Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Системная красная волчанка: течение и исходы гестации.

ХУЗМИЕВА Софья Измаиловна

СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА: ТЕЧЕНИЕ И ИСХОДЫ ГЕСТАЦИИ

14.00.39 - ревматология 14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 1 НОЯ 2008

Москва 2008

Работа выполнена в ГУ Институте ревматологии РАМН и ГУ МЗ Московском областном научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор АЛЕКБЕРОВА Земфира Садуллаевна доктор медицинских наук, профессор ПЕТРУХИН Василий Алексеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор СОЛОВЬЕВ Сергей Константинович доктор медицинских наук, профессор НОВИКОВА Светлана Викторовна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет

Защита состоится 9 декабря 2008 года в 13.00 на заседании диссертационного совета Д 001.018.01 при ГУ Институте ревматологии Российской Академии медицинских наук (115522, г. Москва, Каширское шоссе, д. 34а)

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке ГУ Института ревматологии Российской Академии медицинских наук

Автореферат разослан 07 ноября 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук

Дыдыкина И.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность

Системная красная волчанка (СКВ) - заболевание, поражающее преимущественно женщин репродуктивного возраста, у которых фертильность не страдает. Это определило давний интерес к проблеме беременности и родов при СКВ. Еще в 1955 г. J.A. Merrill и соавт. в одном из первых литературных обзоров «СКВ и беременность» отметили, что плодные потери при СКВ составляют 36%. Последующие многочисленные исследования подтверждали факт неблагоприятного влияния СКВ на течение беременности, ее материнские и перинатальные исходы. По данным G. Burkett (1985), частота самопроизвольных абортов при СКВ составляет 50%, мертворождений - 35%, преждевременных родов - 25%, и около 5% младенцев страдает внутриутробной задержкой развития.

В последние десятилетия совершенствование диагностики СКВ, особенно ее маломанифестных форм, раннее и адекватное лечение улучшили прогноз заболевания, увеличили продолжительность жизни больных, что в свою очередь, привело к пересмотру проблемы материнства у женщин с СКВ.

P.A. Gatenby (1989), обобщив данные более поздней литературы, отметил некоторое улучшение исходов беременности при СКВ: частота абортов в среднем снизилась до 18%, внутриутробной гибели плода составила 13%, преждевременных родов - 20%.

Несмотря на значительное число публикаций, касающихся беременности при СКВ, многие вопросы в этой проблеме до настоящего времени остаются нерешенными, спорными и требуют дальнейшего изучения. Так, недостаточно оценено влияние активности и клинико-лабораторных особенностей СКВ на течение и исходы гестации. К тому же сложность интерпретации выявляемых клинических и серологических изменений обусловлена тем, что не всегда удается отнести их к собственно активности СКВ или к физиологическим проявлениям беременности и ее осложнениям. Не разработаны и вопросы ранней диагностики перинатальных осложнений и неблагоприятных исходов гестации при СКВ.

Таким образом, большой теоретический интерес и практическая значимость, связанные с планированием беременности у женщин больных СКВ, применением современных исследований по контролю развивающейся гестации, побудили нас предпринять настоящее исследование.

Цель работы

Снижение осложнений беременности, перинатальной заболеваемости и смертности у женщин больных СКВ путем выявления факторов их риска и оптимизации ранней диагностики.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-лабораторные особенности течения беременности и материнские и плодные исходы у больных СКВ.

2. Исследовать влияние активности СКВ на течение беременности и ее исходы.

3. Оценить вклад поражения почек при СКВ в исходы гестации.

4. Проанализировать связь позитивности по антикардиолипиновым антителам (аКЛ) и сопутствующего антифосфолипидного синдрома (АФС) с течением и исходами беременности.

5. Исследовать гормональную функцию фето-плацентарного комплекса (ФПК) у беременных с СКВ и ее влияние на развитие перинатальных осложнений.

Научная новизна

Комплексное динамическое исследование клинико-лабораторных показателей у больных достоверной СКВ позволило охарактеризовать течение и исходы беременности при данном заболевании. Показан вклад высокой активности СКВ, поражения почек и позитивности по аКЛ в развитии осложнений и неблагоприятных исходов гестации.

Впервые в отечественной и зарубежной практике изучены особенности функционирования ФПК у больных СКВ и их влияние на перинатальные исходы.

Практическая значимость

На основании полученных результатов разработаны показания к планированию беременности у больных СКВ.

Апробирована специальная шкала оценки активности СКВ (8ЬЕРЭА1) в период гестации, обосновано использование ее в качестве мониторинга и объективной оценки активности СКВ во время беременности.

Продемонстрировано, что оценка гормональной функции ФПК у беременных с СКВ позволяет рано (на доклиническом этапе) диагностировать возможные осложнения перинатального периода и необходимость коррекции проводимой терапии и своевременного активного родоразрешения.

Сведения о внедрении в практику

Основные результаты работы используются в клинике ГУ ИР РАМН и МОНИИАГ.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Школе молодых ревматологов (г. Звенигород, 2004 г.), Всероссийском съезде ревматологов (г. Казань, 2005 г.), заседании Московского научного общества ревматологов (г. Москва, 2006 г.).

Первичная экспертиза диссертационной работы проведена на Ученом Совете ГУ Института ревматологии РАМН 19 сентября 2006 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов, глав собственных исследований и обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 30 отечественных и 138 иностранных источников.

Диссертация иллюстрирована 59 таблицами и 23 рисунками. Приведено 4 клинических примера.

Работа выполнена в ГУ ИР РАМН (директор академик Российской Академии медицинских наук, профессор Е.Л. Насонов) и МОНИИАГ (директор академик Российской Академии медицинских наук, профессор В.И. Краснопольский).

Положения, выносимые на защиту

СКВ при планируемой беременности существенно не ухудшает течение и исходы последней.

Прогностически благоприятным фактором для неосложненного течения и исходов гестации являются исходно низкая активность СКВ, отсутствие у больных функциональных нарушений со стороны органов и систем.

Мониторинг активности СКВ и акушерский контроль, включающий исследование гормональной функции ФПК на протяжении всей гестации, предупреждают развитие перинатальных осложнений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Для решения поставленных задач проспективно прослежено течение 30 беременностей у 29 больных достоверной СКВ (критерии Американской Коллегии Ревматологов, 1997 г), из которых 6 имели сопутствующий АФС. Определяющими в постановке диагноза АФС были Саппоровские диагностические критерии (1999 г).

Средний возраст обследованных больных составил 29,3±6,4 лет (от 18 до 40), длительность заболевания от 1 до 16 лет (медиана 6,5 лет). Преобладал хронический вариант течения СКВ (у 22 (75,9%) из 29 женщин), подострый и острый варианты имелись у 4 и 3 пациенток, соответственно.

Обследование больных проводилось в каждом триместре гестации.

Родоразрешение беременных в 21 случае осуществлялось в ГУ Московском областном НИИ акушерства и гинекологии МЗ РФ (МОНИИАГ), 9 беременных по различным причинам были родоразрешены в других лечебных учреждениях. Состояние новорожденных оценивалось на протяжении раннего неонатального периода.

