Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Клинико-иммунологические особенности течения беременности у женщин с системной красной волчанкой и современная акушерская тактика

На правах рукописи

ФЕДОРОВА Екатерина Васильевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ И СОВРЕМЕННАЯ АКУШЕРСКАЯ ТАКТИКА

14.01.01 - акушерство и гинекология

1 5 Ш 2015

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2015

005570609

005570609

Работа выполнена в 1 отделении акушерском патологии беременности федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

кандидат медицинских наук Клименченко Наталья Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Ванько Людмила Викторовна

Официальные оппоненты:

Петрухин Василий Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор, ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», акушерское физиологическое отделение, руководитель

Решетняк Татьяна Магомедалиевна - доктор медицинских наук, профессор, ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой», лаборатория системных ревматических заболеваний с группой гемореологических нарушений, ведущий научный сотрудник

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России

Защита диссертации состоится «15» сентября 2015 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.125.01 на базе федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» по адресу: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д.4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации http://sciense.ncagp.ru/upfiIes/pdf/FedorovaEV.pdf

Автореферат разослан« » 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

— Калинина Елена Анатольевна 2

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Системная красная волчанка (СКВ) - аутоиммунное системное заболевание соединительной ткани, характеризующееся образованием множества антител к собственным клеткам и их компонентам с развитием иммуновоспалительного повреждения тканей и многих органов и систем.

СКВ возникает преимущественно у женщин репродуктивного возраста. Частота встречаемости СКВ при беременности составляет 1 случай на 1500 — 3000 родов [М. Petri, 2006; М.Е. Clowse et al., 2008]. Беременность у пациенток с СКВ ассоциируется с материнскими, акушерскими и плодовыми осложнениями [I. Iozza et al., 2010; Т. Diniz-da-Costa et al., 2012]. Именно это и определяет актуальность данной проблемы для акушерства и гинекологии. Изучению системной красной волчанки посвящено много публикаций, однако научных работ, касающихся СКВ у беременных, относительно мало. В мировой практике накоплен довольно большой опыт по ведению беременных с СКВ. Однако, несмотря на значительные успехи в лечении этого заболевания при беременности, остается еще много нерешенных и дискутабельных вопросов, а также возникают новые аспекты данной проблемы. На сегодняшний день по-прежнему актуальным является изучение влияния степени активности СКВ на течение и исходы беременности, на развитие плода и новорожденного, а также и влияние беременности на СКВ, особенно на частоту и сроки обострений. Это связано с тем, что существенно снизилось количество противопоказаний для наступления беременности и улучшились ее исходы. В литературе представлены неоднозначные данные о частоте встречаемости тех или иных осложнений беременности, родов, послеродового периода у женщин с СКВ и раннего неонатального периода у их новорожденных. Недостаточно определенными являются такие аспекты как влияние на состояние плода и новорожденного иммунодепрессантов, применяющихся для лечения женщин с СКВ во время беременности, влияние люпус-нефрита и антифосфолипидного синдрома (АФС)

3

на течение беременности, исходы родов и состояние новорожденных [А. Ра1епи е1 а!., 2013; А. & а1., 2014; С. 7\Га1Н е1 а1, 2014]. Исследования в этом

направлении и совершенствование терапевтических подходов к этим состояниям в процессе гестации может позволить продвинуться в решении рада актуальных вопросов.

В литературе также представлены противоречивые данные о том, какие изменения происходят в состоянии иммунной системы у женщин с СКВ во время беременности на фоне проводимой иммуносупрессивной терапии. В связи с чем особый интерес представляет изучение особенностей функционирования иммунорегуляторного комплекса. Особое внимание исследователей последних лет привлекают Т-регуляторные клетки и ассоциированные с ними цитокины, которым придается ключевая роль в регуляции функционирования иммунной системы [А. Окаток) а а1., 2011; Т. От1г-с1а-Со51а е[ а1., 2011; С. Тои'ег е1 а1., 2011; А. Эопа е1 а!., 2012]. Безусловно важным представляется решение вопроса о том, какова взаимосвязь между состоянием иммунной системы матери при СКВ во время беременности и развитием иммунной системы ребенка. Сравнительное исследование фенотипических и функциональных особенностей различных субпопуляций лимфоцитов у беременных женщин с системной красной волчанкой и их новорожденных позволит выделить наиболее значимые иммунорегуляторные нарушения.

Наличие противоречивых данных по течению беременности у женщин с СКВ, отсутствие полноценных рекомендаций по ведению, адекватному терапевтическому и акушерскому подходу к беременности у данной категории женщин с учетом различных факторов, таких как степень активности заболевания, получаемая терапия и т.д., привело к необходимости более глубокого и детального изучения данной проблемы. В частности, необходимо выяснить, каким образом СКВ влияет на течение беременности и, в свою очередь, беременность на течение СКВ; как изменяется иммунный статус у женщин с СКВ во время беременности; какое влияние оказывает СКВ и применяемая иммуносупрессивная терапия на общее состояние плода и

4

новорожденного и на становление его иммунной системы. На современном этапе развития ревматологии имеются приемлемые схемы и методы терапии у женщин с СКВ, в том числе и при беременности. Но неизученными остались вопросы об особенностях ведения беременности с учетом состояния иммунной системы, проводимой терапии и достигнутых результатов лечения. Очевидно, что прояснение данных вопросов может помочь оптимизировать тактику ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин с СКВ.

