Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Патогенетическое обоснование иммуносупрессивной терапии ограниченной склеродермии у детей

50

На правах рукописи

ПРОКУШЕВА ТАМАРА ВАЛЕРЬЕВНА

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ ОГРАНИЧЕННОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ У ДЕТЕЙ

14 00 11 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

187

МОСКВА, 2007

003066187

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель

Доктор медицинских наук, профессор Шарова Наталья Михайловна

Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Кочергин Николай Георгиевич Перламутров Юрий Николаевич

Ведущее научное учреждение Российский Университет Дружбы Народов

Защита диссертации состоится « »_200? года на заседании

диссертационного совета К 208 072 03 при Российском государственном медицинском университете по адресу 117997, г Москва, ул Островитянова, д 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (117997, г Москва, ул Островитянова, д 1)

Автореферат разослан «_»_2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

ИВ Хамаганова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы.

Проблема патогенеза и терапии ограниченной склеродермии является весьма актуальной В последние годы наблюдается увеличение числа больных данным дерматозом (Молочков В А., Романенш ГФ, 2002, Суворов А.П, Черняева ОВ, 2002)

Склеродермия характеризуется очаговым либо универсальным уплотнением кожи (Гусева НГ, 1994, Wanchu A. et al, 2002) Очаговая склеродермия представляет собой локализованную форму заболевания с поражением кожи и подкожной клетчатки без признаков системности процесса, имеющую благоприятный для жизни прогноз (Насонова В А., Астспенко МГ, 1989, Алексеев Л.Д и соавт, 1997, Бутов ЮС, 1999, Ene-Stroenscu D et al, 2002)

Не вызывает сомнений большое социально-экономическое значение заболеваемости склеродермией (Скрипкии ЮК, Главинская ТА, 1999, Лила AM, 2001, Кубанова АА, 2002)

Несмотря на проведение многочисленных иммунологических, биохимических и других исследований по различным сторонам патологического процесса, ряд вопросов остается не изученным (Кошевенко ЮН., 1975, Закиев РЗ., 1983, Каяамкарян АА и соавт, 1992, Короткий Н.Г и соавт, 1994, Романенко ВН и соавт, 2001, Бутов ЮС, Тогузов РТ, 2002, Выборнова ОВ, Волнухин В А и соавт, 2002, Довжанский С И, 2002, Молочков В А, Романенко Г Ф и соавт, 2002, Lai Р et al, 1994, Mattila L et al, 1998, Wottina U et al, 1998, Yamane К et al, 2000)

При ограниченной склеродермии у детей наблюдаются нарушения иммунной системы, причины и характер которых изучены недостаточно При данном заболевании происходят глубокие изменения в кооперативных взаимоотношениях лимфоцитов, что приводит к патологическим сдвигам как клеточного, так и гуморального звена иммунитета Динамика этих процессов определяется не только функциями самих лимфоцитов, но и их межклеточного взаимодействия, в формировании которого огромную роль играют цитокины

Современный взгляд на терапию ограниченной склеродермии предполагает обязательное использование специфически направленных иммунотропных препаратов Наиболее часто используются иммуносупрессанты, как системные, так и топические (кортикостероиды, метогрексат, циклоспорин А) Одним из новых препаратов,

применяемых для иммуносупрессии, является отечественный препарат тимодепресеин Синтетический дипептид, состоящий из Его химическая формула

Препарат является дипептидом, состоящим Д-амииокислотных остатков глютаминовой кислоты и триптофана, соединенных у-пептидной связью Специфические свойства тимодепрессина позволяют избирательно подавлять функциональную активность лимфоцитов, тормозить развитие аутоиммунных процессов, не затрагивая клетки других органов и тканей и не вызывая побочных эффектов

Недостаточное освоение молекулярных методов исследования данной патологии, отсутствие надежных клинико-диагностических и прогностических критериев, трудности в выборе терапии обусловили необходимость проведения данного исследования

Цель исследования:

Патогенетическое обоснование нового неинвазивного иммунокорригирукяцего метода лечения ограниченной склеродермии у детей с учетом выявленных клинико-иммунологических изменений

Задачи исследования:

1 Выявить некоторые клинические особенности течения ограниченной склеродермии у детей

2 Определить популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов, активационное состояние иммунокомпетентных клеток, уровень лровослалительных цитокинов на различных стадиях патологического процесса при ограниченной склеродермии у детей

3 Обосновать применение тимодепрессина вводимого посредством небулайзера, у детей с различными формами ограниченной склеродермией, и оценить клиническую эффективность разработанного метода.

4 Изучить динамику показателей клеточного иммунитета и цитокинового профиля после проведенной терапии

Научная новизна работы.

Впервые проведено комплексное обследование детей с различными формами ограниченной склеродермией в динамике заболевания Проведенное иммунологическое исследование позволило установить различия в характере нарушений иммунорегуляторных механизмов в зависимости от давности заболевания Выявленные изменения иммунорегуляторных механизмов при ограниченной

склеродермии позволили разработать новый патогенетически обоснованный метод терапии данного заболевания у детей

Впервые разработан эффективный метод терапии больных ограниченной склеродермией с использованием нового отечественного препарата - тимодепрессина Показано, что тимодепрессин с успехом может применяться при различных формах данного дерматоза. Выявлено, что наряду с выраженной клинической эффективностью препарат не обладает побочными действиями и не вызывает осложнений, может быть использован как в стационаре, так и в амбулаторных условиях

Впервые разработан и внедрен в практику метод небулайзерной терапии больных ограниченной склеродермией. Изучено влияние ингаляционного способа досговки тимодепрессина на клинические проявления и лабораторные показатели Показано преимущество небуяайзерного способа доставки тимодепрессина по сравнению с другими методами лечения ограниченной склеродермии у детей Доказана эффективность и безопасность небулайзерного способа доставки иммуносупрессивного препарата тимодепрессин Клиническая эффективность терапии подтверждена положительной динамикой иммунологических показателей.

Практическая значимость работы.

Практическая ценность выполненной работы заключается в расширении представлений врачей - детских дерматологов, педиатров - о течении различных форм ограниченной склеродермии, о возможных причинах развития заболевания и важных механизмах формирования патологического процесса Разработан эффективный неинвазивный иммунокорригирующий метод лечения ограниченной склеродермии у детей Комплекс исследований, который использовался для оценки тяжести течения и прогноза данного заболевания, а также контроля за эффективностью проводимой терапии, включает клинические и иммунологические методы

Внедрение результатов исследования.