Наряду с общепринятыми в ГУ Институте ревматологии РАМН (ГУ ИР РАМН) клинико-лабораторными методами проводилось иммунологическое исследование, включавшее определение антител к нативной ДНК (а-нДНК), антинуклеарного фактора (АНФ), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) (лаборатория иммунологии ГУ ИР РАМН, руководитель - д.м.н., проф. А.И. Сперанский). Присутствие антифосфолипидных антител (аФЛ) устанавливалось по обнаружению в крови IgG- и IgM-aKJI и волчаночного антикоагулянта (ВА). Исследование aKJl осуществлялось стандартизированным иммуноферментным методом (лаборатория клинических исследований и международных связей ГУ ИР РАМН, к.м.н. E.H. Александрова, к.б.н. A.C. Новиков). ВА определялся по удлинению времени свертывания цитратной плазмы бедной тромбоцитами в фосфолипид-зависимых коагулогических тестах, согласно рекомендациям международного комитета по стандартизации определения ВА.

Для контроля внутриутробного состояния плода исследовались гормональные показатели ФПК. В сыворотке крови пациенток определяли уровни фетальных (эстриол) и плацентарных (хорионический гонадотропин), прогестерон, плацентарный лактоген)

гормонов и а-фетопротеина с помощью стандартных радиоиммунологических наборов отечественного и зарубежного производства: набор Амерляйт фирмы Amersham (Великобритания) и набор СТЕРОН производства ИБОХ АН Б СП, «Белорис» Института биоорганической химии Национальной Академии Наук республики Беларусь, IMMUNOTECH (радиоиммунологическая лаборатория МОНИИАГ, к.м.н. С.А. Витушко).

Для объективизации определения активности СКВ у беременных использовалась балльная шкала SLEPDAI [Buvon J.P. 1999].

При анализе развития плода, гормональной функции ФПК применялась перцентильная оценка полученных показателей, что позволило четко определить степень их отклонения от характерных для популяции и сравнить между собой параметры различной природы.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием описательных и непараметрических методов стандартного пакета программ Exel фирмы Microsoft и Statistica 6,0 фирмы StatSoft на персональном компьютере IBM PC.

Результаты исследования и их обсуждение

1. Общая оценка исходов 30 курируемых беременностей

Рождением жизнеспособного младенца завершились 26 (86,7%) из 30 курируемых беременностей, в 4 случаях (13,3%) были потери плода. Средний срок родоразрешения составил 37,1±2,6 нед. гестации.

Таблица 1

Исходы 30 курируемых беременностей у больных СКВ

Срок родов, нед. Способ родоразрешения

Исход беременности п(%) Me (интеркварт, разброс) естествен, п оператив. п

Роды

срочные 19 (63,3) 38,6 (37,7; 39,3) 13 5-к/с 1 - п/р.

преждевременные 11 (36,7) 35,6 (34,1; 36,4) 6 5-к/с

Потери беременности 4 (13,3) 29; 30; 35,5; 38 2 1 - к/с 1 - п/р.

Примечание: к/с — кесарево сечение, п/р - тодоразрушаюи(ая операция.

Оценка новорожденных представлена в таблице 2, а по шкале Апгар в 20 случаях она составила на 1 мин. - 8 баллов, а на 5 мин. - 9

баллов, т.е. соответствовала здоровым новорожденным. Только у 5 младенцев на 1 мин. диагностировано состояние легкой асфиксии (67 баллов) с выраженной положительной динамикой на 5 мин. у 4 из них. Имел место один случай тяжелого состояния новорожденного на 1 мин. после рождения (3 балла) с улучшением на 5 мин. (4 балла).

Таблица 2

Антропометрические показатели 26-ти жизнеспособных новорожденных

Показатель M+SD Соответствие гестацион. возрасту п (%)

да ниже выше

Вес 2951±472 11 (42,3) 8 (30,8) 7 (26,9)

Длина 49,2±2,5 8 (30,8) 7 (26,9) 11 (42,3)

Во всех 4-х случаях потери плода (табл. 3) антропометрические показатели новорожденного не соответствовали гестационному возрасту: 3 плода имели низкий вес для гестационного возраста, а один - высокий (!); гибель плода произошла в III триместре беременности (2 случая) или в раннем неонатальном периоде (2 младенца).

Таблица 3

Характеристика, осложнения и исходы гестации 4 беременных с СКВ

с перинатальными потерями

Показатель Инициалы больных

KAM ОЕА СЕВ щгв

Возраст, годы 24 26 39 38

Паритет 1 1 5 1

Длительность СКВ (лет) 2 11 3 14

Активность СКВ на нач. 14 11 0 11

на блюд., ЙЬЕРПА! баллы

Течение СКВ подостр. хронич. хронич. хронич.

Токсикоз первой половины беременности нет нет нет нет

Гестоз нет нет нет легкой степени

Угроза прерывания беременности нет нет отслойка хориона в 1 триместре

ФПН да да нет да

Срок родов, нед. 30 35,6 29 38,4

Метод родоразрешения естеств. естеств. оператив. (к/с) оператив. (D/p)

Известно, что исходы беременности в значительной степени определяются как сопутствующей патологией у беременной (в нашем

случае СКВ), так и осложнениями самой гестации. Частота последних в исследуемой группе больных приводится в табл. 4.

Таблица 4

Виды и частота осложнений гестации у больных СКВ

Осложнение гестации п (%)

Токсикоз первой половины беременности: 9(30)

Угроза прерывания беременности: 21 (70)

- отслойка хориона 5

- гипертонус матки 16

Фетоплацентарная недостаточность: 17(56,7)

Гестоз: 6(20)

- водянка 1

- нефропатия 4

- преэклампсия 1

В литературе прослежен высокий риск развития позднего токсикоза (гестоза): частота преэклампсии колеблется от 5% до 38% [Lockshin M.D. и соавт., 1987; BurkettG., 1985], и по данным М.М. Шехтмана (1999), гестоз у беременных с СКВ встречается в 2,8 раз чаще, чем у «здоровых» беременных; а гипертензия развивается в 37%-56% случаев [Kitridou R.C. 1997].

Высокая частота акушерских осложнений обуславливает высокую частоту оперативного родоразрешения - 11 (36,7%) В наших наблюдениях у 10 (33,3%) - кесарево сечение, 1 -плодоразрушающая операция. Литературные сведения о частоте кесарева сечения у женщин с СКВ близки к нашим данным. И по данным R.H. Derksen и соавт. (1994), она составила 34%, тогда как в общей популяции эта цифра равна 21-22,3% - в США, в Шотландии -до 16%, Испании - 21,2% и 12% - в Российской Федерации [Кулаков В.И. и соавт. 1998].

2. Влияние активности системной красной волчанки на исходы беременности

Лишь 2 из 30 беременностей были планируемыми. У этих больных активности СКВ к моменту зачатии не было, пациентки наблюдались с самых ранних сроков гестации.

В 28 случаях незапланированной беременности активность заболевания при начале наблюдения колебалась от 0 до 20 баллов по SLEPDAI. Большинство женщин (в 22 из 30 случаев - 73,3%) были неактивными или низко-активными по СКВ (11 пациенток имели 0 баллов, а 11 - 2-4 балла по SLEPDAI). Вместе с тем, в 26,7% случаев (8 беременных) активность СКВ колебалась от 8 до 20 баллов,

именно эти больные потребовали более тщательного наблюдения и коррекции проводимой терапии для подавления активности волчаночного процесса и профилактики акушерских осложнений.