Цель исследования

Совершенствование тактики ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин с системной красной волчанкой в зависимости от клинических вариантов течения заболевания, проводимой терапии и состояния иммунной системы.

Задачи исследования

1. Провести анализ наследственности, соматического, акушерского анамнеза и репродуктивного статуса у женщин с СКВ.

2. Выявить особенности течения беременности, родов, послеродового и раннего неонатального периода у женщин с СКВ.

3. Изучить особенности течения СКВ у исследуемой группы женщин и определить прогностические неблагоприятные факторы в развитии осложнений беременности, родов, послеродового и раннего неонатального периода.

4. Охарактеризовать субпопуляционный состав лимфоцитов, функциональную активность фагоцитов и цитокиновый профиль в периферической крови беременных женщин с СКВ и в пуповинной крови их новорожденных.

5. Исследовать особенности почечной гемодинамики и морфологического строения плаценты у женщин с СКВ.

6. Оптимизировать тактику ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин с СКВ на основании полученных результатов.

Научная новизна

Данная работа является комплексным исследованием, в котором представлен детальный анализ наследственности, соматического, акушерско-гинекологического статуса, течения беременности, родов, послеродового и раннего неонатального периода, а также состояния иммунной системы у беременных с СКВ. Показано, что высокую частоту акушерских и неонатальных осложнений кроме степени активности СКВ определяют отягощенный акушерский анамнез и наличие сопутствующей соматической и гинекологической патологии. При определении особенностей течения беременности, родов, послеродового и раннего неонатального периода в данной группе женщин установлено, что беременные с СКВ имеют отягощенную наследственность, высокую частоту соматической и гинекологической патологии, отягощенный акушерский анамнез, что в значительной степени обусловливает акушерские и неонатальные осложнения.

Для беременных с СКВ характерно наличие признаков тромботической микроангиопатии (ТМА), гиперкоагуляционного синдрома и признаков хронической плацентарной недостаточности с явлениями воспаления, ангиогенеза, очагами инфарктов и некрозов по данным патогистологического исследования последов. Впервые показана роль ТМА в генезе осложнений беременности у данной категории женщин и на основании этих данных обоснована необходимость проведения профилактики и лечения осложнений низкомолекулярными гепаринами (НМГ).

Впервые детально изучен иммунный статус и цитокиновый профиль у беременных женщин с СКВ и в пуповинной крови их новорожденных. У беременных женщин с СКВ на фоне иммуносупрессивной терапии выявлены признаки дисбаланса в клеточном звене иммунитета, выражающиеся в увеличении содержания активированных Т-лимфоцитов и Т-регуляторных клеток, снижении содержания естественных цитотоксических клеток, снижении функциональной активности фагоцитов. При сравнительном изучении субпопуляционного состава лимфоцитов у беременных женщин с СКВ и в

б

пуповинной крови их новорожденных были получены новые данные, свидетельствующие о большей индивидуальной вариабельности содержания лимфоцитов различных субпопуляций в периферической крови матерей, по сравнению с новорожденными. Несмотря на существенные изменения в иммунной системе женщин с СКВ и получаемую в период гестации иммуносупрессивную терапию, значимых нарушений в субпопуляционном составе лимфоцитов у новорожденного не выявлено. Однако у новорожденных, как и у матерей, наблюдается снижение функциональной активности фагоцитов, главных эффекторных клеток врожденной иммунной системы.

При оценке влияния самой СКВ, а также терапии, получаемой женщинами на протяжении беременности, на плод и новорожденного проведен углубленный анализ влияния различных характеристик СКВ на течение беременности и родов и выделены неблагоприятные факторы для беременности. Это высокая степень активности СКВ, длительное течение заболевания, наличие обострений СКВ во время гестационного периода, недостаточная ремиссия заболевания до наступления беременности, сочетание с антифосфолипидным синдромом, повышение уровней АНФ, а-8т, а-ДНК, Яо-антител, снижение СЗ, С4-компонентов комплемента, применение цитостатиков. Однако выявлено, что на течение беременности и исходы родов наибольшее влияние оказывает наличие антифосфолипидного синдрома. При сочетании СКВ с АФС такие осложнения как преэклампсия, задержка роста плода, преждевременные роды и респираторный дистресс-синдром новорожденного возникают в 6,5 раз чаще по сравнению с больными СКВ без развития АФС.

Полученные данные позволяют более глубоко понять генез осложнений беременности при СКВ и оптимизировать комплекс мероприятий по ведению беременности, родов и послеродового периода у женщин с СКВ. Показана необходимость планирования, междисциплинарнго подхода к ведению беременности и родоразрешение в стационаре 3 уровня, что определяет благоприятный исход беременности.