На основании результатов исследования разработан и внедрен в практику работы новый метод иммунокорригирующей терапии ограниченной склеродермии у детей Полученные результаты также используются в программе подготовки студентов, интернов и клинических ординаторов на кафедре дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

На базе отделения дерматоаллерголопш Российской детской клинической больницы создан кабинет ингаляционной терапии, оснащенный современными небулайзерами

Основные положения выносимые на защиту:

1 Ограниченная склеродермия является заболеванием, при котором повышенный синтез коллагеновых белков фибробластами тесно связан с каскадом аутоиммунных процессов

2 При ограниченной склеродермии имеются признаки активации Т-клеточного звена иммунной системы, характеризующиеся высокой степенью активации клеточно-опосредованных реакций, увеличенным количеством циркулирующих лимфоцитов, зкспрессирующих маркеры ранней активации CD25+, CD71+ максимально в ранние сроки заболевания, и поздние маркеры активации HLA-DR+ максимально при длительности заболевания более 12 месяцев Дисрегуляторные нарушения сопровождаются повышенной продукцией проаоспалительных шггокинов Ил2 ФНО-а и ИНФ-у, способствующих развитию раннего аутоиммнного воспаления Установленные иммунологические изменения достоверно коррелируют с длительностью патологического процесса

3 Выбор терапии доя лечения детей, больных ограниченной склеродермией должен проводиться с учетом показателей иммунного статуса и цитокинового профиля

4 Использование отечественного препарата тимодепрессин при ограниченной склеродермии у детей патогенетически обосновано и обеспечивает более высокий терапевтический эффект по сравнению с традиционными методами лечения.

Апробация работы.

Материалы научной работы доложены на совместной научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета РГМУ и отделения дерматоаллергологии РДКБ в 2006 году, на X всероссийской конференции дерматовенерологов "Организация оказания дерматовенерологической помощи в современных условиях", посвященной 85-летию Центрального Научно-Исследовательского Кожно-Венерологического Инсттута в 2006 году, на Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 85-летию кафедры

дерматовенерологии Омской государственной медицинской академии в 2006 году, на VI научно-практической конференции "Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика" в 2006 году, на

Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 15-летию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и отделения дермтоаллергологии ГУ РДКБ Росздрава «Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте Проблемы и перспективы» в 2007 году

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 135 страницах, иллюстрирована 12 таблицами, 8 рисунками и 19 фотографиями Работа состоит из введения, литературного обзора, глав, содержащих описание собственных исследований, обсуждения Список литературы содержит 274 источников, в том числе 175 отечественных и 111 зарубежных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследований.

Комплексное обследование наблюдаемых нами детей с различными формами ограниченной склеродермии включало иммунологические, биохимические и общеклинические методы исследования Все дети были обследованы и проходили курсы лечения в отделении дерматоаллергологии Российской детской клинической больницы (главный врач дмн, профессор Ваганов НН) и наблюдались амбулаторно на кафедре дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (зав кафедрой дмн., профессор Короткий Н.Г )

Иммунологические исследования больных проводили в лаборатории иммунокоррекции НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ

При иммунологическом обследовании детей проводилось определение популяционного и субпопуляционнош состава иммунокомпетентных клеток, активационных антигенов, естественной цитотоксичности методом цитофлуорометрии, уровня цитокинов в супернатанте мононуклеарных клеток методом иммуноферменгного анализа

Полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики медико-биологического профиля Статистическая обработка включала расчет средних арифметических данных (±), достоверные различия средних арифметических (р) с помощью критерия Стьюдента Вычисления проводились на компьютере Pentium - IV с помощью лицензионной копии Exell 7,0 (Боровиков В П., Боровиков И.П, 1998), статистических пакетов "Statistika 5 5", "SPSS 10,1"

Результаты исследований и их обеушеяте.

Под нашим наблюдением с 2003 по 2007 год находилось 69 пациентов с диагнозом ограниченная склеродермия, да них 55 (79,7%) девочек и 14 (20,3%) мальчиков, в возрасте от 2 до 17 лет Все пациенты были обследованы и проходили курс лечения в отделении дерматоаллергологии Российской детской клинической больницы и на кафедре дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Длительность заболевания у больных различными формами ограниченной склеродермии колебалась от 2 месяцев до 12 лет от 2 месяцев до 1 года - 15 человек (21,7%), от 1 до 2 лет - 16 больных (23,2%), более 3 лет- 38 пациентов (55,1%) (табл 1)

Таблица!

Распределение больных ограниченной склеродермией по длительности заболевания

( Форма склеродермии Число больных 2-12 месяцев | 1-2 года Свыше 3 лет 1

1 Очаговая (1-3 очага) 31 9 I 7 15

1 Очаговая (>3 очагов) 18 5 2 11

Линейная 5 1 I 3 1

Смешанная 12 3 9

Склероатрофический лихен 3 1 2 !

1 Всего 1....... 69 15 1 16 38

Очаговая склеродермия (1-3 очага поражения) диагностирована у 31 (44,9%) человека, из них 25 (80,6%) девочек и 6 (19,4%) мальчиков Распространенная форма очаговой склеродермии (>3 очагов поражения) наблюдалась у 18 (26,1%) детей, среди них 14 (77,8%) девочек и 4 (22,2%) мальчика Линейная склеродермия констатирована у 5 (7,2%) пациентов, из них 3 (60%) девочки и 2 (40%) мальчиков У 12 человек (10 девочек (83,3%), и 2 (16,7%) мальчика) наблюдалась смешанная бляшечно-линейная форма, что составило 17,4% Склероатрофическим лихеном страдали 3 девочки (4,3%) Таким образом, выявлено значительное преобладание девочек во всех возрастных группах над мальчиками, что равно соотношению 3,9 1 (рис 1)

очаговая очаговая (больше 3 линейная баяшечио-лпнебнвя окяероатрофичекспй

склеродермия очагов) склеродермия форма чяхен

Швсего Шаевочхы Шмвяьчит

Рисунок I Распределение детей, больных ограниченной склеродермией, по полу и

формам заболевания Изменения кожи обнаруживались нами в самых различных областях, за исключением ладонной поверхности кистей и подошвенной поверхности стоп В таблице 2 отражена частота поражения склеродермическим процессом основных областей тела Из таблицы следует, что у большинства детей склеродермические очаги локализовались в области туловшца - у 21 детей (30,5%) Склеродермические изменения кожи в области головы отмечены у 16 (23,2%) пациентов У преобладающего большинства из них не было выявлено характерных кожных изменений в других областях Изолированное поражение кожи нижних конечностей отмечено у 9 (13%) детей, рук - у 2 (2,9%), гениталий - у 3 (4,4%) пациентов В 18 (26%) случаях отмечено поражение нескольких областей тела Табтща 2