Литературные данные о влиянии беременности на СКВ противоречивы. В одних публикациях подчеркивается, что беременность является фактором высокого риска для активации заболевания и смертности для беременной с СКВ [Gimovsky M.L. и соавт. 1991, Насонова В.А. 1972, Petri М.и соавт. 1991], в других не получено доказательств нарастания активности СКВ в период беременности [ZurierR.B. и соавт. 1978, Oviasu Е. и соавт. 1991]. В более поздних публикациях на относительно высокую частоту обострений СКВ при беременности (до 57%) указывают С.С. Мок и соавт. (2001). Однако, этот процент согласно опыту госпитальной клиники Барселоны [Cervera R. и соавт. 2002] значительно ниже -23,3%. Исследованиями последних лет подчеркивается, что обострения СКВ при беременности протекают без тяжелых органных поражений с симптомами так называемого "малого" обострения, описанного E.J.Ter Borg и соавт. (1990), не ухудшающих течение и исход гестации.

Таблица 5

Частота основных проявлений активности СКВ у исследуемых больных по триместрам беременности

Триместры беременности

Критерий п

I II III

п=20 п=25 п=27

«Бабочка» 3(15) 4(16) 3(11,1)

Дискоидная волчанка 0 0 1 (3,7)

Фотосенсибилизация 1(5) 0 0

Язвы слизистой полости рта и/или носа 5(25) 6(24) 8 (29,6)

Серозит 0 0 2 (7,4)

Неэрозивные артриты 3(15) 1(4) 1 (3,7)

Нефрит 1(5) 1(4) 1 (3,7)

Поражение ЦНС 1 (5) 0 1(3,7)

Гематологические нарушения 2(10) 5(20) 0

Иммунологические нарушения 12(60) 10(40) 14(51,9)

Положительный антинуклеарный фактор 11 (55) 17(68) 17(63)

Примечание: в III триместре обследовано 27 беременных из-за окончания беременности до срока обследования в III триместре

В нашем исследовании в 64% случаев беременность не ухудшила течение СКВ, при этом в 44% под влиянием проводимой

терапии отмечено снижение активности волчаночного процесса. СКВ обострилась только у 36% беременных, что позволяет говорить о сопоставимости наших результатов с данными ряда зарубежных ученых, подтверждающими, что беременность не является абсолютным фактором риска обострения СКВ. В исследуемой группе больных в большинстве случаев активность волчаночного процесса была маломанифестной и ограничивалась 1-3 признаками заболевания у каждой больной.

Среди факторов, которые могли бы определить риск и тяжесть обострения СКВ в период гестации, а также повлиять на исход беременности, изучалось значение активности заболевания к моменту зачатия [Науэки .1.Р. и соавт. 1980, НоиэегМ.Т. и соавт. 1980, ВоЬпе в. и соавт. 1987, Багрий А.Э. и соавт. 1991]. Практически однозначно всеми авторами признано, что возможность нарастания активности СКВ и ее неблагоприятного течения в ходе беременности увеличиваются при имеющихся еще до зачатия поражения почек, легких, сердца, центральной нервной системы. Особое внимание уделяется поражению почек и характеру патоморфологического варианта их поражения.

Как уже указывалось, активность заболевания при начале наблюдения у большинства наших пациенток отсутствовала, либо была низкой, что может объяснить невысокий процент обострений СКВ в течение беременности и высокий процент благоприятных исходов гестации.

С целью уточнения влияния активности СКВ на течение беременности и ее исходы пациентки были разделены на 2 группы: I группу (22 больные) составили беременные, не имевшие или с низкой активностью заболевания к моменту начала наблюдения (0-4 балла по 8ЬЕРОА1); а II группу (8 пациенток) - с умеренной и высокой активностью СКВ (8-20 баллов по 8ЬЕРЭА1).

Определение активности по шкале 8ЬЕРБА1 позволяет избегать ошибок, связанных с физиологическими изменениями в организме беременной, например, таких как пальмарная эритема или пигментация лица и др.

Сравниваемые группы больных были сопоставимы по возрасту, длительности и варианту течения СКВ, акушерскому анамнезу (паритету), статистически достоверно отличаясь по активности заболевания (г=-4,13 р=0,000037).

Средние сроки родоразрешения по группам были близки и составили 37,5±2,5 нед. и 36,0±2,7 нед., соответственно для I и II

группы. В 1-ой группе почти в 2 раза чаще встречались срочные роды (72,7% против 37,5%), тогда как во второй - преждевременные (соответственно для I и II групп 27,3 и 62,5%), однако достоверных различий не получено (Z=l,71 р=0,082), возможно, из-за небольшого количества наблюдений. При этом отмечено статистически значимое преобладание перинатальных потерь во II группе 3 (37,5%), чем в группе «неактивных» больных 1 (4,5%) (Z=-2,31 р=0,021).

Эти наши данные близки результатам R. Cervera и соавт. (2002). М. Petri и соавт. (1997) на основании о 9-ти-летнего опыта Hopkins Lupus Pregnancy Center, пришли к заключению, что активность заболевания, измеренная индексами или лабораторными маркерами, является предиктором преждевременных родов.

Испанские ученые показав более частое развитие преэклапсии (28,5% против 6,4% в здоровой популяции, р<0,05) в группе с активным заболеванием при зачатии, не выявили данной зависимости для других осложнений, таких как внутриутробная задержка развития плода, низкий вес при рождении и перинатальная смертность [Cervera R. и соавт. 2002]. В наших наблюдениях не прослежено статистически достоверных различий у «активных» и «неактивных» пациенток с СКВ ни по одному вышеуказанному осложнению беременности, что может быть объясняется адекватно проводимой терапией и акушерской тактикой в ходе гестации. Случаев материнской смертности не было.

Вес

Длина

110

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

норма

110

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

I

норма

I группа II группа

I группа II группа

Рис. 1. Перцентильная оценка веса сравниваемых группах больных.

и длины новорожденных в

Средний вес детей в I группе (2903,6±582,8 г) был выше, чем во П-ой (2377,5±884,2 г), при отсутствии достоверной разницы, у пациенток с высокой активностью СКВ в течение беременности была выявлена тенденция к рождению детей с более низким весом

(Z adjusted = 1,884, p=0,06). Распределение по группам перцентильной оцени! весоростовых показателей новорожденных показано на рисунке 1.

Оценка новорожденных по шкале Апгар на 1 и 5 минутах жизни была достоверно выше в I группе (Z=2,43 р=0,015).

Таблица 6

Корреляция активности СКВ с исходом беременности

Показатель т Р

I триместр

Срок родов -0,27 0,08

Живой/мертвый 0,29 0,06

Апгар -0,35 0,02

II триместр

Срок родов -0.29 0,04

Перцентильная оценка длины 0,27 0,06

III триместр

Потеря плода 0,33 0,01

3. Поражения почек при системной красной волчанке и исходы беременности

В литературе особое внимание уделяется течению беременности на фоне люпус-нефрита и позитивности по аФЛ, так как эти пациентки имеют наиболее высокий риск осложнений и неблагоприятных исходов беременности. В публикациях у беременных с люпус-нефритом частота самопроизвольных абортов колеблется от 8 до 22%, а перинатальные потери составляют 2-19% [Le Thi Huong D. и соавт. 2001]. G. Moroni и соавт. (2002) при анализе 70 беременностей с люпус-нефритом показал, что потери плода имелись в 52% случаев с активным волчаночным нефритом при 11% - у больных с полной его ремиссией на момент зачатия, т.е. частота аналогичная таковой при беременности у здоровых женщин.