Практическая значимость На основании проведенного клинико-иммунологического исследования дана оценка влияния самой СКВ, а также терапии, получаемой женщинами, на течение беременности, иммунный статус, состояние плода и новорожденного. Углубленный анализ влияния различных характеристик СКВ на течение беременности и родов позволил выделить прогностически неблагоприятные факторы. Их необходимо учитывать при планировании и ведении беременности. Оптимизирована тактика ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин с СКВ с персонифицированным подходом. Предложен алгоритм обследования и ведения беременности у женщин с СКВ. Обоснована необходимость назначения антиагрегантной терапии с включением НМГ на основании наличия признаков ТМА у большинства женщин с СКВ, что способствует снижению частоты акушерских и неонатальных осложнений.

Доказано, что совершенствование тактики ведения беременности у женщин с СКВ в результате проведенной работы позволяет улучшить исходы беременности как для женщин, так и для детей.

Положения, выносимые на защиту

1. Беременные с СКВ имеют отягощенную наследственность, высокую частоту сопутствующей соматической и гинекологической патологии, отягощенный акушерский анамнез, что обусловливает высокую частоту акушерских и неонатальных осложнений. У женщин с СКВ чаще регистрируются потери беременности, антенатальная гибель плода, преэклампсия, плацентарная недостаточность, преждевременные роды, осложнения послеродового периода. Дети от женщин с СКВ имеют более низкие массо-ростовые показатели и осложнения раннего неонатального периода.

2. У беременных с СКВ наблюдаются признаки дисбаланса в клеточном звене иммунитета, выражающиеся в увеличении содержания активированных Т-лимфоцитов и Т-регуляторных клеток, снижении содержания естественных цитотоксических клеток и функциональной активности фагоцитов. Увеличение содержания ИЛ-2, ИЛ-5, ростового фактора для гранулоцитов (О-

8

CSF) и снижение уровня макрофагального белка воспаления (М1Р-1р) характеризуют изменение цитокинового профиля в крови беременных с СКВ. Все эти изменения иммунокомпетентных клеток могут обусловливать высокую частоту осложнений беременности и родов, несмотря на проводимую терапию.

В пуповинной крови детей, родившихся у матерей с СКВ, наблюдается недостаточная функциональная активность фагоцитов, клеток врожденного иммунитета, повышение уровня ИЛ-8 и снижение GM-CSF.

3. Особенностью течения беременности при СКВ является наличие признаков тромботической микроангиопатии, гиперкоагуляционного синдрома и признаков хронической плацентарной недостаточности по данным патогистологического исследования последов. Полученные результаты обосновывают необходимость назначения антиагрегантной терапии, в том числе низкомолекулярных гепаринов, беременным с СКВ с целью снижения частоты акушерских и неонатальных осложнений.

4. Анализ клинических вариантов течения СКВ выявил, что на течение беременности и исходы родов наибольшее влияние оказывает наличие антифосфолипидного синдрома. При сочетании СКВ с АФС такие осложнения как преэклампсия, задержка роста плода, преждевременные роды и респираторный дистресс-синдром новорожденного возникают в 6,5 раз чаще по сравнению с больными СКВ без развития АФС.

Личный вклад автора Автором проведена систематизация литературных данных по теме диссертации, лично разработана анкета для сбора анамнеза и информированное согласие пациентки, выполнен анализ клинико-анамнестических данных и результатов обследования включенных в исследование женщин. Автор принимал непосредственное участие в обследовании, ведении пациенток и их родоразрешении. Автором осуществлялись сбор, подготовка, хранение и участие в исследовании биологического материала. Анализ и статистическая обработка полученных данных проведены автором самостоятельно.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 — «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 2 и 4 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация работы

Основные положения и результаты работы представлены на 5-й Российской конференции по иммунологии репродукции (Иваново, 2012); XIV Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2013); II Всероссийском Междисциплинарном образовательном конгрессе (Москва, 2013); XV Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2014).

Обсуждение диссертации состоялось на конференции сотрудников 1 отделения акушерского патологии беременности (26 июня 2014 года), заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (6 октября 2014 года, протокол №12).

Внедрение результатов работы Результаты проведенного исследования внедрены в практическую деятельность 1 отделения акушерского патологии беременности ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

По результатам исследования опубликовано 7 научных работ, из них 4 в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК.

Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 168 страницах компьютерного текста, содержит 27 таблиц, 12 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы, отражающей результаты, полученные в ходе выполнения данной работы, раздела, посвященного их обсуждению, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и 3 приложений. Библиографический указатель включает 149 источников отечественной и зарубежной литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Проведено проспективное исследование 93 беременных и их новорожденных,

находившихся под наблюдением и родоразрешенных в ФГБУ «НЦАГиП им.

В.И.Кулакова» Минздрава РФ с 2011 по 2014 гг. Получены данные об особенностях

анамнеза, течения беременности, родов и послеродового периода. Пациентки были

разделены на следующие группы: I (основную) группу составили 49 беременных

женщин с установленным диагнозом СКВ различной степени активности; II

группу (группа сравнения) - 44 беременные женщины без тяжелой

экстрагенитальной, другой аутоиммунной и гинекологической патологии.

Критерием включения в исследования явился подтвержденный диагноз СКВ.

