Клинико-иммунологические аспекты и эффективность противовирусной терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С

Флоряну, Александра Ивановна

Диссертации по медицине → Инфекционные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-иммунологические аспекты и эффективность противовирусной терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Флоряну, Александра Ивановна Москва 2007 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.10

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологические аспекты и эффективность противовирусной терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С

На правах рукописи

ии305817Э

ФЛОРЯНУ АЛЕКСАНДРА ИВАНОВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ

IЕПАТИТОМ С

14 00 10 — инфекционные болезни 14 00 36 - аллер! ология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003058179

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Российский университет Дружбы народов» Рособразования и ФГУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора

Научные руководители

доктор медицинских наук, профессор Анатолий Карпович Токмалаев доктор медицинских наук Вера Васильевна Макашова

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Ирина Петровна Балмасова доктор медицинских наук, профессор Свепана Васильевна Шебалина

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Росздрава

Защита диссертации состоится мая 2007 г , в часов на заседании

диссертационного совета Д 208 114 01 в ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора (111123, Москва, ул Новогиреевская, За)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора

Автореферат разослан «_> апреля 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Александр Васильевич Горелов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Широкая распространенность вирусного гепатита С и тяжесть его последствий выдвинули это заболевание в конце XX и начале XXI веков как одну из важнейших проблем здравоохранения большинства стран мира По прогнозам ВОЗ в последующие 10-20 лет ожидается увеличение количества больных циррозом печени на 60%, больных гепатокарциномой - на 68%, на 280% - больных с печеночной декомпенсацией и в 2 раза - смертность от заболеваний печени (Рекомендации парламентских слушаний на тему «О государственной политике по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости инфекционным гепатитом», 13 февраля 2001, Sypsa V с соавт, 2005) Все это увеличит потребность в дорогостоящей специфической терапии

Современные проявления эпидемическою процесса гепатита С характеризуются снижением частоты острых форм гепатита С, увеличением выявления числа лиц с наличием антител к ВГС в крови, возрастанием количества микст-инфскций (в том числе сочетание HCV- и HIV-инфекции), изменением возрастного состава больных, структуры путей передачи вируса гепатита С, ростом показателей смертности населения от хронических гепатитов и цирроза печени (Оншценко Г Г, 2002, Должанская Н А , 2005)

Ежегодно показатели впервые диагностированных хронических вирусных гепатитов увеличились с 38 6 на 100 тыс населения в 2000г до 51 9 - в 2004 г Больные с впервые установленным ХГС составили 2/3 от числа лиц, у которых были диагностированы хронические формы парентеральных вирусных гепатитов, (в 2004 г было зарегистрировано 74487 таких больных, в 2005 г - 68333) (Шахгичьдян И В, Михайлов М И с соавт , 2005) Считается, что в стране в настоящее время имеется около 1,5 млн больных ХГС и «носителей» вируса гепатита С Именно они являются основными источниками гепатита С

Все вышесказанное определяет повышенное внимание к этому заболеванию, актуальность и важность его дальнейшего изучения (Блюм X Е , 2005)

В настоящее время «золотым стандартом» лечения ХГС являются препараты интерферона и рибавирина Однако эффективность лечения по данным разных исследователей не превышает 46-51 % у больных ХГС с 1 генотипом вируса гепатита С и 65-80% у больных ХГС с не 1 генотипом ВГС (Manns М Р , McHutchison J G с соавт, 2001 , Климова Е А , 2006, Гусев Д А , 2006) Кроме того, лечение сопряжено с большим количеством побочных эффектов и высокой стоимостью

На эффективность терапии оказывают влияние не только «факторы вируса» -генотип ВГС и вирусная нагрузка, по и «факторы хозяина» Несомненно, что в формировании различных вариантов течения и исходов гепатита С важная роль принадлежит состоянию системы интерферона и цитокинов пациен га

Данные литературы о состоянии показателей системы интерферона и цитокинов немногочисленны и противоречивы, а их продукция при ХГС, в том числе на фоне противовирусного лечения практически не изучена Между тем, эгот вопрос имеет бочыпое теоретическое и практическое значение, так как интерфероны и цитокины являются ключевыми медиаторами воспалитетьного процесса и формирования иммунного ответа

Изучение интерферонового и цитокинового статуса и ею изменений на фоне противовирусной терапии позволит глубже понять патогенез ХГС, а значит выработать прогностические критерии ответа на лечение и совершенствовать существующие схемы терапии К тому же отсутствие единого мнения о характере, направлениях, степени выраженности изменений цитокинового профиля и интерферонов диктует необходимость дальнейших исследований в этом направлении

Цель работы опредетение значения показателей системы интерферона и цитокинов у больных хроническим вирусным гепатитом С как критериев эффективности противовирусной терапии

Задачи исследования

1 Оценить клиническое течение, динамику биохимических показателей, частоту побочных эффектов и вирусологического ответа у больных хроническим гепатитом С в зависимости от генотипа вируса гепатита С, проводимого ранее противовирусного лечения и предлагаемых в настоящем исследовании схем противовирусной терапии

2 Изучить исходное состояние и динамику показателей системы иптерферопа (ИФН-а, ИФН-у) у больных ХГС в зависимости от генотипа вируса гепатита С и проводимого ранее противовирусного лечения

3 Исследовать исходное состояние и динамику цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ФНО-а, ИЛ-18) у больных ХГС в зависимости от генотипа вируса гепатита С и проводимого ранее противовирусного лечения

4 Проанализировать зависимость частоты противовирусного ответа на лечение от исходного состояния и динамики показателей системы интерферона и цитокинов

5 Определить критерии эффективности предлагаемой противовирусной терапии

Научная повиша исследования.

Впервые проведено комплексное исследование состояния систем интерферона и цитокинов на фоне противовирусной терапии больных ХГС Выявлена различная динамика этих показателей в зависимости от ответа на лечение

Впервые исследованы корреляционные взаимосвязи между показателями системы интерферона и цитокинов Показана различная корреляция в зависимости от ответа на противовирусную терапию

Разработаны прогностические критерии положительного ответа на лечение исходно нормальные уровни индуцированного ИФН-а и ИФН-у, повышенное содержание ФНО-а и ИЛ-18, а также их динамика - значительное увеличение продукции ИФН-у, снижение концентрации ФНО-а, стабильно высокий уровень ИЛ-18 Практическая значимость работы

Показана высокая эффективность комбинированной терапии отечественными препаратами у больных ХГС

Разработаны критерии эффективности противовирусной терапии

• Ранняя и стабильная нормализация активности трансаминаз

• Нормальные исходные уровни индуцированного ИФН-а и ИФН-у, повышение индуцированного ИФН-у

• Стабильно высокая концентрация ИЛ-2, ИЛ-18

• Стабильное нормальное содержание ИЛ-4

• Уменьшение исходно высокого уровня ФНО-а

Апробация

Основные положения диссертации представлены на XI Гастроэнтерологической Неделе (г Москва, 2005), VI съезде Научного общества гастроэнтерологов России (г Москва, 2006), VII Российском съезде врачей-инфекционистов (г Н Новгород, 2006), XI и XII Российской конференции «Гепатология сегодня» (г Москва, 2006, 2007), совместном заседании кафедры инфекционных болезней с курсом эпидемиологии ГОУ ВПО «Российский Университет Дружбы Народов» Рособразования и клинического отдела ФГУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора

Публикации По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 2 в центральной печати

Объем и структура диссертации Работа изложена на 212 страницах машинописного текста Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, заключения, выводов и списка литературы,

включающего 371 источник, из них 234 работы зарубежных авторов Диссертация иллюстрирована 59 таблицами, 36 рисунками

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В течение 2003-2006 годов было обследовано 103 больных хроническим вирусным гепатитом С на базе инфекционной клинической больницы №2 (главный врач В А Мясников) В исследование были включены 85 мужчин (83%) и 18 женщин (17%) в возрасте от 21 до 57 лет Средний возраст пациента составил 32 11 года ± 9 месяцев Преобладали лица молодого возраста - большинство наблюдавшихся больных (83%) были в возрасте 20-40 лет Таким образом, распределение пациентов по возрасту соответствовало приводимым в настоящее время в литературе данным о возрастной структуре больных ХГС (Закиров И Г, 2002), что позволяло анализировать наши данные в сравнительном аспекте с результатами научных работ других исследователей

При изучении эпидемиочогического анамнеза выявлено, что большинство обследованных пациентов (39%) было инфицировано вирусом гепатита С путем внутривенных инъекций наркотических средств, что согласуется с данными литературы о его широком распространении среди наркоманов, употребляющих наркотические вещества для внутривенного пользования Причем многие авторы подчеркивают, что на современном этапе в структуре путей передачи ВГС-инфекции указанный выше является преобладающим (Шахгильдян И В , 2000, Кожевникова Г М, 2000, Тюренкова Н В. 2004) Однако необходимо отметить что в исследование включались только пациенты без наркотической зависимости, при условии, что с момента последней инъекции прошло не менее 6 месяцев 37% больных в прошлом перенесли хирургические или стоматологические манипуляции, в тч у 5% имелось четкое указание на переливание крови и ее препаратов Медицинские работники, находившиеся в условиях риска профессионального заражения, составили 4% больных Татуировки, половой контакт с больным ХГС были зарегистрированы у одинакового количества больных - 3% У 15% пациентов обстоятельства заражения остались неизвестными

Пути передачи инфекции по данным эпидемиологического анамнеза у больных ХГС значительно различались в зависимости от генотипа В1С В случае инфицирования 1 генотипом ВГС основная роль - в 44% случаев - принадлежала оперативным вмешательствам, что достоверно выше по сравнению с больными с не 1 генотипом ВГС -только у 13% больных (р<0 05) У пациентов с не 1 генотипом ВГС в 44% случаях заражение наступило вследствие парентерального употребления наркотических препаратов, что достоверно выше по сравнению с больными ХГС с 1 генотипом ВГС -

только у 17% (р<0 05) Более значительную распространенность За генотипа ВГС среди «внутривенных» наркоманов отмечают многие авторы, a lb генотип ВГС часто связывают с заражением через медицинские манипуляции, гемотрансфузии и гемодиализ (Booth J С et al, 1997, Vitale F et al, 1998)

У 23 пациентов был выявтен 1 генотип ВГС - lb у 22 и la у 1 больного Среди 80 человек с не 1 генотипом ВГС преобладал генотип За - у 74 больных (92 5%), у 5 пациентов выявлен 2а генотип ВГС, у 1 - 2а+3а Данные показатели не отражают распределение генотипа ВГС в популяции, а обусловлены условиями подбора больных Однако в странах Европы и Российской Федерации наметились тенденции к изменению генотипичсской структуры BI С - увеличение доли 1а и особенно За при снижении доли lb и 2а у молодых пациентов, что связывают с эпидемиологической ролью «внутривенных» наркоманов (Booth J С et al, 1997, Vitale F et al, 1998)

У 40 обследованных больных (39%) были выявлены сопутствующие заболевания, в структуре которых преобладали болезни желудочно-кишечного тракта (52 5%), заболевания эндокринной системы регистрировались в 20% случаев, мочеполовой системы - у 7 5% больных Преобладание болезней ЖКТ в структуре сопутствующих заболеваний ХГС отмечали и другие авторы (Закиров И Г, 2002, Тюренкова H В, 2004 Гусев Д А , 2006)

По результатам эпидемиологического анамнеза, клинико-анамнестических и лабораторных данных определяли примерный срок с момента инфицирования ВГС Преобладали лица с небольшим сроком заболевания до 3 лет - 62% случаев, ог 3 до 5 лет -21%, более 5 лет -17% больных

Верификация диагноза хронического вирусного гепатита С проводилась на основе клинической картины заболевания, эпидемиологического анамнеза, результатов лабораторных данных и гистологического исследования биопсииного материала печени

Из 103 наблюдавшихся пациентов 96 больных составили основную группу - им назначались препараты интерферона в стандартных дозах по общепринятым схемам, а 7 человек получали placebo (рис 1 ) Набор нелеченых ранее больных ХГС с ne 1 генотипом ВГС в группы проводился двойным слепым методом Монотерапия проводилась препаратами интерферона реафероном (отечественный рекомбинантный интерферон-а-2Ь, «Вектор», Новосибирск) внутримышечно по 3 млн ME в сутки трижды в неделю в течение 6-12 месяцев в зависимости от генотипа ВГС, вифероном («Ферон», Москва) -ректальная форма реаферона-а-2Ь с ан гиоксидантами (витамины А и Е) - в суточной дозе 6 м та МЕ/сутки (Змлн ME 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов) по аналогичной схеме

Комбинированная терапия подразумевала применение препарата интерферона (парентеральная или ректальная форма) совместно с ежедневным пероральным приемом рибамидила («Биофарма», Москва) в суточной дозе 800-1200 мг в зависимости от массы тела Контрольная группа (плацебо) состояла из 7 пациентов, 4 из которых получали ректальные свечи, приготовленные из масла какао и, в отличие от виферона, не имеющие в своем составе интерферона и антиоксидантов, а 3 пациентов получали инъекции физиологического раствора, также не имеющего в своем составе интерферона

Монотерапия препаратами интерферона назначалась 22 пациентам 11 больным реаферон и 11 - виферон Комбинированную терапию препаратами интерферона и рибамидилом получали 74 пациента, которые в свою очередь были разделены в зависимости от генотипа ВГС на 2 группы 1 группа - не 1 генотип ВГС - 51 пациент, 2 группа - 1 1енотип ВГС - 23 больных В зависимости от указания на проведенную противовирусную терапию в анамнезе 1 группа была разделена на 2 подгруппы 1 подгруппа - ранее нелеченые - 21 пациент, из них 6 больным был назначен курс лечения вифероном и рибамидилом, а 15 - реафероном и рибамидилом, 2 подгруппа - ранее леченые - 30 человек, из них 8 больным был назначен виферон и рибамидил, а 22 -реаферон и рибамидил

Всем больным до лечения, через 1 и каждые 3 месяца лечения а также в катамнезе (1, 3, 6 месяцев) проводились общий и биохимический анализ крови, специфическая диагностика ХГС качественное и/или количественное определение сывороточной РНК ВГС методом ПЦР и определение антител к белкам ВГС РНК вируса гепатита С определялась в сыворотке крови методом полимеразной цепной реакции в лаборатории ЦНИИ Эпидемиологии с использованием тест-системы «АмплиСенс HCV-240/BKO-440» (ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Москва) Генотипирование вируса гепатита С проводилось до лечения с помощью коммерческой тест-системы «АмплиСенс HVC-генотип» (ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Москва)

До лечения, каждые полгода, при окончании терапии и каждые 6 месяцев катамнеза больным определялся уровень гормонов щитовидной железы (Тзсвободный, Т4СВ060ДНЫЙ), тиреотропного гормона (ТТГ), аутоиммунных антител (ANA -антинуклеарные антитела, AMA - антимитохондриальные антитела), а также методом ИФА исследовалось состояние показателей системы интерферона (сывороточный и спонтанный ИФН, уровень продукции лейкоцитами периферической крови ИФН-а, ИФН-у при соответствующей индукции ш vitro) и цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-18, ФНО-а) с помощью тест-систем «Протеиновый контур» (г Санкт-Петербург) и «Biosourse» (США)

виферон + , рибамидил . б больных

реаферон + рибамидил

15 больных

йиферон+ рибамидил 8 больных

рибамидил

Рис 1. Распределение больных ХГС в зависимое! и от схемы противовирусного лечения.