К моменту включения в наше исследование и в течение гестационного периода 23 из 30 (76,7%) случаев беременности сопровождались появлением протеинурии от 0,059 до 1,2 г/сут. Только у 3-х (10%) беременных был диагностирован активный волчаночный нефрит (суточная протеинурия - 1,2 г, 0,52г и 0,55 г), примечательно, что 2 из них развили нефрит во время курируемой беременности впервые за все время течения заболевания. В остальных 20 случаях показатели протеинурии колебались от 0,055 до 0,418 г/сут., не достигая диагностически значимого для нефрита уровня 0,5 г/сут. Семь (23,3%) беременных с СКВ не имели

протеинурии и/или изменения мочевого осадка на протяжении всей гестации.

У 8 из 29 (27,6%) беременных в анамнезе был волчаночный нефрит с показателями суточной протеинурии от 0,231 до 10,6 г, и ■ них у 2-х пациенток (с суточной протеинурией 0,231 и 0,25 г) е прошлом отмечалась так же гематурия, а у 4-х - люпус-нефрит (протеинурия 3,5; 4; 8,85 и 10,6г/сут.) протекал с нефротическиIV синдромом. У 7 из 8 пациенток за 0,5-8 лет до насту плен и: курируемой беременности нефрит был купирован. Только у одно! беременной к моменту наступления гестации сохранялись явлени: нефрита с суточной протеинурией до 1,2 г. За время гестации у все: 8-ми пациенток с нефритом в анамнезе регистрировалось появление белка в моче (от 0,064 до 0,418 г/сут. и 1,2г/сут. - у одной ране отмеченной больной с активным нефритом с начала гестации) хот бы в одном из триместров беременности.

Исчезновену протеинурии во II и появление в III триместре; 13,0%

Нарастание протеинурии; 13,0%

Возникновение или возрастание протеинурии во II со снижением в III триместре; 26,1%

Без динамики;

8,7%

Снижение

протеинурии;

39,1%

Рис. 2. Распределение 23 беременностей по динамике протеинурии течение гестации.

Обобщая данные динамики протеинурии в теченк беременности, можно заключить, что она не носила «угрожающего характера и в подавляющем большинстве случаев регрессировала (I фоне своевременной коррекции терапии.

Сопоставление больных с люпус-нефритом в анамнезе -беременных) - 1-ая группа и без такового (21 беременных - 22 случ; беременности) - П-ая группа показало, что больные с нефритом анамнезе были более молодого возраста (24,5 лет против 31,5 год р=0,017). Именно среди этих больных чаще встречался острь вариант течения СКВ (25% против 4,76%), тогда как среди пациентг без нефрита преобладало хроническое течение заболевание (90,5 против 37,5%) №=2,1 р=0,03). Группы были сопоставимы I длительности СКВ.

Достоверных различий по частоте осложнений беременности (токсикоз первой половины беременности, гестоз, угроза прерывания беременности и ФПН) не получено.

Медианы сроков родоразрешения и интерквартальные разбросы по группам составили 37,3 (36,7-38,8) нед. и 37,8 (35,9-38,9) нед., соответственно. В 1-ой группе было 6 (75%) срочных родов и 2 (25%) преждевременных, во Н-ой эти показатели были 13 (59,1%) и 9 (40,9%), соответственно. Достоверной разницы не получилось, возможно из-за небольшого количества наблюдений.

Группы не отличались по перинатальным потерям (I группа -

I (12,5%) и II - 3 (13,6%)). Средний вес (2811,3±929 и 2745,9±623,5 г, соответственно) и длина (49±4,7 и 48±3,1 см, соответственно) новорожденных обеих групп были сопоставимы. Среди новорожденных от матерей с волчаночным нефритом в анамнезе несколько чаще встречались младенцы с весом, соответствующим гестационному возрасту (62,5% против 27,3%). Обращает внимание преобладание у больных с нефритом в анамнезе новорожденных с длиной, превышающей длину для данного гестационного возраста (62,5%). Этот факт требует дополнительного исследования.

С целью уточнения влияния признаков поражения почек во время гестации на течение и исходы беременности больные были разделены на 2 группы: с протеинурией в период гестации (23 беременности) - 1-ая группа и без протеинурии (7 беременностей) -П-ая группа. Сравниваемые группы больных были сопоставимы по возрасту и длительности СКВ, активности заболевания на момент начала наблюдения и акушерскому анамнезу. Все пациентки II группы были с хроническим вариантом течения СКВ.

Группы были сопоставимы по частоте осложнений беременности (токсикоз первой половины беременности, гестоз, угроза прерывания беременности и ФПН).

Сроки родоразрешения по группам составили 37,4 (36,1-38,6) нед. и 38,9 (34,1-40) нед., соответственно. В 1-ой группе было 14(60,9%) срочных родов и 9(39,1%) преждевременных, во П-ой 5 (71,4%) и 2 (28,6%), соответственно. Т.е. преждевременные роды чаще встречались в группе с протеинурией, однако достоверных различий не получено.

Группы не различались по количеству перинатальных потерь (I группа - 3 (13%), II - 1 (14,3%)), среднему весу (I группа -2747,0±645,0 г и II - 2817,1±917,5 г) и длине (I группа - 48,3±3,2 см и

II - 48,1±4,8см) новорожденных, по количеству детей с

соответствием антропометрических показателей гестационному возрасту. Не было получено достоверных различий в оценке младенцев по шкале Апгар в сравниваемых группах.

Корреляционный анализ влияния суточной протеинурии на течение и исходы беременности показал, что чем выше было содержание белка в моче в I триместре, тем ниже оценка новорожденного по шкале Апгар (т=-0,37 р=0,047), также имелась тенденция к преждевременным родам и потери плода (т=-0,31 р=0,099 и т=0,31 р=0,089). В группе пациенток с протеинурией имелась достоверная корреляция повышения суточной протеинурии в III триместре (вероятно смешанного генеза) с развитием гестоза (т=0,38 р=0,02).

Нами отдельно проанализированы исходы беременности у 3-х больных с нефритом в течение курируемой гестации (табл. 7).

Таблица 7

Характеристика и исходы беременности больных с люпус-нефритом в течение гестации

Показатель Инициалы больных

ЗЯН ТВВ щгв

возраст 20 33 40

длительность СКВ 4 6 16

нефрит в анамнезе Да нет нет

протеинурия по триместрам I - - 0,52

II 1,2 0,14 0,36

III 0,38 0,55 0,28

жизнеспособный ребенок да да нет

срок родов, нед. 36,4 38,6 38,4

вес, г 2780 2940 2560

соответствие гестационному возрасту да да ниже

длина, см 49 50 46

соответствие гестационному возрасту выше да ниже

Антенатальная гибель плода у пациентки с нефритом в первом триместре (суточная протеинурия 0,52 г/сутки) наступила на 38-39 неделе беременности. Нефрит был купирован в первом триместре, но беременность осложнилась гестозом легкой степени и хронической фето-плацентарной недостаточностью, которую не удалось компенсировать.