Локализация очагов поражения у больных ограниченной склеродермией

Локализация очагов Количество больных н

Лицо, голова 16 23,2

Верхние конечности 2 2,9

Туловище 21 30,5

Нижние конечности 9 13

Гениталии 3 4,4 |

Смешанная 18 26

Всего 69 100

Для наблюдавшихся со смешанным вариантом ограниченной склеродермии (линейно-бляшечная форма) типичным являлся переход очага между различными сегментами тела, к примеру, расположение единого очага в области бедра и голени

У одного и того же пациента изменения могли локализоваться одновременно в различных областях тела

Возникновение первых признаков склеродермии было отмечено в различных возрастных группах (табл 3) Анализ анамнестических данных показал, что наибольшее число заболевших приходится на два возрастных периода от 7 до 10 лег (23,2%) и от 10 до 13 лег (23,2%)

Таблица №.3

Возраст пациентов с ограниченной склеродермией во время дебюта заболевания

Возраст Количество больных %

0 - <1 год 7 10,4

>1 - <3 года 11 15,8

>3 - <7 лег 14 20,2

>7 - <10 лет 16 23,2

>10 - <13 лет 16 23,2

1 >13 - <17 лет 5 | 7,2

Анализируя анамнестические данные нам удалось выявить возможные причины развития ограниченной склеродермии (табл 4)

Отмечено, что 7,2% детей до появления признаков заболевания перенесли детские инфекции, у 11,6% - наблюдались частые ангины, у 21,7% - частые острые респираторные заболевания, у 1 (1,4%) больного по поводу заболевания носоглотки производилось оперативное вмешательство Выявлено, что у 4,7% детей появлению первых признаков заболевания предшествовало психо-эмоциональное перенапряжение У 15,9% детей отмечено воздействие «механического» фактора (травма) У 1 (1,4%) ребенка появлению признаков болезни непосредственно предшествовала черепно-мозговая травма Очаги склеродермии появились после вакцинации у 4,3% больных У 26% детей (11 больных очаговой (<3 очагов) склеродермией и 7 распространенной формой (>3 очагов) очаговой склеродермии) началу заболевания предшествовала гиперинсоляция В 2,9% случаев развитие склеродермии отмечено на фоне течения другого аутоиммунного заболевания Во многих случаях (31,9% пациентов) родители больных детей и сами дети не могли конкретизировать причину заболевания.

и

Таблица 4

Возможные причины развития ограниченной склеродермии

Предшествующие факторы Форма заболевания Всего

очаговая(<3 очагов) очаговая (>3 очагов) линейная смешанная склероатрофи-ческий дихен

Детские инфекции 1 1 1 г 1 5

Частые анганы 2 3 2

Частые ОРЗ 9 3 3 1 15

Операции (тонзилзктомия) 1 1

Стресс, психоэмоциональное напряжение 2 1 3

Аутоиммунные заболевания 1 1 2

Травма, в том числе головы 4 1 5

Прививки 1 1 1 3

Механическое , давление 2 2

Гнперинсолядия 7 и 18

Не выявлено 9 7 б 22

Примечание количество провоцирующих факторов может превышать число больных, так как иногда отмечается сочетанное воздействие нескольких факторов

В процессе обследования больные были консультированы ревматологом, педиатром, эндокринологом, нефрологом, гинекологом, окулистом, при необходимости - другими У большинства пациентов (65,2%) были выявлены сопутствующие заболевания У детей, страдающих ограниченной склеродермией, чаще всего выявлялись болезни желудочно-кишечного тракта - дискинезия желче-выводящих путей выявлена у 27,5% детей, хронический гастродуоденит у 7,2% детей, реактивный панкреатит у 5,8% Аутоиммунный тиреоидит диагностирован у 9 больных, что составляет 13% Эутиреоз диагностирован у 2 больных У 5 больных ограниченной склеродермией отмечено витшшго, из них у 3 с очаговой (<3 очагов) формой и у 2 с очаговой (>3 очагов) формой заболевания Во всех случаях дебют склеродермии отмечался через 1-2 года после развития витшшго У 2 больных выявлено ожирение У 1 (1,5%) больного с очаговой склеродермией диагностирована

I степень ожирения П степень ожирения наблюдалась у 1 (1,5%) пациента с бляшечно-линейной формой склеродермии При обследовании у 1/6 больных ограниченной склеродермией была выявлена дисметаболическая нефропатия (оксалатурия у 8,7% и у 7,2% фосфатурия) У 1 ребенка обнаружена ротация правой почки, у 1 пациента - энурез Течение склеродермии в сочетании с атоническим дерматитом отмечено у 2 больных очаговой (<3 очагов) формой и 1 очаговой (>3 очагов) формой склеродермии У этих детей атонический дерматит имел легкое течение и небольшую площадь поражения

Для решения поставленных задач использовали комплекс исследований, включающий клиническое обследование, клинический анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови (белок, белковые фракции, билирубин общий и свободный, С-реакгивный белок, серомукоид, аланинамикотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, глюкоза, холестерин, мочевина, креатииин, триглицериды, ревматоидный фактор)

Результаты комплексного иммунологического обследования отражают степень заинтересованности иммунной системы в развитии чрезмерной активации иммунной системы в начальную фазу патологического процесса. Мы обследовали 69 детей, страдающих ограниченной склеродермией в возрасте от 2 до 17 лет

Иммунологическое обследование включало в себя определение СЕ> 3+ (общее количество Т-лимфоцитов), СВ4+ (число Т-хелперов), СШ+ (число цитотоксических Т-лимфоцитов), С04+/С08+ (соотношение иммунорегуляторных субпопуляций), а так же определяли СО 16+, С025+, СП 71+, НЬА-ВЙ+, СШ5+, соотношение Т-киллеров/Т-супрессоров и МС (СО 16+) Проводилось изучение следующих показателей цитокинового статуса провоспалительных цитокинов - ФИО о, стимулирующих воспалительный ответ, антагониста провоспалительных цитокинов ИЛ 4, иммунорегуляторных цитокинов -ИЛ 2, ИФН у

Исследование иммунологического статуса и цитокинового профиля проводилось в двух группах детей Первую группу (1) составили 15 больных ограниченной склеродермией с давностью заболевания от 2 до 12 месяцев Вторая группа (2) состояла из 54 больных ограниченной склеродермией с длительностью заболевания более 12 месяцев

В группе больных ограниченной склеродермией с длительностью заболевания менее 12 месяцев выявлено достоверное повышение количества С03+ Уровень Т-лимфоцитов, презентирукицих С04+ также достоверно превышал контрольные значения в данной группе пациентов Количество СШ+ было значительно ниже

показателей контрольного уровня Дисбаланс иммунорегуляции при этом определялся как повышенным уровнем Т-хелперов, так и снижением показателей СШ+ клеток Значение ПРИ превышало нормальные значения в 1,4 раза (табл 5) Таблица 5