Состояние психического статуса оценивалось по госпитальной шкале тревоги и депрессии («психотест») (А Б 7.щтопс1, IIР Бпа^Ь, 1983)

Статистическая обработка результатов исследования проводилась общепринятыми методами с помощью программ Вюя1а1 и ЗШ^Иса 6 0 (параметрический критерий I Стьюдента, непараметрические критерии Фишера и у}, корреляционный анализ методом Спирмена)

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Оценка клинико-лабораторной эффективности противовирусной терапии и частота побочных эффектов у больных ХГС.

В клинической картине заболевания на момент первичного обследования преобладали явления астено-вегетативного и диспептического синдромов (табт 1 ) Наиболее частыми жалобами были тяжесть/боль в правом подреберье (30%), общая слабость (16 5%), диспептические явления (13 6%), повышенная утомляемость, усталость, нарушение сна, что приводило к прогрессирующему уменьшению настроения, снижению трудоспособности Увеличение размеров печени наблюдалось у 84% больных, селезенка пальпировалась у 42 пациентов (41%) Печеночные знаки чаще выявлялись при удлинении срока заболевания, однако четкой закономерности между их выраженностью и сроком болезни не отмечено Обнаружено, что пальмарная эритема и телеангиэктазии достоверно чаще наблюдались у больных ХГС с 1 генотипом ВГ С

При анализе результатов исследования учитывались генотип ВГС и проводимое ранее противовирусное лечение

В исследование включались ранее нелеченые больные ХГС с не 1 генотипом ВГС только с повышенной активностью ферментов - не менее 1 5Ы АЛ"1

У 83% обследованных пациентов до начала терапии активность трансаминаз была повышенной, у 17% больных оставалась в пределах нормы У 60% всех обследованных больных активность АЛТ составляла от 1 5 до 5 N Среди больных с повышенной активностью АЛТ 40% (34 больных) составляли пациенты с предполагаемым сроком заболевания до 1 года, по 18 больных (21%) - от 1 года до 3 лет и от 3 до 5 лет Таким образом, высокая активность АЛТ чаще наблюдалась у больных с небольшой длительностью заболевания до 3-х лет

При изучении зависимости активности АЛТ от генотипа ВГС, выявлено, что у больных ХГС с 1 генотипом ВГС достоверно чаще отмечалась низкая (1 5 - 2 14) и

умеренная (2 5 - 5 N) активность AJIT по сравнению с пациентами с не 1 генотипом ВГС -48% против 29% (р<0 01) и 30% против 25% (р<0 05) соотвеютвенно, однако это было обусловлено условиями набора больных

До начала лечения у 88 пациентов была определена вирусная нагрузка, у 15 человек наличие ВГС выявлялось качественным методом У 55 из 88 больных (62 5%) вирусная нагрузка была умеренная - 105-106 МЕ/мл, у 21 (24%) - высокая - >107 MF/мл, у 12 (13 5%) - низкая - <104 МЕ/мл У пациентов с 1 генотипом ВГС умеренная вирусная нагрузка встречалась значительно чаще по сравнению с больными ХГС с не 1 генотипом ВГС- 79% и 59% соответственно (р<0 001), а высокая вирусная нагрузка - реже - 21% и 30% соответственно (р>0 05)

Оценка эффективности терапии проводилась, прежде всего, с учетом биохимического и противовируснот о ответа

При изучении динамики биохимической активности у больных ХГС на фоне разных схем противовирусной терапии, а также в катамнезе, выявлено, что максимальный первичный (92%) и устойчивый (83%) биохимический ответы демонстрировала группа ранее нелеченых больных ХГС с не 1 генотипом ВГС, получавшая комбинированную терапию реафероном и рибамидилом (рис 2) У ранее леченых пациентов с не 1 генотипом ВГС и больных ХГС с 1 генотипом BIС на фоне аналогичных схем лечения первичная и устойчивая биохимическая ремиссия была ниже 72% и 55%, 82% и 68% соответственно Устойчивый биохимический ответ у всех пациентов с не 1 генотипом ВГС, получавших комбинированную терапию реафероном и рибамидилом, отмечался в 67% случаев Половина больных (50%), получавших монотерапию реафероном, достигла нормализации АЛТ на момент окончания лечения В группах больных, получавших ректальную форму интерферона в виде моно- или комбинированной терапии у наивных больных биохимической ремиссии не наблюдалось, нормализация активности АЛТ регистрировалась только у 33% ранее леченых больных на момент окончания терапии и у 20% через 6 месяцев катамнеза Полученные результаты несколько расходятся с данными других исследователей Павлова Л Е (2002) зарегистрировала первичный биохимический ответ у 63 2% больных, получавших монотерапию реафероном, и 58 1% - монотерапию вифероном, через 6 месяцев катамнеза биохимическая ремиссия регистрировалась в 25 9% и 29 5% случаев соответственно Результаты нашего исследования согласуются с данными Климовой Е А (2006) и Гусева Д А (2006), которые на фоне комбинированного лечения больных ХГС наблюдали устойчивый биохимический ответ у 44-56% больных с 1 генотипом ВГС и 75% с 1 не генотипом ВГС

При изучении биохимического ответа у всех больных, получавших комбинированную терапию парентеральной формой интерферона, отмечено, что биохимическая ремиссия в данном случае не зависела от генотипа ВГС, достигая примерно одних и тех же результатов на одних и тех же сроках наблюдения у больных с разными генотипами ВГС и имела тенденцию к снижению после отмены терапии

При исследовании динамики АЛТ в зависимости от ответа на лечение независимо от генотипа ВГС и схемы проводимой терапии у ответивших больных выявлена ранняя (уже в течение 1 месяца лечения) и стабильная нормализация активности АЛТ, в то время как у неответивших пациентов активность АЛТ не нормализовалась в течение всего периода наблюдения вплоть до 6 месяцев катамнеза (рис 3 )

При изучении противовирусного ответа на лечение у больных ХГС в зависимости от генотипа ВГС и схемы проводимой терапии показано, что, несмотря на достаточно высокий ранний противовирусный ответ - 64% у пациентов, получавших монотерапию реафероном, и 75% у нелеченых ранее больных ХГС с не 1 генотипом ВГС, получавших реаферон и рибамидил, отмечалось значительное снижение удельного веса больных, достигших устойчивого противовирусного ответа - до 18% и 58% соответственно Относительная стабильность наблюдалась в группах больных ХГС с 1 генотипом ВГС и леченых ранее больных ХГС с не 1 генотипом ВГС, получавших комбинированную терапию реафероном и рибамидилом У пациентов, получавших моно- или комбинированную терапию ректальной формой интерферона (виферон), противовирусный ответ не зарегистрирован

Комбинированная терапия парентеральной формой интерферона и рибамидилом всех больных ХГС с не 1 генотипом ВГС приводила к высокому раннему и устойчивому противовирусному ответу у 71% и 61% больных соответственно (рис 4) Устойчивый ответ достоверно не зависел от проводимого ранее противовирусного лечения (ранее нелеченые - 58%, ранее леченые - 63%) Отмечена достоверная разница в частоте устойчивого противовирусного ответа между больными ХГС с не 1 генотипом ВГС, получавшими монотерапию реафероном, и больными ХГС с не 1 генотипом ВГС, получавшими реаферон и рибамидил - 18% и 61% соответственно (р<0 01), что согласуется с данными других авторов о значительно большей эффективности комбинированной терапии по сравнению с монотерапией (Роупагё Т, МагсеИш Р е1 а1, 1998) У пациентов с 1 генотипом ВГС наблюдался более низкий устойчивый противовирусный ответ по сравнению с больными ХГС с не 1 генотипом ВГС - 45% и 61% соответственно

I Рвии< б/н О! НОТ Вг<>Г"»«И.И Ь'г г К (и* 01«*г |

Рис.2. Частота биохимического ответа у больных ХГС в зависимости от схемы проводимой терапии и генотипа ВГС {** - р<0.01).

Рис.4. Частота противовирусного ответа у больных ХГС в зависимости от схемы проводимой терапии и генотипа ВГС {* - р<0.01).

Рис.З, Динамика среднестатистических показателей ЛЛТ у больных ХГС в зависимости от

противовирусного ответа

>1 1 ВГС чв 1 гчилтвГС 1 гтм^тлвгс

Практически все исследователи отмечают, что частота противовирусного ответа, в частности устойчивого, у больных ХГС с 1 генотипом ВГС ниже по сравнению с пациентами с не 1 генотипом ВГС - 30% - 50% и 55 - 84% соответственно по данным разных авторов (Роупагё Т , МагсеШп Р е1 а1,1998, Климова Е А , 2006, Гусев Д А , 2006)

При изучении частоты побочных эффектов проводимой противовирусной терапии показано, что на фоне приема виферона ни у одного пациента не было зарегистрировано симптомов, которые можно было бы расценить как побочное действие препарата

В то же время у больных, получавших парентеральную форму интерферона, побочные явления наблюдались в 97 5% случаев При этом чаще всего, у 87% больных, отмечалось ожидаемое развитие гриппоподобного синдрома, проявлявшегося в повышении температуры тела до 38-39°, которое сопровождалось ознобом, головной болью, болью в мышцах Как правило, эти побочные явления наблюдались в течение первых 1-5 недель от начала терапии и затем исчезали

У 68% пациентов отмечалось снижение массы тела более чем на 5 кг, максимально до 18% от исходного значения Изменения со стороны ЦНС регистрировались у 51% больных и проявлялись в раздражительности, беспокойстве, повышенной возбудимости, ощущении постоянной тревоги, плохом сне или бессоннице, сменяющихся нарастающей усталостью, вялостью, апатией, развитием депрессивного состояния

На фоне комбинированной терапии у 4 пациентов (6%) развились ИФН-индуцированпые заболевания у 3 ботьных - тиреоидит, у 1 - гиперпролактинемия 9% больных прекратили терапию в течение первых 3-х месяцев, в том числе 2% в связи с развитием осложнений проводимого противовирусного лечения

При изучении психического состояния у больных ХГС при помоши госпитальной шкалы тревоги и депрессии выявлено, что, несмотря на общую тенденцию к увеличению количества больных с нормальными показателями «психотеста», в группе ранее нелеченых больных ХГС с не 1 генотипом ВГС, получавших реаферон и рибамидил, отмечалась совершенно другая картина До начала лечения ни у одного пациента не регистрировалось нормальных значений «психотеста» у 57% отмечалась «субклинически», а у 43% - «клинически выраженная депрессия'тревога» Через 1 месяц посте начала лечения количество больных с «клинически выраженной депрессией» увеличилось в 2 раза (86%) (р>0 05) с медленным снижением их количества к окончанию терапии (58%) И только через 1 месяц катамнеза появилось 67% больных с нормальными показателями «психотеста», что, вероятно, связано с улучшением общего самочувствия после окончания терапии Напротив, ранее леченых пациентов с не 1 генотипом ВГС с

«клинически выраженной тревогой/депрессией» до лечения было только 21% против 43% ранее нелеченых (р>0.05) с последующим уменьшением до й% к 3-му месяцу лечения и увеличением в 2 раза к окончанию терапии 12,5%, вероятно, за счет действия лекарственных препаратов. Схожая тенденция была продемонстрирована и другими авторами (Ногзтапэ У., 2004, Тюренкова Н.В., 2004). Это можно объяснить выраженной эмоциональной напряженностью больных и депрессивно-подобными проявлениями, такими как чувство безысходности и бесперспективности, особенно у ранее нелеченых больных.

1 мгчл; 3 6 мся.^в 1 и<к. «ятыны в мк

и ■ -о" у ] ■ ''■• ■ч .гч . ¿V . и* тр^рй вь 1 ¡ч^^'л^речи^

Рис.5. Динамика показателей «пеихотеста» у ранее нелеченых больных ХГС с не I г енотипом ВГС, получавших реаферон и рибамидил-

Рис.б. Динамика показателей «психотеста» у ранее леченых больных ХГС с не 1 генотипом ВГС, получавших реаферон и рибамидил.

Характеристика показателей системы интерферона н цитокинов до противовирусного лечения и в динамике.

Показатели системы интерферона и цитокинов исследовались до начала лечения у 93 больных ХГС, па момент окончания терапии у 65 пациентов, через 6 месяцев катамнеза -у 26 больных

Изучение зависимости всех исходных показателей системы интерферона и цитокинов от пола, возраста пациентов, эпидемиологического анамнеза (употребление наркотиков в анамнезе), наличия сопутствующих заболеваний, а также их динамики от клинических проявлений, активности тр^самииаз и вида терапии показало отсутствие статистически значимой закономерности, что подтверждается данными других исследователей (Корочкипа О В , Собчак Д М с соавт , 2003) Однако некоторые авторы утверждают, что содержание в сыворотке ФНО-а и ИЛ-18 коррелирует с трансфераземией и отражает степень повреждения гепатоцитов (Мицура В М, 2004, Скляр Л Ф , 2006)

До лечения у большинства пациентов отмечены нормальные уровни сывороточного и спонтанного ИФН-а и ИФН-у, низкий уровень продукции ИФН-а (> 80%) и нормальное содержание индуцированного ИФН-у (у 61%) Полученные результаты согласуются с данными ряда авторов о наличие дисбаланса в системе интерферона у больных ХГС до лечения, особенно у неответивших на терапию (Бадья С А , 2000, Павлова Л Е , 2002, Zhang Р et al, 2004)

При изучении противовирусного ответа на лечение в зависимости от исходных уровней и динамики сывороточного и спонтанного ИФН-а и ИФН-у у больных ХГС достоверных различий не обнаружено Напротив, была выявлена зависимость противовирусного ответа от исходных уровней индуцированного ИФН-а и ИФН-у и динамики только индуцированного ИФН-у У всех ответивших пациентов по сравнению с неответившими реже отмечались низкие показатели индуцированного ИФН-а - 83% (20 из 24) против 92% (57 из 62), и чаще нормальные значения индуцированного ИФН-у - 67% (16 из 24) против 63% (39 из 62) (р<0 01 по х2 и Фишеру)

При исследовании влияния динамики индуцированного ИФН-а на противовирусный ответ, было выявлено, что при повышении изначально низкого содержания ответ на лечение отмечен у 12 5% пациентов (3 из 24), а при снижении - независимо от его исходно уровня - у 44% больных (17 из 39) (р>0 05)

Необходимо отметить, что противовирусный ответ наблюдался у 75% (9 из 12) больных при повышении индуцированного ИФН-у только выше нормы независимо от исходного уровня, что достоверно больше по сравнению с его уменьшением -у 24%

пациентов (9 из 37) (р<0.05). В случае увеличения его в пределах нормы противовирусный ответ зарегистрирован только у 7.7% больных (1 из 13). При повышении же его не до нормы положительный ответ вообще не отмечен (рис,7.). во"»

еО%

Рис.7. Частота противовирусного ответа у больных ХГС в зависимости от исходного уровня и динамики индуцированного ИФН--у {—* - динамика).

Таким образом, у ответивших пациентов исходно нормальное содержание индуцированного ИФП-я и ИФН-у наблюдалось чаше ло сравнению с неответившими, а также на фоне противовирусного лечения происходило значительное повышение продукции ИФН-у, что согласуется с результатами других авторе а, которые после проведения противовирусной терапии наблюдали стимуляция интерфероногевеза в особенности у ответивших больных (Kakumu S. et.al.. 1997, Павлова Л.Е., 2002, Собчак Д.М., Корочкина О.В. с соавт, 2005).

