Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Система цитокинов и показатели оксидативного стресса при хроническом гепатите С с учетом иммунокорригирующей терапии
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.36
Оглавление диссертации Скляр, Лидия Федоровна :: 2006 :: Владивосток
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА, ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ, РОЛИ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА И АПОПОТОЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ С (ХВГС) И ВОЗМОЖНОСТИ ИММУНОКОРРИГИРУЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ
ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).
1.1. Значение иммунных дисфункций в патогенезе при ХВГС.
1.1.1. Роль системы цитокинов в патогенезе хронической HCV-инфекции.
1.1.2. Морфологическая характеристика патологических процессов в ткани печени и региональная иммунореактивность при ХВГС.
1.2. Окислительный стресс и его роль в патогенезе хронической HCV-инфекции.
1.2.1. Роль оксида азота в патогенезе ХВГС.
1.3. Значимость процесса апоптоза при хронической HCV-инфекции.
1.4. Возможности иммунокорригирующей терапии ХВГС.
Глава 2. КОНТИНГЕНТ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Материалы исследования. Общая характеристика контингента обследованных больных.
2.2. Направления, методы и объем исследований.
2.2.1. Определение уровня цитокинов в сыворотке крови и супернатантах гепатобиоптатов.
2.2.2. Исследование продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) (индекс окисленности, содержание диеновых конъюгатов, триенкетонов и оснований Шиффа).
2.2.3. Исследование альфа1 -кислого гликопротеина (al-КГП) в биологических материалах.
2.2.4. Определение уровней метаболитов оксида азота в сыворотке крови и супернатантах гепатобиоптатов.
2.2.5. Тест восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест).
2.2.6. Оценка апоптоза в гомогенизатах гепатобиоптатов.
2.3. Статистические методы обработки результатов.
Глава 3. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ И ИХ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ НСУ-ИНФЕКЦИИ.
3.1. Сывороточный профиль цитокинов у больных ХВГС.
3.2. Локальная архитектоника цитокинов и их сопряженность с показателями системного цитокинового профиля у больных ХВГС.
3.3. Корреляционные взаимосвязи показателей цитокинового статуса (системного и локального), клинико-лабораторных и морфологических данных при ХВГС.
Глава 4. ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В ТКАНИ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХВГС.
4.1. Морфологические изменения в печени у исследуемых больных.
4.2. Взаимосвязь клинико-лабораторных и морфологических параметров у больных ХВГС.
4.3. Зависимость выявления вирусной РНК в различных биологических субстратах от активности патологических изменений в печени при HCV-инфекции у исследуемых больных.
4.4. Морфологические маркеры вторичной иммунной недостаточности у больных ХВГС.
Глава 5. РОЛЬ ДИСБАЛАНСА ОКСИДАНТНОЙ И АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМ КЛЕТОК В ПАТОГЕНЕЗЕ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА ПРИ ХВГС.
5.1. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита у больных
ХВГС.
5.2. Состояние кислородзависимого метаболизма нейтрофилов при хронической HCV-инфекции.
5.3. Значение нитроксидергических процессов в иммунопатогенезе при ХВГС.
Глава 6. АПОПТОЗ КЛЕТОК ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХВГС.
6.1. Механизм апоптоза печеночной клетки и его регуляции.
6.2. Оценка апоптоза в гепатобиоптатах с учетом морфологических изменений у больных ХВГС.
6.3. Апоптоз и цитокиновый профиль при хронической HCV-инфекции.
Глава 7. ОПТИМИЗАЦИЯ ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ
ТЕРАПИИ ХВГС.
7.1. Обоснование применения иммуноориентированной терапии у больных ХВГС.
7.2. Оценка эффективности комбинированной противовирусной терапии с учетом показателей цитокинового профиля и оксидативного стресса у больных ХВГС.
7.3. Обоснование применения рекомбинантного ИЛ-2 для оптимизации этиопатогенетической терапии больных ХВГС.
Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Скляр, Лидия Федоровна, автореферат
Актуальность проблемы
Проблема вирусного гепатита С является одной из самых актуальных в современной медицине в связи с его широкой распространенностью, латентностью течения и выраженностью неблагоприятных исходов - цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. По последним данным в мире насчитывается около 300 млн инфицированных вирусом гепатита С (HCV), и по частоте ВГС стоит на первом месте среди всех инфекций, передающихся через кровь [2, 33, 102]. К сожалению в мире еще не создана вакцина против гепатита С и ВОЗ прогнозирует, что к 2010 г. показатель заболеваемости вирусным гепатитом С может утроиться [528]. Проблема ВГС актуальна и в России. На VIII Всероссийском съезде эпидемиологов (2002 г.) Главный санитарный врач России Г. Онищенко особо отметил неуклонный рост гепатита С в стране [161]. Предполагается, что к 2015-2020 гг. увеличится частота выявления хронического гепатита С на стадии цирроза печени и возрастет количество HCV-ассоциированной гепатокарциномы [341]. Гепатит С является инфекцией, возбудитель которой распространяется среди людей исключительно гемоконтактным путем и относится к индикаторам социального и медицинского благополучия общества. Именно так она рассматривается в ряде документов, изданных на государственном уровне [160, 196]. Проблема усугубляется тем, что в течение длительного времени у большинства инфицированных отсутствуют заметные симптомы заболевания [95, 190]. Однако более чем у 50% инфицированных HCV людей в конечном итоге развивается ХВГС. При этом у каждого пятого из них формируется цирроз печени, а у каждого двадцатого - гепатоцеллюлярная карцинома [82, 349]. В настоящее время считается установленным, что высокая частота (50-85% по данным различных авторов) формирования хронических форм HCV-инфекции обусловлена «ускользанием» вируса от иммунного надзора [138, 163]. Механизмы этого феномена до сих пор четко не установлены. Известно, что взаимодействие в системе «вирус-хозяин» при гепатите С играет основную роль в формировании характера иммунного реагирования макроорганизма, что определяет сценарий развития событий при HCV-инфекции [168, 358, 438].
Существенное значение в поддержании патологического процесса у больных HCV инфекцией придается недостаточности CD4+ Т-хелперов и дисбалансу цитокинов [219, 232, 365, 386]. Основными молекулами, координирующими действие иммуннокомпетентных клеток, являются цитокины, которые определяют эффективность иммунного ответа и характер воспалительного процесса в печени [178, 197, 261, 290]. Значение факторов гуморального и клеточного иммунитета, роль цитокинов в патогенезе хронического гепатита С, в особенности в развитии гепатоцеллюлярного повреждения изучено еще недостаточно. Выявление у больных ХВГС нарушений в регуляторном и эффекторном звеньях иммунитета предопределило одно из перспективных направлений, предусматривающих разработку новых методов лечения, к которым относится иммунотерапия больных [38, 170, 388, 412]. Особенно актуальное значение приобретает исследование роли иммунной системы в процессе интерферонотерапии, так как показано, что неэффективность ее зачастую связана с иммунными нарушениями у больного ХВГС [207, 264, 322, 467]. В связи с чем, использование иммуномодулирующей терапии, в том числе цитокинотерапии, в комплексном лечении больных ХВГС приобретает большой научный и практический интерес.
Высокая инфицированность населения HCV, растущая заболеваемость этой инфекцией, вовлечение в эпидемический процесс всех групп населения, особенно лиц молодого возраста, высокий риск развития хронических форм болезни и перехода в цирротическую стадию, имеющиеся ограничения и недостаточная эффективность стандартной терапии больных ХВГС, выдвигает изучаемую проблему в число приоритетных.
Цель работы
Совершенствование диагностики и терапии хронического вирусного гепатита С на основе определения взаимосвязей цитокинового статуса, клинико-биохимических и морфологических маркеров иммунопатогенеза HCV-инфекции.
Задачи:
1. Оценить цитокиновый статус (ИЛ-1а, 2, 4, 8, 10, ИЛ-12р40, ИЛ-12р70, ФНО-а, ИФН-у, ГМ-КСФ) на системном (в сыворотке крови) и локальном (в супернатантах гепатобиоптатов) уровнях и особенности его изменений при различных клинико-морфологических вариантах ХВГС с учетом биохимических показателей и генотипа возбудителя.
2. Охарактеризовать морфологические изменения в печени у больных ХВГС с учетом клинико-биохимических, иммунологических и вирусологических показателей.
3. Провести анализ частоты выявления РНК HCV в различных биологических субстратах (в сыворотке крови, клеточных элементах крови и ткани печени) в зависимости от маркеров гепатоцеллюлярного повреждения и генотипа возбудителя.
4. Определить степень информативности биохимических маркеров оксидативного стресса на системном и локальном уровнях у больных ХВГС в зависимости от клинико-морфологических, биохимических, вирусологических и иммунных показателей.
5. Изучить показатели кислородзависимого метаболизма нейтрофилов у больных с ХВГС с учетом клинико-морфологических вариантов заболевания, иммунологических и биохимических показателей.
6. Изучить некоторые показатели апоптоза гепатоцитов и его взаимосвязь с системой цитокинов и выраженностью гепатоцеллюлярного повреждения.
7. Провести мониторинг системного и локального уровней цитокинов, показателей оксидативного стресса при стандартной комбинированной противовирусной терапии ХВГС и разработать алгоритм оценки ее эффективности.
8. Определить обоснованность применения рекомбинантного ИЛ-2 с иммунокорригирующей целью на основании выявленных изменений цитокинового статуса и показателей оксидативного стресса при проведении противовирусной терапии больных ХВГС.
Научная новизна
Впервые проведена комплексная оценка цитокинового статуса, показателей оксидативного стресса на системном и локальном уровнях у больных ХВГС с учетом особенностей клинико-морфологических, биохимических и вирусологических параметров.
Впервые разработаны иммунологические критерии оценки гепатоцеллюлярного повреждения и предложен неинвазивный метод мониторинга фиброза печени при ХВГС.
Впервые использована оценка взаимоотношений цитокинового профиля, показателей, характеризующих перекисные процессы в организме и морфологических изменений в печени с уровнем локального al-КГП при ХВГС.
Установлена слабая активация фагоцитов с истощением резервных возможностей кислородозависимых механизмов их бактерицидности, сопряженных с гиперпродукцией ИЛ-8, ИЛ-10 и ГМ-КСФ при ХВГС.
Впервые выявлена зависимость между состоянием апоптоза и цитокиновой архитектоники непосредственно в печени при хронической HCV-инфекции. Показано, что снижение CD95+ клеток в гомогенизатах печени у пациентов с выраженным фиброзом является следствием частичного замещения печеночной ткани на соединительную.
Впервые выявлены корреляционные связи между показателями продуктов ПОЛ в сыворотке крови, параметрами цитокинового профиля ткани печени и локальным уровнем метаболитов N0. В группе больных с умеренным и выраженным фиброзом установлена взаимосвязь локальной концентрации ИЛ-4 и метаболитов N0.
Расширены представления о механизмах терапевтического эффекта а-интерферонов в сочетании с рибавирином, который ассоциировался с повышением уровня ИЛ-2, снижением уровней провоспалительных цитокинов ФИО -а, ИЛ-1а, субъединиц ИЛ-12 - 12р40 и 12р70, снижением содержания противовоспалительного цитокина ИЛ-10 и метаболитов оксида азота в сыворотке крови у пациентов с отсутствием Т-клеточной анергии.
Предложен алгоритм оценки эффективности комбинированной противовирусной терапии. С целью ее оптимизации у пациентов с отсутствием раннего вирусологического ответа обоснованы показания к использованию рекомбинантного ИЛ-2.
Практическая значимость:
Подтверждена иммуноопосредованность клинико-биохимической манифестации, некрозовоспалительной активности и выраженности фиброза при ХВГС на основе анализа роли системных и локальных цитокинов в иммунопатогенезе ХВГС.
Установлена сопряженность уровня локальных цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-12р70, ФНО-а, ИЛ-1а) с маркерами оксидативного стресса и их роль в прогрессировании хронической HCV-инфекции.
Выяснено, что снижение апоптотической активности клеток печени играет роль в прогрессировании некрозовоспалительных повреждений печени и может свидетельствовать об усилении дисфункции иммунной системы по мере прогрессирования болезни. Разработан неинвазивный метод диагностики фиброза печени при хронической HCV-инфекции.
Предложены новые предикторы и критерии клинической эффективности этиопатогенетической терапии ХВГС, которые могут быть использованы при динамичном наблюдении за больными в процессе лечения.
С учетом проведенных исследований разработана и предложена эффективная схема оптимизации этиопатогенетического лечения с использованием рекомбинантного ИЛ-2 у пациентов с выявленной Т-клеточной анергией.
Рекомендации по обследованию и лечению внедрены в органы практического здравоохранения Приморского края и городов России (Петрозаводска, Астрахани, Хабаровска, Санкт-Петербурга).
Фрагменты работы включены в методические рекомендации для практического здравоохранения «Иммунотерапия ронколейкином хронического вирусного гепатита С», 2003; в учебное пособие для последипломной подготовки врачей, утвержденное УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России «Клинико-морфологические и иммунологические аспекты парентеральных гепатитов», 2005; в монографию «Хроническая HCV-инфекция: современные иммуноморфологические аспекты», 2006.
По результатам исследования получены положительные решения о выдаче патентов на изобретения: «Способ коррекции цитолитического синдрома при хронических гепатитах» (приоритет от 19.05.04 № 2004115181), «Способ лечения хронического вирусного гепатита С» (№ 2265447 от 10 декабря 2005 г.).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. При ХВГС в период вирусной реактивации как на системном, так и на локальном уровнях происходит изменение баланса цитокинов Thl/Th2 в пользу повышения уровня продукции ТЬ2-типа, что влияет на клинические, биохимические и морфологические проявления заболевания.
2. Тесная взаимосвязь между уровнями локальных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, ФНО-а, ИЛ-12р70 и гистологическими параметрами портального воспаления у больных ХВГС свидетельствует об его иммуноопосредованных механизмах.
3. Частота обнаружения РНК HCV в различных биосубстратах сопряжена с прогрессированием фиброза печени, lb генотип HCV вызывает наиболее выраженные морфологические воспалительные изменения и иммунные дисфункции в печени.
4. Взаимосвязь интенсивности процессов ПОЛ, нарушений нитроксидергических процессов и цитокинового профиля печени с биохимической, гистологической активностью и стадией хронизации процесса позволяет предложить неинвазивные методы мониторинга гепатоцеллюлярного повреждения.
5. Эффективность противовирусной терапии зависит от выраженности Т-клеточной анергии. Положительный ее эффект у больных ХВГС ассоциировался с повышением уровня ИЛ-2, снижением уровней провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-1а, субъединиц ИЛ-12 -12р40 и 12р70, противовоспалительного медиатора ИЛ-10 и уровня метаболитов оксида азота у «реактивных» больных с отсутствием Т-клеточной анергии.
6. Для повышения эффективности интерферонотерапии у «анергичных» больных необходимо стимулировать Thl звено иммунитета. Активация Thl, снижение уровней ИЛ-1а, ИЛ-12р70, ФНО-а и метаболитов оксида азота в сыворотке крови при терапии рекомбинантным ИЛ-2 в сочетании с комбинированной противовирусной терапией у «анергичных» пациентов обусловливают ее эффективность.
Заключение диссертационного исследования на тему "Система цитокинов и показатели оксидативного стресса при хроническом гепатите С с учетом иммунокорригирующей терапии"
ВЫВОДЫ:
1. Изменение содержания цитокинов Thl- и Th2- лимфоцитов на системном и локальном уровнях носит однонаправленный характер с преобладанием провоспалительных цитокинов в органе-мишени. Зафиксирована прямая взаимосвязь локального содержания ФНО-а, ИЛ-1а, ИЛ-12р40, ИЛ-12р70 и ИЛ-10 с уровнем активности АлАТ в сыворотке крови и обнаружением lb генотипа HCV.
2. Установлено, что у пациентов с умеренной активностью процесса, в подавляющем большинстве (78%) случаев, определялся генотип lb, в то время как при минимальной активности обнаруживался генотип За (70%). У пациентов с нормальной и повышенной активностью АлАТ определены достоверные различия по основным морфологическим параметрам, характеризующим активность воспаления в печени. Выявлена сопряженность высокого уровня фиброза с частотой выявления РНК во всех трех биологических субстратах (в сыворотке крови, клеточных элементах крови и тканях печени) независимо от генотипа HCV.
3. Отчетливая взаимосвязь между показателями, характеризующими активность патологического процесса в портальных трактах печени и концентрациями ИЛ-4, ИЛ-10, ФНО-а, ИЛ-12р70 в ткани печени свидетельствует о преобладании иммуноопосредованных механизмов воспаления, протекающих в печени при ХВГС. Определена сопряженность указанных цитокинов с выраженностью стадии фиброза, что позволяет использовать их в качестве неинвазивных маркеров его диагностики.
4. Высокая активность процессов ПОЛ в сочетании с интенсивной индукцией локального синтеза нитроксида и провоспалительных цитокинов отражают единый механизм гепатоцеллюлярного повреждения вследствие инициации окислительного стресса.
5. Повышенное содержание al-КГП в ткани печени у больных ХВГС обусловлено интенсивностью ПОЛ и накоплением его конечных продуктов, что влияет на цитокиновую и морфологическую архитектонику органа-мишени, в пользу чего свидетельствует взаимосвязь между уровнем al-КГП в ткани печени и локальным содержанием цитокинов ИЛ-la, ИЛ-4, ИЛ-10, ФНО-a и активностью стадии хронического процесса в печени.
6. Установлена слабая активация фагоцитов с истощением резервных возможностей кислородозависимых механизмов их бактерицидности, которые сопряжены с гиперпродукцией ИЛ-8, ИЛ-10 и ГМ-КСФ как на системном, так и на локальном уровнях при ХВГС.
7. Снижение апоптотической активности клеток печени при нарастании стадии фиброза и обратная корреляция с концентрацией локальных цитокинов ФНО-a, ИЛ-1а свидетельствует об усилении дисфункции иммунной системы по мере прогрессирования болезни.
8. Положительный эффект стандартного противовирусного лечения у больных ХВГС ассоциирован с повышением уровня ИЛ-2, снижением уровней ФНО-a, ИЛ-1а, субъединиц ИЛ-12 - р40 и р70, ИЛ-10 и снижением уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови у пациентов с отсутствием Т-клеточной анергии. Уровень ИЛ-la, ИЛ-2, ИЛ-12р70 и ФНО-a в сыворотке крови и ткани печени может быть использован в качестве дополнительных прогностических признаков предикторов) ожидаемого раннего вирусологического ответа на противовирусную терапию.
9. Т-клеточная анергия, выявленная у 44,4% пациентов ХВГС на фоне комбинированного противовирусного лечения, служит показанием к дополнительному назначению иммунокорригирующей терапии рекомбинантным ИЛ-2.
10. Рекомбинантный ИЛ-2 в комплексной противовирусной терапии у «анергичных» больных оказывает влияние на положительный баланс ИЛ-2, снижение уровня ИЛ-1а, ИЛ-12р70 и ФНО-а, уменьшение концентрации метаболитов оксида азота и негативацию РНК HCV в сыворотке крови у 40% больных ХВГС.
РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В МЕДИЦИНСКУЮ НАУКУ И
ПРАКТИКУ
1. Отрицательный результат теста на РНК HCV в плазме и клетках крови не может служить надежным критерием, позволяющим исключить реактивацию HCV-инфекции, что свидетельствует о важности исследования гомогенизатов печени на присутствие вирусного генома.
2. Определение генотипической принадлежности HCV позволит косвенно судить о выраженности локальной дисфункции цитокинов и объяснить отсутствие эффективности этиопатогенетической терапии у больных с Т-клеточной анергией.
3. Значимыми для оценки выраженности фиброза явилось повышение уровней сывороточных цитокинов: ИЛ-4 (>5,6 пг/мл), ИЛ-10 (>35 пг/мл), ФНО-а (>14 пг/мл) и ИЛ-12р70 (>8,5 пг/мл), что позволит использовать их для мониторинга фиброза печени, не прибегая к пункционной биопсии.