Оценка состояния клеточного звена иммунитета у больных различными формами ограниченной склеродермии 1 группы

Показатели Группа 1 п=15 Контроль п=30

СГО+, % 74,8*1,7* 64,77*1,1

Абс 1,89*0,39* 1,4*0,2

СМ+, % 47,0*1,85* 41,46*1,4

Абс 0,78*0,13* 0,65*0,1

С08+, % 18,9*0,2* 22,26*0,87

Абс 0,18*0,05* 0,35*0,07

СБ4+УСт+ (ИРИ) 2,5*0,1* 1,9*0,12

Ж (С016+), % 12,7*1,7* 10,67*0,2

Абс 0,3*0,08* 0,3*8,1

*р<0,05 по сравнению с контролем

Активация Т-л вызывает синтез активационных маркеров, к которым относятся молекулы межклеточной адгезии, обеспечивающие более эффективное взаимодействие активированных клеток с другими У больных этой группы ранние маркеры активации СБ25+ и С071+ были выше контрольных значений в 2,3 и 8 раз соответственно Количество МК было выше по сравнению с контрольными значениями в 1,2 раза Уровень С1Э95+ в данной группе не имел достоверных отличий от показателей контрольной группы, однако, наблюдалась тенденция к его уменьшению (табл б)

Табтща 6

Оценка функционального состояния иммунокомпетентных клеток у больных

ограниченной склеродермией 1 группы

Показатели Группа 1 п=15 Контроль п=30

С3525+, % 9,4*0,12* 4,0*0,5

С£>71+, % - 17,1*0,22* 2,0*0,9

НЬА-МЫ-, % 13,1*9,8* 10,2*1,1

СГ)95+, % 3,4*0,1 3,8*0,6

*р<0,05 во сравнению с контролем

При определении уровня цитокинов в сыворотке крови больных ограниченной склеродермией с длительностью заболевания менее 12 месяцев (таблица 7) выявлено повышенное количество провоспалительных цитокинов Ил-2, ФНО-0, а также достоверно повышенный уровень ИНФ-у Таблица 7

Цитокиновый профиль у больных ограниченной склеродермией 1 группы

I (пкг/мл) Группа 1 Контроль

Ил-2 38,2±2,2* 17,9±1,9

Ил-4 12,6±1,4* 10,01±0,26

ФНО-а 69,3±3,1* 41,2±2,6

ИНФ-у 124,8±4,4* 68,31±2,5

р<0,05 по сравнению с контролем

Анализируя полученные результаты иммунологического обследования в группе больных ограниченной склеродермией с длительностью заболевания более 12 месяцев, отмечена тенденция к снижению СШ+ по сравнению с ранними формами заболевания (таблица 8) Количество Т-лимфоцитов с маркером СШ+ снижалось, по сравнению с аналогичными показателями первой группы больных Уровень СВ8+ был ниже показателей контрольной группы

Таблица 8

Оценка состояния клеточного звена иммунитета у больных различными формами

ограниченной склеродермии 2 группы

Показатели Группа 2 п=54 Контроль 11=30

СОЗ+, % 63,67±0,9 64,77±1,1

Абс 1,35±0,23 1,4±0,2

С04+, % 42,61±0,2 41,4б±1,4

Абс 0,59±0,15 0,65±0,1

СШ+, % 20,65±0,9* 22,26±0,87

Абс 0,29±0,06* 0,35±0,07

СШ+/С08+ (ИРИ) 1,78±0,13 1,9±0,12

Ж (СБ 16+), % 11,б±1,2 10,67«,2

Абс 0,4б±0,1 0,3±0,1

*р<0,05 по сравнению с контролем.

На фоне высоких значений НЬА-ОЯ+ отмечалось снижение содержания лимфоцитов, экспрессирующих ранние маркеры активации СС25+ и СЭ71+ по сравнению с первой группой, однако данные показатели превышали контрольные в 1,5 и 2,4 раза соответственно Уровень СП95+ у больных с длительным течением заболевания достоверно не отличался от контрольных значений (таблица 9) Табтща 9

Оценка функционального состояния иммунокомпетентных клеток у больных

ограниченной склеродермией 2 группы

Показатели Группа 2 п=54 Контроль п=30

С025+, % 5,9±0,89* 4,0±0,5

СШ1+, % 4,8±0,2* 2,0±0,9

НЬАЛЖ+, % 17,2±0,7* 10,2±1,1

СШ5+, % 3,2±0,8 3,8±0,6

*р<0,05 по сравнению с контролем

Уровень Ил-2 у больных с длительностью течения ограниченной склеродермии более 12 месяцев имел тенденцию к снижению по сравнения с ранними формами заболевания, однако превышал контрольные значения в 1,7 раза Показатели ФНО-а и ИНФ-у также превышали контрольные значения в 1,3 и 1,4 раза соответственно (таблица 10)

Табтща 10

Цитокиновый профиль у больных ограниченной склеродермией 2 группы

(пкг/мл) Группа 2 Контроль

Ил-2 29,89±1,8* 17,9±1,9

Ил-4 11,7±1,5 10,01±0,26

ФНО-а 52,62±0,93* 41,2*2,6

ИНФ-у 97,95±1,5* 68,31±2,5

р<0,05 по сравнению с контролем

Важно отметить, что изменения рассматриваемых показателей при ограниченной склеродермии статистически отличались как от показателей здоровых детей, так и между больными с различной давностью заболевания

Обобщая результаты выявленных изменений иммунного статуса и цитокинового профиля у больных ограниченной склеродермией, можно полагать, что формирование этих нарушений является важным звеном в патогенезе заболевания и способствует упорному течению и развитою рецидивов болезни Полученные данные

являются показанием к проведению иммуносупрессивной терапии больным с ограничешюй склеродермией

Лечение проведено 69 пациентам с ограниченной склеродермией Терапия назначалась с учетом формы, стадии, клинической активности заболевания, показателей иммунологического обследования, индивидуальных особенностей больного В зависимости от получаемой терапии все больные были разделены на группы В первую группу мы включили 48 пациентов, получающих традиционную терапию в комплексе с препаратом тимодепрессин Вторую группу составили больные (21 человек), получающие ионотерапию препаратом тимодепрессин Больные группы сравнения (третья группа) - 30 детей - получали только традиционную терапию

