средней молекулярной массой, аффинностью антител к общей антигенной детерминанте, антител к тиреоидной пероксидазе и тиреоглобулину.

Показана высокая эффективность отечественного препарата «Лонгидаза» в комплексном лечении больных очаговой склеродермией.

Практическая значимость.

Сопутствующая патология со стороны эндокринной системы чаще встречалась у больных с многоочаговой формой склеродермии, что подтверждается достоверным отличием значений половых стероидных гормонов и маркеров аутоагрессии и обусловливает торпидное течение, развитие рецидивов заболевания, что должно учитываться при лечении этих пациентов.

На основании новых данных о механизме развития очаговой склеродермии, выявленных в процессе исследования, предложен новый комплексный патогенетически обоснованный метод терапии с использованием «Лонгидазы», эффективность которого составила не менее 95%.

Основные положения, выносимые на защиту-

1. Повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов и снижение

показателя аффинности антител к общей антигенной детерминанте влияют на формирование патологического процесса.

2. Установленные показатели нарушений иммунной и эндокринной систем высокодостоверно коррелируют с распространенностью поражения.

3. Использование отечественного препарата «Лонгидаза» при ограниченной склеродермии патогенетически обосновано и обеспечивает более высокий терапевтический эффект по сравнению с традиционным лечением.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместных заседаниях и научно-практических конференциях кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ МЗ РФ, КВКД № 1 ДЗМ (Москва, 2002, 2003, 2004, 2005 гг.), на городской конференции «Заболевания соединительной ткани», (Москва, 2002 г.), Московском научном обществе дерматологов и венерологов им. А.И. Поспелова (Москва, 2004 г.), юбилейной научно-практической конференции памяти профессора М.М. Желтакова (Москва, 2004 г.). Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований ГОУ ВПО РГМУ МЗ РФ.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в лечебную и лабораторную практику кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ МЗ РФ, КВКД № 1 ДЗМ, детской инфекционной больницы № 8 г. Москвы.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 научных работ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы. Библиографический указатель включает 291 источник: 158 на русском и 133 на иностранных языках. Работа изложена на 143 страницах компьютерного текста, содержит 30 рисунков, 11 таблиц и 2 схемы.

Общая характеристика больных ограниченной склеродермией.

Под нашим наблюдением находилось 105 пациентов с диагнозом ограниченная склеродермия, из них 78 (74,3%) женщин и 27 (25,7%) мужчин, в возрасте от 16 до 70 лет.

Бляшечная склеродермия диагностирована у 72 (68,6%) человек, из них 60 (57,1%) женщин и 12 (11,4%) мужчин. Линейная склеродермия констатирована у 15 (14,3%) мужчин. Склероатрофический лихен установлен у 11 (10,5%) женщин и 1 мужчины, составило 0,95%. Атрофодермия идиопатическая Пазини-Пьерини отмечалась у 6 (5,7%) пациенток. Прогрессирование процесса отмечено у 65,7%, стабилизация у 19,0%, регресс у 15,3% больных.

У 9 (8,6%) человек выявлены различные клинические варианты сочетания разновидностей ограниченной склеродермии. Сочетание бляшечной склеродермии и склероатрофического лихена, мы наблюдали у 8 больных (7,6%). Бляшечная и линейная формы склеродермии в сочетании со склероатрофическим лихеном одновременно диагностированы нами у 1 пациента, что составило менее 1,0% от общего числа больных.

Анализ данных, выявленных при сборе анамнеза, позволил установить ряд провоцирующих начало заболевания факторов: эмоциональное перенапряжение 24 (23,0%); физические травмы 15 (14,2%); острые инфекционные заболевания 9 (8,5%); различные гормональные изменения 3 (2,9%); солнечная инсоляция 3 (2,9%). 51 (48,5%) больной ни с чем не связывал возникновение патологического процесса.

Больные были консультированы смежными специалистами: ревматологом, терапевтом, эндокринологом, урологом, гинекологом, при необходимости -другими.

У большинства пациентов (68,5%) наблюдались сопутствующие заболевания: хроническая ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, хронический тонзиллит, хронический гастрит, хронический панкреатит. Общее количество больных с эндокринной патологией составило 36 случаев (34,3%), что являлось наибольшим числом наблюдений пациентов с интеркуррентными заболеваниями. Заболевания щитовидной железы выявлены у 24 (22,9%) больных. Сахарный диабет диагностирован у 12 пациентов, что составило 11,4% от общего числа больных. Таким образом, эндокринные нарушения наиболее распространены среди больных ограниченной склеродермией, что обусловило необходимость комплексного обследования

этих пациентов.

У 81 больного в анамнезе отмечался незначительный эффект от традиционного медикаментозного и физиотерапевтического лечения. 7 больных по собственной инициативе принимали гомеопатические средства и препараты растительного происхождения, 17 пациентов ранее не лечились.

Контрольную группу составили 32 практически здоровых человека в возрасте от 16 до 65 лет.

Клинические и лабораторные методы исследования были проведены у 105 больных с ограниченной склеродермией различных форм и локализации, которые путем случайной выборки распределялись по группам, сопоставимым по основным клиническим и прогностическим признакам.