4. Значения локальных уровней цитокинов в супернатантах гепатобиоптатов до значений ИЛ-1а<47,9 пг/мл, ИЛ-2>6,5 пг/мл, ИЛ
12р70<34,5 пг/мл и ФНО-а<14,8 пг/мл перед планируемой противовирусной терапией, а при невозможности выполнить пункционную биопсию печени показатели сывороточных цитокинов в пределах значений для ИЛ-1а<3,3 пг/мл, ИЛ-2>0,24 пг/мл, ИЛ-12р70<24,4 пг/мл и ФНО-а<19,7 пг/мл через 12 недель от начала проведения, могут служить прогностическими критериями ее эффективности.
5. Существенное снижение уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови больных ХВГС является достоверным признаком эффективности противовирусной терапии.
6. Т-клеточная анергия, выявленная на собственном материале у 44,4% пациентов на фоне комбинированного противовирусного лечения, служит показанием к назначению иммунокорригирующей терапии рекомбинантным ИЛ-2 у больных ХВГС.
7. Больным, у которых через 12 месяцев на фоне комбинированной противовирусной терапии не последовало раннего вирусологического ответа, рекомендовано назначение ронколейкина по схеме: 500 ООО ME рекомбинантного ИЛ-2, растворенных в 400 мл физиологического раствора, совместно с 8 мл 10% раствора альбумина (для предотвращения потери его биологической активности), внутривенно медленно в течение 4 часов (со скоростью 1-2 мл/мин) два раза в неделю. Курс лечения составляет 8 недель (курсовая доза - 8 млн ME).
246
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Исследования последних лет, указывающие на присутствие в клетках печени вирусспецифических Т-лимфоцитов, повышение уровня виремии и развитие фульминантных форм гепатита на фоне иммуносупрессивной терапии, подтвердили иммуноопосредованный патогенез гепатита С [525, 527]. Данные о Т-клеточном ответе, полученные при изучении иммунных клеток периферической крови in vitro могут лишь частично отражать иммунные события в ткани печени, являющейся, местом преимущественного присутствия Т-клеток в острой фазе инфекции [387, 428, 472]. Считают, что воспаление паренхимы печени является результатом цитокинопосредуемой активации синусоидальных клеток, экспрессии ими адгезионных молекул, дальнейшего локального высвобождения провоспалительных цитокинов и мобилизации циркулирующих лейкоцитов [164, 252]. Состав цитокинов в очаге воспаления может отличаться от состава цитокинов в циркулирующей крови, поэтому определение цитокинов в месте воспаления или органного повреждения может быть более значимым, чем в периферической крови [53, 103, 216].
Данные о состоянии клеточного и гуморального иммунитета при HCV-инфекции разноречивы, продукция цитокинов клетками иммунной системы при ХВГС, в том числе на фоне этиотропного лечения, изучена недостаточно. Между тем, эти вопросы имеют большое теоретическое и практическое значение, так как цитокины являются ключевыми медиаторами воспалительного процесса и формирования специфического иммунитета. Изучение цитокинового статуса во взаимосвязи с показателями тканевого повреждения у больных ХВГС и его изменений на фоне этиотропной терапии позволит глубже понять патогенез ХВГС, что, несомненно, приведет к совершенствованию существующих схем терапии. Отсутствие единого мнения о характере, направлениях, степени выраженности изменений цитокинового профиля диктует необходимость дальнейших исследований в этом направлении.
Показано, что цитокины, вырабатываемые Thl (ИЛ-2 и ИФН-у), принимают участие в клеточном иммунном ответе и ассоциируются с защитным антивирусным эффектом [197, 290]. В наших исследованиях установлено, что концентрация сывороточного ИЛ-2 снижалась в период обострения ХВГС почти в три раза по сравнению с контролем у всех обследованных пациентов, что согласуется с мнением большинства ученых [56, 184, 217, 229]. Недостаток продукции ИЛ-2 может способствовать хронизации HCV-инфекции, т.к. известно, что он способствует дифференцировке ThO-лимфоцитов по Thl-пути иммунного ответа и пролиферации цитотоксических Т-лимфоцитов, участвующих в иммунном ответе против внутриклеточно локализованных вирусов [52, 56, 60].
Исследованиями последних лет показано, что нарушение баланса продукции цитокинов Thl/Th2 клетками играет важную роль в иммунопатогенезе HCV-инфекции, способствуя нарушению лизиса зараженных гепатоцитов и элиминации вирусных частиц с развитием хронического воспаления [203, 206]. Для дисбаланса цитокиновой регуляции у больных с ХВГС характерно снижение индуцированной продукции мононуклеарами периферической крови важнейшего иммунорегуляторного цитокина ИФН-у -маркера активированных Thl клеток [32, 67, 151, 203]. Однако, в ряде работ показано увеличение содержания в периферической крови ИФН-у, что способствует, как считают авторы, поддержанию воспалительного процесса в очаге поражения, увеличению цитотоксической активности клеток, инфильтрирующих пораженные ткани печени [200, 268]. Нами подтверждено мнение авторов, зафиксировавших дефект секреции и продукции ИФН-у. В наших исследованиях количественное содержание ИФН-у, являющегося синергистом ИЛ-2, у пациентов с ХВГС в фазу обострения заболевания оказалось статистически значимо сниженным по сравнению с нормой. И поскольку HCV, как и другие вирусы, является внутриклеточным паразитом, специфический клеточный иммунный ответ имеет наибольшее значение в защите организма хозяина. Вероятно с этим связаны данные о том, что что преимущественное участие цитокинов, продуцируемых Th2 клетками, ассоциируется с вирусной персистенцией и хронизацией процесса при HCV-инфекции, а ТЫ - со спонтанным выздоровлением при остром гепатите С и элиминацией возбудителя [176, 195]. Полученные нами результаты свидетельствуют о достоверном увеличении уровней ИЛ- 1а, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-12р40, ИЛ-12р70, ФНО-а в сыворотке крови в период клинико-лабораторного обострения хронической HCV-инфекции по сравнению с группой здоровых доноров. Эти данные согласуются с результатами исследований, которые свидетельствуют об изменении баланса цитокинов Thl/Th2 в пользу повышения уровня продукции цитокинов Th2-THiia при хронической HCV-инфекции в период вирусной реактивации [28, 66, 80, 89,100, 387, 510].
Выявленная в наших исследованиях динамика альтернативных цитокинов, в частности, повышение концентрации ИЛ-4 при стойко сниженных уровнях ИФН-у, определяет преобладание Т1з2-типа иммунного ответа, что может косвенно свидетельствовать об иммунопатологических сдвигах, определяющих неадекватную дифференцировку Т-хелперов и развитие иммуносупрессии клеточного типа. Подобная супрессия ИФН-у при высоком содержании провоспалительныцх цитокинов инициирует поликлональную реакцию Т-лимфоцитов, затем гиперпродукцию цитокинов и апоптоз [258,290].
Как уже отмечалось, при ХВГС предполагается, что более выраженный Thl-ответ соответствует более благоприятному течению болезни с меньшей интенсивностью воспаления и способен контролировать вирусную нагрузку [151, 285]. Поэтому при ХВГС очень важен цитокиновый профиль, его баланс между ТЫ и Th2, нарушение которого может иметь патогенетическое значение и играть роль при хронизации гепатита.
ФНО-а и ИЛ-1а называют ранними ключевыми медиаторами воспаления или звеном «первого реагирования» на патологическое воздействие [257, 368, 378]. Установлена прогностическая роль повышенной продукции ИЛ-1а и ФНО-а как неблагоприятных факторов при обострении хронических заболеваний печени, в том числе ХВГС [268, 401, 478, 520 и др.]. Как показали наши исследования, уровни ФНО-а и ИЛ-1а были повышены у всех обследованных больных ХВГС. Достоверное повышение содержания ФНО-а и ИЛ-1а в сыворотке крови у больных ХВГС свидетельствует о важной роли указанных цитокинов в реализации механизмов противовирусной защиты, что согласуется с данными литературы о том, что ФНО-а и ИЛ-1а являются основными медиаторами воспалительных процессов и клеточных иммунных реакций [47, 113, 178]. Однако следует учитывать, что их противовирусная активность в условиях персистенции ВГС, по-видимому, недостаточна. Более того, ФНО-а - это единственный цитокин, способный оказывать прямое цитотоксическое действие на клетки (в том числе и гепатоциты), что вносит вклад в повреждение ткани печени.
Известно, что цитокином - антагонистом ФНО-а, является ИЛ-10 [217, 289]. В наших исследованиях показано, что динамика изменения их содержания в сыворотке крови при ХВГС была однонаправлена, поэтому представляло интерес оценить соотношение их содержания. При обострении ХВГС продукция ИЛ-10, как истинного противовоспалительного цитокина, преобладала над синтезом ФНО-а, в связи с чем отмечалось снижение коэффициента ФНО-а/ИЛ-Ю, что указывает на преобладание иммунного ответа с ограничением экспансии Т-лимфоцитов при персистенции HCV. Механизм реализации этих функций связан со способностью ИЛ-10 угнетать презентацию антигенов и подавлять синтез цитокинов активированными Т-лимфоцитами, в первую очередь Т-хелперами 1-го типа.
При хронической HCV-инфекции повреждение гепатоцитов коррелирует с уровнем продукции ИЛ-12 [184, 248, 263, 527]. При анализе содержания изомера р70 ИЛ-12 в сыворотке крови в фазу реактивации ХВГС нами обнаружено значительное повышение его уровня. При этом зарегистрирована прямая сильная корреляционная связь между концентрациями ИЛ-12р70 и ИЛ-12р40 в сыворотке крови в фазу реактивации. Это свидетельствует о прямом влиянии уровня ИЛ-12р70 на продукцию ИЛ-12р40. Выявленная гиперпродукция ИЛ-12р40, по-видимому, является компенсаторной реакцией на повышение уровня ИЛ-12р70 в крови и может быть одним из механизмов снижения синтеза ИФН-у. Известно, ИЛ-12р40 ингибирует опосредованные ИЛ-12 эффекты, главным образом, синтез ИФН-у [27, 113]. На основании полученных нами данных можно предположить, что чрезмерная индукция синтеза белка р40 контролирует продукцию биоактивного димера р70, тем самым блокируются рецепторы ИЛ-12 и ограничивается его биологическая активность. Вероятно, этим фактом можно объяснить низкий уровень сывороточного ИФН-у в наших исследованиях при хронической HCV-инфекции.
Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что генотип HCV не влиял на уровни исследуемых цитокинов, кроме ИЛ-10, гиперпродукция которого наблюдалась при lb генотипе, что по нашему мнению, косвенно указывает на возможную связь указанного генотипа с иммуносупрессией.
Сравнительный анализ уровней цитокинов в сыворотке крови у пациентов с ХВГС в зависимости от некоторых лабораторных показателей, в частности активности АлАТ и генотипа HCV, позволил выявить следующую закономерность. Обнаружено, что концентрация таких цитокинов, как ИЛ-1а, ФНО-а, ИЛ-12р40, ИЛ-12р70 и ИЛ-10 зависела от активности АлАТ. Отмечены достоверные отличия между уровнями ФНО-а и ИЛ-1а в группах пациентов с разной активностью АлАТ в период обострения болезни, что указывает на зависимость биологических эффектов ФНО-а и ИЛ-1а от их концентрации. Наблюдался высокий уровень изучаемых цитокинов при активности АлАТ более трех норм, что почти в 2 раза превышало их значения у пациентов без цитолиза. Обнаружена прямая сильная корреляционная зависимость между уровнями изучаемых цитокинов и выраженностью цитолиза в сыворотке крови. Наши данные согласуются с мнениями А. С. Логинова и соавт. (2001), Ю.В. Лобзина и соавт. (2003) и других ученых о том, что значительное повышение уровней ФНО-а и ИЛ-1а, как правило, сопряжено с реакцией повреждения и воспаления [33, 90, 520, 530].
При анализе содержания изомеров ИЛ-12 — р40 и р70 в зависимости от уровня АлАТ выявлено, что максимальные их концентрации наблюдались при увеличении активности АлАТ в 3 и более раз. Установлена прямая средней силы корреляционная связь сывороточных уровней ИЛ-12р40 и ИЛ-12р70 с выраженностью цитолиза, что согласуется с мнением большинства ученых о том, что при хронической HCV-инфекции повреждение гепатоцитов коррелирует с уровнем продукции ИЛ-12 [184, 248, 263, 508].
В наших исследованиях значения ИЛ-10 достоверно различались в группах с разной активностью АлАТ. При этом между показателями его уровней и цитолиза в сыворотке крови выявлена прямая сильная корреляционная связь.
Содержание ИЛ-4, ИЛ-2, ИФН-у не зависело от уровня АлАТ у больных ХВГС. Впрочем, некоторые авторы также не получили убедительных доказательств корреляции между сывороточными уровнями некоторых цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ИФН-у) и маркерами биохимического и гистологического повреждения гепатоцитов, свидетельствующих о степени выраженности патологического процесса [173, 235, 437, 524].
Нами впервые изучен цитокиновый статус на локальном уровне, непосредственно в супернатантах гепатобиоптатов. Как выяснено в результате проведенных исследований, изменение содержания цитокинов Thl и Th2 на локальном и системном уровнях носит однонаправленный характер. При этом преобладала локальная концентрация таких цитокинов как ФНО-а, ИЛ-12р40 и
ИЛ-4 над сывороточными показателями более, чем в 15 раз по сравнению с уровнем группы контроля. Увеличение концентрации местных цитокинов объяснимо и связано с преимущественно локальной их продукцией и функцией медиаторов межклеточных коммуникаций. Однако не исключено и нарушение их инактивации поврежденной печенью [123, 195, 229], что частично позволяет объяснить полученные данные. Результаты наших исследований подтверждают мнение некоторых ученых о том, что экспрессия генов цитокинов Т-хелперов 1-го типа и провоспалительных цитокинов при ХВГС в клетках печени более выражена по сравнению с клетками периферической крови [342, 487]. Это не согласуется с данными G. Herbein et al. (2000), которыми при изучении продукции цитокинов Т-клетками из печеночного инфильтрата больных ХВГС было установлено, что большинство Т-клеток были представлены Т-хелперами 1-го типа и продуцировали ИФН-у, а не ИЛ-4 [378]. При этом у пациентов с активным гепатитом обнаружена более высокая продукция цитокинов Th 1-го типа [424].
В наших исследованиях отмечалась корреляционная взаимосвязь концентрации таких, цитокинов, как ФНО-а, ИЛ-1а, ИЛ-12р40, ИЛ-12р70 и ИЛ-10 в супернатантах гепатобиоптатов с повышенным уровнем активности АлАТ в сыворотке крови и генотипом lb HCV. Повреждение печеночной ткани с развитием склеротических и некротических изменений, по мнению К. Yoshioka с соавт. (1999) и К. Kakumi с соавт. (2003), связано с воспалительными процессами в ткани органа и уровнем продукции провоспалительных цитокинов [396, 520]. При этом экспрессия мРНК ИЛ-2, ФНО-а, ИФН-у ассоциировалась с активным гепатитом, в то время как экспрессия мРНК ИЛ-4 была ассоциирована со слабым проявлением активности гепатита [322, 365]. В то же время в исследовании R. Fukuda et al. (1995) [342] экспрессия мРНК цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИФН-у) в печени больных хроническим гепатитом С была выше у больных с высоким сывороточным уровнем АлАТ и индексом гистологической активности. В связи с этим приобретает важность комплексная оценка стимулирующих и подавляющих эффектов основной цепочки провоспалительных цитокинов в развитии патологического процесса на местном уровне.
Известно, что течение и исход заболевания определяется не просто повышением или снижением уровней цитокинов, а соотношением про- и противовоспалительных медиаторов [246, 260, 289, 443]. Как следует из полученных нами данных, зафиксировано значительное повышение исследуемых коэффициентов (ИЛ-1а/ИЛ-10, ФНО-а/ИЛ-Ю, ИЛ-12р70/ИЛ-12р40) в супернатантах гепатобиоптатов, что свидетельствует о преобладающем влиянии провоспалительных цитокинов над противовоспалительными и, соответственно, способствуют поддержанию иммунопатологического каскада клинико-лабораторных и морфологичеких изменений на локальном уровне.
В связи с чем, мы анализировали взаимосвязи между содержанием изучаемых цитокинов в разных биологических субстратах и клиническими симптомами, а также лабораторными и морфологическими параметрами при ХВГС. Выявленная высокая степень корреляции между содержанием сывороточного ИЛ-1а и уровнями АлАТ, общего белка, воспалительной инфильтрации ткани печени подтверждает мнение S. Kanzler et al. (2001) и И. Г. Никитина с соавт (2003), что гиперпродукция сывороточного ИЛ-1а усиливает транскрипцию и синтез фактора роста гепатоцитов, что приводит к нарушению морфологических и функциональных свойств печени [152, 457]. Однако, мы не получили значимой корреляции между содержанием указанного цитокина как в сыворотке крови, так и в ткани печени, и выраженностью внепеченочных проявлений заболевания, что не позволяет подтвердить мнение Д. X. Курамшина и соавт. (2002), В. Т. Ивашкина и соавт. (2003) о том, что ИЛ-1а вызывает выраженные системные реакции организма, обусловливая внепеченочные стигмы HCV-инфекции [64, 289].
Биологические эффекты системной активности ФНО-а и ИЛ-4 очень разнообразны и перекликаются с ведущими клинико-патогенетическими синдромами при ХВГС [178, 238, 378]. Нами установлена достоверная связь уровней ИЛ-4 и ФНО-а в сыворотке крови и супернатанте печени с клиническими показателями, отражающими активность системного воспалительного процесса при ХВГС, что можно объяснить в рамках концепции активации клеток макрофагальной системы, сопровождающейся реактивным увеличением размеров печени, селезенки, лимфоузлов (за счет нарастания пула тканевых макрофагов) и повышенной секрецией провоспалительных цитокинов. Известно, что гиперпродукция ФНО-а в сочетании с гиперсинтезом факторов роста (ГМ-КСФ и ТФР-р) способствует развитию отека тканей, что возможно объясняет формирование гепатомегалии у больных с заболеваниями печени [268, 401, 484, 505].
Нами зафиксирована зависимость между проявлениями энцефалопатии и уровнями ИЛ-12р40 и ИЛ-12р70 в сыворотке крови. Это подтверждает данные литературы о том, что гиперпродукция ИЛ-12р70 при инфекционном процессе может привести к избыточной активации иммунной системы с развитием иммунопатологических реакций [257, 282]. В пользу последнего утверждения свидетельствуют данные, полученные при изучении корреляции между показателями содержания их локальных уровней и выраженностью активности патологического процесса (ИГА), фиброза в печени.
Характерным клиническим проявлением ХВГС у большинства больных был астенический синдром (58,8%), несмотря на низкую активность воспалительного процесса в печени (судя по активности АлАТ и результатам гистологического исследования). Учитывая, что у данного контингента больных в супернатантах гепатобиоптатов обнаружены повышенные количества цитокинов по сравнению с контролем, можно предположить, что такие проявления заболевания, как вялость, слабость, изменение аппетита, тяжесть в правом подреберье, лимфаденопатия частично находятся под контролем цитокинов (ИЛ-la, ИЛ-4, ИЛ-12р40, ИЛ-12р70, ИФН-у и ФНО-а), что подтверждалось коэффициентом корреляции высокой значимости между их локальным уровнем и степенью выраженности клинических проявлений. В то же время, как подобной корреляции с сывороточными показателями не обнаружено.
Наши исследования показали, что количество провоспалительных цитокинов (ИЛ-la, ФНО-a), изомеров ИЛ-12 - р40 и р70, а также противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-10) значительно повышается как в сыворотке крови, так и в супернатанте гепатобиоптатов по мере прогрессирования фиброза. Это свидетельствует о том, что при ХВГС чрезмерное повышение как системного, так и локального уровней ФНО-a, ИЛ-4, ИЛ-10 на фоне функционального дефицита Thl-лимфоцитов, активации гуморального звена иммунитета усугубляет прогрессирующий характер воспаления. Аналогичные предположения высказаны и другими учеными [96, 189, 210, 235, 254, 325, 415]. М. Neuman с соавторами [334] считают, что уровень ФНО-а в сыворотке крови отражает степень воспалительной активности в ткани печени. По мнению Е. А. Лукиной с соавторами (2000), Д. А. Гусева с соавторами (2001), А. В. Астахина с соавторами (2002) уровень ИЛ-1а отражает дисфункцию печени при ХВГС лучше, чем биохимические параметры ее воспаления [32, 194, 235].