V большинства обследованных пациентов (56%) наблюдался повышенный уровень ИЛ-2. который зазисел от генотипа ВГС, но не от получаемого ранее противовирусного лечения. Высокие показатели ИЛ-2 достоверно реже наблюдались у пациентов с 1 генотином ВГС по сравнению с больными ХГС с не 1 генотипом 8ГС (р<0.001). Повышение содержания ИЛ-2 у больных ХГС также регистрировалось многими исследователями (Cacciarelli T.V., Martinez Ü.M., 1996, Wright H., Alex P.et.al, 2005). Однако другие авторы отмечали низкий уровень ИЛ-2 при ХГС. По их мнению, это свидетельствовало о наличии угнетения функциональных возможностей иммунной

системы и слабом иммунном ответе, что способствовало длительной псрсистешши ВГС (Журкни А,Т., 2001, Корочки на О.В., Собчак Д.М. с соавт., 2003).

Противовирусный ответ достоверно зависел не от исходного содержания ИЛ-2, а от его динамики. Нужно подчеркнуть, что динамика ИЛ-2 у больных ХГС с не 1 генотипом ВГС различалась в зависимости от проводимого ранее лечения. У ранее нелеченых пациентов с не 1 генотипом ВГС противовирусный ответ чаше регистрировался при увеличении исходно высокого значения ИЛ-2 - 75% (3 из 4 больных), что было достоверно выше, чем при его снижении - 0% (0 из 11 пациентов) (р<0.05). У ранее леченых больных с не 1 генотипом ВГС положительный ответ на лечение отмечался в 71% случаев (5 из 7} при снижении не до нормы исходно высокого уровня ИЛ-2 к окончанию лечения, а также у 67% пациентов (4 из 6) с исходно нормальным и стабильным в ходе лечения значением ИЛ-2, что достоверно отличалось от отсутствия ответа при увеличении нормального значения цитокииа (0%) (р<0.05).

Таким образом, анализ исходного уровня и динамики ИЛ-2 у всех больных ХТ'С выявил общие тенденции: противовирусный отпет достоверно чаше регистрировался при стабильно высоких его показателях (60%) или при еще большем повышении (57%), чем при его уменьшении ниже нормы (0%) (р<0.05 по у} и Фишеру) (рис,8).

П%--Т--,---------,-г--—-----

Рис 8, Частота противовирусного ответа у больных ХГС в зависимости от исходного уровня и динамики ИЛ-2 (—* - динамика). Полученные результаты согласуются с данными других исследований (Neutnan

M.G., et.al., 2001, Aitiaraa R.et.al., 2003). Однако по мнению Мицуры U.M. (2004),

повышение содержания ИЛ-2 при противовирусном лечении может быть связано со

способностью препаратов ИФП-а кратковременно повышать уровень ИЛ-2 в сыворотке крови или с развитием аутоиммунных реакций на фоне терапии.

Исходный уровень ИЛ-4 у большинства больных был в Пределах нормы (71%) и зависел от генотипа ВГС: нормальные ею значения наблюдались у 90% больных XI С с 1 генотипом ВГС и 66% больных с не 1 генотипом ВГС (р<0.001). Ответ на противовирусную терапию у больных ХГС достоверно зависел не от исходного уровня ИЛ-4, а от его динамики. Сохранение исходно нормального значения ИЛ-4 либо снижение его исходно высокого содержания способствовало положительному ответу на лечение -37% и 33% (р<0 01 по 0 и Фишеру) (рис.9,). При повышении же данного показателя вероятность ответа на терапию значительно меньше — 1¡% (р>[|.05). Полученные результаты согласуются С данными других авторов - снижение уровня ИЛ-4 в процессе противовирусного лечения коррелирует с хорошим ответом па лечение (Lapinski T.W., 2001, Trapero М. et.al., 2005). Другие авторы регистрировали высокое содержание ИЛ-4 у больных ХГС, что характеризовало иммунный ответ преимущественно по Th2 типу (Корочкина О.В., Собчак Д.М. с соаит., 2003, Наследником И.0.2005).

40%

га к

о 2

35%

30%

25%

Рис.9. Частота противовирусного ответа у больных ХГС в зависимости от исходного уровня и динамики ИЛ-4 (-»- динамика). У большинства больных ХГС (77%) наблюдался повышенный уровень ФИО-а, который зависел от генотипа ВГС, но не от проводимого ранее лечения. У больных ХГС с 1 генотипом ВГС реже наблюдались нормальные показатели Ф1 Ю-а по сравнению с пациентами с не 1 генотипом ВГС. Результаты данною исследования свидетельствуют,

что ответ ¡la противовирусную терапию у больных ХГС зависел как от исходного уровня, так и от динамики показателя ФНО-а. Протияовирусный ответ достоверно чаще наблюдался в случае изначально высокого уровня ФНО-а по сравнению с нормальным сто содержанием - 47% и 28% соответственно (р<0.001). Однако по мнению Neuman M.G. с соавт. (200! j у больных ХГС с хорошим ответом на лечение исходный уровень ФНО-а ниже но сравнению с таковым у неответивших.

Положительному ответу на терапию достоверно способствует снижение исходно высокого уровня ФНО-а к окончанию лечения (58%), а также сохранение исходно нормальных значений ФНО-а (29%) (рис.10,). При повышении уровня данного цитокина вероятность ответа на терапию мала (0%) (р<0.01 и р<0.05).

500 зоо

■з I

л 9

1 I

Рис, 10. Частота противовирусного ответа у больных XI'С в зависимости от исходного уровня и динамики ФНО-а (—»- динамика). Наши данные согласуются с исследованием большинства авторок, которые снижение уровня ФНО-а на фоне противовирусной терапии связывали с положительной динамикой биохимических и вирусологических покупателей у больных ХГС (Ивашкин В,Т, Мамаев С.Н., Лукина Е,А. с соаит., 2002). В то же время, по мнению Мипуры В.М. (2004), Скляр Л.Ф. (1006), повышение содержания ФНО-а являлось неблагоприятным прогностическим признаком ответа на лечение и способствовало поддержанию воспалительного процесса и усилению фиброгенеза в печени больных ХГС,

Необходимо отметить, что у всех больных, особенно у ответивших на лечение, наблюдалась пряная умеренная корреляция между ИЛ-4 и ФНО-а до лечения (г=0.38

р=0 002) и после его окончания (г=0 335 р=0 008), что подтверждало их аналогичную динамику на фоне терапии (рис 9 и рис 10 )

1 ФНО-а и ИЛ4 в процессе лечения оставались в пределах нормы Противовирусныи ответ отмечался у 29% (14 из 48) и 37% (17 из 46) соответственно

2 Исходный уровень ФНО-а и ИЛ-4 был повышен, но к окончанию лечения снизился Противовирусный ответ наблюдался в случае снижения ФНО-а у 58%бочьных (7 из 12), ИЛ-4 - у 33% больных (3 из 9)

3 Повышение ФНО-а и ИЛ-4 независимо от исходного уровня Противовирусныи ответ регистрировался при повышении ФНО-а у 0% больных ИЛ-4 - у 11% пациентов (1 из 9)

У большинства больных ХГС (91%) показатель ИЛ-18 был выше нормы, причем у 80% степень его повышения находилась в пределах 1 5-30N Данные литературы в отношении этого цитокина противоречивы одни авторы отмечали его повышение (Ла Н У, О и Т е1 а1, 2002, УессЫе! I, Ра1азса К е1 а1, 2005), что согласуется с результатами нашего исследования, а другие, напротив, находили содержание ИЛ-18 сниженным (МсОшппезз Р Н е1 а1,2000)

Получена достоверная зависимость между исходно высоким уровнен ИЛ-18 и положительным ответом на лечение - 32% против 0% при исходно нормальном его содержании (р<0 01) Необходимо подчеркнуть, что значительно чаще противовирусный ответ отмечался при отсутствии динамики исходно высокого показателя (67%) в отличие от дальнейшего его повышения (33%) (р>0 05) или снижения (29%) (р<0 05) (рис 11 )

Однако, по утверждению некоторых авторов (Ра1азса К й а1, 2006), высокие значения ИЛ-18 коррелируют не с положительным ответом на лечение, а с активностью трансаминаз и повреждением гепатоцитов, что не согласуется с результатами нашего исследования

Подводя итоги, можно констатировать, что до лечения у большинства пациентов в сыворотке крови наблюдалась низкое содержание индуцированного ИФН-а, нормальная концентрация индуцированного ИФН-у повышенные уровни ИЛ-2 (56%), ФНО-а (77%), ИЛ-18 (91%) и нормальное значение ИЛ-4 (77%) Это не подтверждает распространенное мнение о преобладании у больных ХГС преимущественно цитокинов Т112 типа (Курамшин Д X, То юконская Н П с соавт , 2001, Брапак^ N Е , Оапшч О А е1 а1,2002)

Противовирусный ответ чаще регистрировался при стабильно высоких значениях ИЛ-18 (67%) и ИЛ-2 (60%) или повышении ИЛ-2 (57%), при снижении исходно высокого содержания ФНО-а (58%), стабильно нормальном уровне ИЛ-4 (37%) или уменьшении

его высокого значения (33%), а также при увеличении концентрации индуцированного ИФН-у выше нормы. Выявленные корреляционные связи между показателями системы интерферона и цитокинов подтвердили, что у ответивших бсльны\, вероятно, имеет место развитие иммунного ответа по ТЫ-типу Многие исследователи также отмечают снижение уровней ИЛ-4, ФНО-а, а также Ш1-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, и повышение значений ИЛ-2 а Продукции ИФН-у у ответивших на лечение больных ХГС, т.е. переключение с ТЪ2 типа реагирования на ТЫ (Ыситал М.О., ВепЪатсш ТР.еиа!., 2001, Атагаа Я., Мщескота Н.ег.а!,, 2003).

1000 500

I f

¡к э

150 30 О

Рис. 11. Частота противовирусного ответа у больных ХГС в зависимости от исходного уровня и динамики ИЛ-18 * - динамика).

ВЫВОДЫ

1. В качестве критериев эффективности противовирусной терапии наряду с клиническими, биохимическими показателями и результатами ПЦР-диагностики важное значение имеет состояние ингерферонового и гштокииового статуса у больных хроническим вирусным гепатитом С до лечения

2. Интерфероновый и цитокиновый статус у больных хроническим гепатитом С характеризуется нормальными уровнями сывороточного и спонтанного ИФН-и и ИФН-у, низким содержанием индуцированного ИФН-а, нормальным количеством

индуцированного ИФН-у, повышенной концентрацией ИЛ-2, ФНО-а и ИЛ-18 нормальным уровнем ИЛ-4

3 У больных хроническим гепатитом С с не 1 генотипом ВГС усгойчивый биохимический и противовирусный ответы при комбинированной терапии отечественными препаратами (реафероном и рибамидитом) зарегистрированы в 67% и 61% случаев соогветственно, у больных хроническим гепатитом С с 1 генотипом ВГС эффективность противовирусной терапии ниже - 68% и 45% соответственно При монотерапии реафероном первичныи биохимический и устойчивый противовирусный ответ составили 50% и 18%

4 Выявлены корреляционные взаимосвязи между показателями системы интерферона и цитокинов, которые различны в зависимости от противовирусного ответа

5 Критериями эффективности противовирусной терапии являются ранняя и стабильная нормализация активности трансаминаз, нормальные исходные > ровни индуцированного ИФН-а и ИФН-у, повышение индуцированного ИФН-у, стабильно высокие уровни ИЛ-2, ИЛ-18, стабильно нормальное содержании ИЛ-4 и уменьшение исходно высокой концентрации ФНО-а

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендовано применение отечественных препаратов (реаферона, рибамидила) при противовирусном лечении больных ХГС в стандартных дозировках реафероп -Змлн МЕ в сутки 3 раза в неделю, рибамидил - ежедневно 800-1200мг в зависимости от массы тела

Рекомендовано комплексное исследование показателей системы интерферона и цитокинов у больных ХГС до и после противовирусного лечения, в частности, уровня индуцированного ИФН-у, ФНО-а, ИЛ-18

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Эффективность различных схем терапии больных хроническим вирусным гепатитом / В В Макашова, В В Малиновская, Н В Деленян, А К Токмалаев, Т Г Орлова, Ф В Воронина, М А Яковенко, А И Флоряну // Российский журнал Гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2005 - №5, том XV

Приложение №26 Материалы Одиннадцатой Гастроэнтерологической Недели 1012 октября 2005 , М , - с 77, -тезисы 279

2 Изменения специфического гуморального иммунитета у пациентов с хроническим гепатитом С при противовирусной терапии / ЛИ Николаева, Е В Петрова, В В Макашова, А И Флоряну и др // Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2005, №5 -С44-49

3 Эффективность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С / В В Макашова, В В Малиновская, IIВ Деленян, А К Токмалаев, Т Г Орлова, Ф В Воронина, М А Яковенко, А И Флоряну и др // Материалы VI съезда Научного общества гастроэнтерологов России Москва 1-3 февраля 2006, стр 95-96, тезисы-25

4 Клинико-вирусологическая эффективность различных схем терапии больных хроническим вирусным гепатитом С / В В Макашова, А К Токмалаев, А И Флоряну и др // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2006г - №1, том XVI Приложение №27 Материалы Одиннадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня» 27-29 марта 2006 С 46

5 Динамика клинико-лабораторных и гемостазиологических показателей у больных хроническим гепатитом С / В В Макашова, А М Полякова, О С Астрина, А И Флоряну и др // VII Российский съезд инфекционистов 25-27 октября 2006, Н Новгород Сборник тезисов (специальный выпуск для врачей) «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней», стр 127

6 Оценка терапевтической эффективности отечественных препаратов интерферона при лечении ХВГС / А К Токмалаев, В В Макашова, А И Флоряну и др // VII Российский съезд инфекционистов 25-27 октября 2006, Н Новгород Сборник тезисов (специальный выпуск для врачей) «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней», стр 116-117

7 Состояние основных цитокинов у больных ХГС на фоне противовирусной терапии / А К Токмалаев, В В Макашова, В В Малиновская, А И Флоряну и др // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2007г Материалы Двенадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня» 19-21 марта 2007

8 Эффективность различных схем противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С / В В Макашова, А И Флоряну, М А Яковенко и др // Инфекционные болезни и эпидемиология 2007, №1 - с 23-28

Подписано в печать 12 04 2007 г Исполнено 12 04 2007 г Печать трафаретная

Заказ № 293 Тираж 100экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш , 36 (495) 975-78-56 www autoreferat ru

Оглавление диссертации Флоряну, Александра Ивановна :: 2007 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Система интерферона у больных ХГС.

1.2. Состояние цитокинов у больных ХГС.

1.3. Современное представление о терапии больных ХГС.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика обследованных больных.

2.2. Биохимические методы исследования сыворотки.

2.3 Специфическая диагностика вирусного гепатита С.

2.4 Определение состояния системы интерферона и цитокинов.

2.5. Морфологическая характеристика поражения печени у больных.

2.6. Оценка тяжести состояния по госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS).

2.7. Статистическая обработка данных.

2.8. Оценка эффективности противовирусной терапии.

Глава 3. Клинико-лабораторная оценка эффективности лечения препаратами интерферона у больных ХГС.

3.1. Характеристика исходных клинико-лабораторных данных.

3.2 Динамика биохимических показателей у больных ХГС на фоне противовирусного лечения.

3.3 Оценка противовирусного ответа на терапию препаратами интерферона у больных ХГС.

3.4 Частота побочных явлений у больных ХГС на фоне противовирусной терапии.

Глава 4. Состояние системы интерферона у больных ХГС на фоне противовирусного лечения.

4.1. Состояние системы интерферона у больных ХГС до лечения.

4.2. Динамика показателей системы интерферона и влияние её на противовирусный ответ у больных ХГС на фоне лечения.

Глава 5. Уровень цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ФНО-а, ИЛ-18) у больных ХГС на фоне противовирусного лечения.

5.1. Исходный уровень ИЛ-2 у больных ХГС и его динамика на фоне противовирусного лечения.