Критерии исключения: наличие тяжелой соматической, гинекологической и

другой аутоиммунной патологии; многоплодная беременность.

При изучении здоровья новорожденных учитывались массо-ростовые

показатели, оценка состояния по шкале Апгар на 1-ой и 5-ой минутах жизни,

особенности течения и заболеваемость в раннем неонатальном периоде.

В ходе работы были использованы общеклинические (клинико-

анамнестическое обследование, общеклиническое обследование, акушерское

обследование) и специальные (определение специфических антител с помощью

непрямого иммуноферментного анализа, непрямой иммунофлюоресценции,

иммунонефелометрии, криопреципитации; оценка состояния иммунной системы с

использованием фенсгтипической характеристики лейкоцитов крови, нефелометрии,

мультиплексного анализа; ультразвуковая допплерография почечных сосудов;

патогистологическое исследование последа) методы исследования.

Статистическая обработка полученных результатов была проведена при

помощи программного пакета Statistica for Windows 10.0. (США). Для проверки на

нормальность распределений использовался критерий Шапиро-Уилка; для

сравнения частот встречаемости признаков в анализируемых группах - критерий

X2 с использованием поправки Бонферрони и Йетса; сравнительный анализ

переменных проводился с помощью Т-критерия Стьюдента; для определения

11

статистической значимости различных частот вычисляли отношение шансов (ОШ) и его доверительный интервал (ДИ); многофакторный анализ с составлением моделей прогноза проводился с помощью метода логистической регрессии с расчетом отношения шансов и указанием 95% ДИ. Статистическую обработку иммунологических данных проводили с использованием пакетов статистического анализа для Microsoft Office Excel 2007 и MedCalc 12 для Windows7. При характеристике выборок, удовлетворяющих критериям нормального распределения, использовали среднее значение и стандартное отклонение. Значимость наблюдаемых средних значений измеренных параметров оценивали с помощью /-критерия Стьюдента с различными дисперсиями для средних значений.

Результаты исследования и обсуждение Возраст беременных, включенных в исследование, колебался от 20 до 39 лет и составил в среднем 29,5±4,2 лет у женщин с СКВ и 28,2±4,1 лет в группе сравнения (р=0,1226).

Средняя длительность течения СКВ составила 9,6±4,4 лет. 1-я степень активности СКВ встречалась у 38 (77,6%) женщин, 2-я - у 9 (18,4%), 3-я - у 2 (4,1 %). Хроническое течение заболевания выявлено у 37 (75,5%) женщин, подострое - у 9 (18,4%), острое - у 3 (6,1%). Средняя длительность ремиссии СКВ до наступления беременности составила 2,7±2,0 лет. Обострения СКВ на протяжении беременности имели место в 40,8% случаев. У пациенток основной группы встречались поражения органов и систем, гематологические и иммунологические нарушения. Среди органных поражений преобладали поражения сосудов, суставов и почек. Люпус-нефрит выявлен у 10 женщин (20,4%), АФС - у 11 (22,4%). Все пациентки основной группы получали специфическую терапию основного заболевания (одно-, двух- или трехкомпонентную).

Среди женщин основной группы значимо чаще встречалась отягощенная наследственность по заболеваниям соединительной ткани (р<0,05) и сердечнососудистой системы (р<0,01).

В наблюдаемых группах выявлены значимые различия по частоте встречаемости соматических заболеваний. Таких как заболевания органа зрения (р<0,01), сердечно-сосудистой системы (р<0,01), щитовидной железы (р<0,05) и варикозная болезнь (р<0,01). Наиболее часто у женщин с СКВ встречался хронический сальпингоофорит - 16,3% (8) случаев (р<0,05).

В основной группе искусственные аборты и неразвивающиеся беременности в анамнезе отмечались в 2 раза чаще, чем в группе сравнения. Перинатальные потери в анамнезе имели место лишь в основной группе и составили 10,2% (5) (р<0,05).

Превалирующим осложнением у беременных с СКВ в I триместре явился ранний токсикоз - (38,8% случаев против 27,3% в группе сравнения). Также значимо чаще диагностировалась угроза раннего выкидыша (53,1% против 34,1%). Такие осложнения беременности как внутрипеченочный холестаз (6,1%), гестационная артериальная гипертензия (4,1%), преэклампсия (8,2%), плацентарная недостаточность (10,2%) и синдром задержки роста плода (8,2%) имели место только в основной группе женщин, в то время как в группе сравнения вообще не встречались.

Преждевременные роды у женщин основной группы произошли в 20,4% (10) случаев (р<0,01), антенатальная гибель плода - в 4,1% (2) (табл. 1).

Таблица 1. Исходы беременности

Исход беременности Основная группа п=49(%) Группа сравнения п=44(%)

Своевременные роды 37 (75.5%) 44 (100%)

Преждевременные роды 10 (20,4%) 0 (0%)

Антенатальная гибель плода 2 (4,1%) 0 (0%)

Абдоминальным путем родоразрешены 24 (48,9%) женщины основной группы. На первом месте по частоте осложнений в родах в основной группе встречалось преждевременное излитие околоплодных вод - 34,7% (17) (р<0,01;

ОШ=2,81; 95% ДИ=1,10;8,98). Наиболее часто встречающимися осложнениями послеродового периода явились субинволюция матки - у 5 (10,2%) и послеродовый эндометрит - у 4 (8,2%) из всех обследованных пациенток.