При изучении корреляционных взаимосвязей между исследуемыми цитокинами в различных биологических субстратах (сыворотке крови и супернатантах биоптатов печени) и выраженностью фиброза печени в баллах выявлена высокая степень корреляции между параметрами ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-12р70 и ФНО-а, что дает возможность использования их в качестве достоверных маркеров выраженности гепатоцеллюлярного повреждения. Кроме этого, полученные данные свидетельствуют о том, что на уровне органа-мишени имеются проявления системных нарушений иммунореактивности, на которые накладываются патологические процессы, в большей степени характерные для воспалительных повреждений ткани печени и процессов тканевой дегенерации. Наиболее значимыми для оценки выраженности фиброза явилось повышение уровней сывороточных цитокинов: ИЛ-4 (>5,6 пг/мл), ИЛ-10 (>35 пг/мл), ФНО-а (>14 пг/мл) и ИЛ-12р70 (>8,5 пг/мл). Следовательно, определенные интервалы параметров иммунитета могут служить критериями неблагоприятного течения болезни в отношении фиброзообразования.
Результаты морфологических исследований гепатобиоптатов у больных ХВГС свидетельствуют о наличии у всех пациентов белковой дистрофии гепатоцитов (100%), преобладании внутридольковых лимфоцитарных инфильтратов (90,7%) и различной степени выраженности лимфо-плазмоцитарной инфильтрации перипортальной соединительной ткани (80,1%) и фиброза (78,2%). Наши данные согласуются с данными морфологических исследований большинства ученых, считающих, что к характерным для ХВГС, хотя и не патогномоничным признакам, при морфологическом исследовании прижизненных биопсий печени относят: лимфоидную инфильтрацию портальных трактов, образование лимфоидных фолликулов, лимфоидную инфильтрацию долек, стеатоз, ступенчатые некрозы, фиброз и повреждение мелких желчных протоков [210, 318, 505]. Эти изменения обычно встречаются в различной комбинации, определяя степень гистологической активности и стадию гепатита. Выраженность указанных изменений в наших исследованиях зависела от давности инфекционного процесса. Гиперплазия лимфоидной ткани портальной стромы в виде формирования фолликулоподобных образований наблюдалась в случаях давности инфицирования HCV свыше 5 лет в 93,3% случаев. Деструкция эпителия желчных протоков и стеатоз гепатоцитов зафиксированы с частотой 83,3% и 88,9% соответственно также при сроке инфицирования более 5 лет. Результаты наших исследований совпадают с данными литературных источников, где указана связь вышеуказанных морфологических изменений с давностью заболевания [79, 211, 323,426].
По результатам проведенных морфологических исследований фиброз при ХВГС в большинстве случаев (60%) характеризовался невысокой интенсивностью (F0 или FI). При этом склеротические изменения касались прежде всего портальной стромы. В 21,4 и 7,1% случаев зарегистрирован умеренно-выраженный (FII) и выраженный (Fill) фиброз с формированием портопортальных септ. Степень активности патологического процесса у большинства больных расценена как слабая (55,7%). Важное практическое значение имеют результаты сопоставления ориентировочных сроков с момента инфицирования HCV и стадии фиброза. Полученные данные свидетельствуют о том, что случаи с незначительными признаками фиброза печени (FI) составляют большую часть наблюдений в подгруппах пациентов ХВГС с длительностью предполагаемого инфицирования не более 5 лет (87%). Доля случаев со II стадией фиброза наиболее велика (58,5%) в группе пациентов с большой давностью инфицирования (более 5 лет), однако в единичных наблюдениях, где была установлена III стадия фиброза, давность инфицирования HCV была в пределах 1-5 лет (6,7%). Наши данные согласуются с мнением большинства исследователей о прогрессировании склеротических изменений в печени по мере увеличения давности хронической HCV-инфекции [226, 277].
При гистологическом анализе гепатобиоптатов больных ХВГС нами установлена различная степень выраженности дистрофических, некрозо-воспалительных и склеротических процессов. В гепатобиоптатах с ИГА не более 6 баллов и I-II степенью фиброзирования выявлялась преимущественно зернистая и гидропическая (85,7%), реже (14,3%) - жировая дистрофия гепатоцитов, а также немногочисленные зоны некроза гепатоцитов. Портальные тракты оказались умеренно расширенными и фиброзированными. Отмечалась также лимфоидная инфильтрация: умеренно выраженная - в 30% биоптатах печени, густая - в 56% препаратах. При увеличении ИГА до 6-13 баллов отметили увеличение степени выраженности дистрофических изменений гепатоцитов с полиморфизмом ядер и большой частотой встречаемости зон ступенчатых некрозов. Наблюдали также зоны мостовидных некрозов перенхимы печени (9,4%).
Выявлена слабая корреляционная связь между уровнем активности АлАТ и некрозами гепатоцитов при ХВГС, что свидетельствует о меньшем значении этого показателя при суждении о морфологической активности гепатита. В связи с этим представляется важность диагностической пункции печени для определения истинной активности процесса. При этом в группе пациентов с нормальным уровнем АлАТ в сыворотке крови выявлены самые различные варианты активности гепатита - от минимальной до высокой. Следует подчеркнуть, что в данной группе пациентов преобладали минимальная и слабая активность гепатита. Морфологическая составляющая ИГА у пациентов с нормальным уровнем АлАТ сыворотки крови представлена в основном не некротическим компонентом, а клеточной инфильтрацией, активацией купферовских клеток, пролиферацией эпителия желчных протоков (75,8%). В первую очередь, повышенная активность АлАТ определялась внутридольковым компонентом воспаления, что подтверждалось достоверной ее взаимосвязью с выраженностью внутридольковых некрозов и воспалительной инфильтрации долек. Несколько в меньшей степени цитолитический синдром зависел от портального компонента воспаления за счет перипортальных некрозов и воспалительной инфильтрации в портальных трактах. Выявленная нами зависимость цитолиза гепатоцитов от выраженности морфологических изменений не соответствует результатам некоторых исследований, свидетельствующих об отсутствии значимой корреляции между морфологическими и лабораторными показателями при HCV-инфекции [376, 495, 529]. Более того, нередко наблюдаются выраженные гистологические изменения печени, в том числе с развитием цирроза, но без цитолиза гепатоцитов [506]. По данным М. L. Shiffman et al. (2000) и С. Rigamonti et al. (2002), примерно каждый 6-й пациент с ХВГС со стойко нормальным уровнем
АлАТ имеет выраженный фиброз печени, который диагностируется только по морфологическим данным, свидетельствуя о прогрессировании инфекционного процесса [326, 394]. Однако другие исследователи подтверждают наличие взаимосвязи между цитолизом гепатоцитов и степенью активности воспаления в печени [61, 79, 99, 210, 254, 462, 495].
В наших исследованиях в подгруппе пациентов без клинических проявлений болезни и с нормальными показателями АлАТ доля лиц с минимальной активностью процесса составила 50%, среди пациентов с признаками слабой активности таких было почти столько же — 43,8%, с умеренной активностью — 6,2%, тогда как с высокой активностью пациентов не выявлено. Наряду с этим по мере возрастания активности процесса, в особенности умеренного и выраженного типа, увеличивалась доля лиц, у которых клинически выраженные признаки болезни сочетались с повышенными показателями АлАТ. При этом наблюдалось уменьшение количества пациентов с минимальной и слабовыраженной активностью воспалительного процесса в печени. В целом преобладала группа больных, у которых практически отсутствовали клинические проявления заболевания и был выявлен цитолиз различной выраженности, а степень активности патологического процесса характеризовалась в основном как слабовыраженная (70%). Полученные нами данные совпали с исследованиями М. Persico с соавторами (2000) и Т. М. Игнатовой (2002), свидетельствовавшими об отсутствии убедительной зависимости выраженности клинической симптоматики от степени патоморфологических изменений в печени у пациентов с ХВГС [70, 437].
Известно, что отек ткани, являясь признаком воспалительного процесса, обеспечивается повышенной концентрацией в тканях печени ИЛ-1 и ФНО-а, локально продуцируемых клеточными элементами воспаления [119, 132, 137, 309]. В наших исследованиях констатирована локальная гиперпродукция указанных цитокинов. При этом в гепатобиоптатах большинства больных были обнаружены признаки увеличения объема периваскулярной соединительной ткани вокруг портальных и печеночных вен (87%). Нарушение дольковой архитектоники органа сопровождалось значительными дистрофическими изменениями гепатоцитов с разрушением пограничной пластинки и расширением пространств Диссе (75%). В просветах синусоидов и портальных трактах наблюдалась гиперплазия клеток Купфера и эндотелиальных клеток (67%). Явно уменьшалось соотношение ядра и цитоплазмы в этих клетках (59%), что может расцениваться как морфологический эквивалент их сниженной функциональной активности. В зонах прогрессирующего фиброза число функционально активных макрофагов было также снижено (43%). Портальные тракты при этом были умеренно расширенными и фиброзированными, с формированием септ и выраженной лимфогистиоцитарной инфильтрацией, иногда проникающей за пределы пограничной пластинки (75%). Реактивные изменения микроциркуляторного русла печени и клеточных элементов синусоидов у больных ХВГС характеризовались также лимфоидной инфильтрацией синусоидов (85%).
Нами установлены прямые достоверные взаимосвязи между гистологическими показателями, характеризующими активность патологического процесса в портальных трактах. Причем отсутствовала взаимосвязь между внутридольковыми некрозами и гистологическими показателями, характеризующими активность патологического процесса в портальных трактах, в частности перипортальными некрозами. Полученные нами данные согласуются с результатами исследований, в которых статистически значимая корреляция между степенью активности патологического процесса в печени и гистологическими признаками, характеризующими внутридольковый компонент воспаления, а также отсутствие взаимосвязи между последними и показателями портального компонента воспаления при ХВГС, позволяют предполагать существование двух процессов, протекающих в печени. Один из них протекает в печеночных дольках и связан с цитопатическим действием вируса вследствие его постоянной репликации, что в свою очередь приводит к дистрофии и некрозу гепатоцитов, обусловливая цитолитический синдром. Другой патологический процесс развивается в портальных трактах. Он практически не связан с первым и определяется, вероятно, иммуноопосредованными механизмами, в частности, описываемыми в литературе, воздействиями цитотоксических Т-лимфоцитов [61, 236, 372, 466, 521]. Это доказывают результаты проведенного нами анализа корреляционных взаимосвязей между локальным уровнем цитокинов в органе-мишени - печени и некоторыми гистологическими параметрами внутридолькового и портального воспаления у больных ХВГС. Здесь обнаружена значимая корреляция между показателями, характеризующими активность патологического процесса в портальных трактах печени и концентрацией таких локальных цитокинов как ИЛ-4, ИЛ-10, ФНО-а и изомера ИЛ-12р70. В то же время, отсутствовала зависимость между последними и внутридольковыми составляющими воспаления. Таким образом, тесная взаимосвязь между уровнями локальных цитокинов, таких как ИЛ-4, ИЛ-10, ФНО-а, ИЛ-12р70 и гистологическими параметрами портального воспаления у больных ХВГС свидетельствует об иммуноопосредованных механизмах воспаления, протекающего в печени.
В настоящее время доказана возможность репликации HCV не только в гепатоцитах, но и периферических мононуклеарных клетках крови, в нейтрофилах, эритроцитах, тромбоцитах, в клетках костного мозга, селезенки и лимфатических узлов. Получены также данные, не исключающие возможность репликации HCV в других органах и тканях [45, 251]. Присутствие РНК установлено нами в 80% образцов пункционной биопсии печени. При исследовании лейкоцитов периферической крови и сыворотки крови пациентов РНК вируса выявили в 60% и в 56,7% исследуемых образцов соответственно. При этом одновременно во всех трех биологических субстратах РНК HCV определялась у 30% пациентов, у 20% РНК обнаружена только в гомогенизатах печени и клетках крови, но не выявлена в сыворотке крови. Между обнаружением РНК в крови и печеночной ткани не наблюдалось взаимосвязи. Необходимо отметить, что только у 10% обследованных РНК HCV не выявлена ни в одном из возможных клинических образцов. Наши данные согласуются с результатам исследований Е. И. Лакиной с соавторами (2000), Н. В. Бушуевой с соавторами (2003), когда при естественном течении хронической HCV-инфекции РНК HCV выявляется в ткани печени у 89-95% больных, мононуклеарных клетках - у 84-85%, в сыворотке крови - у 79-88% больных [45, 101]. Анализируя представленные данные, можно заключить, что инфицирование HCV представляет распространенный системный персистирующий процесс с поражением не только органа-мишени (печени), но и других систем, обусловливающий внепеченочные проявления заболевания. Необходимо отметить, что при HCV-инфекции, с одной стороны, большинство авторов ассоциируют различные некрозо-воспалительные изменения в печени с наличием РНК HCV [45, 338], отвергая точку зрения ряда ученых о существовании «здоровых РНК-позитивных носителей» [70, 101, 140]. С другой стороны, большая часть исследователей не находят зависимости между выраженностью активной вирусной репликации и степенью активности патологического процесса в печени [376, 420, 506]. Нами выявлена статистически достоверная сопряженность высокого уровня фиброза с частотой выявления РНК во всех трех биологических субстратах (сыворотке крови, клеточном инфильтрате и гомогенизате гепатобиоптатов), что указывает на влияние вирусной репликации на гепатоцеллюлярное повреждение. При этом частота выявления РНК при минимальной активности патологического процесса была максимальной в лейкоцитах крови и гомогенизатах печени (80% и 70% соответственно). В то время как в сыворотке крови наиболее часто (60%) вирусный геном определялся при ИГА от 4 до 8 баллов. По мере прогрессирования гистологической активности (ИГА 9-12 баллов) РНК одинаково часто определялась в сыворотке крови и гомогенизатах печени (40% в обоих случаях). При этом репликация HCV не коррелирирует с активностью ХВГС, оцениваемой по уровню повышения АлАТ.
Как было указано в литературном обзоре, повышение уровня продуктов липопероксидации в органах и тканях при вирусном гепатите оказывает неблагоприятное влияние на структурно-функциональное состояние клеток, в том числе гепатоцитов. Полученные нами данные свидетельствуют об увеличении интенсивности процессов ПОЛ при хронической HCV-инфекции, что считается общепризнанным [93, 126, 169]. При этом отмечена корреляционная связь продуктов ПОЛ с биохимической и гистологической активностью и стадией хронизации процесса у всех больных ХВГС. Наиболее сильные взаимосвязи активности гепатита отмечены с уровнями триенкетонов и основанием Шиффа. Содержание ДК имело более сильную корреляцию с гистологической стадией хронического процесса, чем с его активностью, что подтверждает важную роль метаболических нарушений в предопределении течения и исходов гепатита. Полученные нами данные согласуются с мнением большинства ученых о роли нарушения равновесия системы ПОЛ/АОЗ с накоплением токсических форм свободных радикалов и реактивных метаболитов при одновременном наличии иммунологических нарушений в патогенезе вирусного повреждения печени, в частности при наличии HCV [46, 118, 134, 204]. Дисбаланс в системе ПОЛ/АОЗ и в составе липидов может быть ответственным за прогрессирование заболевания, развитие цирроза печени, а также появление такого грозного осложнения, как малигнизация.
Нами впервые проведено исследование взаимодействий между показателями процессов ПОЛ в клетках крови и параметрами цитокинового профиля в биоптате печени. Выявлено наличие зависимости между активацией иммунологических показателей и процессами деструкции клеточных биомембран, на что указывают наличие прямой средней корреляционной связи между содержанием оснований Шиффа и уровнями локальных ИЛ-10, ИЛ-12р70 и ФНО-а, показателями триенкетонов и содержанием локального ФНО-а, параметрами ИО и уровнем локального ИЛ-la, а также обратной корреляционной связи между содержанием ДК и уровнем локального ИЛ-2, содержанием ИО и уровнем локального ИФН-у. Полученные результаты свидетельствуют о том, что при ХВГС дисбаланс системы цитокинов на локальном уровне ассоциируется с активацией процессов ПОЛ, что позволяет рассматривать печень как орган-мишень окислительного повреждения или окислительного стресса [134, 118, 145, 204]. Считают, что чрезмерная активация цитокиновой сети с гиперпродукцией преимущественно провоспалительных цитокинов, генерацией активных форм кислорода и последующим истощением антиоксидантного потенциала сыворотки крови являются определяющими звеньями патогенеза ХВГС и факторами неэффективности этиотропной терапии [124, 495]. Анализ данных литературы [17, 69, 93, 224, 259, 295, 357] указывает на то, что генерация АФК и процесс ПОЛ взаимосвязаны и носят потенцирующий характер. Липопероксидация, по сути, является процессом генерации АФК, а инициация ПОЛ определяется влиянием АФК на ненасыщенные липиды. Помимо этого АФК способствуют секреции цитокинов (ФНО-а, ТФР-0, ИЛ-8) мононуклеарными фагоцитами, потенцирующих указанные патологические процессы [36, 357].
При хронической HCV-инфекции в организме развиваются количественные изменения белков острой фазы воспаления, в частности al-КГП, обладающих антиоксидантными свойствами, разобщаются связи между продукцией белков острой фазы и синтезом промежуточных продуктов ПОЛ, выраженных в большей степени на локальном уровне [126, 146, 155, 444]. В связи с чем, представляет интерес оценка взаимоотношений al-КГП и показателей, характеризующих перекисные процессы в организме при ХВГС с учетом цитокинового профиля и морфологических изменений в печени. Нами установлено, что в сыворотке крови наблюдалось достоверное увеличение содержания al-КГП почти в 6 раз по сравнению с нормой. В то время как в супернатанте гепатобиоптатов уровень al-КГП превышал нормальные значения более, чем в 8 раз, однако его антиоксидантная активность была изменена. Это иллюстрируется отсутствием статистической достоверности корреляционной связи между конечным продуктом ПОЛ крови и уровнем al-КГП в ткани печени у больных ХВГС. Вероятно, вследствие этого увеличивается интенсивность процессов перекисного окисления и происходит накопление конечных продуктов ПОЛ, что влияет на цитокиновую и морфологическую архитектонику пораженного органа-мишени. Доказательством этого служит наличие значимой корреляции между уровнем al-КГП и локальным содержанием цитокинов, таких как ИЛ-la, ИЛ-4, ИЛ-10 и ФНО-a. Кроме этого, обнаружена значимая корреляция изучаемого показателя с активностью стадии (фиброзом) хронического процесса в печени.
Важное значение в развитии «окислительного стресса» придается фагоцитам — нейтрофилам и моноцитам, которые являются основными продуцентами кислородных радикалов [36, 111, 357]. Полученные нами результаты низких значений показателей стимулированного НСТ-теста по отношению к показателям НСТ-спонтанной пробы свидетельствуют о сниженном ответе системы фагоцитов на активирующие факторы, истощении их кислородзависимого потенциала при хронической HCV-инфекции. Установлена слабая активация фагоцитов с истощением резервных возможностей кислородозависимых механизмов их бактерицидности, сопряженной с гиперпродукцией ИЛ-8, ИЛ-10 и ГМ-КСФ при обострении заболевания.