Пациенты первой группы получали традиционную терапию внутримышечные инъекции -пенициллина в возрастной дозе 2 раза в день 10 дней (при наличие признаков прогрессирования процесса), лвдазу внутримышечно 32-64 ЕД 1 раз в день №10, трентал, никошпан внутрь в возрастной дозе I месяц, седативные средства (седативная микстура), наружная терапия, в комплексе с препаратом тимодепрессин, вводимым посредством небулайзера по следующей схеме детям от 2 до 10 лет - 0,5 мл 0,25% раствора в 1,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия на одну ингаляцию, детям от 11 до 17 лет -1,0 мл 0,25% раствора в 1,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия, ежедневно 1 ингаляция в день в течение 5 дней, затем 2 дня перерыв, и вновь пятидневный цикл Таких циклов от 2 до 4 в зависимости от клинической эффективности

Пациенты второй группы (21 человек) получали монотерапию препаратом тимодепрессин, вводимым посредством небулайзера, по схеме 1 группы До начала лечения тимодепрессином никто из больных иммунотропную терапию не получал

Больным группы сравнения (30 человек) проводилась только базисная терапия по традиционной методике

Оценка результатов лечения проводилась по следующим клиническим критериям

- значительное улучшение - полное исчезновение венчика периферического роста, уменьшение размеров очагов, восстановление эластичности кожи, уменьшение плотности, отсутствие субъективных ощущений,

- улучшение - исчезновение вен1-;им периферического роста, частичка^ восстановление эластичности кожи, некоторое уменьшений плотности, отсутствие субъективных ощущений.

- стабилизация процесса - побледней не венчика периферического роста, отсутствие новых очагов поражения, уменьшение субъективных ощущений;

- ухудшение - сохранение отрицательной динамики или дальнейшее прогрессировалие процесса (рис. 2).

Среди 48 больных (I группа), по.чучг. вших традиционное лечение в сочетании с иммуносупресснвныы препаратом тимодепресеик, значительно!? клиническое улучшение достигнуто у 32 (§6,7%) больных, улучшение наблюдалось у 10 (20,8%) пациентов, у 6 02,5%) - стабилизация процесса Следовательно, высокий терапевтически эффект (значительное улучшение, улучшение) отмечен у 42 (Б7,5%) пациентов этой группы

Во 2 группе пациентов (21 ребенок), получавших монотератио препаратом тимо депрессии. веодимыш посредством небулаЙзера, по схеме 2 группы, у 11 больных (52,4 %) отмечено значительное улучшение, у 6 (28,6%) улучшение, у 3 (14,3%) - стабилизация состояния. V 1 (4,7%) ребенка с распространенным кожным процессом, отсутствовал аффект от проводимой терапии и наблюдались признаки прогрессировать заболевания Высокий терапевтический Эффект у пациентов этой группы (значительное улучшение, улучшение) был достигнут у 17 пациентов, что составило 80,9%.

Группа 1 Группа 2 Группа 3

НЗнзчит^пъное улучшение ПЗУпучиэе^й ОСтйбниизэцяе процесса ^Ухудшение

Рисунок 1. Клиническая эффективность различных методов лечения ограниченной склеродермам у детей.

В 3 группе больных применявших только традиционную терапию (п=30), у 9 (30%) пациентов удалось достигнуть значительного улучшения, улучшения у 10 (33,3%), стабилизацию состояния у 6 (20,0%) пациентов У 5 больных (16,7%) сохранялась отрицательная динамика кожного процесса. Таким образом, высокий терапевтический эффект (значительное улучшение и улучшение) наблюдался у 19 больных (63,3%) данной группы

В процессе проводимой терапии тимодепрессином ни у одного больного не было выявлено побочных эффектов и осложнений Все больные хорошо переносили лечение

Мы изучали динамику иммунологических показателей после проведенной терапии. Анализ полученных данных показал, что после проведенной терапии тимодепрессином у больных ограниченной склеродермией наблюдалась тенденция к нормализации и нормализация отдельных показателей клеточного звена иммунитета

Таблица № 11

Динамика показателей клеточного звена иммунитета у больных ограниченной склеродермией 1 группы после проведенной терапии

Показатели Группа 1 п=15 Контроль п=30

До лечения После лечения

СОЗ+% 74,8±1,7* 64,3±1,4** 64,77±1,1

С04+% 47,0± 1,85* 41,8±0,5** 41,46±3,4

СЛ>8+% 18,9±0,2* 21,1±1,3 22,26±0,87

Ш4+/СТ>8+ (ИРИ) 2,5±0,1* 1,9±0,1** 1,9±0,12

Ж (Ш16+), % 12,7±1,7* 11,3±0,08 10,67±0,2

*р<0!05 по сравнению с контролем

**р<0,05 по сравнению с исходным уровнем

Так у больных первой группы (табл 11) количество Т-лимфоцкгов достоверно снизилось, по сравнению с показателями до терапии, и не отличалось от контрольных значений Уровень С04+ стал достоверно ниже по сравнению с исходным и не отличался от показателей группы контроля. Количество СЛ8+ имеяо тенденцию к увеличению по сравнению с исходным и не имело достоверных отличий от показателей контрольной группы Иммунорегуляторный индекс соответствовал значениям СП4+ и СБ8+ Поэтому на фоне терапии тимодепрессином его значение достоверно уменьшилось и приблизилось к

норме, из-за снижения уровня Т-хелперов и незначительного повышения цитотоксических Т-лимфоцитов Уровень СЮ16+ имея тенденцию к снижению по сравнению с исходным и не имел достоверных отличий от контрольных значений

Таблица 12

Динамика функционального состояния иммунокомпегенгных клеток у больных ограниченной склеродермией 1 группы после терапии

Показатели Группа 1 п=15 Контроль п=30

До лечения После лечения

С025+,% 9,4±0,12* 4,1±0,2** 4,0±0,5

С071+,% 17,1±0,22* 2,0±0,11** 2,0±0,9

НЬА-ОЯ+,% 13,1±0,8* 9,9±0,3** 10,2±2,1

(3595+% 3,4±0,1 3,6±1,2 3,8±0,6

*р<0,05 по сравнению с контролем

**р<0,05 по сравнению с исходным уровнем

Как показали результаты исследования, у больных ограниченной склеродермией с длительностью заболевания менее 12 месяцев, на фоне терапии тимодепрессином количество ранних маркеров активации СЭ25+ и С071+ достоверно уменьшилось по сравнению с исходным уровнем и не отличалось от показателей группы контроля Количество НЬА-ОК+ также достоверно снизилось по сравнению с исходным уровнем и не имело отличий от контрольных значений Уровень СБ95+ имел тенденцию к увеличению по сравнению с исходными показателями, однако достоверно не отличался от показателей группы контроля (табл 12)

Положительная динамика клеточного звена иммунитета наблюдалась и у больных второй группы (табл 13) Показатели СГО+, СЛ4+, СШ+, ИРИ, СШ6+ после лечения тимодепрессином не отличались от контрольных значений