5.2. Исходный уровень ИЛ-4 у больных ХГС и его динамика на фоне противовирусного лечения.

5.3. Исходный уровень ФНО-а у больных ХГС и его динамика на фоне противовирусного лечения.

5.4. Исходный уровень ИЛ-18 у больных ХГС и его динамика на фоне противовирусного лечения.

5.5. Корреляция показателей системы интерферона и цитокинов.

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Флоряну, Александра Ивановна, автореферат

Актуальность проблемы

Проблема вирусного гепатита С в настоящее время является одной из наиболее актуальных для здравоохранения во всем мире. По прогнозам ВОЗ в последующие 10-20 лет хронический гепатит С (ХГС) станет основной проблемой национальных органов здравоохранения, так как ожидается, что в результате его повсеместного распространения может увеличиться количество больных циррозом печени на 60%, больных гепатокарциномой — на 68%, на 280% - больных с печеночной декомпенсацией и в 2 раза -смертность от заболеваний печени [96, 331]. Все это увеличит потребность в дорогостоящей специфической терапии [83, 161].

Современные проявления эпидемического процесса гепатита С характеризуются снижением частоты острых форм гепатита С, увеличением выявления числа лиц с наличием антител к ВГС в крови, увеличением числа микст-инфекций (в том числе сочетание HCV- и HIV-инфекции), изменением возрастного состава больных, структуры путей передачи вируса гепатита С, ростом первичной заболеваемости ХГС, увеличением показателей смертности населения от хронических гепатитов и цирроза печени [29].

Показатели ежегодно впервые диагностированных хронических вирусных гепатитов увеличились с 38.6 на 100 тыс.населения в 2000г. до 51.9 - в 2004 г. Больные с впервые установленным ХГС составили 2/3 от числа лиц, у которых были диагностированы хронические формы парентеральных вирусных гепатитов, (в 2004 г. было зарегистрировано 74487 таких больных, в 2005 г. - 68333) [130]. Считается, что в стране в настоящее время имеется около 1,5 млн больных ХГС и «носителей» вируса гепатита С. Именно эти лица являются основными источниками гепатита С.

Все вышесказанное определяет повышенное внимание к этому заболеванию, актуальность и важность его дальнейшего изучения.

В настоящее время «золотым стандартом» лечения ХГС являются препараты интерферона и рибавирина. Однако эффективность лечения по данным разных исследователей не превышает 46-51% у больных ХГС с 1 генотипом и 70-80% у больных ХГС с не 1 генотипом [46, 270]. Кроме того, лечение сопряжено с большим количеством побочных эффектов и высокой стоимостью.

На эффективность лечения оказывают влияние не только «факторы вируса» - генотип ВГС и вирусная нагрузка, но и «факторы хозяина». Несомненно, что в формировании различных вариантов течения и исходов гепатита С важная роль принадлежит состоянию системы интерферона и цитокинов пациента.

Данные о состоянии показателей системы интерферона и цитокинов немногочисленны и противоречивы, а их продукция при ХГС, в том числе на фоне противовирусного лечения практически не изучена. Между тем, этот вопрос имеет большое теоретическое и практическое значение, так как интерфероны и цитокины являются ключевыми медиаторами воспалительного процесса и формирования иммунного ответа.

Изучение интерферонового и цитокинового статуса и его изменений на фоне противовирусной терапии позволит глубже понять патогенез ХГС, а значит выработать прогностические критерии ответа на лечение и совершенствовать существующие схемы терапии. К тому же отсутствие единого мнения о характере, направлениях, степени выраженности изменений цитокинового профиля и интерферонов диктует необходимость дальнейших исследований в этом направлении.

Цель и задачи исследования

Цель настоящего исследования - определение значения показателей системы интерферона и цитокинов у больных хроническим вирусным гепатитом С как критериев эффективности противовирусной терапии.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить клиническое течение, динамику биохимических показателей, частоту побочных эффектов и вирусологического ответа у больных хроническим гепатитом С в зависимости от генотипа вируса гепатита С, проводимого ранее противовирусного лечения и предлагаемых в настоящем исследовании схем противовирусной терапии.

2. Изучить исходное состояние и динамику показателей системы интерферона (ИФН-а, ИФН-у) у больных ХГС в зависимости от генотипа вируса гепатита С и проводимого ранее противовирусного лечения.

3. Исследовать исходное состояние и динамику цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ФНО-а, ИЛ-18) у больных ХГС в зависимости от генотипа вируса гепатита С и проводимого ранее противовирусного лечения.

4. Проанализировать зависимость частоты противовирусного ответа на лечение от исходного состояния и динамики показателей системы интерферона и цитокинов.

5. Определить критерии эффективности предлагаемой противовирусной терапии.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование состояния систем интерферона и цитокинов на фоне противовирусной терапии больных ХГС. Выявлена различная динамика этих показателей в зависимости от ответа на лечение.

Впервые исследованы корреляционные взаимосвязи между показателями системы интерферона и цитокинов. Показана различная корреляция в зависимости от ответа на противовирусную терапию.

Разработаны прогностические критерии положительного ответа на лечение: исходно нормальные уровни индуцированного ИФН-а и ИФН-у, повышенное содержание ФНО-а и ИЛ-18, а также их динамика -значительное увеличение продукции ИФН-у, снижение концентрации ФНО-а, стабильно высокий уровень ИЛ-18.

Практическая значимость работы.

Показана высокая эффективность комбинированной терапии отечественными препаратами у больных ХГС.

Разработаны критерии эффективности противовирусной терапии:

• Ранняя и стабильная нормализация активности трансаминаз.

• Нормальные исходные уровни индуцированного ИФН-а и ИФН-у, повышение индуцированного ИФН-у.

• Стабильно высокая концентрация ИЛ-2, ИЛ-18.

• Стабильное нормальное содержание ИЛ-4.

• Уменьшение исходно высокого уровня ФНО-а.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены: на XI Гастроэнтерологической Неделе (г.Москва, 2005), VI съезде Научного общества гастроэнтерологов России (г.Москва, 2006), VII Российском съезде врачей-инфекционистов (г.Н.Новгород, 2006), XI и XII Российской конференции «Гепатология сегодня» (г.Москва, 2006, 2007), совместном заседании кафедры инфекционных болезней с курсом эпидемиологии ГОУ ВПО «Российский Университет Дружбы Народов» и клинического отдела ФГУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора 14 февраля 2007г.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, заключения, выводов и списка литературы, включающего 371 источник, из них 234 работы зарубежных авторов. Материалы диссертации изложены на 212 страницах машинописного текста, иллюстрированы 59 таблицами, 36 рисунками, 9 клиническими примерами.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологические аспекты и эффективность противовирусной терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С"

Выводы

1. В качестве критериев эффективности противовирусной терапии наряду с клиническими, биохимическими показателями и результатами ПЦР-диагностики важное значение имеет состояние интерферонового и цитокинового статуса у больных хроническим вирусным гепатитом С до лечения.

2. Интерфероновый и цитокиновый статус у больных хроническим гепатитом С характеризуется нормальными уровнями сывороточного и спонтанного ИФН-а и ИФН-у, низким содержанием индуцированного ИФН-а, нормальным количеством индуцированного ИФН-у, повышенной концентрацией ИЛ-2, ФНО-а и ИЛ-18, нормальным уровнем ИЛ-4.

3. У больных хроническим гепатитом С с не 1 генотипом ВГС устойчивый биохимический и противовирусный ответы при комбинированной терапии отечественными препаратами (реафероном и рибамидилом) зарегистрированы в 67% и 61% случаев соответственно; у больных хроническим гепатитом С с 1 генотипом

ВГС эффективность противовирусной терапии ниже - 68% и 45% соответственно. При монотерапии реафероном первичный биохимический и устойчивый противовирусный ответ составили 50% и 18%.

4. Выявлены корреляционные взаимосвязи между показателями системы интерферона и цитокинов, которые различны в зависимости от противовирусного ответа.

5. Критериями эффективности противовирусной терапии являются ранняя и стабильная нормализация активности трансаминаз, нормальные исходные уровни индуцированного ИФН-а и ИФН-у, повышение индуцированного ИФН-у, стабильно высокие уровни ИЛ-2, ИЛ-18, стабильно нормальное содержании ИЛ-4 и уменьшение исходно высокой концентрации ФНО-а.

Практические рекомендации.

Рекомендовано применение отечественных препаратов (реаферона, рибамидила) при противовирусном лечении больных ХГС в стандартных дозировках: реаферон - Змлн.МЕ в сутки 3 раза в неделю, рибамидил -ежедневно 800-1200мг в зависимости от массы тела.

Рекомендовано комплексное исследование показателей системы интерферона и цитокина у больных ХГС до и после противовирусного лечения, в частности, уровня индуцированного ИФН-у, ФНО-а, ИЛ-18.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Флоряну, Александра Ивановна

1. Авезов С.А. Иммунные механизмы холестаза при вирусных циррозах печени. // Росс.журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. -Т. 12. - №5. -С.79.

2. Апросина З.Г., Игнатова Т.М., Козловская JI.B. и др. Хронический вирусный гепатит. // Под.ред.В.В.Серова, З.Г.Апросиной, 2002; 15.

3. Астахин А.В., Левитан Б.Н., Афанасьев С.С. и др. Концентрация и противовирусная активность интерферона-а в сыворотке крови больных с патологией печени. // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол.- М.-2004.-№1.- С.59-62.

4. Бадья С.А. Прогностическое значение клинико-иммунологических показателей при вирусном гепатите С. // Автореф.дисс. канд.мед.наук. -C-IL, 2000.-21с.

5. Байкова И.Е. Клинико-морфологическая динамика хронического вирусного гепатита С на фоне различных вариантов этиопатогенетического лечения. // Автореф.дисс. . канд.мед.наук. -М.,2003.-23с.

6. Барбакадзе Г.Г., Пипия Г.В., Камкамидзе Г.К. Лечение пегилированным интерфероном-а больных хроническим гепатитом С. // Тер архив.-М., 2005.-№1.-С.73-75.

7. Баркова Е.П., Вдовина Е.Т., Нагиева Ф.Г. и др. Функциональная активность интерфероновых рецепторов мононуклеаров периферической крови пациентов с вирусными гепатитами. // Биопрепараты. -2001. № 4. - С. 18-21.

8. Баркова Е.П., Нагиева Ф.Г., Кузнецов В.П., Беляев Д.Л. и др. Экспрессия человеческих рецепторов ИФН-а и -g на поверхности мононуклеаров периферической крови при вирусных инфекциях. // Вопр.вирусол. 1999. - №44(1). -С.16-18.

9. Блохина Н.П. Новые стратегии интерферонотерапии больных хроническим вирусным гепатитом С. // Вирусные гепатиты -достижения и перспективы инф.бюллетень. - 1999.-№2.-С.11-18.

10. Блюм Х.Е. Гепатит С: современное состояние проблемы. // Рос.журнал гастроэнтерол.,гепатол.,колопроктол. -2005.-№1 .-С.20-25.

11. Н.Боброва И.А., Боброва О.А., Шевчук В.Б. Тактика применения препарата «Пегасис» при ХГС. // Сучасна гастроентеролопя.- 2006. -№1 (27). С.33-35.

12. Буеверов А.О., Дмитриева Е.В., Ивашкин В.Т. и др. FAS-опосредованный апоптоз при хронических вирусных гепатитах. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол-2002. -Т.12. №5. - С.81.

13. Бурневич Э. Современный взгляд на лечение хронических вирусных гепатитов. // Врач. -2005. -N4. -С.124-126.

14. И.Вершинина М.Ю. Клеточная чувствительность к интерферону и активность цитокинов пр инфекции, вызванной вирусом гепатита С. // Автореф.дис. канд.мед.наук.-М., 2002.-23с.

15. Ветра Я.Я., Иванова Л.В., Крейле И.Э. Цитокины. // Гематол. и трансфузиол. 2000. -Т.45. - №4. - С.45-49.

16. Волкова М.А. Основные представления об интерферонах // Гематол. и трансфузиол. 1999. - № 4. - С. 32-35.

17. Волкова М.Л. Интерфероны и их противовирусное действие. // Вирусные гепатиты-достижения и перспективы-информ.бюл. 1999. -№2(6).-С. 3-11.

18. Воронкова Н.В. Хронический гепатит с нормальным уровнем трансаминаз: клиника, диагностика, тактика ведения больных. // Автореф.дис. . канд.мед.наук.-М., 2002.-27с.

19. Воронкова Н.В., Блохина Н.П., Келли Е.И. и др. Возможности интерферонотерапии при хроническом гепатите С с нормальным уровнем трансаминаз. // Тер архив. 2002.-№11.- С. 12-16.

20. Гепатит С: консенсус 2002, Национальный институт здоровья (США). 10-12 июня 2002.// Вирусные гепатиты-достижения и перспективы-информ.бюл.-2002.- №2(15).-С.З-11.

21. Григорян С.С., Майоров М.А., Иванова A.M. и др. Оценка интерферонового статуса людей по пробам цельной крови. // Вопр. вирусол. 1988-№4 - С.433-436.

22. Громова Н.И. и Богомолов Б.П. Клиническая эффективность этиотропной терапии хронического вирусного гепатита С. // Клин.мед.-2003 .-№ 1 .-С.48-51.

23. Громова Н.И. Клиническая эффективность лечения больных хроническим гепатитом С препаратами интерферона и рибавирина. // Автореф.дис. канд.мед.наук.-М.,2003.-23с.

24. Громова Н.И., Богомолов Б.П. Сравнительная оценка комбинированной терапии интроном А и пегинтроном в сочетании с рибавирином больных хроническим вирусным гепатитом С. // Тер архив.-2004.-№2.-С.31-35.

25. Гусев Д.А. Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учреждениях. // Автореф.дисс. . докт.мед.наук.- Спб, 2006. 48с.

26. Давтян Т.Л., Искандарян Ж.К., Галоян А.А. Модуляция вирусами активности цитокинов и хемокинов. // Нейрохимия. 2002.- Т.19.-№1. -С.1-25.

27. Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике. // Цитокины и воспаление. 2003. - Т.2. - №3. - С.20-35.

28. Диканская Н.В. Особенности интерферонового статуса и интерферонотерапия больных острыми вирусными гепатитами В и С// Дисс. канд. мед.наук -М., 1998 158 с.

29. Должанская Н.А. Медико-социальные особенности распространения парентеральных гепатитов В, С и ВИЧ-инфекции среди больных алкоголизмом и наркоманиями на разных этапах эпидемии этих инфекций // Мир вирусных гепатитов. 2005. - №3. - С.2-8.

30. Дудина К.Р. Клинико-лабораторные аспекты в прогнозировании исходов острого гепатита С. // Автореферат дисс. . канд.мед.наук. -М., 2003.-23с.

31. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина. 1996.- 240с.

32. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н., Мезенцева М.В. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях. // Цитокины и воспаление.- 2004.-№1.-Т.З.-С.З-6.

33. Ершова Р.Н., Коленова Т.В., Шахгильдян И.В. и др. Современная эпидемиологическая характеристика HCV-инфекции (на примере крупного промышленного центра Северо-Запада России города Череповца). // Мир вирусных гепатитов.- 2006.- №3. - С.9-15.

34. Жуков И.В. Клинико-иммумологическая характеристика гепатита С при инфицировании различными генотипами вируса. // Автореф.дис. . канд.мед.наук.-М.,2002.-15с.

35. Журкин А.С., Соловьев С.В. Продукция цитокинов и интерферонотерапия у больных хроническими вирусными гепатитами. // Эпидемиология и инфекционные болезни.-1999.-№5.-С.27-29.

36. Иванников О.И., Сюткин В.Е. Опыт лечения больных хроническим гепатитом С: итоги и перспективы. // Кремл. мед.- 2002. №1.-С.30-33.