Функционирование иммунной системы находится в тесной связи с процессами ПОЛ и синтезом NO. В связи с чем, общепризнано важное значение NO в защитных реакциях, опосредованных через иммунную систему организма, в частности, N0 может быть отведена роль эндогенного иммуномодулятора [39, 206]. Доказав регуляторную функцию NO в изменении метаболизма в гепатоцитах, ряд исследователей предположили влияние нитроксидергии на жизнеспособность печеночных клеток при заболеваниях данного органа [30, 66, 173]. Наши исследования показали, что наряду с системными, имеет место преобладание местных механизмов нарушений нитроксидергических процессов при хронической HCV-инфекции в органе-мишени. При этом еще более выраженные нарушения указанных процессов на местном уровне зарегистрированы при высокой активности патологического процесса в ткани печени. Нами впервые выявлены корреляционные связи между показателями продуктов ПОЛ в сыворотке крови и локальными уровнями метаболитов N0. Известно, что степень индукции провоспалительных цитокинов при обострении хронической HCV-инфекции определяет выраженность агрессии свободных кислородных радикалов в отношении печеночной клетки [29, 31, 133]. Вследствие этого увеличивается интесивность процессов перекисного окисления и происходит накопление конечных продуктов ПОЛ, что позволяет рассматривать печень как орган-мишень окислительного повреждения. Установлено, что функционирование иммунной системы находится в тесной связи не только с процессами ПОЛ, но и синтезом NO [155, 193, 408]. В связи с чем представлял интерес изучить взаимосвязи параметров цитокиновой архитектоники с состоянием нитроксидергических процессов в организме больных ХВГС. Высокий уровень генерации NO обусловлен активацией i-NOS, которая экспрессируется в гепатоцитах цитокинами ИЛ-1, ФНО-а, ИФН-у [239, 512]. Наши исследования позволили установить достоверные прямые корреляции локального уровня метаболитов N0 и локальных концентраций ИЛ-1а и ФНО-а. Полученные результаты свидетельствуют о том, что степень индукции провоспалительных цитокинов при обострении хронической HCV-инфекции определяет выраженность агрессии свободных кислородных радикалов в отношении печеночной клетки. В то же время уровень локального ИЛ-4 достоверно коррелировал с содержанием локальных метаболитов N0 в группе больных с умеренной и выраженной стадией фиброза. Вероятно ИЛ-4 не способен ингибировать синтез NO в уже активированных ФНО-а и ИЛ-1 макрофагах.
При этом была определена обратная зависимость между NO и локальной концентрацией ИЛ-2 при появлении и прогрессировании фиброза. Полученные результаты отражают взаимосвязь нитроксидергических процессов в печени и цитокинового дисбаланса как единого иммунопатологического механизма гепатоцеллюлярного повреждения вследствие инициации окислительного стресса. При изучении содержания метаболитов оксида азота в сыворотке крови и супернатантах гепатобиоптатов в зависимости от генотипа HCV достоверных отличий не обнаружено.
Апоптоз как активный процесс программированной гибели клеток участвует в процессе развития организма, регулирует численность клеток в ткани, является основой многих иммунных реакций, представляет собой механизм гибели клеток, подвергшихся действию различных вредоносных факторов [7, 86, 248]. Особую актуальность приобретает изучение апоптоза при хронических вирусных заболеваниях печени, при которых он может быть как результатом прямого воздействия вируса, так и опосредованным иммунной реакцией [186]. Результаты наших исследований свидетельствуют о повышенном количестве CD95+ клеток в гомогенизатах печени у больных ХВГС, что согласуется с мнениями G. Kalkeri с соавт. (2001) и Н. В. Матаниной (2005) о повышенной экспрессии FAS-R на мембране гепатоцитов, инфицированных вирусом HCV-инфекции [129, 375]. Нами установлено, что у пациентов с минимальной и слабовыраженной активностью процесса уровень клеток, содержащих на своей поверхности маркер - CD95+, был достоверно выше, чем при умеренной активности ИГА. При этом зафиксировано достоверное снижение количества CD95+ клеток в гомогенизатах печени у пациентов с более высокими показателями ИГА и стадии фиброза. Обнаруженные более низкие значения антигена CD95+ в клетках гомогенизатов печени у пациентов с выраженным фиброзом, вероятно, являются следствием частичного замещения печеночной ткани на соединительную и, соответственно, снижением экспрессии Fas-антигена на гепатоцитах. Это указывает на существенную роль механизмов програмированной гибели клеток в патогенезе ХВГС. Однако в настоящее время существуют противоречивые данные о роли апоптоза в патогенезе гепатита С. Так, S. Antonaci с соавт. (1998) и F. Farinati с соавт. (2001) при обследовании пациентов с ХВГС выявили, что экспрессия антигена CD95+ была существенно повышена на мембране гепатоцитов, инфицированных HCV, и прямо коррелировала с гистологической активностью гепатита [301, 383]. Другие авторы, напротив, обнаружили достоверное снижение количества клеток печени в состоянии апоптоза у пациентов с более высокими показателями ИГА и АлАТ [303]. В некоторых работах показано отсутствие корреляции между экспрессией CD95+ и активностью ХВГС [270, 353]. Согласно нашим исследованиям, снижение апоптотической активности клеток печени играет роль в прогрессировании некрозовоспалительных повреждений печени и может свидетельствовать об усилении дисфункции иммунной системы по мере прогрессирования болезни. Полученные результаты можно объяснить тем, что чаще причиной апоптоза при инфекции гепатотропными вирусами служит не прямое цитотоксическое действие вируса, а иммунная реакция NK- и Т-лимфоцитов на его антигены, расположенные на поверхности инфицированных гепатоцитов [175]. Вопрос о том, как вирусы гепатита С, находясь в клетках, вызывают увеличение экспрессии FAS, нуждается в дальнейшем изучении. Сведения, имеющиеся не сегодняшний день, противоречивы: в одних исследованиях показана корреляция между присутствием вируса в гепатоцитах и повышенной экспрессией FAS [4, 384], в других подобная связь не выявлена [513].
Патогенетическая роль СБ95+-зависимых механизмов гибели клеток печени носит двойственный характер: с одной стороны это ограничение иммунного воспаления и цитотоксичности в отношении гепатоцитов, с другой стороны — уменьшение интенсивности противовирусного иммунитета и ускользание вируса от эффекторных механизмов иммунной системы [303, 347].
Исходя из этого представляет интерес оценка взаимоотношений между состоянием апоптоза и цитокиновой архитектоники непосредственно на органном уровне, в органе-мишени, печени, при хронической HCV-инфекции.
Установлена достоверная отрицательная корреляция между концентрацией локальных цитокинов ФНО-а, ИЛ-1а, ИЛ-10 и прямая корреляция ИФН-у, ИЛ-2 и количеством проапоптотических С095+-клеток, что, вероятно, свидетельствует о снижении противовирусной защиты на органном уровне с ослаблением апоптотических механизмов, способствуюших персистенции HCV-инфекции.
Изучение эффективности противовирусной терапии ХВГС и внедрение перспективных методов лечения являются теми направлениями, которые интенсивно реализуются на протяжении последнего десятилетия. Несмотря на успехи комбинированной терапии ИФН-а и рибавирином, остается достаточно многочисленная группа больных ХВГС, не отвечающих на лечение или демонстрирующих рецидив заболевания в течение ближайшего времени после прекращения терапии.
P. Ferenci с соавторами (2001) было показано, что положительный терапевтический эффект стандартной терапии интерфероном и рибавирином достигается в случаях «переключения» иммунного ответа с ТЬ2-типа на Thl-тип [331]. Выявленные нами изменения в динамике содержания цитокинов на фоне проводимой комбинированной противовирусной терапии свидетельствуют о разнонаправленном характере их профиля у больных ХВГС в зависимости от вирусологического ответа. Полученная разнородность показателей цитокинов могла отражать различное функциональное состояние Т-лимфоцитов у больных со сниженной и сохранной пролиферативной активностью Т-клеток в ответ на комбинированную интерферонотерапию. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что положительный эффект стандартного противовирусного лечения у больных ХВГС ассоциировался с повышением уровня Thl цитокинов (ИФН-у, ИЛ-2), снижением уровней провоспалительных цитокинов, таких как, ФНО-а, ИЛ-1а, ИЛ-12 (ИЛ-12р40 и ИЛ-12р70) и снижением содержания противовоспалительного цитокина ИЛ-10. При этом он был зафиксирован у пациентов с отсутствием Т-клеточной анергии, условно названных «реактивными». Полученные нами данные частично согласуются с результатами P. Ferenci с соавторами (2001) и Н. Wedemeyer (2003), которые считают, что комбинация ИФН-а с рибавирином вызывает умеренное повышение ТЫ-цитокинов (ИФН-у, ИЛ-2, ИЛ-12) [331, 527].
Кроме этого важно отметить, что в группе «реактивных» больных уровень метаболитов оксида азота снижался на фоне стандартной терапии. Это позволяет считать, что оценка динамики метаболитов оксида азота в сыворотке крови больных с существенным снижением его уровня является биохимическим признаком эффективности противовирусной терапии.
С учетом полученных результатов можно предположить, что эффективность противовирусной терапии прежде всего зависит от выраженности Т-клеточной анергии. Установленная корреляция между содержанием таких цитокинов, как ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-12р70 и ФНО-а непосредственно в ткани печени до лечения и в сыворотке крови через 12 недель от начала комбинированной терапии ХВГС, может рассматриваться в качестве прогностических признаков (предикторов) вирусологического ответа на комбинированную противовирусную терапию, не прибегая к биопсии.
Повышенное содержание Th2 клеток и их цитокинов при ХВГС может снижаться при успешной комбинированной терапии рибавирином и ИФН-а [421, 517]. Кроме того, у 38,9% больных ХВГС на фоне интерферонотерапии развивается вторичная недостаточность клеточного звени иммунитета, риск развития которой возрастает при увеличении длительности и дозы полученного ИФН-а [137]. Для повышения эффективности интерферонотерапии необходимо стимулировать Thl звено иммунитета, для чего исследуется эффективность различных препаратов, в том числе иммуномодуляторов.
По нашим данным, выявленный дефект, представленный Т-клеточной анергией у 44,4% больных ХВГС на фоне проводимой комбинированной противовирусной терапии, служил показанием к назначению иммунокорригирующей терапии рекомбинантным ИЛ-2 у данной категории больных.
Суммируя общие изменения в цитокиновом профиле и показателях оксидативного стресса у пациентов ХВГС, произошедшие после курса лечения рекомбинантным ИЛ-2 на фоне продолжающейся противовирусной терапии, можно отметить следующие тенденции:
- отмечается активация Thl, на что указывает положительный баланс ИЛ
2;
- снижение уровня ИЛ-1а, ИЛ-12р70 и ФНО-а указывает на угасание воспалительной реакции;
- снижение уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови, что указывает на нормализацию нитроксидергических процессов.
В связи с чем, нами предложен алгоритм контроля эффективности противовирусной терапии с учетом иммунологических показателей для оптимизации этиопатогенетической терапии ХВГС.
Как показали наши исследования, отсутствие вирусологического ответа при проведении комбинированной противовирусной терапии с включением рекомбинантного ИЛ-2 сопряжено с нарушением активации Thl, связанной с низкими значениями содержания ИЛ-2 и сохранением воспалительной реакции, на что указывает стабильно высокий уровень ФНО-а в сыворотке крови. Кроме этого, неуспешность терапии в данной группе можно связать с вирусологическими особенностями, т.е. lb генотипом, который зафиксирован у всех больных указанной группы.
Таким образом, несмотря на существенный прогресс в области изучения HCV, до настоящего времени отсутствуют четкие данные о механизме персистенции вируса. Современные знания и концепции, касающиеся иммунопатогенеза HCV-инфекции, характеризуются как «неразгаданная тайна», однако, по мнению большинства исследователей, именно Т-клеточному иммунному ответу принадлежит основная роль в развитии и исходе заболевания. С учетом полученных данных нами предложена схема иммунопатогенеза ХВГС (рис. 8.1). Нашими исследованиями показано, что нарушение баланса продукции цитокинов Thl/Th2 клетками на системном и локальном уровнях играет важную роль в иммунопатогенезе HCV-инфекции, способствуя поражению печени, усиливая процессы прогрессирования фиброза и портального воспаления у больных ХВГС. Это связано прежде всего со способностью ИЛ-4 и ИЛ-10 ингибировать функции Thl и угнетать продукцию ИФН-у и ИЛ-2, что является одним из механизмов нарушения адекватного иммунологического реагирования при HCV-инфекции. Эти нарушения в большей или меньшей степени могут быть преодолены с помощью лечения больных препаратами ИФН-а в комбинации с рибавирином. В настоящее время во многих лабораториях мира ведутся интенсивные исследования, сфокусированные на Т-клеточном иммунитете при HCV-инфекции и возможных подходах к усилению его эффективности, а также на патогенетических механизмах развития гепатоцеллюлярных повреждений при HCV-инфекции. Лавинообразный поток информации свидетельствует также о накоплении знаний в области идентификации иммунологических маркеров, позволяющих предсказать вероятность положительного ответа на интерферонотерапию. С этой точки зрения прогностические иммунологические показатели предложенные нами для эффективности противовирусной терапии, следует рассматривать как необходимый компонент показаний для назначения противовирусной терапии. Выявленные иммунные нарушения на фоне комбинированной терапии ХВГС у неответивших на лечение, побудили нас к
Обозначения: 4 » прямая корреляционная зависимость ч> обратная корреляционная зависимость
Рис. 8.1. Роль системы цитокинов в патогенезе ХВГС. поиску подходов, позволяющих их устранить. Обоснована эффективность применения рекомбинантного ИЛ-2 в комбинации с противовирусной терапией, поскольку доказана его роль сдвигать равновесие Thl/Th2 в сторону Thl, что снижает выработку провоспалительных цитокинов и ликвидирует дефицит эндогенного ИЛ-2.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Скляр, Лидия Федоровна
1. Авезов, С. А. Иммунные механизмы холестаза при вирусных циррозах печени / С. А. Авезов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - Т. 12, № 5. - С. 79.
2. Актуальные проблемы гепатологии: эпидемиология вирусных гепатитов: приложение к CCCXXIII «Воен.-мед. журнала» / под общ. ред. И. М. Чижа, Л. Л. Галина / А. Л. Раков, Ю. В. Лобзин, В. В. Горбаков и др.- М., 2002. 96 с.
3. Апоптоз гепатоцитов при хронических вирусных гепатитах / Е. В. Дмитриева, Е. Ю. Москалева, А. О. Буеверов и др. // Мед. иммунология. -2002.- Т. 4, № 2. С. 235-236.
4. Апоптоз лимфоцитов и гранулоцитов периферической крови при хронических HBV- и HCV-инфекциях / А. О. Буеверов, Е. В. Тихонина, Е. Ю. Москалева и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. -№ 6. - С. 33-36.
5. Апоптоз мононуклеаров периферической крови при хроническом гепатите С и вирусно-алкогольном гепатите / А. Е. Грязин, А. О. Буеверов, В. Т. Ивашкин и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2005.-№4.-С. 35-40.
6. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунолошческом обследовании больных / А. А. Ярилин, М. Ф. Никонова, А. А. Ярилина и др. // Мед. иммунология. 2000. - Т.2, № 2. — С. 7-17.
7. Аруин, Л. И. Морфологическая классификация хронического гепатита / Л. И. Аруин // Арх. патологии. 1995. - № 3. - С. 4-6.
8. Аруин, Л. И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения / Л. И. Аруин // Клинич. медицина. 2000. - № 1. - С. 5-10.
9. Арутюнян, А. В. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма: метод, рекомендации / А. В. Арутюнян, Е. Е. Дубинина, Н. Н. Зыбина. СПб: Фолиант, 2000. - С. 77-78.
10. Балаян, М. С. Энциклопедический словарь — вирусные гепатиты / М. С. Балаян, М. И. Михайлов М.: Амипресс, 1999. - 320 с.
11. Барышников, А. Ю. Иммунологические проблемы апоптоза / А. Ю. Барышников, Ю. В. Шишикин М.: Эдиториал УРСС, 2002. - 320 с.
12. Белушкина, Н. Н. Молекулярные основы патологии апоптоза / Н. Н. Белушкина, С. Е. Северин // Арх. патологии. 2001. - № 1. - С. 51-60.
13. Биопсия печени: показания, противопоказания, методика проведения: методич. рекомендации / под ред. JI. Б. Лазебника; сост.: Л. Ю. Ильченко, И. П. Дьякова и др. М.: Анахарсис, 2004. - 16 с.
14. Биопсия печени: учеб.-метод. пособие / И. В. Маев, А. М. Чарный, Е. С. Вьючнова и др. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002 - 30 с.
15. Биохимическая составляющая иммунопатологии / А. М. Земсков, В. М. Земсков, В. А. Ворновский и др. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2000. - № 4. - С. 37-48.
16. Биохимические основы патологических процессов: учеб. пособие / под ред. Е. С. Северина. М.: Медицина, 2000. - 304 с.
17. Блохина, Н. П. Динамика морфологических изменений у пациентов с хроническим гепатитом С на фоне интерферонотерапии / Н. П. Блохина // Вирусные гепатиты. 2003. - №3(18). - С. 3-8.
18. Блюм, X. Е. Гепатит С: современное состояние проблемы / X. Е. Блюм // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2005. - № 1. — С. 20-26.
19. Бобкова, М. Р. Молекулярно-генетические методы в изучении эпидемиологии инфекций, возбудители которых передаются парентеральным путем: автореф. дис. . д-ра биол. наук / Бобкова М. Р. М., 2002. - 44 с.
20. Боровиков, В. П. STATISTICA статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В. П. Боровиков, И. П. Боровиков. - М.: Филинъ, 1998.-270 с.
21. Буеверов, А. О. Апоптоз и вирусные гепатиты / А. О. Буеверов // Вирусные гепатиты: информ. бюл. 2001. - № 1(11). - С. 12-14.
22. Буеверов, А. О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени / А. О. Буеверов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2002.-№4.-С. 21-25.
23. Бурневич, Э. 3. Новый взгляд на прогнозирование устойчивого вирусологического ответа при лечении гепатита С / Э. 3. Бурневич // Вирусные гепатиты, достижения и перспективы. 2003. - № 1(16). - С. 6-8.
24. Бурневич, Э. 3. Противовирусная терапия цирроза печени в исходе хронического гепатита С / Э. 3. Бурневич, Т. Н. Лопаткина, Е. Н. Никулкина // Вирусные гепатиты, достижения и перспективы. 2005. - № 2. - С. 3-10.
25. Вершинина, М. Ю. Клеточная чувствительность к интерферону и активность цитокинов при инфекции, вызванной вирусом гепатита С: дис. . канд. мед. наук / Вершинина М. Ю. М., 2002. - 120 с.
26. Ветра, Я. Я. Цитокины / Я. Я. Ветра, Л. В. Иванова, И. Э. Крейле // Гематология и трансфузиология. 2000. - Т. 45, № 4. - С. 45-49.
27. Взаимодействие вирусов гепатита В и С с клетками иммунной системы макроорганизма / В. Т. Ивашкин, С. Н. Маммаев, А. О. Буеверов и др. // Клинич. лаб. диагностика. 2000. - № 7. - С. 45-47.
28. Виноградов, Н. А. Синтез окиси азота в органиме больных вирусными гепатитами / Н. А. Виноградов // Антибиотики и химиотерапия. 2001. - Т. 6, №4.-С. 26-28.
29. Виноградов, Н. А. Моновирусные и микст-гепатиты и синтез оксида азота (NO) / Н. А. Виноградов // Материалы VIII съезда Итало-Российского общества по инфекционным болезням. СПб., 2003. — С.68-69.
30. Виноградов, Н. А. Монооксид азота (NO) и синтез альбумина при вирусных гепатитах / Н. А. Виноградов // Материалы VI Рос. съезда врачей-инфекционистов. СПб., 2003. - С.69-70.
31. Вирус гепатита С в клетках крови и костного мозга у больных с цитопеническим и миелопролиферативными синдромами / Е. А. Лукина, Е. П. Сысоева, А. Е. Гущин и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. - № 1(8). - С. 3-9.
32. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение / Ю. В. Лобзин, К. В. Жданов, В. М. Волжанин, Д. А. Гусев. СПб: Фолиант, 2003, - 192 с.
33. Вирусные гепатиты: пособие для врачей / А. Г. Рахманова, В. А. Неверов, Г. И. Кирпичникова и др. Кольцово: Вектор-Бест, 2002. - 57 с.
34. Вирхов, Р. П. Патология, основанная на теории ячеек (Целлюлярная патология): пер. с нем. / Р. П. Вирхов. М.: Типография, 1859. - 189 с.