Уровень СШ5+ достоверно снизился по сравнению с показателями до терапии и достоверно не отличался от показателей группы контроля. Терапия тимодепрессином способствовала нормализации показателей поздних маркеров активации НЬА4Ж+ Количество С1Э95+ незначительно повысилось по сравнению с исходным уровнем, и достоверно не отличалось от контрольных значений (табл 14)

Т(Л г и иг, УЪ 13

Динамика показателей клеточного звена иммунитета у больных ограниченной склеродермией у больных 2 группы после п^ю ведшие к терапии

Показатели Группа 2 п-54 Контроль п=30

До лечении После лечения

соз+% 63,67±0,9 65,01±1,2 64,77*1,1

сш+% 42,61 ±0,2 39,]6±2,8 41,46±3,4

СВ8+% 20,65±0,9* 21.12*1,7 22,26±0,87

СО4+/0Б8+ (ИРИ) 1,78±0,13 1,85±0,23 1,9*0,12

МК (СО 16+).% 1 ],б±[,2 Ю,46±0,| 10,67±0,2

'•■р ;0.05 не ергвжккю г У5япр5>аем **р<0,05 по сравнению с исходным уровнем Тп&шца Г/

Динамика функционального состояния иммукокомпетентных клеток у больных ограниченной склеродермией у больных 2 группы после терапии

Показатели 1 Группа 2 л=54 Контрол ь п=30

До лечения После лечения

ан5+,% 5,9*0,89*

СО 7]+,% 4,8±0,21? 1,3±0,2** 2,Сы=0,9

ЩА-1Ж+,% 17,2±0,7* 9,2±0,2** 10,2±2,1

СБ95+% 3,2±0,8 3,4±0,6 3,8±0,&

*р<0,03 по сравнйшяо с контролем

**р<0,05 по сравнению с исходным уровнем

Проведенная терапия способствовала восстановлению баланса цитокннов в сыворотке крови у больных различными формами ограниченной склеродермии (рис. 3-4)

Ил-2 ИлФИО ИНФ

ВДо лечения а После лечения

Риснюк з Динамика показателей цитокинового статуся у больных ограниченной склеродермией I группы.

Под влиянием тимодепресшна ММ отмечали достоверное уменьшение количества гтровосп плетельных цитокнкок Ил-2, ФНО-к ь сыворотке крови больных. Результаты исследования показали, что после проведенной терапии в сыворотке крови больных уровень Ил-2 м ФНО-с достоверно снизился по сравнению с исходным и практически не отличался от контрольных значений

Уровень сывороточного ИНФ-у поеле проведанной терапии достигал нормальных значений практически у всех больных.

Ил-2

№л-4

ФНО

Ж ..ж,

' - tlIÜU

ЙШШНЕ] ж^та tíií

ШшЩп ШЖЬг

■ . • I*ф** < ■» <

Yf/s/j *н*ин '//г/У, *u**4*f

щйщЩн

ВДо ле'-ieníüt П После лечешьч

í'ircaiM.'r v. Динамика показателей шггакннового статуса у больны:', ограниченной склеродермией 2 группы.

Снижение уровней сывороточных цитакинов коррелировало с улучшением в кожном статусе. Нормализация иммунологических показателей оказалась важным критерием эффективности терапии иммуносугтрессивным препаратом тимодепр^ссин.

Таким образом, результаты нашего исследования подтвердили участие иммунной системы в формировании патологического процесса при различных формах ограниченной склеродермии. На основании полученных данных о механизме развития ограниченной склеродермии, выявленных в процессе исследования, предложен новый патогенетически обоснованный метод терапии заболевания с использованием тнмодепрессина, вводимого посредством небу лай зера. Доказана высокая терапевтическая эффективность использования препарата как в виде монотерапии, так и в комплексном лечении дольных с ограниченной склеродермией.

Выводы

]. Ограниченная склеродермия у детей наиболее часто развивается в возрасте от 7 до ¡3 лет. Заболевание характеризуется преимущественным поражением кожи в

области головы (23,2%) и туловища (30,5%) В 26% случаев отмечается сочетанное поражение различных областей тела Приблизительно у ХА больных в возрасте 10-12 лет наблюдается тяжелое течение заболевания, характеризующееся склонностью к распространению патологического процесса, увеличению площади и образованию новых очагов поражения

2 У детей с различными формами ограниченной склеродермии, имеются основные общие компоненты иммунопатологического процесса, которые проявляются снижением уровня Т-лимфоцитов с цитотоксической активностью и увеличением в крови уровня СП4+ и увеличением иммунорегуляторного индекса Процессы активации клеток ^иммунной системы преобладают в ранние сроки заболевания, о чем свидетельствует прирост экспрессии ранних маркеров активации, в том числе СБ25+, СШ1+ Дальнейшее течение заболевания характеризуется преобладанием поздних маркеров активации НЬАЛЖ+ Наиболее выраженные изменения иммунного статуса наблюдаются в более ранние сроки заболевания.

3 При ограниченной склеродермии отмечается выраженный дисбаланс провоспалительных цитокинов, уровень которых особенно высок в ранние сроки заболевания

4 На основании полученных клинических и иммунологических данных обследования был разработан и обоснован метод лечения детей, больных ограниченной склеродермией с использованием препарата тимодепрессин, вводимого посредством небулайзера Тимодепрессин влияет на активационные процессы, восстанавливает баланс цитокинов Предложенный метод иммунотерапии ограниченной склеродермии позволяет повысить эффективность проводимого лечения по сравнению с традиционными методами терапии

Практические рекомендации

1 Оценка тяжести течения заболевания должна быть основана на распространенности, плотности, площади очагов поражения, наличия признаков прогрессировали, частоты рецидивов

2 С диагностической и прогностической целью, а так же для выбора адекватного метода лечения больных ограниченной склеродермией целесообразно исследовать состояние Т-клеточного звена иммунитета, а также щггокиновый профиль больных.