37. Ивашкин В.Т, Мамаев С.Н., Лукина Е.А. и др. Система цитокинов у больных хроническим гепатитом С при лечении интерфероном-а. // Тер.архив.-2002.-№2.-С.37-41.

38. Ивашкин В.Т. Механизмы иммунного «ускользания» при вирусных гепатитах. // Росс.журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2000.-№5.-С.7-13.

39. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Лапшин А.В.и др. Веро-рибавирин в лечении больных хроническим гепатитом С. // Росс.журн., гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. М.-2003.-№6.-С.80-84.

40. Ивашкин В.Т., Мамаев С.Н., Буеверов А.О. и др. Взаимодействие вирусов гепатита В и С с клетками иммунной системы макроорганизма. // Клин лаб диагностика. 2000. - №7. - С.45-47.

41. Ивашкин В.Т., Мамаев С.Н., Лукина Е.А. и др. Особенности иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С. // Росс.журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - Т.П. - №3. - С.24-29.

42. Климова Е.А. Вирусные гепатиты: клинико-эпидемиологический анализ и совершенствование тактики лечения. // Автореф. дисс. . докт.мед.наук. М., 2006.- 46с.

43. Климова Е.А., Знойко О.О., Максимов C.J1. и др. Хронический гепатит С:рациональная противовирусная терапия.//Фарматека.-2003.-№7.-С. 1016.

44. Ключарева А.А., Голобородько Н.В., Жмуровская Л.С. и др. Лечение вирусных гепатитов. Под ред. Ключаревой А.А. Минск, 2003. 216с.

45. Кожевникова Г.М. Эпидемиологические и клинические особенности острых вирусных гепатитов В и С у потребителей наркотиков. // Автореф. . докт.мед.наук., 2000. -41с.

46. Козлова С.Н., Топорищев Ю.А. Иммунофенотипирование лимфоцитов и уровень цитокинов сыворотки у беременных с вирусным гепатитом С. // Цитокины и воспаление. 2004.-Т.З- № 3.-С.10-16.

47. Корочкина О.В., Собчак Д.М., Михайлова Е.А. и др. Показатели цитокиновой регуляции иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С. // Клин мед -2003.- №9.-С.49-53.

48. Крель П.Е. Противовирусная терапия хронических заболеваний печени. // Росс.журн. гастроэнтер., гепатол. и колопроктол. 1997; VLL (1).

49. Курамшин Д.Х., Толоконская Н.П, Силков А.Н. и др. Содержание цитокинов Thl и Th2 в сыворотке крови больных гепатитом С. // Журн.микробиол,-2001 .-№1 .-С.57-61.

50. Лабезник Л.Б., Ильченко Л.Ю., Дьякова И.П. и др. Опыт проведения интерферонотерапии у пожилых больных, инфицированных вирусом гепатита С. // Мир вирусных гепатитов. 2006. - №4. - С.8-16,

51. Лакина Е.И., Кущ А.А. РНК вируса гепатита С в организме больных хроническим гепатитом С. // Вопр. вирусол.-2002.-№2.-С.4-11.

52. Латаш В.Г., Кузнецов С.И. Система интерферона у больных хроническим вирусным гепатитом С при интерферонотерапии реафероном. // Мед .иммунология.-2003 .-№5 .-С .5-6.

53. Лечение гепатита С. Конференция-консенсус. Париж, Франция, 27-28 февраля 2002. // Мед. кафедра.-2003.-№1.-С. 124-141.

54. Логинов А. С., Царегородцева Т. М., Зотина М. М. и др. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите. // Тер архив.- 2001.-№2,- С. 17-20.

55. Лукина Е.А., Сысоева Е.П., Гущин А.Е. и др. Вирус гепатита С в клетках крови и костного мозга у больных с цитопеническим и миелопролиферативными синдромами. // Росс.журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. - №1(8). - С.3-9.

56. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита. М., 1999.

57. Макашова В.В., Токмалаев А.К., Павлова Л.Е. Состояние иммунитета у больных ХГС на фоне интерферонотерапии. // Эпидемиология и инфекционные болезни.- 2002.- № 3.- С.36-40.

58. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А. Применение индукторов интерферона в лечении вторичных иммунодефицитных состояний. // Тер архив. -1998.-№ 11.-С. 15-21.

59. Малиновская В.В., Неумоина М.В., Брагина Г.С. и др. Виферон в лечении больных острым вирусным гепатитом В. // Новые перспективыприменения препаратов интерферона в педиатрии и гинекологии: Сборник трудов научно-практической конференции Спб., 1997.- 31с.

60. Мамаев С.Н., Лукина Е.А., Луговская С.А. и др. Продукция цитокинов у больных хроническим вирусным гепатитом С на фоне терапии интерфероном-а. // Клин и лаб диагностика. 2001. - №1. - С.57-61.

61. Мамаев С.Н., Лукина Е.А., Шульпекова Ю.О. и др. Механизмы иммунного «ускользания» при хроническом гепатите С. // Росс.журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - №2. - С.55-60.

62. Мамаев С.Н., Лукина Е.А., Шульпекова Ю.О. и др. Регуляция воспаления и фиброза печение цитокинами при её хронических поражениях. // Клин и лаб диагностика. 2001. - №12. — С.37-39.

63. Мезенцева М.В., Наровлянский А.Н., Оспельникова Т.П. и др. Продукция цитокинов клетками крови при герпесе, гепатите С и других формах патологии. // Вопр.вирусол.-2002.-№1.-С.44-47.

64. Меснянкин А.П. Сравнительная клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности реаферона при лимфотропном и внутримышечном введении у больных ОВГВ. : Автореф. дисс. . канд.мед.наук. М., 1991. - 24 с.

65. Михайлов М.И., Семененко Т.А., Максимов В.А. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) в лечение хронического гепатита (моно- и комбинированная терапия с препаратами интерферона). // Гепатол. и гастроэнтерол. 1994. -№ 2. - С. 16-26.

66. Мицура В.М. Значение показателей иммунного статуса в оценке эффективности комбинированной терапии хронического гепатита С. // Автореф дисс. . канд. мед. наук. Минск, 2004. - 16с.

67. Мицура В.М., Жаворонок С.В., Красавцев Е.Л. и др. Уровень некоторых цитокинов в сыворотке крови больных хроническим гепатитом С. // Журн. микробиол., эпидемиол., иммунобиол. 2005. -№5. - С.103-105.

68. Нагимова Ф.И., Баширова Д.К. Применение препаратов интерферона при хроническом вирусном гепатите С у детей. // Тезисы докладов научно-практической конференции "Гепатит С (Российский консенсус)", Москва, 2000. С. 103-104.

69. Наследникова И.О., Белобородова Е.В., Рязанцева Н.В. и др. Иммунорегуляторные цитокины и хронизация вирусного гепатита С: клинико-лабораторные параллели. // Клин Мед. 2005. - Том 83, №9. -С.40-44.

70. Нестерова И.В., Малиновская В.В., Тараканова В.А. и др. Интерфероно-и иммунотерапия в практике лечения часто и длительно болеющих детей и взрослых. М. 2004.- 160с.

71. Никитин В.Ю., Жданов К.В., Сухина И.А. Изучение особенностей иммунопатогенеза латентных форм хронических вирусных гепатитов В и С. // Мед.иммунология. 2001. - Т.З. - №2. - С.229-230.

72. Никитин И. Г., Кузнецов С. Д., Сторожаков Г. И. Уровень сывороточного железа и результаты интерферонотерапии у больных с хроническим гепатитом С. // Росс.журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. - № 3. - С.32-36.

73. Никитин И. Г., Сторожаков Г. И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения. // Клин.персп. гастроэнтерол., гепатол.2001. № 3. - С.7-11.

74. Никитин И.Г. Клиника, диагностика и этиопатогенетическое лечение хронического HCV-гепатита. // Автореф. дисс. . докт.мед.наук. М., 2000.32 с.

75. Никитин И.Г., Кузнецов С.Л., Сторожаков Г.И. и др. Отдаленные результаты интерферонотерапии острого HCV-гепатита. // Росс.журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. М.- 1999.- №1.-С.50-53.

76. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Пегилированные лекарственные препараты: Современное состояние проблемы и перспективы. // Вирусные гепатиты. Информ. бюллетень. 2001. - № 3 (13). - С.3-8.

77. Никитина Т.С., Дронина А.К., Ананьева H.II. и др. Опыт применения препаратов интерферона в сочетании с урсофальком при вирусном гепатите В и С у детей. // Новые направления в гепатологии: Тезисы междун. Фальк Симпозиума №92. СПб., 1996.-279с.

78. Павлова Л.Е. Клинико-прогностическое значение показателей клеточного иммунитета и системы интерферона у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих интерферонотерапию. //Дисс.канд.мед.наук.- М, 2002. 181с.

79. Подымова С.Д. Проблема хронических вирусных гепатитов (диагностика и лечение). // Росс. мед. журн. 1996. №11.- С.74-77.

80. Приймяги Л.С. Thl цитокины при хронических формах вирусных гепатитов В и С. // Вопр вирусол 2003.-№4.- С.37-40.

81. Приймяги JI.C., Тефанова В.Т., Тало Т.Г. и др. Th-цитокины при хронических формах вирусных гепатитов В и С. // Вопр вирусол 2002. - №2. - С.23-26.

82. Приймяги Л.С., Тефанова В.Т., Тало Т.Г. и др. Роль сывороточных Thl-и ТЬ2-цитокинов при хронической HBV- и/или HCV-инфекции. // Мед.иммунология 2004. - Т.6. - №3-5. - С.328-329.

83. Применение ронколейкина в комплексной терапии хронического гепатита С: Метод, рекомендации. / Мицура В.М., Жаворонок С.В., Красавцев Е.Л. Гомель, 2004. - 34с.

84. Радченко В.Г., Стельмах В.В., Козлов В.К. Оптимизация этиопатогенетической терапии хронического гепатита С. СПб., 2004.

85. Радченко В.Г., Шабров А.В., Нечаев В.В. Хронические заболевания печени. 2002.-192с.

86. Рекомендации парламентских слушаний на тему «О государственной политике по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости инфекционным гепатитом», 13 февраля 2001г. // Мир вирусных гепатитов.- 2001. №4.- С.2-5.

87. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М.:Мир.- 2000- 592с.

88. Романенко О.М. Клинико-иммунологические особенности хронического вирусного гепатита С при HCV-моноинфекции и HCV-HIV-коинфекции. // Автореф.дисс. .канд.мед.наук.- Казань, 2005.-24с.

89. Рындина Е.И. Некоторые механизмы формирования иммунологической недостаточности при вирусных гепатитах В, С: Автореф.дисс. . канд.мед.наук. Владикавказ, 2001.

90. Самонина С.В. Клинические особенности и эффективность иммуномодулирующей терапии вирусного гепатита С у подростков, употребляющих наркотические вещества. : Автореф.дисс. . канд.мед.наук,-М., 2002.-24с.

91. Сенников С.В., Курамшин Д.Х., Толоконская Н.П., Козлов В.А. Экспрессия генов и продукция основных иммунорегуляторных цитокинов при вирусном гепатите С. // Цитокины и воспаление.-2003.-№4.- Т.2.- С. 1013.

92. Симбирцев А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма. // Цитокины и воспаление.- 2000.-№1 .-Т.1.- С.9-17.

93. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции. // Цитокины и воспаление.-2004.-№2.- Т.З.-С. 16-22.

94. Скляр Л.Ф. Система цитокинов и показатели оксидативного стресса при хроническом гепатите С с учетом иммунокорригирующей терапии. // Автореф.дисс. . докт.мед.наук.- 2006.-51с.

95. Собчак Д.М., Корочкина О.В., Монакова Э.А. Оценка показателей цитокинового спектра у больных хроническим гепатитом Спри лечении препаратами интерферона-а. // Тер.архив.- 2005.-№2.-С.70-73.

96. Солнцева О.С., Калинина Н.М., Сысоев К.А. и др. Методические подходы к оценке синтеза цитокинов с использованием проточной цитометрии. // Мед.иммунология. 2000. - Т.2. - №1. - С.97-99.

97. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. Спб.: ТЕЗА.- 1998. - 325с.

98. Соринсон С.Н. Особенности патогенеза и течения гепатита С. Оптимальные сроки лечения интерфероном. // Вирусные гепатиты -достижения и перспектиы инф.бюллетень.- 1998.- №1(2).- С.3-8.

99. Соринсон С.Н., Корочкина О.В., Жданов Ю.Е. и др. Острая фаза гепатита С: диагностика, перспективы интерферонотерапии. // Росс.журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -1999. -№ 1. -С.40 44

100. Сюткин В.Е., Каленникова Е.И. Современные стратегии лечения хронического гепатита С препаратами пегилированных интерферонов и рибавирина. // Инфекционные болезни.-2004.-Т.2.- №3.- С.49-60.

101. Толоконская Н.П. Пато- и морфогенез гепатита С. Обоснование стратегии терапии персистирующих инфекций. // Автореф.дисс. докт.мед.наук. Новосибирск, 1999.-60с.

102. Томилка Г.С. Вирусные гепатиты сочетанной этиологии у потребителей наркотиков. // Автореф. дисс. докт.мед.наук. М., 2001.- 39с.

103. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. Спб.: Наука, 2000.

104. Тюренкова Н.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика острого и хронического гепатита С с учетом иммунологических показателей и лечения. //Автореф.дис. . канд.мед.наук. Спб., 2003.-25с.

105. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.Ф., Малиновская В.В. и др. Применение рекомбинантного реаферона в виде ректальных свечей при хронических гепатитах В и дельта у детей. // Росс.журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1995.T.V - №3 - С.66-72.

106. Фрейдлин И.С. Интерлейкин-12 ключевой цитокин иммунорегуляции. // Иммунология. - 1999. - №4. - С.5-9.

107. Фрейдлин И.С., Назаров П.Г. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков. // Вестник РАМН. 1999. - №5. - С.28-33.

108. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. -М. :Медицина.- 2000.- 429с.

109. Хесин Я.Е., Наровлянский А.Н., Фмченкова A.M. Клеточные рецепторы для интерферонов. В кн.Система интерферона в норме и патологии,- М.,1996. С.39-52.

110. Хлопова И.Н., Чешик С.Г., Быченко Д.В., Козлова А.В., Ершов Ф.И. Опыт применения циклоферона при вирусном гепатите С. Тезисы докладов 3-й научно-практической конференции с международным участием, 22-24 июня 1999.- С.244.

111. Хомченко И.В. Влияние противовирусной и иммуномодулирующей терапии на клинико-биохимические и иммунологические показатели у больных хроническим гепатитом С.: Автореф.дисс. . канд.мед.наук.- М.,2003.-28с.

112. Хронические вирусные заболевания: Методическое пособие для врачей. / Ильина Е.Н., Говорун В.М., Иванников И.О. М.-2001.-С.31.

113. Царегородцева Т.М., Серова Т.И. Цитокины в гастроэнтерологии.- М.: Анахарсис, 2003.

114. Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Ильченко Л.Ю. и др. Прогностическое значение цитокинов при хронических заболеваниях органов пищеварения. // Мед.иммунология. 2002. - Т.4. - №2. - С. 167.

115. Цурикова Н.Н. Острый вирусный гепатит С: вопросы ранней терапии рекомбинантным альфа-интерфероном. // Автореф. дисс. . канд. мед. наук.-2002.-25с.

116. Черешнев В.А., Гусев Е.И. Иммунология воспаления: роль цитокинов. // Мед.иммунология. 2001. - Т.З. - №3. - С.361-368.