35. Владимиров, Ю. А. Свободные радикалы в биологических системах / Ю. А. Владимиров // Соросовский образовательный журн. 2000. - Т. 6., № 12. -С. 13-20.
36. Владимирская, Е. Б. Апоптоз и его роль в регуляции клеточного равновесия / Е. Б. Владимирская // Клинич. лаб. диагностика. 2002. - № 11. — С. 25-32.
37. Влияние Беталейкина и IFNa на внепеченочную и печеночную репликацию вируса гепатита С / В. И. Кабанова, Н. И. Кузнецов, Е. С. Романова и др. // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4, №2. - С.117-118.
38. Влияние блокаторов NO-синтаз на иммунный ответ, монооксигеназную активность и перекисное окисление липидов в селезенке мышей / Т. В. Мартынова, И. Н. Алексеева, Т. М. Брызгина и др. // Мед. иммунология. 2003. - № 4. - С. 206.
39. Влияние полиморфизма генов IL-lp и IL-1RA на эффективность терапии рекомбинантным IL-ip (Беталейкин) больных хроническим вируснымгепатитом С / А. Ю. Громова, В. И. Кабанова, А. А. Казаков и др. // Цитокины и воспаление. 2004. - № 3. - С. 17-21.
40. Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции / Т. М. Игнатова, 3. Г. Апросина, В. В. Серов и др. // Рос. мед. журн. 2001. - № 2. - С. 13-18.
41. Возианов, А. Ф. Цитокины: биологические и противоопухолевые свойства / А. Ф. Возианов, А. К. Бутенко, К. П. Зак. Киев: Наукова думка, 1998. - 198 с.
42. Возианова, Ж. И. Сравнительное диагностическое значение биохимических показателей для раннего распознавания фульминантной формы вирусных гепатитов / Ж. И. Возианова, А. В. Шкурба, А. М. Печенка // Лаб. диагностика. 2005. - № 2. - С. 3-8.
43. Гарбузенко, Д. В. Механизмы регуляции регенерации печени (обзор литературы) / Д. В. Гарбузенко, Г. К. Попов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. - Т. 11., № 1. - С. 21-25.
44. Гейвандова, Н. И. Медиаторы воспаления в патогенезе, диагностике и лечении хронических вирусных заболеваний печени: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Гейвандова Н. И. Ставрополь, 2001. - 34 с.
45. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц: пер. с англ. М.: Практика, 1998.-459 с.
46. Голиков, В. П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний / В. П. Голиков. -М: ИД Медпрактика-М, 2004. 180 с.
47. Гольденберг, Е. А. Динамическая теория кроветворения и роль цитокинов в регуляции гемопоэза / Е. А. Гольденберг, А. М. Дыгай, В. 3. Жданов // Мед. иммунология. 2001. - Т. 3, № 4. - С. 487.
48. Громова, А. Ю. Полиморфизм генов семейства IL-1 человека / А. Ю. Громова, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. -2005. -Т.4, № 2.-С. 3-12.
49. Давтян, Т. JT. Модуляция вирусами активности цитокинов и хемокинов / Т. JI. Давтян, Ж. К. Искандарян, А. А. Галоян // Нейрохимия. 2002. - Т. 19, № 1. -С. 1-25.
50. Демьянов, А. В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / А. В. Демьянов, А. Ю. Котов, А. С. Симбирцев//Цитокины и воспаление. -2003.-Т. 2., № 3.-С. 20-35.
51. Динамика уровней С-реактивного белка и оксида азота при HBV-инфекции / В. П. Малый, Т. И. Лядова, С. Б. Лавелин и др. // Материалы VI Рос. съезда врачей-инфекционистов, 2003. СПб. - 2003. - С. 230.
52. Динамика уровня регуляторных цитокинов у больных вирусным гепатитом С / Е. В. Волчкова, М. Б. Свиридова, К. Т. Умбетова и др. // Гепатит С (Российский консенсус): тезисы докл. научно-практ. конф., 26-27 сентября 2000. М. - 2000. - С. 24-25.
53. Дмитриева, Е. В. Роль апоптоза в патогенезе заболеваний печени различной этиологии: автореф. дис. .д-ра мед. наук. / Дмитриева Е. В. М., 2003-45 с.
54. Дмитриева, Е. В. Роль апоптоза в патогенезе хронических вирусных гепатитов В и С // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии / Е. В. Дмитриева, Е. Ю. Москалева, Е. С. Северин. 2003. - Т. 13., №5.-С.7-13.
55. Дубинина, Е. Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей, при состояниях окислительного стресса / Е. Е. Дубинина//Вопр. мед. химии. -2001. Т. 47, № 6. - С. 531-561.
56. Ершов, Ф. И. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях / Ф. И. Ершов, А. Н. Наровлянский, М. В. Мезенцева // Цитокины и воспаление. -2004. — Т. 3, № 1. С. 3-6.
57. Жданов, К. В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Жданов К. В. СПб., 2000. - 48 с.
58. Жданов, К. В. Предварительные результаты терапевтической эффективности ронколейкина у больных хроническим вирусным гепатитом С / К. В. Жданов, Д. А. Гусев // Материалы симпозиума «Дни иммунологии». -СПб., 2003.-С. 44-45.
59. Жлоба, А. А. Лабораторная диагностика нарушений свободно-радикального метаболизма: метод, пособие / А.А. Жлоба СПб.: Изд. СпбМУ им. И.П. Павлова, 2001. - С. 25-27.
60. Журкин, А. Т. Влияние интерлейкина-2 на иммунологические и биохимические показатели больных хроническим гепатитом С / А. Т. Журкин, С. Л. Фирсов, М. В. Маркова // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2001.-№5.-С. 28-31.
61. Закиров, И. Г. Клинико-эпидемиологические и патогенетические аспекты хронических вирусных гепатитов: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Закиров И. Г.-СПб., 2002-47 с.
62. Закономерности персистенции HCV в плазме и лейкоцитах при хронической HCV-инфекции / Н. Д. Ющук, О. О. Знойко, Е. А. Климова и др. //
63. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. - № 4. — С. 59-63.
64. Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ / Д. К. Львов, Е. И. Самохвалов, С. Миширо и др. // Вопр. вирусологии. 1997 - № 4 - С. 157-161.
65. Зенков, Н. К. Окислительный стресс (биохимический и патофизиологический аспекты) / Н. К. Зенков, В. 3. Ланкин, Е. Б. Меныцикова. Минск: Наука/Интерпериодика, 2001. - 344 с.
66. Значение морфологических исследований в диагностике и лечении парентеральных вирусных гепатитов / К. В. Жданов, Ю. В. Лобзин, Д. А. Гусев и др. // Вирусные гепатиты (достижения и перспективы): информ. бюл. 2003. -№2 (17).-С. 11-16.
67. Зубова, С. Г. Молекулярные механизмы действия фактора некроза опухолей а и трансформирующего фактора роста (3 в процессе ответа макрофага на активацию / С. Г. Зубова, В. Б. Окулов // Иммунология. 2001. -№5.-С. 18-22.
68. Иванова, М. Р. Свободнорадикальные и иммунологические аспекты патогенеза у больных вирусными гепатитами В, С, В+С: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Иванова М. Р. Нальчик, 2002. - 44 с.
69. Иванова, М. Р. Состояние антиоксидантной системы организма у больных вирусными гепатитами / М. Р. Иванова // Материалы междунар. конгр. «Практикующий врач», Сочи. Сочи, 2002. - С. 51.
70. Иванова, М. Р. Показатели свободнорадикального окисления у больных вирусными гепатитами В, С, В+С и методы их коррекции / М. Р. Иванова, А. А. Дзамихова // Материалы VI Рос. съезда врачей-инфекционистов. СПб., 2003. — С. 107-108.
71. Иванова, О.В. Клиническая оценка применения препарата группы актопротекторов бемитила у больных хроническими гепатитами: автореф. дис. . канд. мед. наук / Иванова О. В. СПб., 2001. - 15 с.
72. Ивашкин, В. Т. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста / В. Т. Ивашкин, А. О. Буеверов. М.: М-Вести, 2001. - 102 с.
73. Ивашкин, Т. В. Классические провоспалительные цитокины и их биологические эффекты при заболеваниях печени / Т. В. Ивашкин, Ю. О. Шульпекова, Е. А. Лукина // Молекулярная медицина. 2003. - № 3. - С. 34-43.
74. Ивашкин, В. Т. Механизмы устойчивости вируса гепатита С к противовирусным препаратам / В. Т. Ивашкин, А. О. Буеверов, А. Е. Грязин // Молекулярная медицина. 2004. - № 2. - С. 18-23.
75. Игнатова, Т. М. Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характеристика, течение, лечение: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Игнатова Т. М.-М., 2000-45 с.
76. Игнатова, Т. М. Патогенез хронического гепатита С / Т. М. Игнатова, В. В. Серов // Арх. патологии. 2001. - № 3. - С. 54-59.
77. Игнатова, Т. М. Естественное течение хронической HCV-инфекции / Т. М. Игнатова // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2002.-№ 2.-С. 20-23.
78. Игнатова, Т. М. Факторы прогрессирования хронического гепатита С / Т. М. Игнатова, С. М. Абдуллаев, М. В. Северов // Гепатологический форум (прилож. к журналу «Клиническая фармакология и терапия»). 2005. - № 1. — С. 11-16.
79. Изменение показателей гуморального и клеточного иммунитета у пациентов с хроническим гепатитом С различной тяжести / О. В. Масалова, А. Г. Абдулмеджидова, К. В. Моргунов и др. // Вопр. вирусологии. 2003. - № 3. -С. 15-19.
80. Иммунодефицитные состояния / под ред. В. С. Смирнова, и И. С. Фрейндлин. СПб.: Фолиант, 2000. - 568 с.
81. Иммунопатология и аллергология. Алгоритмы диагностики и лечения. 2-е изд., испр. / под ред. Р. М. Хаитова. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 112 с.
82. Иммунофизиология / В. А. Черешнев, Б. Г. Юшков, В. Г. Климин и др. -Екатеринбург: УроРАН, 2002. 258 с.
83. Индивидуальный подбор препаратов для лечения гепатита С / И. В. Волчек, Т. В. Сологуб, JI. А. Белозерова и др. // Гепатит С (Российский консенсус): тезисы докл. научно-практ. конф. 26-27 сентября 2000. М., 2000. -С. 22-23.
84. Интенсивность свободнорадикальных процессов и антиоксидантной защиты у больных хроническим поражением печени HBV и HDV — вирусной этиологии / Ф. X. Мансурова, X. Ш. Мутихова, У. К. Гафурова и др. // Проблемы гастроэнтерологии. 2003. - № 3. - С.72-78.
85. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите / А. С. Логинов, Т. М. Царегородцева, М. М. Зотина и др. // Терапевт, арх. 2001. - № 2. - С. 17.
86. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации в 2003-2004 гг.: информационный сборник статистических и аналитических материалов. М.: Глобус, 2005. - 123 с.
87. Калинина, И. В. Молекулярная эпидемиология гепатита С. / И. В. Калинина, С. Л. Мукомолов // Вирусные гепатиты. 2000 - № 3 - С. 9-15.
88. Камышников, В. С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике / В. С. Камышников. Минск: Беларусь, 2000. - Т. 2. - 463 с.
89. Карпов, В. В. Хронический гепатит С / В. В. Карпов // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2000. - № 2. - С. 55-74.
90. Карпов, С. Ю. Клиническая характеристика и особенности течения хронического гепатита С низкой степени активности / С. Ю. Карпов, П. Е. Крель // Клинич. медицина. 2005. - №. 1. - С. 14-19.
91. Клиника, диагностика и лечение латентных форм вирусных гепатитов В и С / К. В. Жданов, Д. А. Гусев, А. В. Рысев и др. // Журн. для врачей всех специальностей. 2004. - №3. - С. 39-42.
92. Клинико-морфологические и иммунологические аспекты парентеральных гепатитов / Ю. В. Каминский, Л. Ф. Скляр, О. Г. Полушин и др. Владивосток: Медицина ДВ, 2005. - 84 с.
93. Клинико-патогенетические аспекты микст-гепатитов В и С / К. В. Жданов, Д. А. Гусев, Ю. В. Лобзин и др. // Мир вирусных гепатитов. 2003. - № 5. - С. 2-6.
94. Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатологии. Т. 3. Болезни печени и билиарной системы / под ред. А. В. Калинина, А. И. Хазанова. — М.: ГИУВ МО РФ, 2002. 363 с.
95. Козлов, В. А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В. А. Козлов // Цитокины и воспаление. — 2002. Т. 1., № 1. - С. 5-8.
96. Козлов, В. К. Патогенез ВИЧ-инфекции. Возможность иммунотерапии цитокинами / В. К. Козлов, М. Н. Калинина, В. Н. Егорова. СПб.: СпбГУ, 2001.-27 с.
97. Количество CD95+ лимфоцитов в крови пациентов с хроническим вирусным гепатитом С / М. В. Нелюбов, М. Т. Абидов, Б. С. Нагоев и др. // Immunology. 2004. - Т. 9., №1. - С. 174.
98. Комарова, Д. В. Морфологическая диагностика инфекционных поражений печени: практическое руководство / Д. В. Комарова, В. А. Цинзерлинг. СПб: Наука, 1999. - 190 с.
99. Комплексная оценка уровня спонтанной продукции цитокинов в культуре мононуклеарных клеток периферической крови здорового человека / В. И. Коненков, И. Г. Ракова, В. В. Авдошина и др. // Цитокины и воспаление. -2005.-Т. 4, №2.-С. 33-37.
100. К патогенезу и патогенетической терапии хронических вирусных гепатитов / Е. В. Никитин, В. Ю. Миронов, К. Л. Сервецкий и др. // Материалы VI Рос. съезда врачей-инфекционистов. СПб., 2003. — С. 273.
101. Крыжановский, Г. Н. Некоторые общебиологические закономерности и базовые механизмы развития патологических процессов / Г. Н. Крыжановский // Арх. патологии. 2001. - № 6. - С. 44-49.
102. Курманова, A.M. Опыт применения ронколейкина при хроническом вирусном гепатите С / А. М. Курманова, Г. М. Курманова // Материалы городской конфер. «Успехи иммунотерапии в клинической практике», Алматы. -2003.-С. 42-44.
103. Лазебник, Л. Б. Иммунная система и болезни органов пищеварения / Л. Б. Лазебник, Т. М. Царегородцева, А. И. Парфенов // Терапевт, арх. 2004. - № 12. -С. 5-8.
104. Лакин, Г. Ф. Биометрия / Г. Ф. Лакин. М.: Высшая школа, 1973. - 343с.
105. Лакина, Е. И. РНК и неструктурный белок NS4 вируса гепатита С в печени и периферической крови больных хроническим гепатитом С: автореф. дис. . .канд. биол. наук / Лакина Е.И. М., 2000. - 25 с.
106. Лебедев, К. А. Иммунограмма в клинической практике / К. А. Лебедев, И. Д. Понякина. М.: Наука, 1990. - 223 с.
107. Леонова, 3. А. Система глутатиона в крови при вирусных гепатитах А, В, С / 3. А. Леонова, Ю. А. Данилов // Журн. инфекционной патологии. 2003. - Т. 10, №4. -С. 62-63.
108. Логинов, А. С. Цитотоксическое действие активных форм кислорода и механизмы развития хронического процесса в печени при ее патологии / А. С. Логинов, Б. Н. Матюшин // Патол. физиология и эксперим. терапия. — 1996. № 4.-С. 3-6.
109. Лучшев, В. И. Вирусный гепатит С глобальная проблема нашего времени / В. И. Лучшев, Б. И. Санин, С. Н. Жаров И Рос. мед. журн. - 2004. - № 3. - С. 40-45.
110. Лучшев, В. И. Особенности клинического течения и антителогенеза у больных HCV-инфекцией / В. И. Лучшев, Т. Я. Чернобровкина, С. Н. Жаров // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2005. - № 1. - С. 34-38.
111. Лушников, Е. Ф. Гибель клетки (апоптоз) / Е. Ф. Лушников, А. Ю. Абросимов. — М.: Медицина, 2001. — 190 с.
112. Лядов, В. Р. Основы теории вероятностей и математической статистики / В. Р. Лядов. СПб: Фонд «Инициатива», 1998. - 200 с.
113. Ляшенко, В. А. Распознавание «своего» как необходимая функция иммунной системы / В. А. Ляшенко // Мед. иммунология. 2004. - Т. 6, № 3-5. -С. 170-175.
114. Майер, К. П. Гепатит и последствия гепатита: практическое руководство / К. П. Майер, пер с нем. М: ГЭОТАР-Медицина, 1999. - 432 с.
115. Майер, К. П. Естественное течение и диагностика вирусного гепатита С / К. П. Майер // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2000.-№4.-С. 21-24.
116. Мансурова, Ф. X. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита у больных с хроническим гепатитом С / Ф. X. Мансурова, X. Ш. Мутихова, С. О. Олимова // Клинич. медицина. 2005. - № 5. - С. 39-42.
117. Манько, В. М. Иммуномодуляция: история, тенденции развития, современное состояние и перспективы / В. М. Манько, Р. В. Петров, Р. М. Хаитов // Иммунология. 2002. - Т. 23, № 3. - С. 132-137.
118. Марчук, Г.И. Математические модели в иммунологии. Вычислительные методы и эксперименты / Г. И. Марчук М.: Наука, 1991. - 299 с.
119. Матанина, Н. В. Роль апоптоза при вирусных гепатитах А, В и С / Н. В. Матанина // Инфекционные болезни. 2005. - Т. 3, № 1. — С. 51-54.
120. Математически-статистические методы в клинической практике / под ред. В.И. Кувакина. СПб: Наука, 1993.-179 с.
121. Маянский, Н. А. Состояние каспазы-3 при подавлении апоптоза нейтрофилов гранулоцитарно-макрофагальным колониеобразующим фактором / Н. А. Маянский // Иммунология. 2001. - № 2. - С. 22-25.
122. Медицинская микробиология / под ред. В. И. Покровского, О. К. Поздеева. М.: Гэотар Медицина, 1998. - 1200 с.
123. Мельников, И. В. Роль интерферонотерапии в регуляции нитроксидергических процессов при обострении хронических вирусныхгепатитов: автореф. дис. . канд. мед. наук / Мельников И. В. Челябинск, 2000-30 с.
124. Метаболические аспекты прогнозирования исходов хронического вирусного гепатита / Э. И. Белобородова, И. В. Савченко, Е. В. Белобородова и др. // Клинич. медицина. 2005. - № 2. - С. 53-57.
125. Метельская, В. А. Скрининг-метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови / В. А. Метельская, Н. Г. Туманова // Клинич. лаб. диагностика. 2005. - № 6. - С. 15-19.
126. Методические подходы к оценке синтеза цитокинов с использованием проточной цитометрии / О. С. Солнцева, Н. М. Калинина, К. А. Сысоев и др. // Мед. иммунология. 2000. - Т. 2, № 1. - С. 97-99.
127. Мицура, В. М. Значение показателей иммунного статуса в оценке эффективности комбинированной терапии хронического гепатита С: автореф. дис. . .канд. мед. наук. / Мицура В. М. Минск, 2004 - 29 с.
128. Мухин, Н. А. «Трудный» больной в гепатологии / Н. А. Мухин // Гепатологический форум (приложение к журналу «Клиническая фармакология и терапия»). 2005. - № 1. - С. 6-8.
129. Нагоев, Б. С. Клинико-лабораторная характеристика вирусного гепатита С / Б. С. Нагоев, М. И. Габрилович, JI. Ф. Сижажева // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. - № 1. - С. 28-30.
130. Нагоев, Б. С. Вирусный гепатит С / Б. С. Нагоев, М. Р. Иванова. Нальчик: Изд-во КБНЦ РАН, 2002. - 92 с.
131. Нагоев, Б. С. Активность спонтанного НСТ-теста лейкоцитов у больных вирусными гепатитами С и В+С на фоне наркомании и без нее / Б. С. Нагоев // Материалы VI Рос. съезда врачей-инфекционистов. СПб., 2003. - С. 184.
132. Нагоев, Б. С. Состояние свободнорадикального окисления у больных вирусными гепатитами с парентеральным механизмом заражения / Б. С. Нагоев, М. Р. Иванова // Материалы VI Рос. съезда врачей-инфекц. СПб., 2003. - С. 266-267.
133. Нагоев, Б. С. Активность компонентов антиоксидантной системы в динамике инфекционного процесса бактериальной и вирусной этиологии / Б. С. Нагоев, 3. Ф. Хараева, М. Р. Иванова // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2003. - № 2. - С. 50-53.
134. Нагоев, Б. С. Значение прооксидантных компонентов в патогенезе некоторых инфекционных вирусных заболеваний / Б. С. Нагоев, М. 3. Иванова // Инфекционные болезни. 2004. - Т. 2, № 1. - С. 68-72.
135. Нагоев, Б. С. Состояние перекисного окисления липидов при острых гепатитах В и С / Б. С. Нагоев, Е. И. Рындина, М. Р. Иванова // Инфекционные болезни. 2004. - Т. 2, № 2. - С. 9-12.
136. Назаров, П. Г. Реактанты острой фазы воспаления / П. Г. Назаров. — СПб.: Наука, 2001.-423 с.
137. Нестерова, И. В. Алгоритмы обследования пациентов с вторичными иммунодефицитными состояниями, сопровождающимися ведущим синдромом вирусно-бактериальной инфекции / И. В. Нестерова // Int. J. Immunorehabilitation. 2000. - Vol. 2, № 1. - С. 81-86.
138. Нестерова, И. В. Иммунотропные препараты и современная иммунотерапия в клинической иммунологии и медицине / И. В. Нестерова, Р. И. Сепиашвили // Аллергология и иммунология. 2000. - Т. 1, № 3. - С. 18.
139. Нестерова, И. В. Нейтрофильные гранулоциты и цитокиновая сеть / И. В. Нестерова, И. Н. Швыдченко // Цитокины и воспаление. — 2005. -Т.4,№2.-С. 86.
140. Никитин, И. Г. Клиника, диагностика и этиопатогенетическое лечение хронического HCV-гепатита: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Никитин И. Г.-СПб, 2000.-40 с.
141. Никитин, В. Ю. Изучение особенностей иммунопатогенеза латентных форм хронических вирусных гепатитов В и С / В. Ю. Никитин, К. В. Жданов, И. А. Сухина // Мед. иммунология. 2001. - Т. 3, № 2. - С. 229-230.
142. Никитин, И. Г. Хронический гепатит С у пациентов, перенесших трансплантацию печени: механизмы прогрессирования и подходы к лечению /
143. И. Г. Никитин, Г. И. Строжаков, Федоров И. Г. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2003. - № 4. - С. 4-10.
144. Николаева, 3. К. Ронколейкин рекомбинантный интерлейкин-2 человека: фармакология и биологическая активность: пособие для врачей / 3. К. Николаева, В. Н. Егорова, В. К. Козлов. - СПб: изд-во СПбГУ, 2002. - 34с.
145. Новиков, Д. К. Обоснование и принципы иммунокорригирующей терапии и иммунореабилитация / Д. К. Новиков // Материалы симпозиума «Дни иммунологии». СПб., 2003. - С. 12-37.
146. Носик, Н. Н. Цитокины при вирусных инфекциях / Н. Н. Носик // Вопр. вирусологии 2000. - № 1. - С. 4-10.
147. О возможностях комплексной этиологической диагностики хронического вирусного гепатита В и С / О. А. Смирнов, Р. А. Насыров, В. Г. Радченко и др. // Арх. патологии. 2002. - № 3. - С. 3-6.
148. Оковитый, С. В. Экспериментально-клиническое обоснование применения препаратов с метаболическим и иммунотропным действием при различной патологии печени: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Оковитый С. В. СПб., 2004. - 40 с.
149. Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях / П. П. Голиков, Н. Ю. Николаева, И. А. Гавриленко и др. // Патолог, физиология и эксперим. терапия. 2000. - № 2.-С. 6-9.
150. Онищенко, Г. Г. О государственных мерах по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости инфекционными гепатитами / Г. Г. Онищенко // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2002. № 3. - С. 4-10.
151. Онищенко, Г. Г. Ситуация и меры борьбы с вирусными гепатитами в Российской Федерации / Г. Г. Онищенко // Мед. кафедра. 2002. - №2.-С. 18-22.
152. Определение интерферонового статуса как метод оценки иммунореактивности при различных формах патологии: пособие для врачей / О. И. Киселев, В. И. Мазуров, В. В. Малиновская и др. СПб.: изд-во СПбГУ, 2002. - 25 с.
153. Орлова, И. И. Хронический гепатит С / И. И. Орлова, 3. М. Зайнудинов, Б. С. Каганов // Вопр. современ. педиатрии. 2004. - Т.З, № 4. - С. 37-47.
154. Особенности иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С / В. Т. Ивашкин, С. Н. Маммаев, Е. А. Лукина и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - Т. 11,№3.-С.24-29.
155. Особенности иммунотропного эффекта бемитила при хронических гепатитах / С. В. Оковитый, О. В. Иванова, А. А. Бойкова и др. // Мед. иммунология. 2005. - Т. 7, № 1. - С. 93-99.
156. Особенности синтеза цитокинов при хроническом вирусном гепатите С / Е. В. Бавашева, М. X. Турьянов, О. Н. Ватагина и др. // Материалы VI Рос. съезда врачей-инфекционистов. СПб., 2003. - С. 22.
157. Останин, А. А. Сравнительная оценка уровня 17 цитокинов в сыворотке и цельной крови здоровых доноров методом проточной флюориметрии / А. А. Останин, Е. Р. Черных // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4, № 2. - С. 25-32.
158. Оценка иммунологической реактивности больных хроническим вирусным гепатитом С / Л. И. Марченко, Л. В. Ртищева, О. А. Каитова, В. И. Марченко // Материалы VI Рос. съезда врачей-инфекционистов. СПб., 2003. - С. 381.
159. Оценка процессов перекисного окисления липидов больных хроническим вирусным гепатитом С / Э. И. Белобородова, И. В. Савченко, А. В. Нагайцев и др. // Материалы 9-й нед. по гастроэнтерологии. М., 2003. - С. 82.
160. Павлова, Л. Е. Клинико-прогностическое значение состояния систем иммунитета и интерферона у больных хроническим вирусным гепатитом С,получающих интерферонотерапию: автореф. дис. . канд. мед. наук / Павлова Л.Е.-М., 2002.-24 с.
161. Пальцев, М. А. Межклеточные взаимодействия / М. А. Пальцев, А. А. Иванов. М.: Медицина, 1995. - 169 с.
162. Платонов, А. Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы / А. Е. Платонов. М.: Изд-во РАМН, 2000.-218 с.
163. Покровский, В. И. Монооксид азота (NO) и нейроэндокринная система при острых и хронических вирусных гепатитах и циррозе печени / В. И. Покровский, Н. А. Виноградов // Материалы VI Рос. съезда врачей-инфекционистов, СПб., 2003. С. 304-305.
164. Попович, А. М. Достижения и перспективы клинического применения ронколейкина при лечении иммунодефицитов различной этиологии / А. М. Попович // Материалы симпозиума «Дни иммунологии». — СПб., 2003. С. 3.
165. Потапнев, М. П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами / М. П. Потапнев // Иммунология. 2002. - № 4. - С. 237-243.
166. Практическая гепатология / под ред. Н.А. Мухина: пособие. М.: Наука, 2004.-С. 295.
167. Применение новых биохимических способов для оценки окислительно-антиоксидантного потенциала липопротеинов низкой плотности / Ю. И. Рагино, М. И. Воевода, Е. В. Каштанова и др. // Клинич. лаб. диагностика. 2005. - № 4. -С. 11-15.
168. Проблема оксида азота в биологии и медицине и принцип цикличности / В. П. Реутов, Е. Г. Сорокина, Н. С. Косицин и др. М.: Наука, 2003. - 96 с.
169. Прогностическое значение интерлейкинов при хронических заболеваниях печени / Т. М. Царегородцева, М. М. Зотина, Т. И. Серова и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. - № 2. - С. 156-157.
170. Прогностическое значение цитокинов при хронических заболеваниях органов пищеварения / Т. М. Царегородцева, Серова Т. И., JI. Ю. Ильченко и др. // Мед. иммунология. 2002. - Т. 4, № 2. - С. 167.
171. Продукция цитокинов клетками крови при герпесе, гепатите С и других формах патологии / М. В. Мезенцева, А. Н. Наровлянский, Т. П. Оспельникова и др. // Вопр. вирусологии. 2002. - № 3. - С. 44-47.
172. Продукция цитокинов у больных хроническим вирусным гепатитом С на фоне терапии интерфероном-а / С. Н. Мамаев, Е. А. Лукина, С. А. Луговская и др. // Клинич. и лаб. диагностика. 2001. - №1. - С. 57-61.
173. Проскуряков, С. Я. Оксид азота в механизмах патогенеза внутриклеточных инфекций / С. Я. Проскуряков, С. И. Бикетов, А. И. Иванников // Иммунология. -2000. №4.-С. 9-20.
174. Процессы апоптоза и пролиферации при патологии желудочно-кишечного тракта и печени / В. Т. Ивашкин, Т. Л. Лапина, О. Ю. Бондаренко и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - Т. 13., № 6. -С. 38-43.
175. Процессы пролиферации гепатоцитов при хронической HCV-инфекции / Г. С. Томилка, С. С. Тимошин, П. Б. Ладнюк и др. //«Гепатит С (Российский консенсус)»: тезисы докл. научно-практ. конф. 26-27 сентября 2000. М., 2000 -С. 147-148.
176. Радченко, В.Г. Антигипоксанты в гепатологии / В. Г. Радченко, Г. А. Баскович, В. В. Стельмах // Актуальные вопросы внутренних болезней:материалы итоговой конф. каф. внутр. болезней №2, посвящ. 95-лет. д.м.н. А.А. Кедрову. СПб., 2002. - С. 52-53.
177. Радченко, В. Г. Оптимизация этиопатогенетической терапии хронического гепатита С: пособие для врачей-терапевтов, гастроэнтерологов, гепатологов, инфекционистов. / В. Г. Радченко, В. В. Стельмах, В. К. Козлов СПб.: СПбГМА, 2004. - 168 с.
178. Радченко, В. Г. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. / В. Г. Радченко, А. В. Шабров, Е. Н. Зиновьева СПб.: Диалект; М.: БИНОМ, 2002. - 864 с.
179. Радченко, В. Г. Хронические заболевания печени / В. Г. Радченко, А. В. Шабров, В. В. Нечаев СПб.: Лань, 2000. - 190 с.
180. Ратникова, Л. И. Патогенетическая роль оксида азота в инфекционном процессе / Л. И. Ратникова // Материалы VI Рос. съезда врачей-инфекционистов. СПб., 2003. - С.317.
181. Ратникова, Л. И., Мельников И.В. Значение оксида азота в повреждении гепатоцитов при патологии печени / Л. И. Ратникова, И. В. Мельников // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2002. № 6. - С. 50-54.
182. Регуляторные цитокины сыворотки крови при хронических гепатитах и циррозах печени / А. В. Астахин, Б. Н. Левитан, О. С. Дудина и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - Т. 12, № 5. - С. 80.
183. Регуляция воспаления и фиброза печени цитокинами при ее хронических поражениях / С. Н. Маммаев, Е. А. Лукина, Ю. О. Шульпекова и др. // Клинич. и лаб. диагностика. 2001. - № 12. - С. 37-39.
184. Рекомендации парламентских слушаний на тему «О государственной политике по предупреждению распространения в РФ заболеваемости инфекционным гепатитом» // Гепатит info. Мир вирус, гепатитов. 2001. - № 4.- С. 2-5.
185. Ройт, А. Иммунология. / А. Ройт, Дж. Бростофф, Мейл Д. М.: Мир, 2000.- 582 с.
186. Роль процессов свободнорадикального окисления в патогенезе инфекционных болезней / А. П. Шепелев, И. В. Корниенко, А. В. Шестопалов и др. // Вопр. мед. химии. 2000. - Т. 46, № 2. - С. 100-116.
187. Роль системы Fas/FasL в индукции апоптоза гепатоцитов при хронических вирусных гепатитах / Е. В. Дмитриева, Е. Ю. Москалева, Е. А. Коган с соавт. // Арх. патологии. 2003. - № 3. - С. 33-37.
188. Роль сывороточных Thl и Th2 цитокинов при хронической HBV и/или HCV инфекции / JI. С. Приймяги, В. Т. Тефанова, Т. Т. Талло и др. // Мед. иммунология. 2004. - Т. 6, № 3-5. - С. 328-329.
189. Романова, Е. С. Клинико-иммунологическое обоснование применения Беталейкина в комплексной терапии вирусных гепатитов В и С / Романова Е. С.: автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб, 2000. — 22 с.
190. Рослый, И. М. Особенности биохимической адаптации при вирусных гепатитах / Рослый И. М., Абрамов С. В. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2003. - № 4. - С. 45-8.
191. Рындина, Е. И. Некоторые механизмы формирования иммунологической недостаточности при вирусных гепатитах В, С: автореф. дис.канд. мед. наук / Рындина Е. И. Владикавказ, 2001 - 29 с.
192. Рындина, Е. И. Состояние перекисного окисления липидов у больных хроническими гепатитами / Е. И. Рындина // Материалы науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы инфекционной патологии». Нальчик, 2001. - С. 51.
193. Сажин, Ю. В. Многомерные статистические методы / Ю. В. Сажин, В. А. Басова М.: Спутник, 2000. - 189 с.
194. Семененко, Т. А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С / Т. А. Семененко // Вирусные гепатиты. — 2000. № 1. — С. 11-17.
195. Семененко, Т. А. Иммунологические показатели эффективности лечения хронического гепатита С / Т. А. Семененко // Вирусные гепатиты, достижения и перспективы. 2005. - № 1. - С. 3-9.
196. Сепиашвили, Р. И. Иммунореабилитология на рубеже веков / Р. И. Сепиашвили // Int. J. On Immunorehabil. 2000. - T.2, N1. - P. 5-11.
197. Серов, В. В. От целлюлярной патологии Вирхова до молекулярной патологии сегодняшнего дня / В. В. Серов // Арх. патологии. 2001. - № 1. - С. 3-5.
198. Серов, В. В. Хронический вирусный гепатит / В. В. Серов, 3. Г. Апросина. -М.: Медицина, 2002. 384 с.
199. Серов, В. В. Морфологическая диагностика заболеваний печени / В. В. Серов, К. Лапиш М.: Медицина, 1989. - 336 с.
200. Серов, В. В. Морфологические критерии оценки этиологии, степени активности и стадии процесса при вирусных хронических гепатитах В и С / В.
201. B. Серов, Л. О. Севергина // Арх. патологии 1996. - № 4. - С. 61-64.
202. Сибиряк, С. В. Цитокины как регуляторы цитохром Р450-зависимых монооксигеназ. Теоретические и прикладные аспекты / С. В. Сибиряк // Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 2, № 2. - С. 12-21.
203. Сибиряк, С. В. Цитохром Р450 и иммунная система / С. В. Сибиряк, В. А. Вахитов, Н. Н. Курчатова. Уфа: ГИЛЕМ, 2003. - 211 с.
204. Симбирцев, А. С. Интерлейкин-1: от эксперимента в клинику / А. С. Симбирцев // Мед. иммунология. 2001. - Т. 3, № 3. - С. 431-438.
205. Симбирцев, А. С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1., № 1.1. C. 9-16.
206. Симбирцев, А. С. Цитокины: классификация и биологические функции / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 2. - С. 16-22.
207. Синдром хронической усталости и иммунной дисфункции / А. А. Новик, В. Н. Цыган, Н. X. Дулатова и др. СПб.: ВмедА, 2001. - 104 с.
208. Система цитокинов: Теоретические и клинические аспекты / под ред. В.А. Козлова, С.И.Сенникова. Новосибирск: Наука, 2004. — 324 с.
209. Система цитокинов у больных хроническим гепатитом С при лечении интерфероном-альфа / В. Т. Ивашкин, С. Н. Маммаев, Е. А. Лукина и др. // Терапевт, арх. 2002. - № 2. - С. 41-44.
210. Система цитокинов у больных хроническими диффузными заболеваниями печени / В. Т. Ивашкин, С. И. Маммаев, Е. А. Лукина и др. // Иммунология. — 2001. -№ 1.-С. 46-49.
211. Скляр, Л. Ф. Цитокинотерапия рекомбинантным интерлейкином-2 (Ронколейкином) больных хроническим гепатитом С / Л. Ф. Скляр, Е. В. Маркелова // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1, № 4. - С. 43-45.
212. Скляр, Л. Ф. Ронколейкин в лечении хронических вирусных гепатитов / Л. Ф. Скляр // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2005. - № 2. - С. 28-32.
213. Скулачев, В. П. Механизмы эшелонированной защиты от кислорода: митоптоз, апоптоз и феноптоз / В. П. Скулачев // Материалы междунар. конф. «Митохондрии, клетки и активные формы кислорода». Пущино, 2000. - С. 140-141.
214. Смирнова, Е. Г. Ионол (ВНТ) продуцирует супероксид-анион / Е. Г. Смирнова, Ю. И. Любимов, Т. Г. Малинина // Биохимия. 2002. - Т. 67, № 11. -С.1539-1544.
215. Собчак, Д. М. Оценка показателей цитокинового спектра у больных хроническим гепатитом С при лечении препаратами интерферона-а / Д. М. Собчак, О. В. Корочкина, Э. А. Монакова // Терапевт, арх. 2005. - № 2. - С. 70-72.
216. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени / Ч. С. Павлов, Ю. О. Шульпекова, В. Б. Золотаревский и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2005. -№2.-С. 13-20.
217. Содержание белков острой фазы и кортизола в крови больных вирусным гепатитом (А,В,Д) в остром периоде заболевания / И. 3. Каримов, И. П. Врабие, А. А. Одинец и др. // Материалы научно-практ. конф. с междунар. участием
218. Современные проблемы диагностики и терапии гепатитов». Харьков, 2000. — С. 55-56.
219. Содержание цитокинов Thl и Пгё-типа в сыворотке крови больных гепатитом С / Д. X. Курамшин, Н. П. Толоконская, А. Н. Силков и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии, иммунобиологии — 2001. № 1. — С. 57-61.
220. Солонго, Б. Состояние перекисного окисления липидов у больных хроническими вирусными гепатитами в зависимости от степени тяжести / Б. Солонго, Т. П. Сизых, JL К. Носкова // Журн. инфекционной патологии. 2003. -Т. 10,№4.-С. 99-100.
221. Сопоставление различных подходов к определению продуктов перекисного окисления липидов в гептан-изопропанольных экстрактах крови / И. А. Волчегорский, А. Г. Налимов, Е. Г. Яровинский и др. // Вопр. мед. химии. 1989. - Т. 35., № 1. - С. 127-131.
222. Соринсон, С. Н. Вирусные гепатиты / С. Н. Соринсон. СПб.: Теза, 1997. -325 с.
223. Сосунов, А. А. Оксид азота как межклеточный посредник / А. А. Сосунов // Соросовский образовательный журн. 2000. - Т. 6., № 12. - С. 27.
224. Спектр антител к различным антигенам HCV при разных вариантах течения хронической HCV-инфекции / И. В. Круглов, О. О. Знойко, О. JI. Огиенко и др. // Вопр. вирусологии. 2002. - № 2. - С. 11-15.
225. Сравнительный анализ некоторых показателей иммунитета при желтушных формах гепатитов В, С и В+С / Д. А. Гусев, К. В. Жданов, Ю. В.
226. Лобзин и др. // Мед. иммунология. 2001. - Т.З, № 2. - С. 217.
227. Стельмах, В. В. Морфофункциональное состояние системы мононуклеарных фагоцитов у больных хроническим вирусным гепатитом В и С при проведении этиопатогенетической терапии: автореф. дис.канд. мед. наук / Стельмах В. В. СПб., 2003 - 27 с.
228. Тейлор, Б. С. Индуцибельная синтаза оксида азота в печени: регуляция и функции / Б. С. Тейлор, JI. X. Аларсон, Т. Р. Биллиар // Биохимия. 1998. - № 7.-С. 903-923.
229. Терапия хронических вирусных гепатитов В и С / К. Б. Садыков, С. С. Решетников, Т. А. Утешев и др. // Мед. картотека. 2001. - № 2(44). - С. 22.
230. Тефанова, В. Т. Функциональное состояние нейтрофильных гранулоцитов и системы интерферона у наркоманов с маркерами HBV и HCV инфекции / В. Т. Тефанова, JI. С. Приймяги, Т. Г. Талло // Мед. иммунология. 2002. - Т. 4, № 2. - С.260.
231. Титов, В. Н. С-реактивный белок. Активация воспаления путем усиления поглощения жирных кислот клетками рыхлой соединительной ткани / В. Н. Титов // Клинич. и лаб. диагностика. — 2003. № 7. — С. 3-9.
232. Тищенко, М. С. Ронколейкин в лечении больных хроническим вирусным гепатитом С / М. С. Тищенко, М. Ю. Серебряков, И. Н. Беляевская // VI Российский съезд врачей-инфекционистов: материалы съезда. СПб., 2003. — С. 380.
233. Тотолян, А. А. Клетки иммунной системы. I-II / А. А. Тотолян, И. С. Фрейдлин СПб.: Наука, 2000. - 231 с.
234. Труфакин, В. А. Цитокины и биоритмы / В. А. Труфакин, А. В. Шурлыгина // Мед. иммунология. 2001. - Т. 3, № 4. - С. 477-486.
235. Th-цитокины при хронических формах вирусных гепатитов В и С / JI. С. Приймяги, В. Т. Тефанова, Т. Г. Тало и др. // Вопр. вирусологии. 2002. - №2. — С. 23-26.
236. Фактор некроза опухоли альфа при хронических вирусных гепатитах: патогенетическая роль, пути фармакологической коррекции / А. В. Ягода, Н. И. Гейвандова, Ш. М. Хубиев и др. // Иммунология. 2000. - № 2. — С. 36-38.
237. Факторы риска прогрессирования криоглобулинемического гломерулонефрита, связанного с вирусом гепатита С / J1. В. Козловская, Н. А. Мухин, Н. Б. Гордовская и др. // Клинич. медицина. 2001. - № 4. - С. 32-35.
238. FAS-опосредованный апоптоз при хронических вирусных гепатитах / А. О. Буеверов, Е. В. Дмитриева, В. Т. Ивашкин и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. — Т. 12, № 5. - С. 81.
239. Фильченков, А. А. Апоптомодуляторы / А. А. Фильченков // Биомед. химия.-2003.-Вып. 4.-С. 333-359.
240. Фисенко, Ю. И. Клинико-морфологические особенности течения HCV-инфекции у призывников и военнослужащих по призыву: автореф. дис. . канд. мед. наук / Фисенко Ю. И. М., 2002. - 19 с.
241. Фрейдлин, И. С. Интерлейкин-12 ключевой цитокин иммунорегуляции / И. С. Фрейдлин // Иммунология. - 1999. - № 4. - С.5-9.
242. Фрейдлин, И. С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков / И. С. Фрейдлин, П. Г. Назаров // Вестн. РАМН. 1999. -№5.-С. 28-33.
243. Фрейдлин, И. С. Клетки иммунной системы. Т.З: Лимфоциты / И. С. Фрейдлин, А. А. Тотолян СПб.: Наука, 2001. - 174 с.
244. Фрейдлин, И. С. Эндотелиальные клетки в качестве мишеней и продуцентов цитокинов / И. С. Фрейдлин, Ю. А. Шейкин // Мед. иммунология. 2001. - Т. 3, № 4. - С. 499-514.
245. Хазанов, В. А. Фармакологическая регуляция энергетического обмена / В. А. Хазанов // Регуляторы энергетического обмена: материалы симп. М., Томск, 2002.-С. 3-16.
246. Хаитов, Р. М. Физиология иммунной системы / Р. М. Хаитов М.: Медицина, 2001. - 289 с.
247. Хаитов, Р. М. Иммунология / Р. М. Хаитов, Г. А. Игнатьева, И. Г. Сидорович М.: Медицина, 2000. - 432 с.
248. Хаитов, 3. М. Современные представления о защите организма от инфекции / 3. М. Хаитов, Б. В. Пинегин // Иммунология. 2000. - № 1.-С.61-64.
249. Характеристика цитокинового профиля сыворотки крови больных хроническим вирусным гепатитом С / Ю. Б. Шульпекова, С. Б. Маммаев, Е. А. Лукина и др. // Мед. иммунология. 2002. - Т. 4, № 2. - С. 268.
250. Хомченко, И. В. Влияние противовирусной и иммуномодулирующей терапии на клинико-биохимические и иммунологические показатели у больных хроническим гепатитом С: автореф. дис. . канд. мед. наук / Хомченко И. В. -СПб, 2003-30 с.
251. Хронические гепатиты вирусной этиологии (клиника, диагностика и лечение) / X. X. Мансуров, Г. К. Мироджов, Ф. X. Мансурова и др. // Проблемы гастроэнтерологии. 2002. - № 2. - С. 17-32.
252. Хронический вирусный гепатит одна из наиболее важных проблем современной медицины / В. В. Серов, 3. Г. Апросина, П. Е. Крель и др. // Арх. патологии. - 2004. - № 6. - С. 6-11.
253. Хронический гепатит С: структурно-метаболический и цитогенетический статус лимфоцитов / И. О. Наследникова, Н. В. Рязанцева, Н. Н. Токарева и др. // Материалы VI Рос. съезда врачей-инфекционистов. СПб., 2003. — С. 268-269.
254. Царегородцева, Т. М. Цитокины в гастроэнтерологии / Т. М. Царегородцева, Т. И. Серова М.: Анахарсис, 2003. - 96 с.
255. Цитокины апоптоза при вирусном гепатите С / Г. В. Сапронов, Е. А. Коган, М. X. Турьянов и др. // Материалы VI Российского съезда врачей-инфекционистов. СПб., 2003. - С. 339-340.
256. Цитокины и иммунный ответ на вакцины против вирусных гепатитов / Ж. И. Авдеева, Н. А. Алпатова, Н. В. Медуницын и др. // Мед. иммунология.2002.-Т. 4.-№2.-С. 225.
257. Чекнев, С. Б. Методология иммунологических исследований в свете тенденций развития экологической обстановки / С. Б. Чекнев // Аллергология и иммунология. 2003. — Т. 4, № 2. - С. 27-31.
258. Чекнев, С. Б. Эндогенная биологическая ретрансляция в современных клинико-иммунологических исследованиях / С. Б. Чекнев // Вестн. РАМН. —2003.-№4.-С. 28-33.
259. Черешнев, В. А. Иммунология воспаления: роль цитокинов / В. А. Черешнев, Е. И. Гусев // Мед иммунология. 2001. - Т. 3, № 3. - С. 361-368.
260. Шамова, Е. Н. Гепатотропные эффекты человеческого рекомбинантного IL-2 (Ронколейкина) у крыс / Е. Н. Шамова, С. В. Сибиряк, Э. А. Нигматуллина // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4, №2. - С.125-126.
261. Шапиро, И. Я. Клинико-прогностическая значимость показателей иммунного и цитокинового статуса при циррозе печени вирусной этиологии / И. Я. Шапиро, Б. Е. Кноринг //Мед. иммунология. 2002. - Т. 4, № 2 - С. 169.
262. Шапиро, И. Я. Молекулярные механизмы повреждения при аутоиммунном гепатите / И. Я. Шапиро, Ок Суню // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001.-Т.11, №12.-С. 20.
263. Шарара, А. Гепатит С / А. Шарара, С. Хант, Д. Гамильтон // Междунар. журнал мед. практики. 1997. - № 2. - С. 35-37.
264. Шахгильдян, И. В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И. В. Шахгильдян, М. И. Михайлов, Г. Г. Онищенко. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗРФ, 2003. - 384 с.
265. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей / Ш. Шерлок, Дж. Дули. -М, 1999. С 92-95.
266. Шиффман, Ф. Дж. Патофизиология крови / Ф. Дж. Шиффман: пер. с англ. М.: Бином; СПб: Невский Диалект, 2000. - 448 с.
267. Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы NO-синтаз (химический аспект) / А. П. Арзамасцев, И. С. Северина, Н. Б. Григорьев и др. // Вестн. РАМН. 2003. - № 12. - С. 88-95.
268. Экспрессия адгезивных и активационных маркеров мононуклеаров периферической крови при вирусном гепатите С / В. В. Тарасюк, Д. А. Черношей, JI. С. Жмуровская и др. // Мед. иммунология. 2002. - Т. 4, № 2. -С. 261.
269. Экспрессия генов и продукция основных иммунорегуляторных цитокинов при вирусном гепатите С / С. В. Сенников, Д. X. Курамшин, Н. П. Толоконская и др. // Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 2, № 4. - С. 10-13.
270. Эффективность ронколейкина при бактериальных и вирусных инфекциях в эксперименте / А. В. Степанов, В. М. Добрынин, Г. В. Цикаришвили и др. // Материалы симпозиума «Дни иммунологии». СПб., 2003. - С. 37-39.
271. Юцковская, Я. А. Клинико-эпидемиологические и иммунологические аспекты и роль ассоциаций возбудителей при инфекциях мочевого тракта в условиях Приморского края.: дис.д-ра мед. наук / Я. А. Юцковская -Владивосток, 2003. 327 с.X
272. Ярилин, А. А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии / А. А. Ярилин // Иммунология. 1997. - № 5. - С. 7-13.
273. Ярилин, А. А. Основы иммунологии / А. А. Ярилин. М.: Медицина, 1999. - 607 с.
274. Ярилин, А. А. Регуляторные РохрЗ+-Т-клетки и их роль при аллергии / А. А. Ярилин, А. Д. Донецкова // Рос. аллергологический журн. 2005. - № 2. - С. 2227.
275. Activities of superoxide dismutase in erythrocyte of nonalcoholic chronic liver diseases / S. Ozenirler, C. Tuncer, O. Ongun et al. // Gen. pharmacol. 1994. - Vol. 25.-P. 1349-1351.
276. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1-infected patients with chronic hepatitis С / J. McHutchison, V. Manns, K. Patel et al. // Gastroenterology.-2002.-Vol. 123.-P. 1061-1069.
277. Akaike, T. Role of free radicals in viral pathogenesis and mutation / T. Akaike // Rev. Med. Viral. 2001. - Vol. 11, N 2. - P. 87-101.
278. Akaike, T. Nitric oxide and virus infection / T. Akaike, H. Maeda // Immunol. — 2000. Vol. 101, N 3. - P. 300-308.
279. Alberti, A. Natural history of hepatitis С / A. Alberti, L. Chemello, L. Benvengnu // J. Hepatol. 1999. - Vol. 1, N 31. - P. 17-24.
280. Albioushi, G. Jaundice is a good prognostic factor in acute hepatitis infection / G. Albioushi, E. Kenriy-Walsh, J. Murray // Gastroenterology. 1997. - Vol.112. -P. 1208.
281. Antiapoptotic regulation by hepatitis С virus core protein through up-regulation of inhibitor of caspase-activated Dnase / R. Sacco, T. Tsutsumi, R. Suzuki et al. // Virology. 2003. - Vol. 317, N 5. - P. 24-35.
282. Antiviral efficacy of NS3-serin protease inhibitor BILN2061 in patients with chronic genotype 2 and 3 hepatitis С / M. Reiser, H. Hinrichsen, Y. Benhamou et al. // Hepatology. 2005. - № 2. - (Epub ahead of print).
283. Apoptotic and necrotic myocyte cells deth / J. Kaistura, W. Cheng., K. Reiss et al. // Lab. Invest. 1996. - Vol. 74. - P. 86-107.
284. Apoptotic cell death does not parallel other indicators of liver damage in chronic hepatitis С patients / С. M, Rodrigues, D. Brites, F. Serejo et al. // J. Viral Hepatit. -2000.-Vol. 7.-P. 175-183.
285. Are nitrite/nitrate (NOx) levels elevated by inhalation injury? / H.Nakae, S. Endo, K. Inada etal. //Burns. 2000. - Vol. 26. - P. 515-519.
286. Arend, W. P. The balance between IL-1 and IL-IRa in disease / W. P. Arend // Cytokine Growth Factor Rev. 2002. - Vol. 23, N 4-5. - P. 323-340.
287. Assessment of histological features in chronic hepatitis С / К. Jarmay, G. Karacsony, Z. Ozsvar et al. // Gepatogastroenterology. 2002. - N 49. - P. 239.
288. Associations among clinical, immunological and viral quasispecies measurements in advanced chronic hepatitis С / A. L. Rothman, C. Morishima, H. L. Bonkovsky et al. // Hepatology. 2005. - Vol. 41, N 3. - P. 617-625.
289. Bacon, B. R. The pathology of hepatic iron overload: a free radical-mediated process? / B. R. Bacon, R. S. Briton // Hepatology. 2001. - Vol. 11. - P. 127.
290. Bantel, H. Cell Deth / H. Bantel, K. Schulce-Oshoff// Differ. 2003. - N. 10. -P. 548-560.
291. Bedossa, P. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group / P. Bedossa, T. Poynard // Hepatology. 1996. -Vol. 24, N2.- P. 769-773.
292. Bergsland, E. K. Molecular mechanisms underlying the development of hepatocellular carcinoma / E. K. Bergsland // Semin. Oncol. 2001. - Vol. 28. — P. 521-31.
293. Bian, K. Nitric oxide (NO) biogeneration, regulation, and relevence to human diseases / K. Bian, F. Murad // Frontiers Bioscience. - 2003. - Vol. 8. - P. 264-278.
294. Biomedicines to reduce inflammation but not viral load in chronic HCV whats the sense / E. M. Chuang, A. DelVecchio, S. Smolinski et al. // Trends in biotechnology. - 2004. - Vol. 22, N 10. - P. 517-523.
295. Bogdan, C. Nitric oxide and the immune response / C. Bogdan // Nat. Immunol. 2001. - Vol. 2, N 10. -P. 907-916.
296. Bonkovsky, H. L. Hepatitis С: A review and update / H. L. Bonkovsky, S. Metha // Dis. Mon. 2001. - Vol. 41. - P. 610-47.
297. Boyer, N. Pathogenesis, diagnosis and management of hepatitis С / N. Boyer, P. Marcellin // J. Hepatol. 2002. - N. 32. - P. 98-112.
298. Brunt, E. M. Grading and stading the histopathological lesions of chronic hepatitis C: the Knodell Histology Activiti index and deyond / E. M. Brunt // J. Hepatol. -2000.-N. 31. P. 241-246.
299. Burroughs, A. K. Posttransplantation prevention and treatment of recurrent hepatitis С / A. K. Burroughs // Liver transpl. 2000. - Vol. 6, N 2. - P. 35-40.
300. Caspase activation correlates with the degree of inflammatory liver injury in chronic hepatitis С virus infection / H. Bantel, A. Lugering, C. Poremba et al. // Hepatology. 2001. - Vol. 34. - P. 758-767.
301. CD4+CD25+ regulatory T-cells supress allograft rejection mediated by memory CD8+ T-cells via a CD30-dependent mechanism / Z. Dai, Q. Li, Y. Wang et al.// J. Clin. Invest. 2004. - Vol. 113, N 2. - P. 310.
302. Cellular immune responses against hepatitis С virus: the evidence base / S. Ward, G. Lauer, R. Isba et al. // Clin Exp. Immunol. 2002. - Vol. 128, N 2. - P. 195-203.
303. Changes in histological lesions and serum fibrogenesis markers in chronic hepatitis С patients non-responders to interferon alpha / V. Leroy, C. De Traversay, R. Barnoud et al. // J. Hepatology. 2001. - Vol. 35, N 1. - P. 120-126.
304. Chen, P. Hepatic cytochrom P450 regulation in disease state / P. Chen, E. Morgan // Curr. Drug metab. 2001. - Vol. 2. - P. 165-183.
305. Chronic hepatitis С with normal or abnormal aminotransferase levels: is it the same entity? / S. Herve, G. Savoye, G. Riachi et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2001. - Vol. 13. - P. 495-500.
306. Circulation soluble cytochrime С in liver disease as marker of apoptosis / Z. Ben-An, H. Schmilovotz-Weiss, A. Belinki et al. // J. int. med. 2003. - Vol. 254, N 2.-P. 168.
307. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, stading / V. Desmeth, M. Gerber, J. Hoomagle et al. //Hepatology. 1994. -N 19. - P. 1513-20.
308. Clastogenic factors as biomarkers of oxidative stress in chronic hepatitis С / I. Emerit, F. Serejo, P. Filipe et al. // Digestion. 2000. - Vol. 62. - P. 200-207.
309. Combination of interferon induction therapy and ribavirin in chronic hepatitis С / P. Ferenci, H. Brunner, K. Nachbaur et al. // Hepatology. 2001. - Vol. 34. - P. 1006-1011.
310. Comparison of serum and cell-specific cytokines in humans / J. Jason, M. Byrd, W. Jarvis et al. // Clinic. Diagn. Lab. Immunol. 2001. - Vol. 8, N 6. - P. 10971103.
311. Craxi, A. Clinical trial results of peginterferons in combination with ribavirin / A. Craxi, A. Licata // Semin. Liver Dis. 2003. - Vol. 23, N 1. - P. 35-46.
312. Cytokines as predictors for immunomodulation in patients with chronic hepatitis С / M. G. Neuman, J. P. Benhamou, I. M. Malkiewicz et al. // Clin Biochem. 2001. -Vol. 34, N3.-P. 173-82.
313. Cytokine gene polymorphisms and the susceptibility to liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis С / M. J. Bahr, M. el Menuawy, К. H. Boeker et al. // Liver Int. 2003. - Vol. 23, № 6. - P. 420-425.
314. Cytotoxic T lymphocytes derived from patients with chronic hepatitis С virus infection kill bystander cells via Fas-FasL interaction / C. Gremion, B. Grabscheid, B. Wolk et al. // J. Virol. 2004. - Vol. 78, N4. - P. 2152-7.
315. Darzinkiewicz, Z. Cytometry on cell necrobiology: Analysis of apoptosis and accidential cell death (necrosis) / Z. Darzinkiewicz, J. Juan // Cytometry. 1997. -Vol. 27.-P. 1.
316. Detection of hepatitis С virus in paraffin-embedded liver biopsis of patients negative for viral RNA in serum / V. Dries, I. von Both, M. Muller et al. // Ibid. -1999. Vol. 29, N 1. - P. 223-229.
317. Detection of type 201ike T-helper cells in hepatitis С virus infection: implications for hepatitis С chronicity / S. L. Tsai, Y. F. Liaw, M. H. Chen et al. // Hepatology. 1997. - Vol. 25. - P. 449-458.
318. Dhumeaux, D. A French consensus conference on hepatitis C: screening and treatment / D. Dhumeaux, M. Doffoel, J. P. Galmiche // J. Hepatology. 1997. - Vol. 27.-P. 941-944.
319. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis С / D. V. Strader, T. Wright, D. L. Thomas et al. // Hepatology. 2004. - Vol. 39, N 4. - P. 1147-1171.
320. Different cytokine profiles of intrahepatic T cells in chronic hepatitis В and hepatitis С virus infections / R. Fukuda, S. Satoh, X. T. Nquyen et al. // J. Gastroenterology. 1995. - Vol. 30. - P. 41-47.
321. Dinarello, C. A. Interleukin-1 / C. A. Dinarello // Cytokine Growth Factor Rev. 1997. - Vol. 8, N 4. - P. 253-265.
322. Distinct clinical and laboratory activity of two recombinant interleukin-2 preparations / J. A. Hank, J. Surfus, J. Gan et al. // Clin. Cancer res. 1999. - Vol. 5, N2.-P. 281-289.
323. Dixon, F. J. Advances in Immunology / F. J. Dixon // Academic Press. 2001. -Vol. 77.-P. 226-231.
324. Effect of viral clearance on clinical outcome in patients with HCV-related cirrhosis or advanced fibrosis. A retrospective study in 138 patients / R. Braks, J. Paries, H. Fontaine et al. // J. Hepatology 2004. - Vol. 40, N 1. - P. 211.
325. Enhanced peripheral T-cell apoptosis in chronic hepatitis С virus infection: association with liver disease severity / E. Toubi, A. Kessel, L. Goldstein et al. // Hepatology. 2001. - Vol. 35. - P. 774-780.
326. Estimating future hepatitis С morbidity, mortality, and costs in the Unated States / J. B. Wong, G. M. McQuillan, J. G. McHutchinson et al. // Aim J. Public Health. -2000.-Vol. 90.-P. 1562-1569.
327. Estrogen receptors and oxidative damage in the liver / F. Farinati, R. Cardin, M. Bortolami et al. // J. Hepatology. 2002. - Vol. 36, N 1. - P. 270.
328. Expression of cytokines and factors modulating apoptosis by human sinusoidal leucocytes / J. R. Jonsson, C. J. Edwards-Smith, S. C. Catania et al. // J. Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 392-398.
329. Expression of perforin and Fas ligand messenger RNA in the liver of viral hepatitis / M. Tagashira, K. Yamamoto, K. Fujio et al. // J. Clin. Immunology. -2000.-Vol. 110.-P. 89-97.
330. Fas-mediated apoptosis of periferal blood mononuclear cells in patients with hepatitis С / N. Taya, Y. Torimoto, M. Shindo et al. // Br. J. Haematol. 2000. - Vol. 110.-P. 89-97.
331. Flint, M. In search of hepatitis С virus receptor(s) / M. Flint, E. R. Quinn, S. Levy // Clin. Liver Dis. 2001. - Vol.5. - P. 873-893.
332. Foster, G. The management of chronic hepatitis C: clinical audit of a biopsy based management algoritm / G. Foster, R. Goldin, J. Main // Br. Med. J. 1997. -Vol. 315.-P. 453-8.
333. Free radicals in immunology and infection deseases / J. Racek, V. Holecek, D. Sedlachek et al. // Epidemiol. Microbiol. Immunol. 2001. - Vol. 50, N 2. - P.87-91.
334. Frequencies of HCV-specific effector CD4+ T cells by flow cytometry: correlation with clinical disease stages / H. R. Rosen, C. Miner, A. W. Sasaki et al. // Hepatology. 2002. - Vol. 35. - P. 190-198.
335. Fried, M. W. Side effects of therapy of hepatitis С and their management / M. W. Fried // Hepatology. 2002. - Vol. 36, N 36. - P. 237-244.
336. Fried, M. W. Therapy of chronic hepatitis С / M. W. Fried, J. H. Hoofhagle // Semin Liver Dis. 1995. - N 15. - P. 82-91.
337. Gibson, R. M. CNS injury the role of the cytokine IL-1 / R. M. Gibson, N. J. Rothwell, R. A. LeFeuvre // Immunological reviews. - 2004. - Vol. 202. - P. 230237.
338. Hepatic expansion of a virus-specific regulatory CD8(+) T cell population in chronic hepatitis С virus infection / D. Accapezzato, V. Francavilla, M. Paroli et al. // J Clin Invest. 2004. - Vol.113, N 7. - P. 963-72.
339. Hepatitis activity index is a key factor in determining the natural history of chronic hepatitis С / H. Fontaine, B. Nalpas, B. Poulet et al. // Hum. Pathol. 2001. -N32.-P. 904-909.
340. Hepatitis С and cognitive impairment in a cohort of patients with mild liver disease / D. M. Forton, H. C. Thomas, C. A. Murphy et al. // Hepatology. 2002. -N. 35.-P. 433-439.
341. Hepatitis C: molecular virology and antiviral targets / D. Moradpour, V. Brass, R. Gosert et al. // Trends Mol. Med. 2002. - Vol. 8. - P. 476-482.
342. Hepatitis С NS5A protein protects against TNF-alpha mediated apoptotic cell death / A. K. Ghosh, M. Majumder, R. Steele et al. // Virus Res. 2000. - N 67. - P. 173-178.
343. Hepatitis С virus core protein induces apoptosis and impairs cell-cycle regulation in stably transformed Chinese hamster ovary cells / M. Honda, S. Kaneko, T. Schimazaki et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 31, N 6. - P. 1351.
344. Hepatitis С virus genotype 3 is A cytopathic, steatogenic virus / C. Hezode, E. S. Zafrani, D. Dhumeaux et al. //11 International Symposium on viral hepatitis and liver disease. Sydney (Australia), 2003. - P. 140.
345. Hepatitis С virus genotype and RNA titer in the progression of type С chronic liver disease / E. Mita, N. Hayashi, Y. Kanazawa et al. // J. Hepatol. 1994. - N 21. -P. 468-473.
346. Hepatitis С virus infection and B-cell non-Hodgkin's lymphoma: a cross-sectional study in Lyon, France. Eur. / P. Seve, P. Renaudier, A. J. Sasco et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - Vol.16, N12. -P.1361-1365.
347. Hepatitis С virus nonstructural 5A protein induces interleukin-8, leading to partial inhibition of the interferon-induced antiviral response / S. J. Polyak, K. S. Khabar, D. M. Paschal et al. // J. Virol. 2001. - Vol. 75. - P. 6095-6106.
348. Hepatits С virus protein expression induced apoptosis in HepG2 cells / G. Kalkeri, N. Khalap, R. F. Garry et al. // J. Virol. 2001. - Vol. 282, N1. - P. 26.
349. Hepatocellular proliferation in patients with chronic hepatitis С and persistently normal of abnormal aminotransferase levels / B. Kronenberger, B. Ruster, J. H. Lee et al. // J. Hepatol. 2000. - N 33. - P. 640-647.
350. Hepatocyte proliferation and apoptosis in a relation to oxidative damage in alcohol-relation liver disease / R. Cardin, A. Derrico, M. Florentino et al. // J. med. Councilon Alcohol. 2002. - Vol. 37, N 1. - P. 43-48.
351. Herbein, G. Tumor necrosis factor (TNF)-alpha and TNF receptors in viral pathogenesis / G. Herbein, W. A. O'Brien // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 2000. -Vol. 223.-P. 241-257.
352. Hoofnagle, J. H. Course and outcome of hepatitis С / J. H. Hoofnagle // Hepatology. 2002. - Vol. 36. - P. 21-29.
353. Hulkkonen, J. A rare allele combination of the interleukin-1 gene complex is associated with high interleukin-1 beta plasma levels in healthy individuals / J. Hulkkonen, P. Laippala, M. Hurme // Eur. Cytokine Netw. 2000. - Vol. 11. - P. 251-255.
354. Humun monoclonal antibodies that inhibit binding of hepatitis С virus E2 protein to CD81 and recognize conserved conformational epitopes / K. G. Hadlock, R. E. Lanford, S. Perkins et al. // J. Virol. 2000. - Vol. 74, N 22. - P. 10407-10416.
355. IL-4 and interferon gamma regulate expression of inducible nitric oxide synthase in chronic lymphocytic leukemia cells / M. C. Levesque, M. A. Misukonis, C. W. O'Loughlin et al. // Leukemia. 2003. - Vol. 17. - P. 442-450.
356. Imbalance between cytoproliferation and apoptosis in hepatitis С virus related chronic liver disease / F. Farinati, R. Cardin, M. Fiorentino et al. // J. Viral. Hepat. -2001. Vol. 8, N 1. - P. 34-40.
357. Immunohistochemical detection of Fas antigen in liver tissue of patients with chronic hepatitis С / N. Hiramatsu, N. Hayashi, K. Katayama et al. // Hepatology. -1994.-Vol. 19.-P. 1354-1359.
358. Immunological predictors of different responses to combination therapy with interferon alpha and ribavirin in patients with chronic hepatitis / R. Amaraa, H. Mareckova, P. Urbanek et al. // J. Gastroenterology. 2003. Vol. 38, N3. - P. 254.
359. Immunopathogenesis of hepatitis С virus infection / C. Ferrari, S. Urbani, A. Penna, et al. // Hepatology. 1999. - Vol. 31. - P. 31-38.
360. Immunopathogenesis of hepatitis С virus infection / A. J. Freeman, G. Marinos, R. A. Ffrench et al. // Immunol. Cell Biol. 2001. - Vol. 79. - P. 515.
361. Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis С / T. Poynard, J. McHutchison, M. Manns et al. // Gastroenterology. 2002. - Vol. 122. - P. 1303-1313.
362. In situ distribution of hepatitis С virus replicative-intermediate RNA in hepatic tissue and its correlation with liver disease / M. Chang, A. P. Marquardt, B. L. Wood et al. // J. Virol. 2000. - Vol. 74, N 2. - P. 944-955.
363. Increased survival of cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma detected during surveillance / A. Sangiovanni, E. Del Ninno, P. Fasam et al. // Gastroenterology. 2004. - Vol. 126. -P.1005-1014.
364. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis С / J. McHutchison, S. C. Gordon, E. R. Schiff et al. // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 339. - P. 1485-1492.
365. Interferon responsiveness in patients infected with hepatitis С virus lb differs depending on viral subtype / I. Nakano, Y. Fukuda, Y. Katano et al. // Gut. 2001. -Vol. 49, N 2. - P. 263-267.
366. Intrhepatitic hepatitis С viral RNA status of serum polymerase chain reactijn-negative individuals with histological chages on liver biopsy / S. Barrett, N. Kieran, E. Ryan et al. // Hepatology. 2001. - Vol. 33, N 6. - P. 1496-1502.
367. Iron, hepatic Stellate cells and fibrosis in chronic hepatitis С / С. Rigamonti, S. Andorno, E. Maduli et al. // Eur. J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 32. - P. 28-35.
368. Jelkmann W. The role of the liver in the production of thrombopoietin compared with erythropoietin / W. Jelkmann // Eur. J. Gastroenterol Hepatol. 2001. - N 13. -P. 791-801.
369. Kakimi, K. Immune-based novel therapies for chronic hepatitis С virus infection / K. Kakimi // Hum. Cell. 2003. - Vol. 16, N 4. - P. 191-197.
370. Kam, P. C. Apoptosis: mechanisms and clinical implications / P. C. Kam, N. J. Ferch // Anaesthesia. 2000. - Vol. 55. - P. 1081-1093.
371. Kaplowitz N. Mechanisms of liver cell injury / N. Kaplowitz // J. Hepatol. -2000. Vol. 32, N 1. - P. 39-47.
372. Kerr, J. F. R. A histochemical study of hypertrophy and ischemic iniury of rat liver / J. F. R. Kerr // J. Pathol Bacteriol. 1965. - Vol. 90. - P. 419-423.
373. Kerr, J. F. R. Apoptosis: a basic biological phenomen with wide-rinding implications tissue kinetics / J. F. R. Kerr, A. H. Willie, A. R. Currie // Brit. J. Cancer. 1972. -N. 26. - P. 239-257.
374. Kinetics of serum soluble tumor necrosis factor receptor (TNF-alpha) injection in chronic hepatitis С / С. Fabris, M. Del Forno, E. Falleti et al. // Clin. Exp. Immunology. 1999. - Vol. 117, N 3. - P. 556-60.
375. Knodell, R. G. Formulation and application of a numerical scoring system of assessing hystological activity in asymptomatic chronic active hepatitis / R. G. Knodell, K. G. Ishak, W. C. Black//Hepatology. 1981. -N 1. - P. 431-435.
376. Kountouras, J. Apoptosis in hepatitis С / J. Kountouras, C. Zavos, D. Chatzopoulos // J. Viral. Hepat. 2003. - Vol. 10. - P. 335-342.
377. Kulka, M. The cytophic 18fstrain of Hepatitis A virus induces RNA degradation in Frhk4 cells / M. Kulka, A. Chen // Arch. Virusol. 2003. - Vol. 148, N 7. - P. 1275-1300.
378. Kuntz, E. Hepatology. Principles and practice / E. Kuntz, H. D. Kuntz. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 2002. - P. 56-59.
379. Lake-Bakaar, G. Nitric oxide and chronic HCV and HIV infection / G. Lake-Bakaar, D. Sorbi, V. Mazzoccoli / G. Lake-Bakaar, D. Sorbi, V. Mazzoccoli // Dig. Dis. Sci. 2001. - Vol. 46, N 5. - P. 1072-1076.
380. Langrish, C. L. IL-12 and IL-23 master regulators of innate and adaptive immunity / C. L. Langrish, B. S. McKenzie, N. J. Wilson // Immunological reviews. — 2004. - Vol. 202. - P. 96-105.
381. Lauer, G. M. Hepatitis С virus infection / G. M. Lauer, M. D. Walker // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 345. - P. 41-52.
382. Lee, H. C. Mitochondrial role in life and death of the cell / H. C. Lee, Y. H. Wei // J. Biomed. Sci. 2000. - Vol. 7. - P. 2-15.
383. Lemon, S. M. «Strong reasons make strong actions» The antiviral efficacy of NS3/4A protease inhibitors / S. M. Lemon, M. Yi, K. Li // Hepatology. - 2005. -Vol. 41, N3.-P. 671-674.
384. Liver cell apoptosis in chronic hepatitis С correlates with histological but not biochemical activity or serum HCV-RNA levels / F. Calabrese, P. Pontiso, E. Perrenazzo et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 31. - P. 1153-1159.
385. Liver histology and progression of fibrosis in individuals with chronic hepatitis С and persistently normal ALT /1. Kyrlagkitsis, B. Portmann, H. Smith et al. // Am J Gastroenterol. 2003. - Vol. 98, N 7. - P. 1588-1593.
386. Liu, D. X. A new hypothesis of pathogenetic mechanism of viral hepatitis В and С / D. X. Liu // Med. Hypotheses. 2001. - Vol. 56. - P. 405-408.
387. Liver histology in hepatitis C: correlation with different biochemical and virological parameters / G. Lock, A. Knoll, S. Hauer et al. // Med. Klin. 2000. - N 15.-P. 603-607.
388. Livingston, M. Chemokine. Wegmeiser des Immunsystems / M. Livingston // UNI Press. 2000. - P. 13-15.
389. Loftis, J.M. The phenomenology and treatment of interferon-induced depression / J. M. Loftis, P. Hauser // J. disorders. 2004. - Vol. 82, N 2. - P. 175.
390. Long-term longitudinal study of intrahepatic hepatitis С virus replication after liver transplantation / V. Di Martino, F. Saurini, D. Samuel et al. // Hepatology. -1997. Vol. 26, N 5. - P. 1343-1350.
391. Long-term responce to interferon plus ribavirin in patients with chronic hepatitis С refractory to interferon / Diago M., Lujan M., Valeros D. et al. // Rev. Esp. Enferm. Dig. (Madrid). 2001. - Vol. 93, N 3. - P. 359-363.
392. Maertens, G. Genotypes and Genetic Variation of Hepatitis С virus / G. Maertens, L. Stuyver // Molecular Med. Viral Hepatitis. 1997. - N 2. - P. 230.
393. Maino, V. C. Cytokine flow cytometry: a multiparametric approach for assessing cellular immune responses to viral antigens / V. C. Maino, H. T. Maecker // Clin. Immunol. 2004. - Vol. 110, N 3. - P. 222-31.
394. Marcellin, P. Fibrosis and disease progression in hepatitis С / P. Marcellin, N. Asselah, N. Boyer // Hepatology. 2002. - Vol. 1, N 36. - P. 47-56.
395. Mayo, M. J. Extrahepatic manifestations of hepatitis С infection / M. J. Mayo // Am. J. Med. Sci. 2003. - Vol. 325, N 3. - P. 135-148.
396. Measurement and determinants of the natural history of liver fibrosis in hepatitis С virus infection: a cross sectional and longitudinal study / M. Wright, R. Goldin, A. Fabre et al. // Gut. 2003. - Vol. 52. - P. 574-579.
397. Medina, J. Immunopathogenesis of cholestatic autoimmune liver diseases / J. Medina, E. Jones, R. Moreno-Otero // Eur. J. Invest. 2001. - Vol. 31, N 1. -P.64-71.
398. Memory CD8+ T cells vary in differentiation phenotype in different persistent virus infections / V. Appay, P. R. Dunbar, M. Callan et al. // Nat. Med. 2002. - N 8. -P. 379-385.
399. Metabolic cofactors play an important role in fibrosis progression in initially mild chronic hepatitis С / A. Alberti, A. Vario, S. Boccato et al. // Hepatology.2002.-N36.-P. 195-200.
400. Metwally, M. A. Regression of hepatic fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis С treated with interferon-based therapy / M. A. Metwally, С. O. Zein, N. N. Zein // Gastroenterology. 2003. - Vol. 124. - P.1561.
401. Metzler, D.E. Biochemistry The Chemical Reaction of Living Cells / D. E. Metzler // Harcourt Academic Press. 2001. - Vol. 1.- 837 p.
402. Meurs, E. Mechanisms of antiviral action of interferon / E. Meurs // Virologie. -1997. Vol. l.-P. 481-498.
403. Mih Saile, B. Apoptosis / B. Mih Saile, F. J. Ramodori // Mediana Viral Join.2003. Vol. 69, N 1. - P. 50-58.
404. Modulation of the acute phase response by altered expression of the IL-1 type 1 receptor or IL-lra / M. D. Josephs, С. C. Solorzano, M. Taylor et al. // Am. J. Physiol. 2000. - Vol. 278, № 4. - P. 824-830.
405. Morgan, E. Regulation of cytochrom P450 by inflammatory mediators: why and how? / E. Morgan // Drug Metab. Dispons. 2001. - Vol. 29. - P. 207-212.
406. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C: 2002 // Hepatology. 2002. - Vol. 36. - P. 200-20.
407. Natural history of hepatitis С virus carriers with persistently normal aminotransferase levels / M. Persico, E. Persico, R. Suozzo et al. // Gastroenterology. 2000. - Vol. 118, N 4. - P. 760-764.
408. Natural history of initially mild chronic hepatitis С / A. Alberti, L. Benvegnu, S. Boccato et al. // Dig. Liver Dis. 2004. - Vol. 36. - P.646-654.
409. Neuman, M. Apoptosis in diseases of the liver / M. Neuman // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2001. - Vol. 38. - P. 109-166.
410. Neutropenia during combination therapy of interferon alfa and ribavirin for chronic hepatitis С / A. Soza, J. E. Everhart, M. G. Ghany et al. // Hepatology. -2002. Vol. 36. - P. 1273-1279.
411. Once weekly Epoetin alpha increases hemoglobin and decreases RBV discontinuation among HCV patients who develop anemia on RBV/INF therapy / R. Wasserman, N. Brau, Т. I. Haasnein et al.//Hepatology.-2000.-Vol. 32. -P. 368.
412. Oppenheim, J. Cytokine Reference / J. Oppenheim, M. Feldman. London: Academic Press, 2000. - 2015 p.
413. Oxidative stress and antioxidant defense in alcoholic liver diseases and chronic hepatitis С / A. Par, E. Roth, G. Rumi et al. // Orv. Hetil. 2000. - Vol. 23. - P. 1655-1659.
414. Oxidative stress and its correction antioxidant mexidol in critical conditions / P. P. Golikov, S. B. Matveiev, В. V. Davydov et al. // Acta Physiol. Hung. 2002. -Vol. 89.-P. 292.
415. Peginterferon alfa-2a and ribavirine combination therapy in chronic hepatitis C. A randomized study of treatment duration and ribavirine dose / S. J. Hadziyannis, H. Sette ir, T. R. Morgan et al. // Ann. Intern. Med. 2004. - Vol. 140. - P. 346-355.
416. Pawlotsky, J. M. Molecular diagnosis of viral hepatitis / J. M. Pawlotsky // Gastroenterology. 2002. - Vol. 122. - P. 1554-68.
417. Pawlotsky, J. M. Use and interpretation of virological tests for hepatitis С / J. M. Pawlotsky // Hepatology. 2002. - Vol. 36. - P. 65-73.