3 При лечении детей, больных ограниченной склеродермией, иммуносупрессивная терапия тимодепрессином является наиболее рациональной, так как способствует более быстрой стабилизации процесса, нормализации

иммунологических показателей и купированию клинических симптомов Препарат целесообразно применять посредством небулайзера по следующей схеме детям от 2 до 10 лет - 0,5 мл 0,25% раствора в 1,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия на одну ингаляцию, детям от 11 до 17 лег -1,0 мл 0,25% раствора в 1,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия, ежедневно 1 ингаляция в день в течение 5 дней, затем 2 дня перерыв, и вновь пятидневный цикл

4 Метод практически не имеет возрастных ограничений Может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с традиционной терапией (пенициллин, лидаза, вазоактивные препараты, витамины, наружные средства)

Список научных работ, опубликованных во теме диссертация

1 Короткий НГ, Шарова НМ, Прокушева ТВ Применение препарата Тимодепрессин при лечении ограниченной склеродермии у детей // Клиническая дерматология и венерология - 2006 - №4 - С 81-83

2 Прокушева Т В Новый иммунокорригирующий метод терапии в лечении очаговой склеродермии у детей // VI научно-практическая конференция «Социально-значимые заболевания в дерматовенерологии Диагностика, терапия, профилактика» Сборник научных трудов 28-29 сентября 2006г - Москва, 2006 - С 143

3 Шарова НМ, Прокушева ТВ К вопросам патогенеза очаговой склеродермии. // VI научно-практическая конференция «Социально-значимые заболевания в дерматовенерологии Диагностика, терапия, профилактика» Сборник научных трудов 28-29 сентября 2006 - Москва, 2006г - С 191

4 Шарова Н.М., Прокушева Т В Иммунокорригирующая терапия очаговой склеродермии у детей // Материалы IV научно-практической конференции памяти профессораМашкиллейсона А.Л -Москва, 2006 - С 113

5 Короткий Н.Г, Шарова Н.М, Кашперова О Г, Прокушева Т В "Новые пут введения лекарственных средств при лечении хронических дерматозов " // Вестник последипломного медицинского образования Материалы V научно-практической конференции «Новое в эстетической дерматологии наука и практика» - 2006 - №3-4 - С 42-45

6 Шарова НМ, Прокушева ТВ Клиническое изучение эффективности препарата тимодепрессинпри лечении очаговой склеродермии у деггей // XIV Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство» Сборник материалов конгресса. 16-20 апреля 2007г - Москва, 2007 - С 753

7 Шарова НМ, Прокушева ТВ Опыт применения отечественного препарата тимодепрессин при лечении ограниченной склеродермии у детей //

Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте Проблемы и перспективы Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции посвященной 15-летию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и отделения дерматоаллергоогии ГУ РДКБ Росздрава, 24 мая 2007г -Москва,2007 -С 97

8 Прокушева ТВ Изучение особенностей иммунного статуса у детей, больных ограниченной склеродермией // Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте Проблемы и перспективы Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции посвященной 15-леппо кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и отделения дерматоаллергоогии ГУ РДКБ Росздрава, 24 мая 2007г -Москва, 2007 - С 39

Список сокращений

ИКК - иммунокомпетентные клетки

Ил - интерлейкины

ИРЙ - иммунорегуляторный индекс

ИНФ - интерферон

МНК - мононуклеарные клеггки

№ - натуральные киллеры

Т-с - Т-супрессоры

Т-х, ТЫ, IЪ2 - Т-хелперы первого и второго порядка ФНО - фактор некроза опухоли

Заказ № 619. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Актуальность темы.

Ограниченная склеродермия представляет собой локализованную форму заболевания с поражением колеи и подкожной клетчатки без признаков .системности процесса, имеющую благоприятный для жизни прогноз (Насонова В.А., Астапенко М.Г., 1989; Ene-Stroescu D. et al., 2002). В последние годы наблюдается увеличение числа больных ограниченной склеродермией (Молочков В.А., Романенко Г.Ф., 2002; Суворов А.П., Черняева О.В., 2002).

Ограниченная склеродермия - одно из хронических заболеваний кожи, при котором могут развиться тяжелые, калечащие формы, приводящие к инвалидизации больных (Машкиллейсон А.Л. с соавт., 1990; Гусева Н.Г., 1993; Cherseyich I. et al., 1994; Blaszczyk M. et al., 1996; Jablonska S. et al., 1996; Salmon-EhrV. et al., 1998).

Многие дерматологи отмечают рост заболеваемости склеродермией среди детей, особенно в школьном возрасте (Власова. Т.М., 1988; Сокол Е.Б., 1989; Кулагин В.И. и соавт., 1998; Atamas S.P., White В., 2003; Zulian F. et al., 2006).

В последнее время склеродермия рассматривается как своеобразное аутоиммунное заболевание в патогенезе которого со временем ведущим компонентом становится иммунный ответ, как полагают на антиген(ы) собственных клеток или межуточного вещества (Караулов А.В., 2002).

Несмотря на возрастающий интерес исследователей к данному заболеванию вопросы патогенеза, диагностики и лечения больных склеродермией до сих пор остаются до конца неясными. Несмотря на значительное количество работ, посвященных склеродермии детского возраста, не все аспекты этой сложной и многогранной проблемы получили достаточное разрешение, включая вопросы распознавания и лечения больных с этим заболеванием, что позволяет считать актуальным изучение ограниченной склеродермии у детей. Правильная и своевременная оценка состояния иммунной системы детей, больных ограниченной склеродермией, позволит не только расширить представления о патогенезе, но и получить практические данные в плане тактики лечения уже на ранних этапах развития болезни и прогноза заболевания.

Учитывая наличие аутоиммунного механизма развития ограниченной склеродермии основным терапевтическим направлением является иммуносупрессия. Применение в педиатрической практике для лечения ограниченной склеродермии кортикостероидов, циклоспорина А, ПУВА-терапии, по нашему мнению, должно быть ограничено из-за возможного развития побочных эффектов и тяжелых осложнений. Тем не менее специфически направленная иммунотерапия обязательно должна проводиться с учетом возрастных особенностей течения ограниченной склеродермии у детей.

Цель исследования: Патогенетическое обоснование нового неинвазивного иммунокорригирующего метода лечения ограниченной склеродермии у детей с учетом выявленных юшнико-иммунологических изменений.

Задачи исследования:

1. Выявить некоторые клинические особенности течения ограниченной склеродермии у детей.

2. Определить популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов, активационное состояние иммунокомпетентных клеток, уровень провоспалительных цитокинов на различных стадиях патологического процесса при ограниченной склеродермии у детей.

3. Обосновать применение тимодепрессина вводимого посредством небулайзера, у детей с различными формами ограниченной склеродермией, и оценить клиническую эффективность разработанного метода.

4. Изучить динамику показателей клеточного иммунитета и цитокинового профиля после проведенной терапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено комплексное обследование детей с различными формами ограниченной склеродермией в динамике заболевания. Проведенное иммунологическое исследование позволило установить различия в характере нарушений иммунорегуляторных механизмов в зависимости от давности заболевания. Выявленные изменения иммунорегуляторных механизмов при ограниченной склеродермии позволили разработать новый патогенетически обоснованный метод терапии данного заболевания у детей.

Впервые разработан эффективный метод терапии больных ограниченной склеродермией с использованием нового отечественного препарата - тимодепрессин. Показано, что тимодепрессин с успехом может применяться при различных формах данного дерматоза. Выявлено, что наряду с выраженной клинической эффективностью препарат не обладает побочными действиями и не вызывает осложнений, может быть использован как в стационаре, так и в амбулаторных условиях.

Впервые разработан и внедрен в практику метод небулайзерной терапии больных ограниченной склеродермией. Изучено влияние ингаляционного способа до сто в ки тимодепрессина на клинические и лабораторные показатели. Показано преимущество небулайзерного способа доставки тимодепрессина по сравнению с другими методами лечения ограниченной склеродермии у детей. Доказана эффективность и безопасность небулайзерного способа доставки иммуносупрессивного препарата тимодепрессин. Клиническая эффективность терапии подтверждена положительной динамикой иммунологических показателей.

ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1 .Ограниченная склеродермия является заболеванием, при котором повышенный синтез коллагеновых белков фибробластами тесно связан с каскадом аутоиммунных процессов.

2. При ограниченной склеродермии имеются признаки активации Т-клеточного звена иммунной системы, характеризующиеся высокой степенью активации клеточно-опосредованных реакций, увеличенным количеством циркулирующих лимфоцитов, экспрессирующих маркеры ранней активации CD25+, CD71+ максимально в ранние сроки заболевания, и поздние маркеры активации HLA-DR+ максимально при длительности заболевания более 12 месяцев. Дисрегуляторные нарушения • сопровождаются повышенной , продукцией провоспалительных цитокинов Ил2, ФНО-а и ИНФ-у, способствующих развитию раннего аутоиммнного воспаления. Установленные иммунологические изменения достоверно коррелируют с длительностью патологического процесса.

3. Выбор терапии для лечения детей, больных ограниченной склеродермией должен проводиться с учетом показателей иммунного статуса и цитокинового профиля.

4. Использование отечественного препарата тимодепрессин при ограниченной склеродермии у детей патогенетически обосновано и обеспечивает более высокий терапевтический эффект по сравнению с традиционными методами лечения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Практическая ценность выполненной работы заключается в расширении представлений врачей - детских дерматологов, педиатров -о течении различных форм ограниченной склеродермии, о возможных причинах развития заболевания и важных механизмах формирования патологического процесса. Разработан эффективный неинвазивный иммунокорригирующий метод лечения ограниченной склеродермии у детей. Комплекс исследований, который использовался для оценки тяжести течения и прогноза данного заболевания, а также контроля за эффективностью проводимой терапии, включает клинические и иммунологические методы.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

На основании результатов исследования разработан и внедрен в практику работы новый метод иммунокорригирующей терапии ограниченной склеродермии у детей. Полученные результаты также используются в программе подготовки студентов, интернов и клинических ординаторов на кафедре дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

На базе отделения дерматоаллергологии Российской детской клинической больницы создан кабинет ингаляционной терапии, оснащенный современными небулайзерами.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы научной работы доложены на совместной научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета РГМУ и отделения дерматоаллергологии РДКБ в 2006 году; на X всероссийской конференции дерматовенерологов "Организация оказания дерматовенерологической помощи в современных условиях", посвященной 85-летию Центрального Научно-Исследовательского Кожно-Венерологического Института в 2006 году; на Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 85-летию кафедры дерматовенерологии Омской государственной медицинской академии в 2006 году; на VI научно-практической конференции "Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика" в 2006 году; на Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 15-летию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и отделения дермтоаллергологии ГУ РДКБ Росздрава

Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте. Проблемы и перспективы» в 2007 году. СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 135 страницах, иллюстрирована 12 таблицами, 8 рисунками и 19 фотографиями. Работа состоит из введения, литературного обзора, глав, содержащих описание собственных исследований, обсуждения. Список литературы содержит 286 источников, в том числе 175 отечественных и 111 зарубежных авторов.

выводы

1. Ограниченная склеродермия у детей наиболее часто развивается в возрасте от 7 до 13 лет. Заболевание характеризуется преимущественным поражением кожи в области головы (23,2%) и туловшца (30,5%). В 26% случаев отмечается сочетанное поражение различных областей тела. Приблизительно у 1А больных в возрасте 1012 лет наблюдается тяжелое течение заболевания, характеризующееся склонностью к распространению патологического процесса, увеличению площади и образованию новых очагов поражения.

2. У детей с различными формами ограниченной склеродермии, имеются основные общие компоненты иммунопатологического процесса, которые проявляются снижением уровня Т-лимфоцитов с цитотоксической активностью и увеличением в крови уровня CD4+ и увеличением иммунорегуляторного индекса. Процессы активации клеток иммунной системы преобладают в ранние сроки заболевания, о чем свидетельствует прирост экспрессии ранних маркеров активации, в том числе CD25+, CD71+. Дальнейшее течение заболевания характеризуется преобладанием поздних маркеров активации HLA-DR+. Наиболее выраженные изменения иммунного статуса наблюдаются в более ранние сроки заболевания.

3. При ограниченной склеродермии отмечается выраженный дисбаланс провоспалительных цитокинов, уровень которых особенно высок в ранние сроки заболевания.

4. На основании полученных клинических и иммунологических данных обследования был разработан и обоснован метод лечения детей, больных ограниченной склеродермией с использованием препарата тимодепрессин, вводимого посредством небулайзера. Тимодепрессин влияет на активационные процессы, восстанавливает баланс цитокинов. Предложенный метод иммунотерапии ограниченной склеродермии позволяет повысить эффективность проводимого лечения по сравнению с традиционными методами терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Оценка тяжести течения заболевания должна быть основана на распространенности, плотности, площади очагов поражения, наличия признаков прогрессирования, частоты рецидивов.

2. С диагностической и прогностической целью, а так лее для выбора адекватного метода лечения больных ограниченной склеродермией целесообразно исследовать состояние Т-клеточного звена иммунитета, а также цитокиновый профиль больных.

3. При лечении детей, больных ограниченной склеродермией, иммуносупрессивная терапия тимодепрессином является наиболее рациональной, так как способствует более быстрой стабилизации процесса, нормализации иммунологических показателей и купированию клинических симптомов. Препарат целесообразно применять посредством небулайзера по следующей схеме: детям от 2 до 10 лет -0,5 мл 0,25% раствора в 1,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия на одну ингаляцию; детям от 11 до 17 лет - 1,0 мл 0,25% раствора в 1,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия; ежедневно 1 ингаляция в день в течение 5 дней, затем 2 дня перерыв, и вновь пятидневный цикл.

4. Метод практически не имеет возрастных ограничений. Может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с традиционной терапией (пенициллин, лидаза, вазоактивные препараты, витамины, наружные средства).