фето-плацентарной недостаточностью, которую не удалось компенсировать.

Наличие нефрита в анамнезе и/или протеинурии в течение гестации статистически значимо не влияло на частоту осложнений беременности и ее материнские исходы. Такие результаты можно объяснить тем, что в большинстве случаев беременность наступила спустя минимум полгода после купирования активного люпус-нефрита и снижения протеинурии до диагностически незначимых цифр. Кроме того, возможно на благоприятный исход также влияла проводимая в течение беременности терапия.

4. Позитивность по аФЛ и АФС при СКВ и исходы беременности

Ассоциация между аФЛ и плодными потерями впервые была отмечена 1.М. МПббоп и соавт. в 1975 году и позже подтверждена рядом других исследований. Частота обнаружения отдельных аФЛ при СКВ колеблется по данным различных авторов от 18 до 65% случаев (в среднем 30-40%). Такую широкую вариабельность в обнаружении аФЛ при СКВ связывают с подбором групп исследования, а также с чувствительностью и специфичностью применяемых методов исследования аФЛ.

I триместр II триместр III триместр

■ нет данных а негативные ■ низко позитивные ■ умеренно позитивные В высоко позитивные

Рис. 3. Количество больных с различными уровнями позитивности ^в-аКЛ в каждом триместре беременности

количество больных

tfi п Art ffl Шл,

I триместр II триместр III триместр

¡нет данных В негативные ■ низко позитивные ■ умеренно позитивные □высоко позитивные

Рис. 4. Количество больных с различными уровнями позитивности ^М-аКЛ в каждом триместре беременности

У 10 из 29 (34,5%) беременных в процессе нашего наблюдения отмечалась позитивность по аКЛ: 5 были позитивны только по аКЛ, 1 - только по ^М-аКЛ и 4 - как по 1§С-аКЛ так и по ^М-аКЛ. У 9 из 10-ти больных повышение и/или ^М-аКЛ было отмечено

с начала наблюдения, а у одной пациентки негативные уровни аКЛ в 1-ом и П-ом триместрах гестации стали умеренно позитивными в Ш-ем триместре.

Частота выявления позитивности по ^в-аКЛ колебалась от 14,3 до 27,3%, а 1§М-аКЛ от 10 до 23,8%, т.е. повышение ДО-аКЛ наблюдалось несколько чаще, чем 1§М-аКЛ. Данные об уровнях позитивности аКЛ у беременных с СКВ отражают рисунки 3 и 4.

С целью уточнения влияния позитивности по аКЛ на течение и исходы беременности больные были разделены на две группы: аКЛ позитивные (10 беременных) - 1-ая группа и аКЛ негативные (20 беременных) - Н-ая группа.

Сравниваемые группы больных были сопоставимы по возрасту, длительности и варианту течения СКВ, акушерскому анамнезу. Активность заболевания на момент начала наблюдения была достоверно выше в группе аКЛ позитивных беременных ^=-2,95; р=0,003).

Средние сроки родоразрешения были достоверно ниже у аКЛ позитивных - 36,15 (35,3-37,7) нед. против 38,2 (36,7-39,1) нед. №=2,0; р=0,04): срочные роды в I группе были у 4 (40%), а во II группе - 15(75%), преждевременные - 6(60%) и 5 (25%) соответственно. Группы достоверно не различались по перинатальным потерям, однако, чаще они встречались в I группе (20% против 10%).

Различий в частоте осложнений беременности (токсикоз первой половины беременности, гестоз, угроза прерывания беременности и ФПН) по группам не выявлено.

Средний вес детей рожденных женщинами, позитивными по аКЛ, был ниже, чем у детей «негативной» группы больных (2492,0±858,6 г и 2899,0+584,5 г соответственно), достоверной разницы не получилось. Обращает внимание то, что во II группе детей с весом соответствующим гестационному возрасту почти в два раза больше, чем в 1-ой (45% против 20%), а с весом ниже гестационного возраста наоборот - в I группе 40% и во II группе 35%. Средняя длина детей достоверно не различалась и составляла 47,3+4,2 и 48,8±3,1 см соответственно.

Достоверной разницы при оценке детей по шкале Апгар в сравниваемых группах не выявлено.

У 6 (20,7%) из 29 больных был диагностирован АФС: у 4-х до курируемой беременности и у 2-х - при настоящем исследовании. Сравниваемые группы больных 1-ая - с АФС (6 беременные) и П-ая

без АФС (24 беременные) были сопоставимы по возрасту, длительности и варианту течения СКВ, активности заболевания и акушерскому анамнезу. Статистической разницы по частоте осложнений гестации у этих больных не выявлено.

Не замечено достоверной разницы по группам и в материнских исходах: медиана и интерквартильный разброс сроков родоразрешения составил 37,15(35,6-38,6) и 37,7 (36,25-38,9) нед. соответственно, преждевременные роды чаще встречались в группе с АФС (3 (50%) против 8 (33,3%)). Незначительная разница наблюдается в частоте перинатальных потерь - 1 (16,7%) в I группе и 3 (12,5%) во П группе.

Медиана и интерквартильный разброс веса детей женщин с АФС был 2835 (1460-2940) г, без АФС - 2930 (2685-3250) г. Детей с весом, соответствующим гестационному возрасту, во П группе было больше. Медиана длины новорожденных была также выше во П группе - 49 (48-50) см против 48,5 (40-50) см. Дети в обеих группах не отличались в оценке по шкале Апгар.

5. Особенности гормональной функции ФПК у беременных с

СКВ

С целью лучшего понимания роли ФПК в перинатальных потерях у больных с СКВ и учитывая особенности гормонального статуса пациенток с СКВ, было проведено исследование гормональной и «метаболической» функции ФПК.

недели беременности

(ХГ - хорионический гонадотропин, АФП - а-фетопротеин, Э - эстриол, ПЛ -плацентарный лактоген, Пг - прогестерон)

Рис. 5. Перцентильная оценка динамики хорионического гонадотропина у беременных с СКВ

Пик хорионического гонадотропина у беременных с СКВ наблюдался в 12 недель гестации и совпал с нормой - 60-90 дней или 8-13 недель. Однако, следует отметить, что уровень хорионического гонадотропина у исследуемых пациенток был гораздо выше популяционного норматива - 160 000МЕ/л или 80-ая перцентиль. Вероятно, такие высокие показатели связаны с недостаточностью второй фазы менструального цикла у больных с СКВ, т.к. хорионический гонадотропин выполняет лютеотропную функцию. Возможно, есть и другие механизмы повышения хорионического гонадотропина у беременных с СКВ, в том числе и иммунологические. Вопрос не достаточно изучен, в связи с чем требуются дальнейшие исследования.

Продукция плацентарного лактогена является одной из основных метаболических и биосинтетических функций синцитиотрофибласта, в связи с чем нарушения функции плаценты быстро отражаются на изменении его уровня в крови. Среди обследованных нами больных СКВ уровни плацентарного лактогена в сыворотке крови в абсолютных числах медленно нарастали с 20-й до 35-36 недели гестации, а в 37-38 недель несколько снижались. При наложении данных на популяционные нормы отмечается резкое повышение до 88-й и 80-й перцентили в 20 и 24 недели беременности и в последующем плавное снижение. Причем, начиная с 33-34 недель беременности уровень плацентарного лактогена неуклонно уменьшался ниже нормы. Такую картину можно расценить как напряжение адаптационных механизмов ФПК в 20-24 недели, компенсацию до 33-34 недель и срыв после 34-й недели беременности.