117. Чистова Л.И. Использование виферона в комплексном лечении хронических вирусных заболеваний печени у детей. // Сб. трудов научно-практической конференции, Санкт-Петербург 1997 - С.28-30.

118. Шапиро И.Я., Кноринг Б.Е. Клинико-прогностическая значимость показателей иммунного и цитокинового статуса при циррозе печени вирусной этиологии. // Мед.иммунология. 2002. - Т.4.- №2. С.20.

119. Шахгильдян И.В., Кузин С.Н., Ершова О.Н. и др. Современная эпидемиологическая характеристика гепатита С. // Тезисы докладов научно-практической конференции «Гепатит С (Российский консенсус)», Москва, 2000.- С. 167-169.

120. Шерлок Ш. (Sherlock Sh) Антивирусная терапия хронического вирусного гепатита С. // Русск.мед.журн. 1996 - т.З - №12 - с.758-762.

121. Шульпекова Ю.Б., Мамаев С.Б., Лукина Е.А., Ивашкин И.Т. и др. Характеристика цитокинового профиля сыворотки крови больных хроническим вирусным гепатитом С. // Мед.иммунология. 2002. - Т.4.- №2. С.268.

122. Экспериментально-клинические исследования применения рекомбинантного-а2в интерферона (виферона). // Руководство для врачей. Малиновская В.В., Брагина Г.С., Ботвиньева В.В., Романцов М.Г.; Под.ред.Малиновской В.В., Романцова М.Г.-М.,1997.- 75с.

123. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Климова Е.А. и др. Закономерности персистенции HCV в плазме и лейкоцитах при хронической HCV-инфекции. // Росс.журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000.- №4. С.59-63.

124. Яковлев А.А., Романцов М.Г. Интерфероновый статус в оценке течения вирусных гепатитов. // Сб. науч. трудов в 2 томах СПб, 1997-Т.1. - С.95-100.

125. Ярилин А. А. Система цитокинов и принципы её функционирования в норме и патологии. // Иммунология.-1997.-№5.-С.7-13.

126. Ярилин А.А., Никонова М.Ф., Ярилина А.А. и др. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных. // Мед.иммунология. 2000. - Т.2. - №2. - С.7-17.

127. Abayli В., Canataroglu A., Akkiz Н. Serum profile of Т helper 1 and T helper 2 cytokines in patients with chronic hepatitis С virus infection. // Turk J Gastroenterol.- 2003.- Vol.l4(l).- P.7-11.

128. Accapezzato D., Francavilla V., Paroli M.et.al. Hepatic expansion of a virus-specific regulatory CD8(+) T cell population in chronic hepatitis С virus infection. // J.Clin.Invest. 2004. - Vol.113(7). - P.963-972.

129. Amaraa R, Mareckova H, Urbanek P. et.al. Immunological predictors of different responses to combination therapy with interferon alpha and ribavirin in patients with chronic hepatitis C. // J Gastroenterol. -2003. -Vol.38(3). P.254-259.

130. Antonaci S., Piazzolla G., Napoli N. et.al. Relationship between T lymphocyte responsiveness and T-helperl/T-helper2 type cytokine release in chronic hepatitis C: a critical reappraisal. // Microbios. 2001. -Vol. 106(415). -P.203-212.

131. Arase Y. Side effects of interferon therapy for chronic hepatitis C. // Nippon Rinsho. -2006. Vol.64(7). - P. 1363-1367.

132. Arend W.P. The balance between IL-1 and IL-IRa in disease. // Cytokine Gfowth Factor Rev. 2002. - Vol.23. - № 4-5. - P.323-340.

133. Arnaud P. The interferons: pharmacology, mechanism of action, tolerance and side effects. // Rev Med Interne. 2002.- №23. Suppl 4. -P.449-458.

134. Barth H., Klein R., Berg P.A. et.al. Analysis of the effect of IL-12 therapy on immunoregulatory T-cell subsets in patients with chronic hepatitis С infection. // Hepatogastroenterology. 2003. - №50(49). - P.201-206.

135. Berg C., Goncales F.L. Jr, Bernstein D.E. et al. Re-treatment of chronic hepatitis С patients after relapse: efficacy of peginterferon-alpha-2a (40 kDa) and ribavirin. // J Viral Hepat. 2006. - №13(7). - P.435-40.

136. Berg Т., Kaul Т., Naumann U. et.al. Effect of ribavirin on dynamics of hepatitis С viremia in interferon alpha-treated patiens with response or no response. // Z Gastroenterol. 2000.- №38(11). - P.881-886.

137. Bergamini A., Bolacchi F., Cepparulo M. et.al. Treatment with ribavirin and interferon-alpha reduces interferon-gamma expression in patients with chronic hepatitis C. // Clin Exp Immunol. 2001. - №123(3). -P.459-464.

138. Bodenheimer H.C.jr, Lindsay K.L., Davis G.L.et al. Tolerance and efficacy of oral ribavirin treatment of chronic hepatitis C: a multicenter trial. // Hepatology.-1997.- №26.- P.473-477.

139. Bojic I, Dokic L, Minic S. Effects of interferons on hepatitis С virus infection. // Med Pregl. 2006.- №59(9-10). - P.482-6.

140. Bonino F., Baldi M., Negro F. et.al. Clinical relevance of anti-interferon antibodies in the serum of chronic hepatitis С patients treated with interferon-alpha. // J Interferon Cytokine Res. 1997. -№17 Suppl 1. - P.35-38.

141. Booth J.C., Foster G.R., Levine T. et al. The relationship of histology to genotype in chronic HCV infection. // Liver. 1997. - №17. - P. 144-151.

142. Boucher E., Jouanolle H., Andre P. et.al. Interferon and ursodeoxycholic acid combined therapy in the treatment of chronic viral С hepatitis: results from a controlled randomized trial in 80 patients. // Hepatology. 1995. - №21(2). - P.322-327.

143. Boyer N., Marcellin P. Pathogenesis, diagnosis and management of hepatitis C. // J. Hepatol. 2002. - №32. - P.98-112.

144. Brassard D.L., Grace M.J., Bordens R.W. Interferon-alpha as an immunotherapeutic protein. // J Leukoc Biol. 2002. - №71(4). - P.565-581.

145. Brewer D.D., Hagan H., Sullivan D.G. et.al. Social structural and behavioral underpinnings hepatitis С virus transmission in drug injectors. // J. Infect. Dis. 2006. - №15; 194(6). - P.764-772.

146. Brown R.S. Jr. Evaluating the evidence from clinical trials in chronic hepatitis C. // J Viral Hepat. 2006.- №13 Suppl 1.-P. 15-25.

147. Buti M, San Miguel R., Brosa M. et.al. Estimating the impact of hepatitis С virus therapy on future liver-related morbility, mortality and costs related to chronic hepatitis C. // J.Hepatol. 2005. -№ 42(5). -P.639-645.

148. Cacciarelli T.V., Martinez O.M., Gish R.G. et.al. Immunoregulatory cytokines in chronic hepatitis С virus infection: pre- and posttreatment with interferon alfa. // Hepatology. 1996.- №24(1). - P.6-9.

149. Cajean-Feroldi C., Nosal F., Nardeux P.C. et.al. Identification of residues of the IFNAR1 chain of the type I human interferon receptor criticalfor ligand binding and biological activity. // Biochemistry. 2004 №43(39). -P. 12498-12512.

150. Camma C., Licata A., Cabibbo G. et.al. Treatment of hepatitis C: critical appraisal of the evidence. // Expert Opin Pharmacother. -2005 -№6(3). P.399-408.

151. Cardoso E.M., Duarte M.A., Ribeiro E. et.al. A study of some hepatic immunological markers, iron load and virus genotype in chronic hepatitis C. // J Hepatol. 2004. -№41(2). -P.319-326.

152. Cecere A, Marotta F, Vangieri B. et.al. Progressive liver injury in chronic hepatitis С infection is related to altered cellular immune response and to different citokine profile. // Panminerva Med. -2004.- №46(3). -P.171-87.

153. Chan W.B., Chow C.C., Cockram C.S. Interferon alpha treatment and endocrine disease. // J R Soc Med. 2003.- №96.- P.481^85.

154. Chatelut E., Rostaing L., Gregoire N. et.al. A pharmacokinetic model for alpha interferon administered subcutaneously. // Br J Clin Pharmacol. -1999.-№ 47(4). -P.365-371.

155. Chawla-Sarkar M., Lindner D.J., Liu Y.F. et.al. Apoptosis and interferons: role of interferon-stimulated genes as mediators of apoptosis. // Apoptosis. 2003. - №8(3). - P.237-249.

156. Chill J.H., Quadt S.R., Levy R. et.al. The human type I interferon receptor: NMR structure reveals the molecular basis of ligand binding. // Structure (Camb). 2003.- №11(7). - P.791-802.

157. Chow W.C., Boyer N., Pouteau M. et.al. Re-treatment with interferon alfa of patients with chronic hepatitis C. // Hepatology. -1998. -№27(4). -P.l 144-1148.

158. Civeira M.P., Prieto J. Early predictors of response to treatment in patients with chronic hepatitis C. // J.Hepatol. -1999. -№31. P.237-243.

159. Clarke С J., Trapani J.A., Johnstone R.W. Mechanisms of interferon mediated anti-viral resistance. // Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord.-2001.-№1(2).-P.l 17-130.

160. Clemens M.J. Interferons and apoptosis. // J Interf Cytok Research Jun 2003.- Vol.23, № 6. - P.277-292.

161. Collier J.D., Adams P.A., Feinman V. et.al. Long term follow-up of patients with chronic hepatitis С treated with interferon alpha. // Can J Gastroenterol. 2000. -№14 Suppl В. -P.77-80.

162. Cornberg M., Manns M.P. New approaches and therapeutic modalities for the treatment of patients with chronic hepatitis C. // Annals of Hepatology. 2005. №4(3). -P. 144-150.

163. Davis G. L., Esteban-Mur R., Rustgi V. et al. Recombinant interferon alpha-2b alone or combination with ribavirin for re-treatment of interferonrelapse in chronic hepatitis C. // N Eng J Med.- 1999.-№339 (21). -P.1493-1499.

164. Davis G.L., Lau J.Y. Factors predictive of a beneficial response to therapy of hepatitis C. // Hepatology 1997.-№26(3 Suppl 1). - P. 122-127.

165. Delpuech O., Buffello-Le Guillou D.B., Rubinstein E. et al. The hepatitis С virus (HCV) induces a long-term increase in interleukin-10 production by human CD4+ T cells (H9). // Eur Cytokine Netw. 2001.-№12(1).-P.69-77.

166. Di Bisceglie A.M., Thompson J., Smith-Wilkaitis N. et al. Combination of interferon and ribavirin in chronic hepatitis C: re-treatment of nonresponders to interferon. // Hepatology. 2001 .-№33(3). -P.704-707.

167. Diago M., Lujan M., Valeros D. et.al. Long-term response to interferon plus ribavirin in patients with chronic hepatitis С refractory to interferon. // Rev Esp Enferm Dig. 2001.-№93(6).-P.353-63.

168. Dianzani F. Biological basis for the clinical use of interferon. // Gut. -1993.-№34(2 Suppl).-P.74-76.

169. Dicopoulos N., Wegenka U., Kroger A. et.al. Resently primed CD8+ T-cells entering the liver induce hepatocytes to interact with nanve CD8+ T-cells in the mouse. // Hepatology. 2004. - V.39(5). - P. 1256.

170. Dieperink E., Willenbring M., Ho S.B. Neuropsychiatric Symptoms Associated With Hepatitis С and Interferon Alpha: A Review // Am J Psychiatry.- 2000.-№ 157.-P.867-876.

171. Dinarello C.A. Interleukin-1. // Cytokine Growth Factor Rev. 1997. - Vol.8. -№4.-P.253-265.

172. Distante S., Bjoro K., Helium K.B. et.al. Raised serum ferritin predicts non-response to interferon and ribavirin treatment in patients with chronic hepatitis С infection. // Liver. -2002.-№22(3). -P.269-275.

173. Dumoulin F.L., Wennrich U., Nischalke H.D. et.al. Intrahepatic mRNA levels of interferon gamma and tumor necrosis factor alpha and response to antiviral treatment of chronic hepatitis C. // J Hum Virol. -2001.-№4(4).- P. 195-199.

174. Dusheiko G. Side effects of alpha interferon in chronic hepatitis C. Hepatology 1997. -№26(3 suppl 1).- P. 112-121.

175. Dusheiko G., Main J., Thomas H. et al. Ribavirin treatment for patient with chronic hepatitis C: result of placebo-controlled study. // J Hepatol.-1996.-№25.-P.591 -598.

176. Enomoto M., Tamori A., Kawada N. et.al. Interferon-beta plus ribavirin for patients with hepatitis С virus genotype 1: a randomised pilot trial. // Gut. 2006.-№55(l). - P. 139-140.

177. Fabris C., Del Forno M., Falleti E. et.al. Kinetics of serum soluble tumor necrosis factor receptor (TNF-alpha) injection in chronic hepatitis C. // Clin.Exp.Immunol. 1999. -V.l 17. - №3. - P.556-560.

178. Falasca K., Ucciferri C., Dalessandro M. et.al. Cytokine patterns correlate with liver damage in patients with chronic hepatitis В and C. // Ann Clin Lab Sci. 2006. - №36(2). -P. 144-150.

179. Fan X.G., Tang F.Q., Yi H. et.al. Effect of IL-12 on T-cell immune responses in patients with chronic HCV infection. // APMIS. -2000.-№108(7-8).-P.531-538.

180. Fantuzzi G., Reed D.A., Dinarello C.A. IL-12-induced IFN-gamma is dependent on caspase-1 processing of the IL-18 precursor. // J. Clin Invest. -1999. -Vol.104.-P.761-767.

181. Fattovich G., Zagni I., Ribero M.L. et al. A randomized trial of prolonged high dose of interferon plus ribavirin for hepatitis С patients nonresponders to interferon alone. // J Viral Hepat.- 2004.-№11(6).- P.543-551.

182. Feld J.J., Hoofnagle J.H. Mechanism of action of interferon and fibavirin in treatment of hepatitis C. // Nature. 2005.- №18. -P.967-972.

183. Ferenci P. Pegylated interferon plus ribavirin for chronic hepatitis C: the role of combination therapy today, tomorrow and in the future. // Minerva Gastroenterol. Dietol. 2006.-№52(2). P. 157-174.

184. Fernandez M., Quiroga J.A., Martin J. et.al. In vivo and in vitro induction of MxA protein in peripheral blood mononuclear cells from patients chronically infected with hepatitis С virus. // J Infect Dis. 1999.-№180(2).-P.262-267.

185. Formann E., Jessner W., Bennett L. et.al. Twice-weekly administration of peginterferon-alfa 2b improves viral kinetics in patients with chronic hepatitis С genotype 1. // J Viral Hepat.- 2003.-№10(40).-P.271-276.

186. Freeman A.J., Marinos G., Efrench R.A. et.al. Immunopathogenesis of hepatitis С virus infection. // Immunol.Cell Biol. 2001. - Vol.79. - P.515-536.

187. Frese M., Pietschmann Т., Moradpour D. et.al. Interferon-a inhibits hepatitis С virus subgenomic RNA replication by an MxA-independent pathway. // J Gen Virol. 2001.-№ 82.- P.723-733.

188. Fried M., Shiftman M., Reddly K. et al Peginterferon alfa-2b plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection. // New.Engl.J.Med. 2002.-Vol.347.- P.975-982.

189. Fried M.W. Side effects of therapy of hepatitis С and their management. // Hepatology. 2002.-№ 36.-P.237-244.

190. Fried M.W., Shiftman M.L., Reddy K.R. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection. // N Engl J Med. -2002.-№347.-P.975-982.