Дети от матерей основной группы имели более низкие показатели массо-ростового коэффициента и более низкую оценку при рождении по шкале Апгар (табл. 2). У детей в основной группе чаще наблюдали осложнения раннего неонатального периода (ОШ = 8,03; 95% ДИ=1,61;76,58). Так, неонатальная желтуха встречалась в 8,5% случаев в основной группе и в 4,5% случаев в группе сравнения, внутриутробная инфекция - в 10,6% и 4,5% случаев соответственно. Тромбоцитопения (6,4% случаев), геморрагический синдром (4,3%), дыхательные нарушения (6,4%) и АУ-блокада (2,1%) наблюдались только в основной группе новорожденных. Полученные результаты отражают более высокую частоту развития акушерских и неонатальных осложнений в течение беременности у пациенток с СКВ.

Таблица 2. Сравнительная оценка состояния новорожденных

Состояние новорожденных Основная группа Группа сравнения Достоверность

Масса тела, г 2891,7±715,7 3308±309,4 р<0,01

Длина тела, см 49,4±3,1 51,1±1,9 р<0,01

Оценка Апгар 1 минута, баллы 7,6±0,95 7,9±0,47 р<0,01

Оценка Апгар 5 минута, баллы 8,5±0,75 8,9±0,34 р<0,01

Выписка, сутки 11,5±13,9 5,7±1,9 р<0,01

Несмотря на существенные успехи в лечении СКВ, до сих пор отсутствуют четкие представления о влиянии особенностей течения СКВ и значимости различных факторов этого заболевания на гестационный процесс и состояние плода и новорожденного.

Для проведения анализа полученных результатов мы разделили женщин основной группы на подгруппы по ряду признаков: по степени активности СКВ (1 и 2,3), по характеру течения (острое, подострое и хроническое), по

длительности течения (до 10 лет, более 10 лет), по общей активности СКВ (низкая, высокая, учитывая активность процесса с момента реализации заболевания и частоту обострений), по длительности ремиссии СКВ до наступления беременности (0-11 мес, 1-2 года, более 2 лет), по наличию/отсутствию обострений СКВ во время беременности, по наличию/отсутствию органных поражений, по наличию/отсутствию люпус-нефрита и АФС, по уровню а-ДНК, аБт. АНФ, 11о, Ьа-антител, СЗ, С4-компонентов комплемента, в зависимости от характера получаемой терапии (ГК, ГК+Плаквенил, ГК+Плаквенил+Азатиоприн).

В результате проведенного однофакторного анализа установлено, что на течение беременности и исходы родов оказывают влияние степень активности, длительность течения СКВ, наличие обострений основного заболевания в период гестации, длительность ремиссии заболевания до наступления беременности, наличие АФС, уровни а-8ш, а-ДНК, Яо-антител, АНФ, уровни СЗ,С4 компонентов комплемента и проводимая терапия. В то время как характер течения СКВ (острое, подострое, хроническое), общая активность СКВ (низкая, высокая), наличие органных поражений и люпус-нефрита, уровень Ьа-антител не влияют на течение беременности и родов.

С целью выделения наиболее прогностически неблагоприятных факторов развития осложнений гестации у данной категории больных нами был проведен многофакторный анализ, который показал, что на течение беременности и исходы родов наибольшее влияние оказывает наличие антифосфолипидного синдрома. При сочетании СКВ с АФС такие осложнения как преэклампсия, задержка роста плода, преждевременные роды и респираторный дистресс-синдром новорожденного возникают в 6,5 раз чаще по сравнению с больными СКВ без развития АФС (ОШ=6,5; 95% ДИ=1,5; 29,3).

Одним из ключевых звеньев патогенеза СКВ является дисбаланс иммунной системы. Именно этот факт может лежать в основе высокой частоты осложнений беременности, родов, неонатального периода. В связи с этим проведено исследование фенотипических и функциональных особенностей

15

клеток и цитокинового профиля в периферической крови беременных женщин с СКВ и в пуповинной крови их новорожденных.

У беременных с СКВ выявляется статистически значимое увеличение относительного содержания Т-лимфоцитов (СОЗ+) и лимфоцитов, относящихся к субпопуляции Т-цитотоксических клеток (СВ8+), при снижении абсолютного количества Т-хелперных клеток (СБ4+) и иммунорегуляторного индекса (С04+/С08+). Определяется значимое увеличение доли активированных Т-лимфоцитов (СБЗ+НЬЛ-ОЯ+) и тенденция к увеличению абсолютного количества этих клеток (табл. 3). Увеличена доля Т-регуляторных клеток (СВ4+СВ25Ы8Ь/С01271о"л). У женщин с СКВ, по сравнению с группой сравнения, отмечается более низкое содержание естественных цитотоксических клеток (СБ16+56+). При определении количества В2 лимфоцитов (СЭ19+С05") и В1 лимфоцитов (СВ19+С05+) в группе беременных с СКВ статистически значимого различия с группой сравнения не выявлено ни по относительному, ни по абсолютному содержанию клеток в периферической крови (р>0,05). У женщин с СКВ статистически значимо увеличен уровень иммуноглобулина класса А (^ А).

Таблица 3. Особенности субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови беременных женщин с СКВ

Содержание лимфоцитов Группа беременных Р

с СКВ без СКВ

азз+ньА-ок.+ отн.,% 11,4 ±9,5 6,2 ± 2,8 0,004

9 аЬэ, х10 кл/л 0,18 ±0,19 0,12 ±0,06 0,1

СЭ 16,56+ отн.,% 11,3 ±6,4 15,6 ±6,7 0,03

9 аЬэ, *10 кл/л 0,16 ±0,13 0,3 ±0,15 0,0001

Т-ге§ отн.,% 3,3 ± 1,3 2,4 ± 0,7 0,002

У аЬэ, хЮ кл/л 0,048 ± 0,03 0,04 ±0,01 0,35

Статистически значимых различий между группами новорожденных при оценке как абсолютного, так и относительного содержания лимфоцитов и их субпопуляций в пуповинной крови между группами не наблюдалось (рис. 1).

Рис. 1. Субпопуляции лимфоцитов в периферической крови беременных женщин и в пуповинной крови их новорожденных детей

Мк - периферическая кровь матери без СКВ (контроль), Рк - пуповинная кровь новорожденного ребенка от матери без СКВ, Мскв- периферическая кровь матери с СКВ, РС1Ш -пуповинная кровь ребенка от матери с СКВ.

Иммунорегуляторные индексы (соотношение лимфоцитов С04+ и СЭ8+) у беременных с СКВ и у женщин фуппы сравнения значимо отличались (1,2±0,8 и 1,65±0,6 соответственно, р=0,018). В пуповинной крови индексы составляли 2,5±0,7 и 2,36±0,8 соответственно, значимые различия между группами отсутствовали (р=0,58), но были значительно выше, чем у матерей (р=0,0001 и р=0,0002). Кроме того, обращает на себя внимание более высокая вариабельность этого показателя внутри группы матерей с СКВ по сравнению с показателями в группе сравнения и в группах новорожденных, что означает более выраженные индивидуальные различия в этой группе, которые могут зависеть как от различий в форме и активности заболевания, так и от различий в лечебной тактике.

Измерение активности общей фракции фагоцитов цельной крови беременных, проведенное с помощью хемилюминесцентного анализа, показало, что интенсивность спонтанной генерации АФК не различается в обследованных группах. Наблюдается тенденция к понижению генерации АФК активированными клетками (максимальная амплитуда ответа на опсонизированный зимозан (ОЗ)). По суммарной продукции АФК наблюдаются значимые различия между группой сравнения и группой с СКВ (рис. 2).

135 250 375

в2в 750 875

1125 1250 1375

1000 1250

11

I

Рис. 2. Дыхательная активность фагоцитов крови в стационарных условиях и при активации опсонизированным зимозаном

Показаны оригинальные записи генерации АФК фагоцитами в цельной крови беременной женщины (сплошная линия) и в пуповинной крови ее новорожденного ребенка (пунктирная линия) при физиологической беременности (А, контроль) и при наличии у женщины СКВ (Б, СКВ). Характеристики генерации АФК: максимальная амплитуда ответа на ОЗ (В) и суммарная продукция АФК за 10 мин после активации дыхательного взрыва (Г). Достоверные различия с параметром в группе сравнения: *р<0,01; **р<0,05.

Также не выявлено различий в интенсивности спонтанной генерации АФК в обследованных группах новорожденных. Имеется тенденция к понижению генерации АФК активированными ОЗ клетками в пуповинной крови детей при наличии у матери СКВ. Наблюдаются значимые различия по суммарной продукции АФК между группой сравнения и группой новорожденных с СКВ у матерей.

Сравнительный анализ профилей цитокинов в периферической крови беременных с СКВ и беременных группы сравнения выявил различия по содержанию ряда цитокинов. Определено увеличение содержания ИЛ-2, ИЛ-5 и О-СЭР, снижение - М1Р-1р, по остальным цитокинам различия незначимы. В

пуповинной крови детей от матерей с СКВ уровни ИЛ-8 и вМ-СБР выше, чем в группе сравнения.

Таким образом, нами обнаружены изменения в содержании и соотношениях иммунокомпетентных клеток у обследованных беременных женщин с СКВ, однако в большинстве случаев изменения не носят ярко выраженных признаков гиперактивации или угнетения иммунной системы. Отсутствие гиперактивации иммунокомпетентных клеток, характерной для СКВ, может объясняться как влиянием состояния беременности, так и воздействием получаемых женщинами во время беременности иммунодепрессантов - глюкокортикостероидов и цитостатиков. Также приведенные результаты могут свидетельствовать о минимальном воздействии на эмбрион и плод адекватной лекарственной терапии, которая необходима для подавления активности аутоиммунного заболевания и обеспечения успешного протекания беременности.

Одним из патогенетических звеньев поражения органов и систем при СКВ является тромботическая микроангиопатия (ТМА), которая может оказывать неблагоприятное воздействие на течение и исход беременности. Нами была проведена ультразвуковая допплерография почечных сосудов у 20 беременных женщин с системной красной волчанкой. Основными особенностями почечного кровотока у беременных женщин с СКВ оказались снижение скоростных показателей кровотока в МА и ДА, а также мозаичность кровотока на уровне МА и ДА. Мы предположили, что эти изменения могут свидетельствовать о наличии у данной группы женщин признаков ТМА. На уровне плаценты также имели место подобные нарушения, которые выражались в виде мелких инфарктов ворсинчатого дерева и очаговых некрозов базальной пластинки хориона, что подтверждается данными патогистологического исследования последов. Эти изменения могут свидетельствовать о системных нарушениях.

Таким образом, беременные женщины с СКВ относятся к группе высокого риска осложнений беременности - тромботические осложнения, гестационная гипертензия, преэклампсия, плацентарная недостаточность, синдром задержки

роста плода, антенатальная гибель плода. Кроме того, у женщин основной группы достоверно чаще выявлялась гиперкоагуляция по данным гемостазиограммы (36,7%; р<0,01). Все эти данные убедительно доказывают необходимость применения НМГ у женщин с СКВ еще на этапе планирования беременности. Наличие ТМА, высокая частота гиперкоагуляционного синдрома и выявленные изменения в плаценте, свидетельствуют о высоком риске развития тромботических осложнений у женщин с СКВ, которые могут приводить к фатальным последствиям. Своевременное их выявление и коррекция позволяют снизить частоту осложнений беременности, родов и раннего неонатального периода. На основании результатов проведенного исследования усовершенствована тактика и разработан алгоритм ведения беременности у женщин с СКВ, позволяющий улучшить акушерские и перинатальные исходы.

ВЫВОДЫ

1. Женщины с СКВ имеют отягощенную наследственность, особенно по заболеваниям соединительной ткани (12,2%) и сердечно-сосудистой системы (46,9%), высокую частоту сопутствующей соматической (85,7%) и гинекологической патологии (69,4%), а также отягощенный акушерский анамнез (49%).

2. Беременность у женщин с СКВ в 92% случаев имеет осложненное течение. Чаще всего отмечается угрожающий ранний выкидыш (53,1%), плацентарная недостаточность (10,2%), преэклампсия (8,2%), синдром задержки роста плода (8,2%), внутрипеченочный холестаз беременных (6,1%), артериальная гипертензия (4,1%). Частота преждевременных родов составляет 20,4%, антенатальной гибели плода —4,1%.

3. У женщин с СКВ выявлена высокая частота осложнений родов и послеродового периода. Чаще всего встречается преждевременное излитие околоплодных вод (34,7%), слабость родовой деятельности (10,2%), острая гипоксия плода (8,5%), послеродовый эндометрит (8,2%).

4. Дети, рожденные женщинами с СКВ, имеют низкие массово-ростовые показатели и оценку состояния по шкале Апгар, а также высокую частоту

21

осложнений раннего неонатального периода: внутриутробная инфекция и неонатальная желтуха встречаются в 10,6%, тромбоцитопения — в 6,4%, дыхательные нарушения — в 6,4%, геморрагический синдром — в 4,3%, АУ-блокада- в 2,1% случаев.

5. Анализ клинических вариантов течения СКВ выявил, что на течение беременности и исходы родов наибольшее влияние оказывает наличие антифосфолипидного синдрома. При сочетании СКВ с АФС такие осложнения как преэклампсия, задержка роста плода, преждевременные роды и респираторный дистресс-синдром новорожденного возникают в 6,5 раз чаще по сравнению с больными СКВ без развития АФС.

6. У беременных с СКВ на фоне иммуносупрессивной терапии наблюдаются признаки дисбаланса в клеточном звене иммунитета, выражающиеся в увеличении содержания активированных Т-лимфоцитов и Т-регуляторных клеток, снижении содержания естественных цитотоксических клеток и снижении функциональной активности фагоцитов. В крови беременных с СКВ увеличено содержание ИЛ-2, ИЛ-5, ростового фактора для гранулоцитов (С-С8Р) и снижено содержание макрофагального белка воспаления (М1Р-1Р). В пуповинной крови детей, родившихся у матерей с СКВ, существенных отклонений в содержании и соотношении лимфоцитов различных субпопуляций не выявлено. Наблюдается снижение функциональной активности фагоцитов, повышение уровня ИЛ-8 и СМ-С8Р.

7. У беременных с СКВ в 85% случаев имеются признаки тромботической микроангиопатии (85%), в 36,7% случаев - развитие гиперкоагуляционного синдрома. Патогистологическое исследование последов у женщин с СКВ выявило хроническую плацентарную недостаточность с явлениями воспаления, очагами инфарктов и некрозов. В связи с чем показано назначение антикоагулянтной терапии всем беременным с СКВ, желательно еще на этапе планирования беременности.

8. Планирование беременности, междисциплинарный подход к ее ведению и родоразрешение в стационаре 3 уровня улучшают акушерские и перинатальные исходы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При планировании и ведении беременности у женщин с СКВ необходим междисциплинарный подход с участием акушера-гинеколога и ревматолога, тщательный контроль за течением процесса гестации, родов, послеродового периода и самого заболевания. Родоразрешение необходимо осуществлять в стационаре 3 уровня.

2. Неблагоприятными клиническими признаки для исхода беременности у больных СКВ являются:

- 2 и 3 степень активности СКВ;

- наличие АФС;

- течение СКВ более 10 лет;

- наличие обострений СКВ во время беременности;

- длительность ремиссии до наступления беременности менее 1 года;

- прием цитостатических препаратов во время беременности.

3. К неблагоприятным лабораторным критериям, требующим особого контроля во время беременности, относятся:

- повышение а-Бт-антител;

- повышение АНФ;

- повышение а-ДНК;

- повышение Яо-антител;

- снижение СЗ, С4-комонентов комплемента.

4. Учитывая высокую частоту ТМА беременным с СКВ, особенно при наличии антифосфолипидного синдрома, является целесообразным назначение низкомолекулярных гепаринов для профилактики тромбоэмболичеких осложнений и осложнений беременности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Системная красная волчанка и вторичный антифосфолипидный синдром / Е.В. Федорова, Т.В. Кирсанова, Н.И. Клименченко // Акушерство и гинекология. - 2013. - №11. - С. 92-95.

2. Клинико-иммунологическая характеристика беременных женщин с системной красной волчанкой / Е.В. Федорова, Н.К. Матвеева, Л.В. Ванько, Н.И. Клименченко, A.C. Беляева, Н.М. Кошелева, Е.В. Матьянова, Г.Т. Сухих // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 12. - С. 46-51.

3. Беременность у женщин с системной красной волчанкой / Е.В. Федорова, Л.В. Ванько, Н.И. Клименченко // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 3. -С. 9-15.

4. Особенности клеточного звена иммунитета у беременных женщин с системной красной волчанкой и их новорожденных / Н.К. Матвеева, Л.В. Ванько, Е.В. Федорова, A.C. Беляева, Н.И. Клименченко, М.А. Николаева, В.Г. Сафронова, Н.М. Кошелева, Л.В. Кречетова, Г.Т. Сухих // Акушерство и гинекология. - 2014. - N12. - С. 48-56.

5. Функциональное состояние гранулоцитов у беременных женщин с системной красной волчанкой / Н.К. Матвеева, A.C. Беляева, Е.В. Федорова, Н.И. Клименченко, Л.В. Ванько, Г.Т. Сухих // Материалы 5-й Российской конференции по иммунологии репродукции (Иваново, 29 мая - 1 июня) // Российский иммунологический журнал. 201?.. -'1.6(14).- №2(1).-С. 119-120.

6. Особенности состояния иммунной системы беременных женщин с системной красной волчанкой / Н.К. Матвеева, A.C. Беляева, Е.В. Федорова, Н.И. Клименченко, Л.В. Кречетова, Л.В. Ванько // Мать и дитя: материалы XTV Всероссийского научного форума (Москва, 24-27 сентября); М., 2013. - С. 127-128.

7. Оценка течения беременности, родов, послеродового и раннего неонатального периода у женщин с системной красной волчанкой / Е.В. Федорова, Н Л. Клименченко // Осложненная беременность и преждевременные роды: от науки к практике: материалы II Всероссийского Междисциплинарного образовательного конгресса (Москва, 21-24 мая); М„ 2013. - С. 115-116.

Приложение

Алгоритм ведения беременных с СКВ

Беременность

консультация ревматолога

есть обострение СКВ нет обострения СКВ

беременность противопоказана + -

прерывание беременности

консультация акушера-гинеколога

X

I триместр1раз в 3 нед II триместр 1 раз в 2 нед III триместр 1 раз в 1 нед

X

консультация ревматолога

I триместр - в 5-6 нед II триместр - в 16-18 нед III триместр - в 28-30 и 3б-37нед

госпитализация в акушерский стационар в 39-40 нед

Список сокращений

а-ДНК Антитела к нативной (двуспиральной) ДНК

АНФ Антинуклеарный фактор

a-Sm Антитела к ядерному антигену Смита

a-La Антитела к ядерному антигену SS-B

a-Ro Антитела к ядерному антигену SS-A

АФК Активные формы кислорода

АФС Антифосфолипидный синдром

ГК Глюкокортикостероиды

ДА Дуговая артерия

МА Междолевая артерия

НМГ Низкомолекулярные гепарины

ОЗ Опсонизированный зимозан

СКВ Системная красная волчанка

ТМА Тромботическая микроангиопатия

УЗДГ Ультразвуковая допплерография

Подписано в печать: 16.06.2015 г. Объем: 1,0 печ. л. Тираж : 120 шт. Заказ № 23665 Отпечатано в типографии ООО "Графиком" 117279, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 32, корп. 1 Тел.: +7 (499) 713-98-28