Нестабильность уровня прогестерона на протяжении всей беременности, причем как в абсолютных, так и в относительных числах (перцентильная оценка) наблюдалась в нашей группе больных. При обнаружении низкого прогестерон пациенткам назначался «Утрожестан», который по своей химической структуре ничем не отличается от эндогенного прогестерона. В связи с этим разделить уровни эндогенного и экзогенного прогестерона без специальных методов исследования достаточно сложно. Однако, несмотря на выше сказанное, у нас сложилось впечатление о изначально низком уровне прогестерона, что говорит о формировании первичной ФПН. В пользу этого суждения говорят и результаты исследований С.Ш. Шабановой (2005), JI.A. Шардиной (1999), F Arnalich (1992), U.S.Benito (1995), выявившие

недостаточность второй фазы менструального цикла у больных с СКВ. По данным A. Doria и соавт. (2002), во втором и третьем триместрах прогестерон недостаточно повышался у беременных с СКВ, что отчасти совпадает с нашими результатами.

Что касается другого гормона - эстриола, то в исследуемой группе пациенток его уровень колебался в нормативном коридоре (25-75 перцентиль) до 31-32 недели беременности. Далее наблюдался резкий скачек до 95 перцентиле в 33-34 недели с последующем падением до 21 перцентиле и 22 перцентиле в 35-36 недели. Результаты этих исследований близки к работе A. Doria (2002), где также показана недостаточность выработки эстриола во втором и третьем триместрах беременности, что подтверждается и низкими уровнями дегидроэпиандростендиола сульфата - предшественника эстриола у беременных женщин.

Уровень а-фетопротеина у наших пациенток медленно нарастал в ходе гестации. Кривая профиля этого белка совпадала с таковой в общей популяции, с характерным пиком в 30-32 недели. Однако, при применении перцентильной оценки оказалось, что во втором триместре показатели укладываются в нормативные пределы 25-75 перцентиль, исключая 15-16 недель, где уровень а-фетопротеина достигает 79 перцентиле. В третьем триместре медиана а-фетопротеина неуклонно снижается, достигая 0,075 перцентиля в 35 недель, затем следует некоторое повышение до 23,05 перцентиль и снова резкий спад до 0,05 перцентили. Учитывая превалирующее влияние плодовых факторов на уровень а-фетопротеина во втором и третьем триместрах, этот показатель следует расценивать как проявление внутриутробного страдания плода, что перекликается с профилем эстриола. Более того, этот факт заслуживает особого внимания, т.к. такие низкие показатели а-фетопротеина могут свидетельствовать о декомпенсированной ФПН и угрозе гибели плода.

Восприятие уровней гормонов ФПК как единой адаптивной гормональной реакции особенно важно и целесообразно для оценки состояния плода при различных неблагоприятных воздействиях заболеваний матери. [Витушко С.А. и Новикова C.B. 1995]. Истощение гормональной адаптации ФПК в нашем исследовании достоверно чаще встречалось у «активных» по СКВ беременных по сравнению с «неактивными» (Z=2,24 р=0,025).

Нами был проведен корреляционный анализ перцентильной оценки гормональных показателей ФПК и перинатальных исходов,

который выявил зависимость между высокими показателями хорионического гонадотропина человека и перинатальными потерями (т=0,3 р=0,006) и преждевременными родами (т=-0,29 р=0,008). Высокий процент повышения показателей ФПК (выше 75-ой перцентили) достоверно коррелировал с перинатальными потерями (т=0.36 р=0,007). Это косвенно подтверждает, что формирование плаценты происходит в условиях напряжения ФПК и приводит к первичной ФПН с ранних сроков гестации.

Данные о показателях функции ФПК приводятся впервые, и аналогичные публикации в литературе нам не встретились, что диктует необходимость проведения дальнейших исследований в этой области.

Таким образом, согласно нашим данным беременные с СКВ являются группой риска по формированию первичной ФПН и нуждающихся в гормональных исследованиях на этапе планирования и ведения беременности.

Результаты работы позволили сделать следующие выводы:

ВЫВОДЫ

1.У больных с СКВ беременность в 86,7% случаев завершилась родами жизнеспособным ребенком, потери беременности составили 13,3%. Все случаи неблагоприятных исходов гестации наблюдались в III триместре беременности или раннем неонатальном периоде, что определяет необходимость разработки терапии беременных с СКВ на поздних сроках гестации и активной акушерской и неонатальной тактики ведения.

2. Беременность при СКВ часто осложнялась угрозой ее прерывания (70%) и развитием ФПН (56,7%), несколько реже имели место ранний и поздний токсикозы (соответственно 30 и 20%).

3. Активность СКВ при наступлении беременности была определяющим фактором в течении и исходах гестации:

- случаи перинатальных потерь достоверно чаще встречалась в группе больных «активных» по СКВ (37,5%), чем «неактивных» (4,5%) (Z=-2,31 р=0,021);

- у пациенток с отсутствием и низкой активностью СКВ гестация чаще завершалась срочными родами (в 72,7% против 37,5% у «активных»), тогда как при активной СКВ преобладали преждевременные роды (62,5% против 27,3% у «неактивных», Z=l,71 р=0,082).

4.Дети, рожденные пациентками «активными» по СКВ, имели достоверно более низкую оценку по шкале Апгар, чем «неактивными» (Z=2,43 р=0,015), которая коррелировала с SLEPDAI в I триместре (т=-0,35 р=0,02). Определялась тенденция к более частому рождению детей с низкой массой тела для гестационного возраста у беременных с активной СКВ (62,5% против 27,3% в «неактивной» группе, Z=0,63 р=0,53)

5.У 3-х из 30-ти беременных (10%) с активным волчаночным нефритом в течение гестации в 2-х случаях беременность завершилась рождением жизнеспособного младенца, в одном -антенатальной гибелью плода в 38-39 нед. Нефрит в анамнезе и протеинурия менее 0,5 г/сут. на фоне гестации (у 76,7% беременных), статистически значимо не влияли на частоту осложнений беременности, ее материнские и неонатальные исходы.

6. У трети больных с СКВ роды были преждевременными. Средние сроки родоразрешения в группе aKJI-позитивных больных были достоверно ниже, чем у аКЛ-негативных (Z=2,0 р=0,04).

7. Частота осложнений гестации и неонатальные исходы у аКЛ-позитивных и аКЛ-негативных больных статистически значимо не отличались. Достоверных различий по осложнениям и исходам гестации у беременных с СКВ с и без АФС не получено.

8. Оценка динамики гормонов ФПК и а-фетопротеина у беременных с СКВ позволяет заподозрить формирование первичной ФПН с резким снижением адаптационных возможностей плода в III триместре. Этот факт достоверно чаще встречался в группе беременных «активных» по СКВ (Z=2,24 р=0,025)

9. Высокие уровни хорионического гонадотропина человека (т=0,3 р=0,006) и устойчиво высокие значения исследованных показателей ФПК (выше 75 перцентили) (т=0,36 р=0,007) являются предикторами перинатальных потерь.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Наступление и вынашивание беременности у больной с СКВ могут быть разрешены при клинической ремиссии и минимальной иммунологической активности заболевания, продолжающейся не менее 6 месяцев до зачатия, и при отсутствии симптомов функциональной недостаточности любого органа или системы.

В качестве объективной оценки активности СКВ у беременных может использоваться шкала SLEPDAI, специально предложенная для периода гестации.

Диспансерное наблюдение за беременными с СКВ предусматривает:

• выделение беременных с СКВ в группу повышенного риска по перинатальным осложнениям;

• обследование больной в каждом триместре беременности;

• госпитализация в родильный дом должна осуществляться по показаниям и не менее чем за 2 недели до предполагаемых родов;

• роды должны планироваться с учетом состояния беременной и плода.

Сопутствующий АФС или отдельные его синдромы у больных СКВ требует проведения повторных исследований на присутствие антифосфолипидных антител на этапе планирования беременности и осуществления мониторинга во всех триместрах с целью своевременной коррекции тактики ведения, для предупреждения осложнений течения заболевания и самой беременности.

С целью профилактики развития ФПН и улучшения неонатальных исходов беременности рекомендуется проведение исследования гормонов ФПК и АФП, с момента наступления беременности и в последующем в динамике каждые 6 недель.

Ведение беременных с СКВ должно осуществляться совместно ревматологом и акушером-гинекологом, а также с участием перинатологов и неонатологов.

СПИСОК РАБОТ

ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Исходы беременности у больных системной красной волчанкой с и без люпус-нефрита / С.И. Хузмиева, Н.М. Кошелева, З.С. Алекберова // Школа молодого ревматолога, Звенигород: Тезисы докладов. - «Научно-практическая ревматология», 2004, №2, С. 143.

2. Исходы беременности у пациенток с вторичным антифосфолипидным синдром при системной красной волчанке / Н.М. Кошелева, С.И. Хузмиева, Р.А. Фролова, З.С. Алекберова // Научно-практическая конференция «Проблема тромбозов в ревматологии»: Тезисы докладов - «Научно-практическая ревматология», 2004, №4, С. 14.

3. Исходы у беременных с системной красной волчанкой / С.И. Хузмиева, М.В. Капустина, М.А. Чечнева, В.А. Петрухин, З.С. Алекберова // VI форум «Мать и дитя»: Материалы VI Российского форума «Мать и дитя», М., 2004. - С. 247-248.

4. Опыт применения гидроксихлорохина у беременных с системной красной волчанкой / С.И. Хузмиева, З.С. Алекберова,

B.А. Пструхин. М.В. Капустина // «Человек и лекарство XII»: Тезисы докладов. - М., 2005.

5. Исходы у беременных с системной красной волчанкой /

C.И. Хузмиева, Н.М. Кошелева, В.А. Петрухин, З.С. Алекберова // «IV съезд ревматологов России», Казань: Тезисы докладов. -«Научно-практическая ревматология», 2004, №4, С. 14. //2005 //

6. Системная красная волчанка и беременность / Н.М. Кошелева, С.И. Хузмиева, З.С. Алекберова // «Научно-практическая ревматология». - 2005. - №5. С. 55-58.

7. Уровни хорионического гонадотропина человека у беременных с системной красной волчанкой / С.И. Хузмиева, Витушко С.А., Н.М. Кошелева, З.С. Алекберова, В.А. Петрухин, М.В. Капустина // «Вестник Южно-Казахстанской медицинской академии», 2006, №1 (27), С. 64.

8. Системная красная волчанка и беременность. II. Влияние системной красной волчанки на исходы беременности / Н.М. Кошелева, С.И. Хузмиева, З.С. Алекберова // «Научно-практическая ревматология». - 2006. - №2. С. 52-59.

9. Anti-annexin А5 antibodies in SLE during pregnancy / З.С. Алекберова, Александрова E.H., Н.М. Кошелева, С.И. Хузмиева, Л.Н. Денисов, E.JI. Насонов // The 8th international congress on SLE, China 2007. Тезисы докладов. - "Lupus", 2007, V. 16 suppl., P. 82.

10. Антитела к аннексину 5 у беременных с системной красной волчанкой / З.С. Алекберова, Н.М. Кошелева, Александрова E.H., С.И. Хузмиева, Е.Л. Насонов // «Научно-практическая ревматология». - 2007. - №3. С. 109-113.

11. Уровни плацентарного лактогена у беременных с системой красной волчанкой / С.И. Хузмиева, С.А. Витушко // «Научно-практическая ревматология» Тезисы IV Всероссийской конференции «Инновационные технологии в ревматологии» Нижний Новгород - 2008. - Приложение к №2. С. 5-7.

ХУЗМИЕВА Софья Измаиловна СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА ТЕЧЕНИЕ И ИСХОДЫ ГЕСТАЦИИ

14 00.39 - ревматология 14 00 01 - акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Подписано в печать 27 10 2008г Тираж 100 экз Формат издания 60 х 90 уел печ. л 1,0

Заказ № 124 Информационно - издательский отдел ГОУ ВПО СОГМА Росздрава 362019, РСО-Алания, г Владикавказ, ул Пушкинская, д 40

ХУЗМИЕВА Софья Измаиловна СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА-ТЕЧЕНИЕ И ИСХОДЫ ГЕСТАЦИИ

14 00.39 - ревматология 14 00.01 - акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Подписано в печать 27.10.2008г Тираж 100 экз Формат издания 60 х 90 усл. печ л 1,0

Заказ № 124 Информационно - издательский отдел ГОУ ВПО СОГМА Росздрава 362019, РСО-Алания, г. Владикавказ, ул Пушкинская, д.

Актуальность

Системная красная волчанка (СКВ) - заболевание, поражающее преимущественно женщин репродуктивного возраста, у которых фертильность не страдает. Это определило давний интерес к проблеме беременности и родов при СКВ. Еще в 1955 г. J.A. Merrill [113] в одном из первых литературных обзоров «СКВ и беременность» отметили, что плодные потери при СКВ составляют 36%. Последующие многочисленные исследования подтверждали факт неблагоприятного влияния СКВ на течение беременности, ее материнские и перинатальные исходы. По данным G. Burkett [52], частота самопроизвольных абортов при СКВ составляет 50%, мертворождений - 35%, преждевременных родов - 25%, и около 5% младенцев страдает внутриутробной задержкой развития.

В последние десятилетия совершенствование диагностики СКВ, особенно ее маломанифестных форм, раннее и адекватное лечение улучшили прогноз заболевания, увеличили продолжительность жизни больных, что в свою очередь, привело к пересмотру проблемы материнства у женщин с СКВ.

P.A. Gatenby [70], обобщив данные более поздней литературы, отметил некоторое улучшение исходов беременности при СКВ: частота абортов в среднем снизилась до 18%, внутриутробной гибели плода составила 13%, преждевременных родов - 20%.

Несмотря на значительное число публикаций, касающихся беременности при СКВ, многие вопросы в этой проблеме до настоящего времени остаются нерешенными, спорными и требуют дальнейшего изучения. Так, недостаточно оценено влияние активности и клинико-лабораторных особенностей СКВ на течение и исходы гестации. К тому же сложность интерпретации выявляемых клинических и серологических изменений обусловлена тем, что не всегда удается отнести их к собственно активности СКВ или к физиологическим проявлениям беременности и ее осложнениям. Не разработаны и вопросы ранней диагностики перинатальных осложнений и неблагоприятных исходов гестации при СКВ.

Таким образом, большой теоретический интерес и практическая значимость, связанные с планированием беременности у женщин больных СКВ, применением современных исследований по контролю развивающейся гестации, побудили нас предпринять настоящее исследование.

Цель работы

Снижение осложнений беременности, перинатальной заболеваемости и смертности у женщин больных СКВ путем выявления факторов их риска и оптимизации ранней диагностики.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-лабораторные особенности течения беременности и материнские и плодные исходы у больных СКВ.

2. Исследовать влияние активности СКВ на течение беременности и ее исходы.

3. Оценить вклад поражения почек при СКВ в исходы гестации.

4. Проанализировать связь позитивности по антикардиолипиновым антителам (аКЛ) и сопутствующего антифосфолипидного синдрома (АФС) с течением и исходами беременности.

5. Исследовать гормональную функцию фето-плацентарного комплекса (ФПК) у беременных с СКВ и ее влияние на развитие перинатальных осложнений.

Научная новизна

Комплексное динамическое исследование клинико-лабораторных показателей у больных достоверной СКВ позволило охарактеризовать течение и исходы беременности при данном заболевании. Показан вклад высокой активности СКВ, поражения почек и позитивности по аКЛ в развитии осложнений и неблагоприятных исходов гестации.

Впервые в отечественной и зарубежной практике изучены особенности функционирования ФПК у больных СКВ и их влияние на перинатальные исходы.

Практическая значимость

На основании полученных результатов разработаны показания к планированию беременности у больных СКВ.

Апробирована специальная шкала оценки активности СКВ (SLEPDAI) в . период гестации, обосновано использование ее в качестве мониторинга и объективной оценки активности СКВ во время беременности.

Продемонстрировано, что оценка гормональной функции ФПК у беременных с СКВ позволяет рано (на доклиническом этапе) диагностировать возможные осложнения перинатального периода и необходимость коррекции проводимой терапии и своевременного активного родоразрешения.

Сведения о внедрении в практику

Основные результаты работы используются в клинике ГУ PIP РАМН и МОНИИАГ.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Школе молодых ревматологов (г. Звенигород, 2004 г.), Всероссийском съезде ревматологов (г. Казань, 2005 г.), заседании Московского научного общества ревматологов (г. Москва, 2006 г.).

Первичная экспертиза диссертационной работы проведена на Ученом Совете ГУ Института ревматологии РАМН 19 сентября 2006 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов, глав собственных исследований и обсуждения полученных результатов, выводов, практиче

выводы

1. У больных с СКВ беременность в 86,7% случаев завершилась родами жизнеспособным ребенком, потери беременности составили 13,3%. Все случаи неблагоприятных исходов гестации наблюдались в III триместре беременности или раннем неонатальном периоде, что определяет необходимость разработки терапии беременных с СКВ на поздних сроках гестации и активной акушерской и неонатальной тактики ведения.

2. Беременность, при СКВ часто осложнялась угрозой ее прерывания (70%) и развитием ФПН (56,7%), несколько реже имели место ранний и поздний токсикозы (соответственно 30 и 20%).

3. Активность СКВ при наступлении беременности была определяющим фактором в течении и исходах гестации: случаи перинатальных потерь достоверно чаще встречалась в группе больных «активных» по СКВ (37,5%), чем «неактивных» (4,5%) (2=-2,31 р=0,021); у пациенток с отсутствием и низкой активностью СКВ гестация чаще завершалась срочными родами (в 72,7% против 37,5% у «активных»), тогда как при активной СКВ преобладали преждевременные роды (62,5% против 27,3% у «неактивных», 2=1,71 р=0,082).

4. Дети, рожденные пациентками «активными» по СКВ, имели достоверно более низкую оценку по шкале Апгар, чем «неактивными» (2=2,43 р=0,015), которая коррелировала с 8ЬЕР0А11зТтриместре (т==-0,35 р=0,02). Определяв лась тенденция к более частому рождению детей с низкой массой тела для гестационного возраста у беременных с активной СКВ (62,5% против 27,3% в «неактивной» группе, 2=0,63 р=0,53)

5. У 3-х из 30-ти беременных (10%) с активным волчаночным нефритом в течение гестации в 2-х случаях беременность завершилась рождением жизнеспособного младенца, в одном - антенатальной гибелью плода в 38-39 нед. Нефрит в анамнезе и протеинурия менее 0,5 г/сут. на фоне гестации (у 76,7% беременных), статистически значимо не влияли на частоту осложнений беременности, ее материнские и неонатальные исходы.

6. У трети больных с СКВ роды были преждевременными. Средние сроки ро-доразрешения в группе аКЛ-позитивных больных были достоверно ниже, чем у аКЛ-негативных (2=2,0 р=0,04).

7. Частота осложнений гестации и неонатальные исходы у аКЛ-позитивных и аКЛ-негативных больных статистически значимо не отличались. Достоверных различий по осложнениям и исходам гестации у беременных с СКВ с и без АФС не получено.

8. Оценка динамики гормонов ФПК и о;-фетопротеина у беременных с СКВ позволяет заподозрить формирование первичной ФПН с резким снижением адаптационных возможностей плода в III триместре. Этот факт достоверно чаще встречался в группе беременных «активных» по СКВ (Х=2,24 р=0,025)

Высокие уровни хорионического гонадотропина человека (т=0,3 р=0,006) и устойчиво высокие значения исследованных показателей ФПК (выше 75 пер-центили) (т=0,36 р=0,007) являются предикторами перинатальных потерь.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Наступление и вынашивание беременности у больной с СКВ могут быть разрешены при клинической ремиссии и минимальной иммунологической активности заболевания, продолжающейся не менее 6 месяцев до зачатия, и при отсутствии симптомов функциональной недостаточности любого органа или системы.

В качестве объективной оценки активности СКВ у беременных может использоваться шкала 8ЬЕРЭА1, специально предложенная для периода гестации. Диспансерное наблюдение за беременными с СКВ предусматривает:

• выделение беременных с СКВ в группу повышенного риска по перинатальным осложнениям;

• обследование больной в каждом триместре беременности;

• госпитализация в родильный дом должна осуществляться по показаниям и не менее чем за 2 недели до предполагаемых родов;

• роды должны планироваться с учетом состояния беременной и плода.

Сопутствующий АФС или отдельные его синдромы у больных СКВ требует проведения повторных исследований на присутствие антифосфолипидных антител на этапе планирования беременности и осуществления мониторинга во всех триместрах с целью своевременной коррекции тактики ведения, для предупреждения осложнений течения заболевания и самой беременности.

С целью профилактики развития ФПН и улучшения неонатальных исходов беременности рекомендуется проведение исследования гормонов ФПК и АФП, с момента наступления беременности и в последующем в динамике каждые 6 недель.

Ведение беременных с СКВ должно осуществляться совместно ревматологом и акушером-гинекологом, а также с участием перинатологов и неонато-логов.