191. Fujiwara D., Hino K., Yamaguchi Y. et.al. Type I interferon receptor and response to interferon therapy in chronic hepatitis С patients: a prospective study. // J Viral Hepat. 2004. -№11(2). - P. 136-140.

192. Giannelli G., Guadagnino G., Dentico P. et.al. MxA and PKR expression in chronic hepatitis C. // J Interferon Cytokine Res. 2004.-№24(11).-P.659-663.

193. Giannini E., Fasoli A., Botta F. et.al. Long-term follow up of chronic hepatitis С patients after alpha-interferon treatment: a functional study. // J Gastroenterol Hepatol. 2001.- №16(4).- P.399-405.

194. Goodbourn S., Didcock L., Randall R.E. Interferons: cell signalling, immune modulation, antiviral response and virus countermeasures. // J Gen Virol. 2000.-№ 81.- P.2341-2364.

195. Gramenzi A., Andreone P., Loggi E. et.al. Cytokine profile of peripheral blood mononuclear cells from patients with different outcomes of hepatitis С virus infection // J Viral Hepat. 2005. №12 (5). -P.525-530.

196. Grandvaux N., tenOever B.R., Servant M.J. et.al. The interferon antiviral response: from viral invasion to evasion. // Curr Opin Infect Dis. -2002. -№15(3).-P.259-267.

197. Greenway A.L., Hertzog P.J., Devenish R.J. et.al. Immunolocalisation of interferon-alpha in hepatitis С patients and its correlation with response to interferon-alpha therapy. // J Hepatol. 1994.-№ 21(5).-P.842-852.

198. Gutterman J.U. Cytokine therapeutics: lesions from interferon alfa. // Proc Natl Acad Sci USA.- 1994. №91(4). -P. 1198-1205.

199. Hadziyannis S.J., Sette jr H., Morgan T.R. et al Peginterferon alfa-2b plus ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. A randomized study of treatment duration and ribavirin dose. // Ann.Intern.Med. 2004.-Vol.140.- P.346-355.

200. Haller O., Frese M., Kochs G. Mx protein: mediators of innate resistance to RNA viruses. // Rev.Sci.Tech. 1998.-№ 17.- P.220-230.

201. Heathcote J. Consensus interferon: a novel interferon for the treatment of hepatitis C. // J Viral Hepat. 1998. -№5 Suppl 1. - P. 13-18.

202. Heathcote J., Main J. Treatment of Hepatitis C. // J Viral Hepat. -2005.- №12 (3).- P.223-235.

203. Herbein G., O'Brien W.A. Tumor necrosis factor (TNF)-alpha and TNF receptors in viral pathogenesis. // Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 2000. -Vol.223. -P.241-257.

204. Herbein G., O'Brien W.A. Tumor necrosis factor (TNF)-alpha and TNF receptors in viral pathogenesis. // Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 2000. -Vol.223.-P.241-257.

205. Higuchi M., Tanaka E., Kiyosawa K. Epidemiology and clinical aspects on hepatitis C. // Jpn. J. Infect. Dis. 2002.-№ 55.- P.69-77.

206. Hiramatsu N., Hayach N., Kasakara A. Inprovement of liver fibrosis in chronic viral hepatitis С patients with natural interferon-alpha. // J Hepatol 1995.-№22.-P. 134-142.

207. Hoofiiagle J.H. Therapy of viral hepatitis. // Digestion 1998. -№59.- P.563-578.

208. Hoofiiagle J.H., Di Bisceglie A.M. The treatment of chronic viral hepatitis. //N Engl J Med 1997.- №336 (5).- P.347-356.

209. Horiike N., Hino H., Tanaka Y. et.al. Combination therapy with interferon alpha and beta to chronic hepatitis C. // Oncol Rep. 2003. -№10(1).- P.157-161.

210. Horsmans Y. Interferon-induced depression in chronic hepatitis С. II J Antimicrob. Chemother. 2006. -№ 58(4).-P.711-713.

211. Hou C., Chuang W.L., Yu M.L. et.al. Incidence and associated factors of neutralizing anti-interferon antibodies among chronic hepatitis С patients treated with interferon in Taiwan. // Scand J Gastroenterol. 2000 -№35(12). -P. 1288-1293.

212. Huang Y.S., Hwang S.J. Chan C.Y. et al.Serum levels of cytokines in hepatitis C-related liver disease: a longitudinal study. // Chin.Med.J.- 1999.-Vol.2.- №6.- P.327-333.

213. Ikeda M., Abe K.I., Yamada M. et.al. Different anti-HCV profiles of statins and their potential for combination therapy with interferon. // Hepatology- 2006. -№44(1). P. 117-125.

214. Jaeckel E., Cornberg M., Wedemeyer H. et.al. Treatment of acute hepatitis С with interferon alfa-2b. // N Engl J Med. 2001.- №345(20). -P.1452-1457.

215. Jaeckel E., Wedemeyer H., Wiegand J. et.al. Acute hepatitis С virus infection: to treat or not to treat? // Gastroenterology. 2004. - №126(4).-P.1219-1220.

216. Janaki Amin et al. Causes of death after diagnosis of hepatitis В or hepatitis С infection: a large community-based linkage study. // Lancet -2006. №368. - P.938-945.

217. Jason J., Byrd M., Jarvis W. et.al. Comparison of serum and cell-specific cytokines in humans. // Clinic.and Diagn.Lab.Immunol. 2001. -Vol.8.-№6.-P.1097-1103.

218. Jia H., Du J., Zhu S. et.al. Clinical observation of serum IL-18, IL-10 and sIL-2R levels in patients with chronic hepatitis С pre- and post antiviral treatment. // Chin Med J (Engl). 2003. - №116(4). - P.605-608.

219. Jia H.Y., Du J., Zhu S.H. et.al. The roles of serum IL-18, IL-10, TNF-alpha and sIL-2R in patients with chronic hepatitis C. // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2002. - №1(3). - P.378-382.

220. Kakumu S., Okumura A., Ishikawa T. et al. Production of interleukins 10 and 12 by peripheral blood mononuclear cells (PBMC) in chronic hepatitis С virus (HCV) infection. // Clin-Exp-Immunol. 1997. - №108(1).- P.138-143.

221. Kalinina О., Norder H., Vetrov Т. et al. Shift in predominating subtype of HCV from lb to 3a in St. Petersburg mediated by increase in injecting drug use. // J. Med. Virol. 2001. - №65(3). - P.517-524.

222. Kamal S.M., Fouly A.E., Kamel R.R. et.al. Peginterferon alfa-2b therapy in acute hepatitis C: impact of onset of therapy on sustained virologic response. // Gastroenterology. 2006.- №130(3). - P.632-638.

223. Kamitsukasa H., Harada H., Tanaka H. et al. Late liver-related mortality from complications of transfusion-acquired hepatitis C. // Hepatology 2005. -№41(4). - P.819-825.

224. Kanazawa N., Kurosaki M., Sakamoto N. et.al. Regulation of hepatitis С virus replication by interferon regulatory factor 1. // J Virol. 2004. -№78(18).-P.9713-9720.

225. Karmochkine M., Carrat F., Dos Santos O. et.al. A case-control study of risk factors for hepatitis С infection in patients with unexplained routes of infection. // J.Viral.Hepat. 2006. -№13(11). - P.775-782.

226. Katayama K., Kasahara A., Sasaki Y. et.al. Immunological response to interferon-gamma priming prior to interferon-alpha treatment in refractory chronic hepatitis С in relation to viral clearance. // J Viral Hepat. 2001. -№8(3). - P. 180-185.

227. Kennet J.S., Nicholas W.L. et al. Cytokine and liver. // J.Hepatol.-1997.-№27.- P.l 120-1132.

228. Kishimoto T. The biology of IL-6. // Blood. 1989. - Vol. 74, № 1. -P.l-10.

229. Kitaoka S., Shiota G., Kawasaki H. Serum levels of interleukin-10, interleukin-12 and soluble interleukin-2 receptor in chronic liver disease type C. // Hepatogastroenterology. 2003. - №50(53). -P. 1569-1574.

230. Knolle P.A., Kremp S., Hohler T. et al. Viral and host factors in the prediction of response to interferon-alpha therapy in chronic hepatitis С after long-term follow-up. // J Viral Hepat. 1998. - №5(6). - P.399-406.

231. Koenen H.I., Fasse E., Joosten I. IL-15 and cognate antigen successfully expand de novo-induced human antigen specific regulatory CD4+ T-cells that require antigen-specific activation for suppression. // J.Immunol. 2003. - V. 171 (12). - P.6431.

232. Koh L.K., Greenspan F.S., Yeo P.P. Interferon-alpha induced thyroid dysfunction: three clinical presentations and a review of the literature. // Thyroid. 1997. -№7(6). -P.891-896.

233. Kohno K., Kataoka J., Ohtsuki T. et al. IFN-gamma-inducing factor (IGIF) is a costimulatory factor on the activation of Thl but not Th2 cells and exerts its effect independently of IL-12. // J. Immunol. 1997. -Vol.158.,-P.1541-1550.

234. Kountouras J., Zavos C., Chatzopoulos D. Apoptosis in hepatitis C. // J Viral Hepat. 2003. - №10(5). -P.335-342.

235. Koziel MJ. The role of immune responses in the pathogenesis of hepatitis С virus infection. // J Viral Hepat. 1997. -№4. - P.31-41.

236. Kraslova I., Vitek L., Muchova L. et al. New views on immunopathology of viral hepatitis В and C. // Cas Lek Cesk. 2003. -№142(10). -P.590-594.

237. Kraus M.R., Schafer A., Faller H. et al. Paroxetine for the treatment of interferon-alpha-induced depression in chronic hepatitis C. // Aliment Pharmacol Ther 2002. -№16. - P. 1091-1099.

238. Kumashiro R., Ide Т., Sasaki M. et.al. Interferon-gamma brings additive anti-viral environment when combined with interferon-alpha in patients with chronic hepatitis C. // Hepatol Res. 2002.-№22(l). -P.20-26.

239. Lapinski T.W. The levels of IL-lbeta, IL-2, IL-4, IL-6 and IFN-gamma among patients with chronic hepatitis type С treated with IFN-alpha. // Rocz Akad Med Bialymst. 2000.- Vol.45, -p.211-227.

240. Large M.K., Kittlesen D.J., Hahn Y.S. Suppression of host immune response by the core protein of hepatitis С virus: possible implications for hepatitis С virus persistence. // J Immunol. 1999. -№162(2). - P.931-938.

241. Le Page C., Genin P., Baines M.G. et al. Interferon activation and innate immunity. // Rev Immunogenet. 2000. -№2(3).- P.374-386.

242. Lemaire P.A., Lary J., Cole J.L. Mechanism of PKR activation: dimerization and kinase activation in the absence of double-stranded RNA. // J.Mol.Biol.- 2005.- №1(345).- P.81-90.

243. Leroy V., Baud M., de Traversay C. et al. Role of anti-interferon antibodies in breakthrough occurrence during alpha 2a and 2b therapy in patients with chronic hepatitis C. // J Hepatol. 1998.- №28(3). -P.375-381.

244. Levin S., Hahn T. Interferon system in acute viral hepatitis. // Lancet -1982.-Vol.1.- P.592-594.

245. Levrero M. Viral hepatitis and liver cancer: the case of hepatitis C. // Oncogene. 2006. - №25(27). - P.3834-3847.

246. Liang T.J., Rehermann В., Seeff L.B. et al. Pathogenesis, natural history, treatment and prevention of hepatitis C. // Ann Intern Med.- 2000.-№15(132).- P.296-305.

247. Lily C.T., Amy R.W., Jorge L.H. Management of hepatitis С virus infection.// Drug Benefit Trends.- 2004.- №16(5).- P.266-276.

248. MacQuillan G.C., de Boer W.B., Platten M.A. et al. Intrahepatic MxA and PKR protein expression in chronic hepatitis С virus infection. // J.Med. Virol.-2002.-№2(68).-P. 197-205.

249. Malaguarnera M. et al. Decrease of IFN-y serum levels in patients with chronic hepatitis C. // Biomed. Pharmacother. 1997. -№ 51(9). -P.391-396.

250. Malmgaard L. Induction and regulation of IFNs during viral infections. // Interferon Cytokine Res. 2004. -№24(8). - P.439-454.

251. Manns M.P., McHutchison J.G., Gordon S.C. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compaired with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial. // Lancet.-2001.-Vol.358. P.958-965.

252. Marrache F., Consigny Y., Ripault M.P. et.al. Safety and Efficacy of Peginterferon Plus Ribavirin in Patients With Chronic Hepatitis С and Bridging Fibrosis or Cirrhosis. // J Viral Hepat. 2005. - №12(4). - P.421-428.

253. McGuinness P.H., Painter D., Davies S. et.al. Increases in intrahepatic CD68 positive cells, MAC387 positive cells, and proinflammatory cytokines (particularly interleukin 18) in chronic hepatitis С infection. // Gut. 2000. -Vol.46. - P.260-269.

254. McHutchison J. G., Gordon S.C., Schiff E.R. et.al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. // N. Engl. J. Med. 1998. - №339. - P. 1485-1492.

255. McHutchison J.G., Patel K. Future therapy of hepatitis C. // Hepatology. 2002. - №36. - P.245-252.

256. McKiernan S.M., Hagan R., Curry M. et al. Distinct MHC class I and1. alleles are associated with hepatitis С viral clearance, originating from a single source. // Hepatology. 2004. - №40(1). - P. 108-114.

257. Meschini A., Lucchetta M.C., Fontana M. et.al. Recent trends in the therapy of hepatitis C. // Clin Ter. 2003. - №154(3).- P. 181-191.

258. Min A.D., Jones J.L., Esposito S. et.al. Efficacy of high-dose interferon in combination with ribavirin in patients with chronic hepatitis С resistant to interferon alone. // Am J Gastroenterol. 2001. -№96(4).-P.l 1439.

259. Mizukoshi E., Kaneko S., Yanagi M. et.al Expression of interferon alpha/beta receptor in the liver of chronic hepatitis С patients. // J Med Virol.- 1998. -№56.-P.217-223.

260. Murashima S., Kumashiro R., Ide T. et.al. Effect of interferon treatment on serum 2',5'-oligoadenylate synthetase levels in hepatitis C-infected patients. // J Med Virol.-2000.- №62(2). P. 185-190.

261. Narasimhan G., Sargois T.N., Kalakuntla R. et.al. Treatment rates in patients with chronic hepatitis С after liver biopsy. // J. Viral .Hepat. 2006 №13(11). - P.783-786.

262. Nelson D.R. The immunopathogenesis of hepatitis С virus infection. // Clin Liver Dis. 2001. - №5(4). - P.931-953.

263. Nelson D.R., Lauwers G.Y., Lau J.Y. et.al. Interleukin 10 treatment reduces fibrosis in patients with chronic hepatitis C: a pilot trial of interferon nonresponders. // Gastroenterology. 2000. - №118(4). - P.655-660.

264. Nelson D.R., Lay J.Y. Host immune response in hepatitis С virus infection. // J.Virol.Hepat.- 1998.- №2.- P.37-48.

265. Neuman M.G., Benhamou J.P. Ibrahim A. et.al. Role of cytokines in the assessment of the severity of chronic hepatitis С and the prediction of response to therapy. // Rom.J.Gastroenterol. 2002.- Vol.11(2). - P.97-103.

266. Neuman M.G., Blendis L.M., Shear N.H. et.al. Cytokine network in nonresponding chronic hepatitis С patients with genotype 1: role of triple therapy with interferon alpha, ribavirin, and ursodeoxycholate. // Clin Biochem. 2001. - №34(3). - P.183-188.