Клинические исследования проводились в соответствии с Хельсинской декларацией (Эдинбург, Шотландия, 2000 г.) и Законом Российской Федерации о «Лекарственных средствах», глава 9, статья 40 «Права пациентов, участвующих в клинических исследованиях лекарственных средств», от 10 июня 1998 года. Для каждого больного подробно была составлена информация об исследовании и разработана форма информированного согласия пациента. Информация была предоставлена как в устной, так и в письменной форме на русском языке в соответствии с формой информированного согласия. Выражения подбирались таким образом, чтобы содержание было полностью понятно лицам без специального образования. Была застрахована гражданская ответственность исследователей за причинение вреда здоровью и жизни пациентов.

Для решения поставленных задач применяли комплексное обследование, включавшее клинический осмотр, общий анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови.

Иммунологическое обследование включало в себя определение СБ3+ (общее количество Т лимфоцитов); СБ4+ (число Т хелперов); СБ8+ (число цитотоксических Т лимфоциты); индекс СБ4+/СБ8+ (соотношение иммунорегуляторных субпопуляций); СБ19+ (число циркулирующих В клеток); определение функциональной активности Т клеток (спонтанная

пролиферация лимфоцитов, ответ на митоген ФГА); оценку фагоцитоза (учет по фагоцитарному индексу); свободных радикалов (спонтанная и индуцированная зимозаном хемилюминесценция); уровня сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G, Е; ЦИК, ПЭГ 3%; ЦИК, ПЭГ 4%; соотношение ЦИК, ПЭГ 4% : ЦИК, ПЭГ 3%; анти-ДНК антитела; аффинность сывороточных антител к общей антигенной детерминанте.

Оценка клеточного и гуморального иммунитета проводилась по методике Р.В. Петрова с соавт. (1984).

Определение циркулирующих иммунных комплексов осуществляли классическим методом М. Digeon et al. (1977), который основан на повышенной способности иммунных комплексов осаждаться в присутствии различных концентраций ПЭГ с молекулярной массой 6000: чем выше молекулярная масса комплекса, тем меньшая концентрация ПЭГ требуется.

Определение относительной аффинности антител было основано на методике R.W. Luxton и EJ. Tompson, использующей различные концентрации тиоционата натрия для разобщения комплекса антиген-антитело.

Изучали гормональный профиль: эстрадиол, прогестерон, лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормон. Определение концентрации гормонов проводили радиоиммунологическим методом с использованием стандартных тест-наборов.

Для определения антител к тиреоидной пероксидазе и тиреоглобулину использовали радиоиммунологический метод.

Статистическая обработка. Анализ и обработка статистических данных выполнялись на персональном компьютере с использованием пакета программ STATISTICA 6.0 и применением методов математической статистики. Для оценки достоверности показателей и различий признаков использовали критерий Стьюдента. Применен метод корреляционного анализа.

Результаты работы и их обсуждение.

Всего было проведено 172 иммунологических обследования. Из них 70 у больных с ограниченной склеродермией до и после проведенной терапии (всего 140) и 32 исследования у доноров (контрольная группа), для уточнения средних

показателей у практически здоровых людей. Нами были выявлены достоверные отличия показателей ЦИК, ПЭГ 3% и ЦИК, ПЭГ 4%, аффинности антител к ОАД у больных очаговой склеродермией по сравнению с нормой.

Существует ряд патологических процессов, в патогенезе которых принимают участие иммунные комплексы, т.е. соединения антитела с антигеном. В принципе процесс соединения антитела с антигеном является нормальным механизмом выведения антигена из организма. Но в некоторых случаях это может стать причиной болезни. Иммунные комплексы бывают различных видов: с низкой молекулярной массой (они легко выводятся из организма с мочой), крупные, которые успешно захватываются фагоцитами и разрушаются; иногда этот процесс может приводить к высвобождению из фагоцитирующих клеток протеолитических ферментов, повреждающих ткани. Иммунные комплексы со средней молекулярной массой могут тромбировать капилляры, связываться с комплементом и обусловливать повреждение органа.

В контрольной группе (п=32) средние показатели ЦИК, ПЭГ 3% и ЦИК, ПЭГ 4% равны 21,0± 1,6 усл. ед., 73,0±5,3 усл. ед. соответственно. У пациентов с ограниченной склеродермией ЦИК, ПЭГ 3% и ЦИК, ПЭГ 4% варьируют в значительной степени. При статистической обработке данных среднее значение и границы доверительного интервала ЦИК, ПЭГ 3% находились выше верхней границы нормы и составили 37,0±3,9 усл. ед (р<0,05). При исследовании ЦИК, ПЭГ 4%. полученный результат значительно превышал верхнюю границу нормы, среднее значение ЦИК, ПЭГ 4% составило 103,7±7,5 усл. ед. (р<0,05). Ни у одного обследованного ЦИК, ПЭГ 3% и ЦИК, ПЭГ 4% не находились ниже нормальных значений.

Как видно из рис. 1 показатели ЦИК, ПЭГ 3% для контрольной группы, склеродермии с единичными очагами и многоочаговой формы статистически значимо отличаются (р=0,013) при уровне достоверности 95%.

По представленным результатам (рис. 1) можно заключить, что показатели ЦИК, ПЭГ 4% для контроля, формы с единичными очагами, многоочаговой формы склеродермии высокодостоверно отличаются (р=0,027).

Рис 1 Статистические характеристики показателя ЦИК, ПЭГ 3% уст ед (слева) и ЦИК, ПЭГ 4% уст ед (справа) для контрольной группы и различных

форм склеродермии

Аффинность (от лат affinis - родственный) - основная характеристика специфичности антител, характеризующаяся прочностью связывания активных центров молекулы антитела с детерминантными (реакционноспособными) группами антигена Аффинность зависит от взаимной пространственной комплементарности активного центра антитела и антигенной детерминанты чем больше комплементарность, тем выше аффинность Снижение аффинности антител к общей антигенной детерминанте является характерной чертой многих аутоиммунных процессов, в том числе и очаговой склеродермии Это свидетельствует о нарушениях функциональной активности антител и наличии глубоких функциональных нарушений гуморального иммунитета

На рис 2 представлены статистические характеристики аффинности антител Эти данные позволяют сделать вывод, что показатель для единичных очагов, многоочаговой формы склеродермии и контрольной группы статистически значимо отличается (р=0,024)

Таким образом, высокодостоверное повышение циркулирующих иммунных комплексов и снижение аффинности антител отражает степень тяжести заболевания и может быть использовано с диагностической и прогностической целью, а также для оценки эффективности проводимой терапии

Рис. 2. Статистические характеристики показателя аффинности антител для различных форм склеродермии и контрольной группы.

В многочисленных исследованиях показано преобладание лиц женского пола среди больных склеродермией (Гусева Н.Г., 2000; Скрипкин Ю.К. и соавт, 1999; Butts С. et al., 2004). Представленные данные позволяют сделать вывод, о том, что зависимость распределения пациентов по полу, возрасту, подчиненность начала заболевания и течения процесса связаны с нарушением гормонального фона (Kizer W.S. et ah, 2003; Keehn C.A. et al., 2004).

Влияние половых стероидных гормонов на иммунную систему и иммунный ответ по типу «обратной связи», позволяет рассматривать изменение уровня половых стероидов как одно из возмо;уых звеньев порочного круга, лежащего в основе развития ограниченной склеродермии.

По нашим данным, мyогоочаговая форма склеродермии чаще других сочеталась с эндокринной патологией (30,5%) При оценке гормонального фона мы учитывали возрастную и половую принадлежность. В группе пациенток (n=14) репродуктивного возраста от 35 до 45 лет отмечено увеличение содержания эстрадиола, наиболее выраженное у больных с многоочаговыми формами заболевания, в среднем до 195,0±26,0 МЕ/л (р<0,05), что достоверно выше (среднее значение 122,0± 11,0 МЕ/л), чем в контрольной группе (схема 1). В то же время, у больных (n=31) в возрасте старше 50 лет, находящихся в менопаузе, наблюдалось снижение уровня эстрадиола до 14,2±2,0 МЕ/л (р<0,05) (среднее значение 27,5+1,6 МЕ/л). Известно, что эстрадиол влияет на

синтез коллагена фибробластами кожи, а, именно, увеличивает синтез гликозаминогликанов и в меньшей степени - коллагена (Bentley J.P. et al., 1986).

Схема 1

Изменение содержания эстрадиола (МЕ/л) у женщин в зависимости от возраста.

— —Больные

многочаговой формой ОС

—— Контрольная группа

27,5+И,6 14,2+\-2,0 50 лет

С другой стороны, хорошо известно взаимовлияние метаболизма гормонов щитовидной железы и половых гормонов. При заболеваниях щитовидной железы происходят процессы типичные для аутоиммунных расстройств, и они развиваются в соответствии со схожими патофизиологическими механизмами.

Схема 2

Изменение содержания маркеров аутоагрессии: антител к тиреоидной пероксидазе и тиреоглобулину (МЕ).

Корреляционный анализ показал наличие зависимости между показателями антител к тиреоидной пероксидазе, антител к тиреоглобулину и количеством очагов. В результате выявлена высокодостоверная тесная положительная корреляционная зависимость между этими показателями г=0,821 (р=0,004) и г=0,7914 (р=0,006) соответственно.

Высокие уровни (схема 2), антител к тиреоидной пероксидазе и тиреоглобулину, как правило, определяются в сыворотке крови у пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы. Органоспецифические аутоиммунные заболевания характеризуются появлением тиреостимулирующих аутоантител в сыворотке крови. Эти аутоантитела связываются с рецепторами тиреотропного гормона на тиреоцитах и стимулируют секрецию тиреоидных гормонов. В свою очередь тиреоидине гормоны увеличивают концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны, и, следовательно, повышается общее содержание эстрадиола. В то же время уровни лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови больных ограниченной склеродермией достоверно не изменялись.

Таблица 1

Зависимость некоторых показателей от формы склеродермии. *

Единичные очаги Многоочаговая форма

ЦИК, ПЭГ 3% усл. ед. 30,4+2,74 41,8+6,27

ЦИК, ПЭГ 4% усл. ед. 96,3+8,86 120,3+10,83

Аффинность 1287+102,9 752+52,65

АТ-ТПО МЕ 16,9+1,5 30,1+2,0

АТ-ТГ МЕ 4,1+0,66 199+9,0

* Примечание: р<0,05 для всех показателей представленных в таблице.

Как видно из таблицы 1, полученные результаты свидетельствуют о выраженном иммунном дисбалансе, характерном как для нарушения метаболизма соединительной ткани, так и изменений эндокринной системы.

Анализ корреляционной зависимости (рис. 3) между показателем ЦИК, ПЭГ 3% и количеством очагов показал ее наличие. Причем выявлена высокодостоверная тесная положительная корреляция между этими показателями 1=0,827 (р=0,003).

В результате анализа корреляционной зависимости (рис. 3) между показателем ЦИК, ПЭГ 4% и количеством очагов выявлено наличие достоверной умеренной положительной корреляционной зависимости между этими показателями г=0,618 (р=0,048).

Correlation г «О 827 Correlation г «О 618

Рис. 3 Корреляционная зависимость между показателями ЦИК, ПЭГ 3%, ЦИК, ПЭГ 4% и количеством очагов

Корреляционный анализ показал наличие зависимости между показателем аффинности антител и количеством очагов Как видно из рис. 4, установлена высокодостоверная тесная отрицательная корреляция между этими показателями г=-0,8198 (р=0,002)

СогкМоп г = -0,8198

ю .

600 700 800 900 1000 1100 1200 1300 1400

Аффинность I чу95% соггМепсе "[

Рис 4 Корреляционная зависимость между показателем аффинности и количеством очагов.

Обобщая результаты выявленных изменений иммунного и эндокринного статуса у больных очаговой склеродермией, можно полагать, что формирование этих нарушений является важным звеном в патогенезе заболевания, способствует упорному течению и развитию рецидивов болезни

15

Лечение проведено 105 пациентам с ограниченной склеродермией. Терапия назначалась с учетом формы, стадии, клинической активности заболевания, показателей иммунологического обследования, индивидуальных особенностей больного. У больных наблюдались различные клинические признаки прогрессирования заболевания: лиловый венчик периферического роста, увеличение размеров и количества участков поражения, индурация в разной степени выраженности, а также появление субъективных ощущений: покалывание, жжение, дискомфорт в очагах поражения.

Пациентам 1 группы (25 человек) проведена только базисная терапия по традиционной методике: больные с бляшечной склеродермией (в том числе 5 с распространенной формой) и пациенты с линейной склеродермией (в том числе с кольцевидной формой) в прогрессирующей стадии получали: внутримышечные инъекции лидазы по 64 ЕД через день № 12-20, ксантинол никотинат внутрь по 0,15 г 3 раза в день 1 месяц, аевит по 1 капсуле во время еды 2 раза в день 1 месяц. Пациентам с бляшечной и линейной склеродермией в стадии стабилизации, а так же с другими клиническими формами (склероатрофическим лихеном, атрофодермией Пазини-Пьерини) назначались: внуфимышечные инъекции лидазы по 64 ЕД через день № 10-12, ксантинол никотинат внутрь по 0,15 г 3 раза в день 1 месяц, аевит по 1 капсуле во время еды 2 раза в день 1 месяц.

15 больных (2 группа) получали монотерапию отечественным препаратом «Галавит» (активным компонентом является производное фталгидрозида). Препарат обладает противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами. Его основные фармакологические эффекты обусловлены способностью воздействовать на функционально-метаболическую активность макрофагов. В зависимости от степени клинических проявлений больным бляшечной склеродермией «Галавит» назначался общим курсом до 5 инъекций, больным с другими клиническими формами склеродермии общим курсом до 35 инъекций.

20 пациентов (3 группа) с выраженными клиническими признаками прогрессирования заболевания (лиловым ободком по периферии очагов

поражения, появлением новых очагов, наличием субъективных ощущений: жжения, покалывания, «бегания мурашек»), получали традиционную терапию в комплексе с препаратом «Галавит» по схеме 2 группы.

Пациентам 4 группы (20 человек) назначался препарат «Лонгидаза» (конъюгат гиалуронидазы с Поли-н-оксидом), в соответствии с вышеизложенными принципами (в зависимости от клинической формы, стадии). Поли-н-оксид ^-окись поли-1,4-этиленпиперазина) относится к новому классу водорастворимых гетероцепных алифатических полиаминов. Данный класс соединений не имеет аналогов в мире, как по структуре, так и по свойствам. Наличие третичного атома азота в основной цепи макромолекулы открывает практически неограниченные возможности получения модификатов с широким спектром физико-химических и фармакологических свойств.

Препарат «Лонгидаза» 3000 ME (конъюгированная с Поли-н-оксидом гиалуронидаза) для внутримышечных инъекций назначался пациентам с бляшечной склеродермией (в том числе с распространенной формой) в прогрессирующей стадии, больным с линейной склеродермией (в том числе с кольцевидной формой) общим курсом № 7-15 инъекций через день. Больные с другими клиническими формами (атрофодермией Пазини-Пьерини, склероатрофическим лихеном), бляшечной и линейной склеродермией в стадии стабилизации после лабораторного о обследования получали препарат «Лонгидаза» по 3000 ME для инъекций через день, общим курсом № 5-10 в зависимости от степени тяжести.

Пациенты 5 группы (25 человек) получали препарат «Лонгидаза» по 3000 ME для инъекций, в дополнение к базисной патогенетически обоснованной терапии: ксантинол никотинат внутрь по 0,15 г 3 раза в день 1 месяц, аевит по 1 капсуле во время еды 2 раза в день 1 месяц.

Оценка результатов лечения проводилась по следующим клиническим критериям: значительное улучшение - полное исчезновение венчика периферического роста, уменьшение размеров очагов, восстановление эластичности кожи, уменьшение плотности, отсутствие субъективных ощущений; улучшение - исчезновение венчика периферического роста,

частичное восстановление эластичности кожи, некоторое уменьшение плотности, отсутствие субъективных ощущений; стабилизация процесса -побледнение венчика периферического роста, отсутствие новых очагов поражения, уменьшение субъективных ощущений; ухудшение - сохранение отрицательной динамики или дальнейшее прогрессирование процесса.

В 1 группе (п=25) у 8 (32,0%) больных удалось достигнуть значительного улучшения, улучшение у 5 (20,0%), стабилизация состояния отмечена у 7 (28,0%) пациентов. У 5 больных (20,0%) сохранялась отрицательная динамика из-за нежелательных побочных реакций. Таким образом, терапевтический эффект наблюдался у 20 больных (80%).

Во 2 группе пациентов (15 человек), получавших монотерапию «Галавитом» у 1 (6,7%) отмечено значительное улучшение, у 2 (13,2%) -улучшение, у 5 (33,4%) - стабилизация состояния. У 7 больных (46,7%) -отсутствовал эффект от проводимой терапии, продолжалось ухудшение состояния и усиливались признаки прогрессирования заболевания. Терапевтическая эффективность у пациентов этой группы (значительное улучшение, улучшение, стабилизация процесса) была достигнута у 8 пациентов, что составило 53,3%.

Среди 20 больных (3 группа), получавших традиционное лечение в сочетании с препаратом «Галавит», значительное клиническое улучшение достигнуто у 6 (30,0%), улучшение наблюдалось у 6 (30,0%), у 4 (20,0%) -стабилизация процесса, 4 больных (20,0%) - ухудшение. Таким образом, терапевтический эффект в данной группе констатирован у 16 больных (80,0%).

В 4 группе (п=20) больных значительное улучшение наступило у 10 (50,0%) человек, улучшение у 5 (25,0%), стабилизация процесса у 4 (20,0%), у 1 (5,0%) - ухудшение. Следовательно, терапевтическая эффективность отмечена у 19 (95,0%) пациентов.

У 25 больных (5 группа) значительное улучшение констатировано у 14 (56,0%), улучшение у 5 (20,0%) стабилизация процесса у 5 человек (20,0%), у 1 больного (4,0%) - ухудшение. Таким образом, терапевтический эффект достигнут у 24 (96,0%) больных.

Во всех группах отмечена высокая комплаентность

Схема 3 очаговой склеродермии.

и значительное улучшение И улучшение ■ стабилизация процесса □ ухудшение

В терапевтический эффект

Таким образом, анализ разработанных и апробированных в процессе исследования методов комплексного лечения ограниченных форм склеродермии позволяет сделать заключение о высокой эффективности отечественного препарата «Лонгидаза».

Выводы.

1. Клиническое течение ограниченной склеродермии отличается большим разнообразием. Прогрессирование процесса отмечается у 65,7%, стабилизация у 19,0%, регресс у 15,3% больных. Бляшечная склеродермия диагностирована у 72 (68,6%) человек (в том числе у 32 распространенная форма), из них 60 (57,1%) женщин и 12 (11,4%) мужчин. Линейная склеродермия констатирована у 15 (14,3%) мужчин. Склероатрофический лихен установлен у 11 (10,5%) женщин и 1 мужчины, что составляет 0,95% Атрофодермия идиопатическая Пазини-Пьерини обнаружена у 6 (5,7%) пациенток.

2. У всех больных с ограниченной формой склеродермии выявлено статистически значимое повышение циркулирующих иммунных комплексов со средней и низкой молекулярной массой до 37,0±3,9 усл. ед; 103,7+7,5 усл. ед. (р<0,05) и снижение аффинности антител до 805+51,3 (р<0,05) по сравнению с контролем 21,0+1,6 уел ед; 73,0+5,3 усл. ед.; 1786+142,8 соответственно, что свидетельствует об их участии в формировании патологического процесса

Результаты применения различных методов лечения

3. При обследовании женщин репродуктивного возраста с многоочаговой формой склеродермии в группе от 35 до 45 лет выявлено статистически значимое повышение содержания эстрадиола до 195,0+26,0 МЕ/л (р<0,05) (среднее значение 122,0+11,0 МЕ/л). В группе пациенток старше 50 лет, находящихся в менопаузе, наблюдалось снижение уровня эстрадиола до 14,2+2,0 МЕ/л (р<0,05) (среднее значение 27,5+1,6 МЕ/л). Выявленные нарушения играют определенную роль в метаболизме соединительной ткани.

4. У больных многоочаговой формой склеродермии по сравнению с пациентами с единичными очагами было выявлено статистически значимое (р<0,05) повышение показателей циркулирующих иммунных комплексов с низкой и средней молекулярной массой, маркеров аутоагрессии и низкий уровень аффинности антител, что позволяет рассматривать данные параметры как показатели активности процесса и прогноза заболевания.

5. При лечении больных очаговой склеродермией установлено, что отечественный препарат «Лонгидаза», обладает высокой терапевтической эффективностью, составляющей не менее 95%.

Практические рекомендации.

1. С диагностической и прогностической целью, а так же для выбора адекватного метода лечения больных ограниченной склеродермией целесообразно исследование содержания циркулирующих иммунных комплексов и аффинности антител к общей антигенной детерминанте.

2. Для достижения терапевтического эффекта обосновано назначение больным бляшечной склеродермией на фоне традиционной терапии, отечественного препарата «Лонгидаза», общим курсом № 7-15 инъекций (через день) по 3000 ME, а пациентам с другими клиническими формами ограниченной склеродермии - общим курсом № 5-10 (через день) по 3000 МБ «Лонгидазы». При необходимости эти курсы можно повторять.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Дворников А.С. Обоснование назначения иммуномодулирующих

препаратов больным склеродермией // Вестник последипломного медицинского

20

образования. - 2003. - № 1. - С. 27.

2. Кулагин В И., Хамаганова И.В., Войнич З.В., Шекрота А.Г., Никифорова Г Д., Дворников А.С. Ограниченная склеродермия в детском возрасте // Материалы научно-практической конференции. - М., 2003. - С. 40-41.

3. Кулагин В.И., Хамаганова И.В., Дворников А.С., Войнич З.В., Шекрота А.Г., Никифорова Г.Д. Анализ заболеваемости ограниченной склеродермией по материалам 8 детской инфекционной больницы г. Москвы // Вестник дерматологии и венерологии. - 2003. - № 5. - С. 17-18.

4. Хамаганова И.В., Дворников А.С. Иммуномодулятор «Галавит» в комплексном лечении ограниченной склеродермии // Материалы научно-практической конференции. - М., 2003. - С. 116-117.

5. Дворников А.С. К вопросу о классификации ограниченной склеродермии // Вестник РГМУ. - 2004. - № 3. - С. 12.

6. Хамаганова И.В., Дворников А.С. Сочетание форм ограниченной склеродермии // Тезисы научных работ. - Н. Новгород, 2004. - С. 51.

7. Кулагин В.И., Хамаганова И.В., Войнич З.В., Шекрота А Г., Колибрина A.M., Дворников А.С. Ультразвуковая диагностика в комплексном обследовании детей страдающих заболеваниями соединительной ткани // Сборник научных работ. - М., 2004. - С. 10.

8. Кулагин В.И., Хамаганова И.В., Шекрота А.Г., Дворников А.С. Опыт применения интервальной гипокситерапии в лечении больных склеродермией // Сборник научных работ. - М., 2004. - С. 12-13.

9. Хамаганова И.В., Дворников А.С. Иммунологические и эндокринные изменения при ограниченной склеродермии // Сборник научных работ. - М., 2004.-С. 27-31.

10. Хамаганова И.В., Дворников А.С. Факторы, провоцирующие развитие очаговой склеродермии // Сборник тезисов. - М., 2004. - С. 204-205.

11. Дворников А.С. Аффинность сывороточных антител у больных ограниченной склеродермией // Материалы научно-практической конференции. - Владивосток, 2004. - № 6. - С. 150-151.

12. Кулагин В.И., Хамаганова И.В., Шекрота А.Г., Дворников А.С.

Заболеваемость ограниченной склеродермией по данным консультативного приема // Материалы научно-практической конференции.- Иркутск.-2004.- С.66.

13 Хамаганова И.В, Дворников А.С. Патоморфоз ограниченной склеродермии // Материалы научно-практической конференции. - Иркутск, 2004.- С. 99.

14. Хамаганова И.В., Дворников А.С, Шекрота А.Г., Никифорова Г.Д., Колибрина A.M., Арутюнова Е.С. Импульсная магнитотерапия в комплексном лечении дерматозов у детей // Материалы научно-практической конференции. -Иркутск, 2004. - С. 99-100.

15. Дворников А.С. Некоторые результаты системного обследования больных ограниченной склеродермией // Материалы конференции. - М., 2004. -С. 25-26.

16. Дворников А. С. Клиническая характеристика больных ограниченной склеродермией // Материалы конференции. - М., 2004. - С. 26-27.

17. Дворников А.С. Циркулирующие иммунные комплексы у больных ограниченной склеродермией // Сборник трудов. - Курск, 2004. - С. 41-42.

18. Хамаганова И.В., Дворников А.С. Случай эрозивно-язвенной формы ограниченной склеродермии // Сборник трудов. - Курск, 2004. - С. 199-200.

19. Дворников А.С, Тельнюк Я.И., Ильинская А.Н., Голубева Н.М., Хамаганова И. В., Пинегин Б В. Комплексное лечение ограниченной склеродермии // Физиология и патология иммунной системы. - 2004. - № 11.-С. 19-24.

Список сокращений.

АТ-ТГ - антитела к тиреоглобулину

АТ-ТПО - антитела к тиреоидной пероксидазе

ME - международные единицы

ОАД - общая антигенная детерминанта

ОС - ограниченная склеродермия

ПЭГ - полиэтиленгликоль

ФГА - фитогемаглютинин

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

Принято к исполнению 25/01/2005 Исполнено 26/01/2005

Заказ № 567 Тираж 100 экз

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095) 747-64-70 (095) 318-40-68 www autoreferat ru

i г wp пъ 'v

Ограниченная склеродермия - серьезная современная медицинская и социальная проблема [41, 125].

Несмотря на отсутствие официальных статистических данных, можно утверждать, что больных с таким аутоиммунным заболеванием, как очаговая склеродермия становится больше и отмечается более агрессивное течение болезни [70]. В определенной степени это связано с сохранением таких провоцирующих факторов, как экологический прессинг, нерациональная вакцинация, аллергизация населения, а также с несоблюдением норм диспансеризации [64].

Ограниченная склеродермия относится к числу дерматозов, в этиологии и патогенезе которых до настоящего времени остается много сложных и нерешенных аспектов [16, 124].

В последнее время склеродермия рассматривается как своеобразное аутоиммунное заболевание, т.е. заболевание, в патогенезе которого со временем ведущим компонентом становится иммунный ответ, как полагают на антиген(ы) собственных клеток или межуточного вещества [56].

Склеродермия характеризуется длительным, хроническим, прогредиентным течением с периодами ремиссий и обострений, что наблюдается при всех заболеваниях, называемых «аутоиммунными» [147].

В патогенезе склеродермии основное значение имеют иммунологические [21], эндокринные [77, 17] и метаболические [65] нарушения.

Отмеченные изменения у разных больных выражены в различной степени. Противоречия данных литературы, вероятно, обусловлены тем, что характер и выраженность иммунологических, эндокринных и обменных сдвигов в значительной степени зависят от течения заболевания в целом и от степени поражения индивидуально [46].

В настоящее время одновременная оценка нарушений различных показателей иммунной и эндокринной систем у больных ограниченной склеродермией различной локализации и форм представлена на небольшом количестве наблюдений [61].

Поскольку между вариантами заболевания с различным течением, местом локализации, стадией и т.д. имеются существенные различия [8, 94], можно предположить, что предрасполагающие к их развитию факторы, также гетерогенны и, следовательно, для более рациональной тактики лечения необходимо выяснение этих различий.

В работах отечественных и зарубежных авторов ' показаны многообразные изменения иммунного статуса у больных склеродермией [9,21,25, 116, 142, 143, 145, 148, 158, 197,203,253].

Система иммунитета человека - сложнейшая многоуровневая структура, постоянно находящаяся в процессе изменения, поэтому лабораторное иммунологическое обследование необходимо проводить в динамике [60, 103].

Оценка иммунного статуса с диагностической, лечебной, прогностической и профилактической целью у больных ограниченной склеродермией является актуальной задачей [125].

Не менее важной задачей, является внедрение в медицинскую практику различных информативных показателей иммунной системы при этой нозологии [98].

Накоплен богатый опыт применения иммуномодулирующих препаратов в комплексном лечении ограниченной склеродермии различной локализации [22, 143, 238, 239]. Ранее полученные результаты противоречивы и неоднозначны [156].

Начало истории иммунокорригирующей терапии относится к 1851 году, когда Лаутер лечил опухолевые заболевания введением живых трепонем, а Буш инъекциями возбудителей рожи [119].

В начале XX века Адам начал применять в лечении опухолевых и инфекционных заболеваний лизаты, белки и липиды ряда бактерий. Около 30 лет назад Алан Голдштейн впервые выделил из тимуса телят несколько полипептидов и назвал их тимозинами. Рядом научных учреждений и фармакологических компаний были проведены исследования, результатом которых стало создание избирательно действующих на различные звенья иммунной системы новых препаратов. Они в последующем были названы «иммунокорригирующими», <<иммуносшмугафующими>>, «иммуногропными», «иммунотерапевтическими», «иммуномодулирующими» средствами. В СССР среди первых появились тактивин, тималин, тимоген и миелопид. Некоторые препараты успешно использовались для лечения склеродермии [48, П9].

Впервые о применении препаратов гиалуронидазы и её производных при системной склеродермии сообщил R.J. Popkin в 1951 году [244]. Большой вклад в изучение действия препаратов этой группы при лечении ограниченной и системной склеродермии привнесли Р.Х. Хмельницкий [153] и В.А. Рахманов [112].

Известные лекарственные средства на основе гиалуронидазы (Лидаза, Alidasa, Hyalasa, Hyalidasa, Hyasa, Hyason, Widasa и др.) применяются в медицинской практике более 40 лет. Несмотря на ряд недостатков (аллергизирующие свойства, наличие балластных примесей, потеря ферментативной активности под действием температуры и ингибиторов сыворотки крови), ограничивающих их применение, гиалуронидаза остается востребованным лекарственным средством во многих областях медицины.

Достаточно эффективное способы лечения этого заболевания отсутствуют, что делает актуальным разработку и применение новых методов терапии.

Цель исследования.

Целью настоящего исследования является повышение эффективности лечения больных ограниченной склеродермией с учетом прогностически значимых показателей иммунного и гормонального статуса.

Задачи исследования.

1) Изучить современные особенности клинического течения локализованных форм склеродермии.

2) Исследовать отдельные показатели иммунного статуса у пациентов с ограниченной склеродермией.

3) Оценить уровень диагностически значимых половых гормонов и маркеров аутоагрессии у больных с очаговой склеродермией.

4) На основании полученных иммунологических, эндокринологических показателей, сформулировать диагностические и прогностические критерии для оценки активности процесса.

5) Оценить эффективность отечественного препарата «Лонгидаза» в комплексе с базисной терапией и показать ее влияние на клиническое течение очаговой склеродермии.

Научная новизна работы.

Установлены показатели иммунного (циркулирующие иммунные комплексы, аффинность антител к общей антигенной детерминанте) статуса, раскрывающие некоторые патогенетические механизмы болезни и признаки рецидива заболевания.

Определены критерии оценки прогноза активности заболевания: циркулирующие иммунные комплексы с низкой и средней молекулярной массой, аффинность антител к общей антигенной детерминанте у больных ограниченной склеродермией достоверно отличались от этих же показателей в контрольной группе, что свидетельствует об активации гуморального звена иммунитета и целесообразности пролонгированного лечения.

Обнаружена достоверная корреляция между распространенностью дерматоза и циркулирующими иммунными комплексами с низкой и средней молекулярной массой, аффинностью антител к общей антигенной детерминанте, антител к тиреоидной пероксидазе и тиреоглобулину.

Показана высокая эффективность отечественного препарата «Лонгидаза» в комплексном лечении больных очаговой склеродермией.

Практическая значимость.

Сопутствующая патология со стороны эндокринной системы чаще встречалась у больных с многоочаговой формой склеродермии, что подтверждается достоверным отличием значений половых стероидных гормонов и маркеров аутоагрессии и обусловливает торпидное течение, развитие рецидивов заболевания и должно учитываться при лечении этих пациентов.

На основании новых данных о механизме развития очаговой склеродермии, выявленных в процессе исследования, предложен новый комплексный патогенетически обоснованный метод терапии с использованием «Лонгидазы», эффективность которого в опытной группе составила не менее 95%.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов и снижение показателя аффинности антител к общей антигенной детерминанте влияют на формирование патологического процесса.

2. Установленные показатели нарушений иммунной и эндокринной систем высокодостоверно коррелируют с распространенностью поражения.

3. Использование отечественного препарата «Лонгидаза» при ограниченной склеродермии патогенетически обосновано и обеспечивает более высокий терапевтический эффект по сравнению с традиционным лечением.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместных заседаниях и научно-практических конференциях кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «Российского государственного медицинского университета Минздрава России», кожно-венерологического клинического диспансера № 1 Департамента здравоохранения г. Москвы (Москва, 2002, 2003, 2004, 2005 гг.), на городской конференции «Заболевания соединительной ткани», (Москва, 2002 г.), Московском научном обществе дерматологов и венерологов им. А.И. Поспелова (Москва, 2004 г.), юбилейной научно-практической конференции памяти профессора М.М. Желтакова (Москва, 2004 г.).

Внедрение в практику.

Результаты работы внедрены в лечебную и лабораторную практику кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «Российского государственного медицинского университета Минздрава России», кожно-венерологического клинического диспансера № 1 Департамента здравоохранения г. Москвы, детской инфекционной больницы № 8 г. Москвы.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 19 научных работ.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы. Библиографический указатель включает

Ill Выводы.

1. Клиническое течение ограниченной склеродермии отличается большим разнообразием. Прогрессирование процесса отмечается у 65,7%, стабилизация у 19,0%, регресс у 15,3% больных. Бляшечная склеродермия диагностирована у 72 (68,6%) человек (в том числе у 32 распространенная форма), из них 60 (57,1%) женщин и 12 (11,4%) мужчин. Линейная склеродермия констатирована у 15 (14,3%) мужчин. Склероатрофический лихен установлен у 11 (10,5%) женщин и 1 мужчины, что составляет 0,95%. Атрофодермия идиопатическая Пазини-Пьерини обнаружена у 6 (5,7%) пациенток.

2. У всех больных с ограниченной формой склеродермии выявлено статистически значимое повышение циркулирующих иммунных комплексов со средней и низкой молекулярной массой до 37,0±3,9 усл. ед,; 103,7±7,5 усл. ед. (р<0,05) и снижение аффинности антител до 805±51,3 (р<0,05) по сравнению с контролем 21,0±1,6 усл. ед.; 73,0±5,3 усл. ед.; 1786±142,8 соответственно, что свидетельствует об их участии в формировании патологического процесса.

3. При обследовании женщин репродуктивного возраста с многоочаговой формой склеродермии в группе от 35 до 45 лет выявлено статистически значимое повышение содержания эстрадиола до 195,0±26,0 МЕ/л (р<0,05) (среднее значение 122,0+11,0 МЕ/л). В группе пациенток старше 50 лет, находящихся в менопаузе, наблюдалось снижение уровня эстрадиола до 14,2±2,0 МЕ/л (р<0,05) (среднее значение 27,5±1,6 МЕ/л). Выявленные нарушения играют определенную роль в метаболизме соединительной ткани.

4. У больных многоочаговой формой склеродермии по сравнению с пациентами с единичными очагами было выявлено статистически значимое (р<0,05) повышение показателей циркулирующих иммунных комплексов с низкой и средней молекулярной массой, маркеров аутоагрессии и низкий уровень аффинности антител, что позволяет рассматривать данные параметры как показатели активности процесса и прогноза заболевания.

5. При лечении больных очаговой склеродермией установлено, что отечественный препарат «Лонгидаза», обладает высокой терапевтической эффективностью, составляющей не менее 95%.

Практические рекомендации.

1. С диагностической и прогностической целью, а так же для выбора адекватного метода лечения больных ограниченной склеродермией целесообразно исследование содержания циркулирующих иммунных комплексов и аффинности сывороточных антител к общей антигенной детерминанте.

2. Для достижения терапевтического эффекта обосновано назначение больным бляшечной склеродермией на фоне традиционной терапии, отечественного препарата «Лонгидаза», общим курсом № 7-15 инъекций (через день) по 3000 ME, а пациентам с другими клиническими формами ограниченной склеродермии - общим курсом № 5-10 (через день) по 3000 ME «Лонгидазы». При необходимости эти курсы можно повторять.

114