267. NIH Consensus Statement. Management of hepatitis C. // Hepatology.- 1997. -№15. P.l-41.

268. O'Brien C.B., Moonka D.K., Henzel B.S. et.al. A pilot trial of recombinant interleukin-12 in patients with chronic hepatitis С who previously failed treatment with interferon-alpha. // Am J Gastroenterol. -2001. №96(8). - P.2473-2479.

269. Ohata K., Yano K., Yatsuhashi H. et.al. Natural interferon alpha treatment and interferon alpha receptor 2 levels in acute hepatitis C. // Dig Dis Sci. 2004. - №49(2).- P.289-294.

270. Okamura H., Nagata K., Komatsu T. et.al. A novel costimulatory factor for gamma interferon induction found in the livers of mice causes endotoxic shock. // Infect Immun. 1995. - Vol.63. - P.3966-3972.

271. Okamura H., Tsutsi H., Komatsu T. et.al. Cloning of a new cytokine that induces IFN-gamma production by T cells. // Nature. 1995. - Vol.378- P.88-91.

272. Oppenheim J., Feldman M. (Eds). Cytokine Reference.-Academic Press, London. 2000.- P.2015.

273. Papatheodoridis G.V., Cholongitas E. Chronic hepatitis С and no response to antiviral therapy: potential current and future therapeutic options. // Journal of Viral Hepatitis.-2004.-№l 1(4).- P.287-296.

274. Pawlotsky J.M. Current and Future Concepts in Hepatitis С Therapy. // Semin Liver Dis. 2005. - №25(1). - P.72-83.

275. Pawlotsky J.M., Dahari H., Neumann A.U. et al Antiviral action of ribavirin in chronic hepatitis C. // Gastroenterology.- 2004. №3. - P.703-714.

276. Pawlotsky J.M., McHutchison J.G. Hepatitis C. Development of new drugs and clinical trials: promises and pitfalls. Summary of an AASLD hepatitis single topic conference, Chicago, IL, February 27-March 1, 2003. // Hepatology 2004. - №39. - P.554-567.

277. Pazolotsky J.M., Mellutchison J.G. Hepatitis C. Development of new drugs and clinical trials. Promises and pitfalls. // Hepatology.-2004.- Vol.39.-P.554-567.

278. Pestka S. The human interferon a species and receptors. // Biopolymers. 2000. - №55. - P.254-287.

279. Pestka S., Krause C.D., Walter M.R. Interferons, interferon-like cytokines, and their receptors. // Immunol Rev.-2004.- №202. P.8-32.

280. Piazzolla G., Torstorella C., Fiore G. et.al. Interleukin-12 p40/p70 ratio and in vivo responsiveness to IFN-alpha treatment in chronic hepatitis C. // J Interferon Cytokine Res. 2001. - №21 (7). - P.453-461.

281. Piazzolla G., Tortorella C., Schiraldi O. et.al. Relationship between interferon-gamma, interleukin-10, and interleukin-12 production in chronic hepatitis С and in vitro effects of interferon-alpha. // J.Cli.Immunol. 2000. -Vol.20.-N1.-P.54-61.

282. Pirisi M., Fabris C., Toniutto P. et.al. Endogenous interferon-alpha concentration and outcome of interferon treatment in patients with chronic hepatitis C. // Dig-Dis-Sci. 1997. - №42(4). - P.767-771.

283. Poynard Т., Leroy V., Cohard M. et al. Meta-analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration. // Hepatology 1996. - №24. - P.778-789.

284. Poynard Т., Yuen M.F., Ratziu V. et.al. Viral hepatitis C. // Lancet. -2003. №362(9401). - P.2095-2100.

285. Queneau P.E., Osaer F., Bronowicki J.P. et.al Treatment of mild chronic hepatitis С with interferon alpha-2b: results of a multi-centre randomized study in 80 patients. // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001. -№13(2).-P. 143-147.

286. Reichard O., Norkrans G., Fryden A. et al. Randomized double-blind placebo-controlled trial of interferon alpha-2b with and without ribavirin for chronic hepatitis C. // Lancet 1998. - P.351-357.

287. Reiser M., Marousis C.G., Nelson D.R. et al. Serum interleukin 4 and interleukin 10 levels in patients with chronic hepatitis С virus infection. // J.Hepatol.-1997.-Vol.26, №3.-P.471 -478.

288. Rosen H.R. Hepatitis С pathogenesis: mechanisms of viral clearance and liver injury. // Liver Transpl. 2003. - Vol.9(l 1). - P.35-43.

289. Saaden S., Cammell G., Carey W. et al. The role of liver biopsy in chronic hepatitis C. // Hepatology 2001. - №33(1). - P. 196-200.

290. Sakane N., Yoshida Т., Yoshioka K. et.al. Reversible hypopituitarism after interferon alfa therapy. // Lancet 1995. - №345. - P. 1305.

291. Samuel C.E. Antiviral actions of interferons. // Clin Microbiol Rev.2001. -№14(4).-P.778-809.

292. Seeff L.B., Hoofiiagle J.H. Appendix: The National Institutes of Health Consensus Development Conference Management of Hepatitis С2002. // Clin Liver Dis. 2003. - №7( 1). -P.261-287.

293. Seeff L.B., Hoofiiagle J.H. Epidemiology of hepatocellular carcinoma in areas of low hepatitis В and hepatitis С endemicity. // Oncogene. 2006 -№25(27).-P.3771-3777.

294. Semmo N., Day C.L., Ward S.M. et.al. Preferential loss of IL-2 secreating CD4+ T helper cells in chronic HCV infection. // Hepatology.-2005.- №5 (21).- P. 1019-1028.

295. Seyam M.S., Freshwater D.A., O'Donnell K. et.al. Weight loss during pegilated interferon and ribavirin treatment for chronic hepatitis C. // J.Viral.Hepat. 2005. - №12(5). - P.531-535.

296. Shah B.B., Wong J.B. The economics of hepatitis С virus. // Clin Liver Dis. 2006. - №10(4). - P.717-734.

297. Shen L., Bui C., Mansberg R. et.al. Thyroid dysfunction during interferon alpha therapy for chronic hepatitis C. // Clin.Nucl.Med. 2005 -№30(3). - P.546-547.

298. Shiffman M.L. Side effects of medical therapy for chronic hepatitis C. // Annals of Hepatol ogy 2004. - №3(1). - P.5-10.

299. Shiina M., Kobayashi K., Satoh H. et.al. Ribavirin upregulates interleukin-12 receptor and induces T cell differentiation towards type 1 in chronic hepatitis C. // J Gastroenterol Hepatol. 2004. - №19(5). -P.558-564.

300. Siebert U., Sroczynski G., Rossol S. et.al. Cost effectiveness of peginterferon a-2b plus ribavirin versus interferon a-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C. // Gut. 2003. - №52. - P.425-432.

301. Sobue S., Nomura Т., Ishikawa T. et.al. Thl/Th2 cytokine profiles and their relationship to clinical features in patients with chronic hepatitis С virus infection. // J Gastroenterol. 2001. - №36(8). - P.544-551.

302. Sookoian S.C. New therapies on the horizon for hepatitis C. // Annals of Hepatology 2003. - №2(4). - P. 164-170.

303. Soza A., Everhart J.E., Ghany M.G. et al. Neutropenia during combination therapy of interferon and ribavirin for chronic hepatitis C. // Hepatology 2002. - №36. - P. 1273-1279.

304. Spanakis N.E., Garinis G.A., Alexopoulos E.C. et.al. Cytokine serum levels in patients with chronic HCV infection. // J Clin Lab Anal. 2002. -№16(1).-P.40-46.

305. St John T.M., Sandt L. The hepatitis С crisis. // Ethn Dis. 2005 -№15(2 Suppl 2). - P.52-57.

306. Stauber R.E., Stadlbauer V. Novel approaches for therapy of chronic hepatitis C. // J Clin Virol. 2006. - №36. - P.87-94.

307. Subramaniam P.S., Johnson H.M. The IFNAR1 subunit of the type I 1FN receptor complex contains a functional nuclear localization sequence. // FEBS Lett. 2004. - №578(3). - P.207-210.

308. Sypsa V., Touloumi G., Papatheodorodos G.V. et.al. Future trends of HCV-related cirrhosis and hepatocellular carcinoma under the currently available treatments. // J.Viral.Hepat. 2005. - №12(5). - P.543-550.

309. Thimme R., Bukh J., Spangenberg H.C. et.al. Viral and immunological determinants of hepatitis С virus clearance, persistence, and disease. // Proc.Natl.Acad.Sci USA. 2002. - Vol.99(24). - P. 15661 -15668.

310. Thomson B.J., Finch R.G. Hepatitis С virus infection. // Clin Microbiol Infect. 2005. - №11(2). - P.86-94.

311. Tilg H., Kaser A. Type I interferons and their therapeutic role in Th2-regulated inflammatory disorders. // Expert Opin Biol Ther. 2004. - №4(4). - P.469-481.

312. Tomas H.C., Torod M.E., Forton D.M. et.al. Possible mechanisms of action and reason for failure of antiviral therapy in chronic hepatitis C. // J Hepatol. 1999. - №31. - P. 152-159.

313. Tomura M., Maruo S., Mu J. et.al. Differential capacities of CD4-, CD8-, and CD4-CD8-T cell subsets to express IL-18 receptor and produce IFN-gamma in response to IL-18. // J. Immunol. 1998. - Vol.160. -P.3759-3765.

314. Tong M., Blatt L., McHutchison J. et al. Prediction of response during interferon alpha-2b therapy in chronic hepatitis С patients using viral and biochemical characteristics: a comparison. // Hepatology 1997. - №26. -P. 1640-1645.

315. Tran T.T., Martin P. Chronic hepatitis C.// Curr Treat Options Gastoenterol.-2001 .-№4.-503-510.

316. Tsai S.L., Sheen I.S., Chien R.N. et.al. Activation of Thl immunity is a common immune mechanism for the successful treatment of hepatitis В and C: tetramer assay and therapeutic implications. // J Biomed Sci. 2003 -№10(1). -P.120-135.

317. Tsutsui H., Matsui K., Okamura H. et.al. Pathophysiological roles of interleukin-18 in inflammatory liver diseases. // Immunol Rev. 2000. Vol.174, p. 192-209.

318. Uddin S., Platanias L.C. Mechanisms of Type-I interferon signal transduction. // J Biochem Mol Biol. 2004. - №37(6). - P.635-641.

319. Uka K., Suzuki F., Akuta N. et.al. Efficacy of interferon monotherapy in young adult patients with chronic hepatitis С virus infection. // J Gastroenterol. 2006. - №41(5). - P.470-475.

320. Ulsenheimer A., Gerlach J.T., Jung M.C. et al. Plasmacytoid dendritic cells in acute and chronic hepatitis С virus infection. // Hepatology.-2005.-№41(3). P.643-651.

321. Veldt B.J., Saracco G., Boyer N. et al. Long term clinical outcome of chronic hepatitis С patients with sustained virological response to interferon monotherapy.// Gut.-2004.-№53.-P. 1504-1508.

322. Viazov S., Kuzin S., Paladi N. et al. Hepatitis С virus genotypes in different regions of the former Soviet Union (Russia, Belarus, Moldova, and Uzbekistan). // J. Med. Virol. 1997. - №53(1). - P.36-40.

323. Vitale F., Villafrate M.R., Viviano E. et al. Distribution of hepatitis С virus genotypes among intravenous drug users. A ten-year study in Palermo, Sicily. // New Microbiol. 1998. - Vol.21(4). - P.335-342.

324. Wang C., Pflugheber J., Sumpter R. Jr. et.al. Alpha interferon induces distinct translational control programs to suppress hepatitis С virus RNA replication. // J Virol. 2003. - №77(7). -P.3898-3912.

325. Wang J., Xiang G.J., Liu B.X. Effect of alpha 2b interferon on inducement of mIL-2R and treatment of HCV in PBMC from patients with chronic viral hepatitis C. // World J Gastroenterol. 2003. -Vol. 9(4). -P.751-754.

326. Watanabe H., Iwata K., Sohda T. et.al. Interferon beta induction/interferon alpha therapy in patients with interferon-resistant chronic hepatitis C. // Hepatol Res. 2002. - №24(4). - P.355-360.

327. Wedemeyer H., Cornberg, Manns M.P. Immunopathogenesis and therapy of hepatitis C. // Liver Immunology. 2003. - №16. - P.223-248.

328. Wiegand J., Jackel E., Cornberg M. et.al. Long-term follow-up after successful interferon therapy of acute hepatitis C. // Hepatology. 2004 -№40(1).-P.98-107.

329. Woitas R.P., Petersen U., Moshage D. et.al. HCV-specific cytokine induction in monocytes of patients with different outcomes of hepatitis C. // World J Gastroenterol. 2002. - №8(3). - P.562-566.

330. World Health Organisation. Hepatitis С global prevalence, Weekly Epidemiol. Ree. - 2002-Vol.77.-P.41-48.

331. Wright H., Alex P., Nguyen T. et.al. Multiplex cytokine profiling of initial therapeutic response in patients with chronic hepatitis С virus infection. // Dig Dis Sci. 2005. - №50(10). - P. 1793-1803.

332. Wu J.Z., Larson G., Hong Z. Dual-Action Mechanism of Viramidine Functioning as a Prodrug and as a Catabolic Inhibitor for Ribavirin. // Antimicrobial agents and chemotherapy 2004. - №10. - P. 4006^4008.

333. Yamaguchi Y., Hino K., Fujiwara D. et.al. Expression of type I receptor in liver and peripheral blood mononuclear cells in chronic hepatitis С patients. // Dig Dis Sci. 2004. - №47(7). - P.l611-1617.

334. Yang P.M., Wang J.T., Chiang B.L. et.al. Serum 2',5'-oligoadenylate synthetase concentrations in acute and chronic hepatitis C. // J Formos Med Assoc. 1997. - №96(5). - P.314-319.

335. Yoshioka K., Kakumu S., Arao M. et. al. Tumor necrosis factor alpha production by peripheral blood mononuclear cells of patients with chronic liver disease. // Hepatology. 1999. - Vol.10. - P.769-773.

336. Yuan A.L., Luo Y.H., Liu S.D. Tumor necrosis factor alpha levels in patients with chronic liver disease and its relationship to pathogenesis. // Chung.Hua.Nei.Ko.Chin. 1994. - Vol.33(10). - P.672-674.

337. Zein N.N., Rakela J., Krawitt E.L. et.al. Hepatitis С virus genotypes in the United States: epidemiology, pathogenicity, and response to interferon therapy. // Ann. Intern. Med. 1996. - №125. - P.634-639.

338. Zein Nizar N., Czaja A.J., Sievers C. Nature and behavior of serum cytokine in type I autoimmune hepatitis. // Dig.Diseases and Sci. 2000. -Vol.45. - №5.-P.1028-1035.

339. Zeuzem S., Carreno V. Interleukin-12 in the treatment of chronic hepatitis В and C. // Antiviral Res. 2001. - №52(2). - P. 181 -188.

340. Zhang P., Chen Z., Chen F. et.al. Expression of IFN-gamma and its receptor alpha in the peripheral blood of patients with chronic hepatitis C. // Clin Med J (Engl) 2004. - №117(1). - P.79-82.

341. Zigmond A.S., Snaith R.P. The hospital anxiety and depression scale. // Acta Psychiatr.Scand. 1983 - Vol.67 - P.361 -370.

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологические аспекты и эффективность противовирусной терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С

Оглавление диссертации Флоряну, Александра Ивановна :: 2007 :: Москва

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Флоряну, Александра Ивановна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Флоряну, Александра Ивановна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций