Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Синтетический аналгетик трамадол в лечении хронической боли у онкологических больных

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ

МОСКОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ им. П. А. ГЕРЦЕНА

РГ8 О Л На правах рукописи

УДК 616—006.04—08—039.57 : 615.212

ПРОХОРОВ Борис Михайлович

СИНТЕТИЧЕСКИЙ АНАЛГЕТИК ТРАМАДОЛ В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛИ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

14.00.14 — онкология

14.00.37 — анестезиология, реаниматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

/

/ о' 1 >' (у

Москва — 1994

У

С / .)

'¿Л

Работа выполнена в Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. П. А. Герцена (директор— академик РАМН, профессор В. И. Чиссов)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Н. А. Осипова

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор В. В. Старинский

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор А. X. Трахтенберг доктор медицинских наук, профессор Н. А. Трекова

Ведущее учреждение — Онкологический научный центр РАМН

Защита состоится « 24 » 1994 г. часов на

заседании диссертационного совета Д.084.17.01. в Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. П. А. Герцена

Адрес: 125284, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского научно-исследовательского онкологического института им. П. А. Герцена.

Автореферат разослан « а/уза^^.1994 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор И. А. Максимов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ведущее место в лечении хронической боли у инкурабельных онкологических больных продолжают традиционно занимать наркотические аналгетики (НА). несмотря на присущие им серьезные недостатки медицинского и социального характера Кроме аналгевии НА вызывают целый комплекс тяжелых побочных эффектов, осложняющих состояние онкологического больного (угнетение сознания, физической активности, способности к самообслуживанию; адинамия, запоры, тошнота, рвота, задержка мочи и др.). Наряду с этим НА, широко применяемые в онкологии для лечения хронической боли, являются фактором повышенной социальной опасности, способствуют осложнению наркологической обстановки. Почти все неизлечимые больные раком заканчивает свою жизнь дома, в семье и не находятся под постоянным медицинским контролем, в этих условиях применение сильнодействующих наркотиков опасно возникновением тяжелых осложнений, которые могут ускорить смерть больного. Актуальной проблемой является разработка эффективных, хорошо переносимых, удобных для самостоятельного применения тяжелобольными и наркологически безопасных методов лечения хронической боли, применимых в домашних условиях.

В последние годы благодаря успехам фармакологии синтезированы новые опиоидныз аналгетики с минимальным наркогенным потенциалом и менее выраженными побочными свойствами по сравг нению с морфином и его аналогами. Ш применению этих анальгё-тнко5 (трамэдол гидг>о?лпРи.7,.< Лупренопфин) лля лечения хронической боли онкологического генеза существуют лишь немногочисленные зарубежные публикации (ЬепгЬоГег Л , Мээег К., 1984,

- г -

Rodrigues N. и соавт., 1989, Tawfik М.О. И соавт., 1990); не разработаны оптимальные методу применения этих анальгетиков, не определено их значение в фармакотерапии хронической раковой боли в сравнении с истинными опиатами.

Специальный интерес в этом аспекте представляет синтетический опиоид трамадол гидрохлорид (Трамал, "Грюненталь", Германия} . который пп дянни»! :: исследований обладает хорошими анальгетическими свойствами, в анальгетических дозах не влияет на основные функции организма, не угнетает психическую и физическую активность пациен-гов и отличается от морфиноподобных анальгетиков минимальным наркогенным потенциалом (Parth Р. и. соавт., 1984, Rohdawald Р. и соавт., 1988, Read M.S. и соавт, 1990, Preston D. R., Yasin-skl D.R., 1989, Richter V. и соавт., 1985 и др.). Дополнительным преимуществом трамала являются разнообразные неинвазивные лекарственные формы (капсулы, капли, свечи) наряду с раствором для инъекций. Других анальгетиков с таким разнообразием лекарственных форм, удобных для тяжелого онкологического больного не существует. Актуальной задачей является исследование возможностей трамала, как средства лечения хронической раковой боли, в особенности для домашних условий.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилась разработка эффективного, хорошо переносимого, неинвазив-ного и наркологически безопасного метода фармакотерапии хронической боли у инкурабельных онкологических больных, пригодного для применения в амбулаторных и домашних условиях.

Задачи исследования:..

. 1. Оценить анальгетическое действие трамадола в сравнении с истинными опиатами - просидолом и морфином сульфатом (МСТ -

- з -

континус) у больных с хронической болью разной интенсивности.

2. Оценить частоту, характер и выраженность побочных эффектов трамадола в сравнении с просидолом и с МСТ - континус.

3. Оценить трамадол по критерию лекарственной зависимости

4. Определить место трамадола гидрохлорида в системе. фармакотерапии хронической боли онкологического генеза и возможность его применения для длительного лечения в домашних . условиях.

Научная новизна. Теоретическая значимость исследования заключается в пересмотре традиционных представлений о неизбежности лечения раковой боли наркотиками. Научно обоснован, разработан и предложен для практического применения метод лечения хронической боли у инкурабелъных огасологических больных на основе синтетического анальгетика трамадола, отличающийся от существующей тактики лечения раковой боли морфиноподобными анальгетиками рядом важных преимуществ: хорошей переносимостью, сохранением психической, физической • активности, способности больных к самообслуживанию, наркологической безопасностью. что делает его методом выбора- для широкого и безопасного применения в амбулаторных и домашних условиях, позволяющим отказаться от применения истинных наркотиков у значительной части онкологическая пациентов, страдающих болью.

Практическая значимость. Предложен альтернативный метод лечения ХБ на основ* синтетического центрального анальгетика трамадола, не обладающего наиболее опасными свойствами опиатов, в том числе способностью вызывать лекарственную зависимость. Это позволяет не только улучшить качество оставшейся лор? "л инкурабельных онкологических больных, но и резко сократить применение наркотиков в онкологии, что имеет важное соци-

альное значение, в результате научного исследования разработан и внедрен в практику эффективный, наркологически безопасный метод фармакотерапии' хронической боли у онкологических больных, пригодный для широкого применения в домашних условиях.

Апробация работы. Основные положения работы .доложены и обсудцены на VII Мевдународном конгрессе по боли (Париж, 1993 г.); па Цсерсооииокий Гкипцсреиции "Патофизиология и фармакология боли" (Москва, 1993 г.); на Европейской школе "Паллиативная помощь и обезболивание при раке" (Кишинев, 1993 г.). Внедрение результатов исследования в практику также осуществлялось путем публикаций и подготовки специалистов из различных регионов страны на базе Российского научно-учебно-методического центра лечения хронических болевых синдромов у онкологических больных при ЫНИОИ им. ДА.Герцена

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Объем и структура работа Диссертация состоит из введения, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст диссертации изложен на ¿^^страницах машинописи, содержит таблиц. Список литературы включает отечественных и-/^^зарубежных источников.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ "

За период с 1990 года по 1993 год исследования выполнены у 263 инкурабельньсс больных раком, страдающих хроническим болевым синдромом, из них 137 мужчин, 126 женщин. Возраст пациентов колебался от 18 до 85 лет. Пациенты наблюдались в стационаре (142) и амбулаторных условиях (121). Длительность хрони-

ческого болевого синдрома до начала аналитической терапии колебалась от 2 дней до 2,5 лет.

Лечение хронической боли (ХБ) у обследованных онкологических больных проводилось с помощью трех аналгетиков: трама-дола гидрохлорида (основная группа) - представителя синтетических аналгетиков 3-й генерации (Трамал, "Грюненталь", Германия) , просидола буквального (I контрольная группа) и морфина сульфата-пролонгированного действия - шт-сог^шив (II контрольная группа). Два последних аналгетика являются типичными представителями наркотического ряда.

Просидол буккальный (Пб) - новый аналгетик, разработанный в Новокузнецком химико-фармацевтическом институте, является производным пиперидина гидрохлорида /1-(2-этокскэтил)-4-пропи-онилокси-4-фенил-пиперид;ша гидрохлорид/). Исследован в виде защечных таблеток по 0,02 г.

КСТ-коятинус ("Мундифарма", Швейцария) представляет собой таблетирозанную лекарственную форму морфина сульфата продленного действия. Выпускается в энтеральных таблетках по 10, 30, 60, 1СЮ №. Время начала аналгевии - 40-60 минут, продолжительность до 12 часов.'.

Основную группу составили 223 больных (в возрасте от 17 до 65 лет), у которых обезболивание проводилось трамалом по "поводу умеренной или сильной боли на фоне прогрессирующих опухолевых заболеваний. Наиболее частой локализацией опухолевого, процесса были: легкие (32.37.). пищеварительный тракт (18,8%)» моечные келезы (18,4%), нягкие ткани (6.7%) и ЛОР-органы (4,9«.

Причинами развития ХБ были: комбинированное метастатическое поражение лимфатических узлов, органов и тканей

(55,6%), прорастание опухолью органов (25,1%), осложнения после химиотерапевтического и лучевого лечения опухолевого процесса (2,2%) и осложнения после хирургических вмешательств (2,7%). Сочетание двух и более вышеуказанных причин ХБ были отмечены у 14,4% пациентов.

ХБ в данной группе пациентов наиболее часто локализовалась £ ССЛ£*СТг1 ГрУДНОй КЛ^ГКИ (Со, , • йОаяияичллла ( ±о, **/о) , брюшной полости (16,1%), малого таза (12,1%), головы (3,1%). верхних (2,2%) и нижних (0,9%) конечностей, шеи (0,4%). 10,0% пациентов указывали на 2 и более локализации ХБ.

Большинство больных характеризовали болевые ощушрния как постоянные (88,8%). ХБ приступообразного характера имела место в 11', 2% случаев. '

В период обезболивания трамадолом 14,8% пациентов проводилось химиотерапевтическое лечение (ХГ); 9,4% больных - лучевая терапия (ЛГ), и химио-лучевую терапию (ХОТ) получали 5,8%, что учитывалось при оценке.эффективности аналгетика.

Трамал применен в разных лекарственных формах: капсулы по 50 мг, капли (20 кап - 50 мг), свечи по 100 мг, инъекции (в 1 амп. 50 или 100 мг). У большинства больных (77,6%) испольэова-ны капсулы. '

В первую контрольную группу вошли 34 инкурабельных онкологических пациентов (21 мужчина, 13 женщин) в возрасте от 23 до 85 лет, у которых фармакотерапия ХВ проводилась на основе 03. Опухолевый процесс в этой группе больных наиболее часто поражал: легкие (23,5%), пищеварительный тракт (23,5%), молочные железы (20,6%), ЛОР-органы (11,7%) и мягкие ткани (5,9%).

Причинами развития ХВ служили метастатическое поражение лимфатических узлов, органов и тканей (58,8%), прорастание

. - 7 - ' '

опухолью.тканей (26,5%), осложнения хирургического лечения опухолевого, процесса (2,9%). Боль была связана с сочетанным метастатическим поражением органов и тканей и местным прорастанием окружающих органов ХБ у 11,8% пациентов.

Болевые ощущения локализовались у пациентов этой группы в области грудной клетки (32,4%), позвоночника (20,7%), бркшной полости (14,7%), малого таза (8,8%), головы (2,9%), сей (2,9%), нижних (2,9%) и верхних (2,9%) конечностей. У 11,8% пациентов болевые ощущения имели 2 и более из выше перечисленных локализаций.

20,6% больных в период обезболивания ГО получали ХТ: 11,8% пациентов проводилась ЛТ и 5,9% - Х7ГГ.

Во второй контрольной группе ЦСТ-континус применен у 33 инкурабельных онкологических больных в возрасте от 35 до 67 лет с поражением злокачественными опухолями легких (33,8%), пищеварительного тракта (21,1%), молочных желез (15,8%) и других органов ¡1 тканей.

ХБ была обусловлена метастатическим порамкнием лк:,:фати-чэсют: узлов, оргаксз и ткеней (02,6%), прорастанием опухолью ткензй (31,5%). В 15,8% ХВ бьга следствием сочетанного местного проргстанш ткггай :: органов и кэтастахического пораиения джфаккзеких узлза, -ргепзз г, тканей.

. Зэлопьга опупзнкя. локализовались в области грудкой клетки (44,7%), бршной полости (18,4%), позвоночника (13,2%), [.алого таза (7,9%), головы (5,3%), верхних (2,6%) и нижних (2,6%) 'ко-и?'гкоотей. В 5,3% случаев болевые ощущения имели 2 и более ло-кьилзшуи!.

3 период обезболивания ЦСТ-конткнус 10,5% пациентов про-подилаеь ХТ и 2,6% - ХЛГ.

Во всех трех группах основной аналгетик по показаниям сочетали с одним или несколькими адъювантными средствами; транквилизатором, антидепрессантом, противовоспалительным, проти-восудорожным и др.

Диагностика хронической боли, оценка эффективности обезболивания, побочных эффектов аналгетиков и качества жизни

бОЛ^НЫХ ПрОВОл,1ЯИОЬ ° ппиппп.« i/nv/ттnowpд л ия л и пгкги UP л W'.TY wnuTp-

риев и методов: шкалы вербальных оценок (ШВО) интенсивности боли: 0 - боли нет, 1 - слабая боль, 2 - умеренная, 3 - сильная, 4 - очень сильная; времени развития максимального аналитического эффекта и продолжительности эффективного обезболивания; расчета разовых и суточных доз аналгетиков; степени выраженности побочных эффектов (седация, головокружение, сухость во рту, нарушение аппетита, тошнота, рвота, запоры, задержка мочи) по 3-х балльной шкале: 0 - нет. 1 - легкая, 2 - умерен-. ная, 3 - сильная степень выраженности; клинических показателей кровообращения: артериальное давление (АД) систолическое и ди-астолическое, частота сердечных сокращений (ЧСС); оценки социальной (физической) активности больных по 5-ти балльной шкале: 1 - нормальная активность, 2 - несколько снижена, 3 - снижена (постельный режим менее 507. дневного времени), 4 - значительно снижена (постельный режим более 502 дневного времени),5 -полный постельный режим; концентрации в плазме крови' стресс-гормона кортизола радиоиммунным методом (набор "Стерон К-125"); теста с антагонистом опиатов налоксоном по методу R. 1.H.Vang at al., (1974) для оценки наркогенного потенциала аналгетиков;. оценки специальных разработанных карт динамического наблюдения (заполняются больными в домашних условиях).

Результаты лечения оцениваются на этапах: 1 - исходной, до начала лечения, 2 - после подбора дозы анальгетика (3 -

Ю^е сутки лечения), 3 - через 2-3 недели от начала лечения, далее ежемесячно.

В процессе лечения на основе анализа полученных данных проводилась сравнительная оценка эффективности аналгетиков, учет их побочных эффектов и влияния на качество кизил больных.

Результаты обследования и лечения больного вносятся в специально разработанный протокол , подвер-

гаемый компьютерной обработке и вносимый в банк данных (IBM-286 и 386). .

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ К ЮС ОБСУЖДЕНИЕ

Оценка аналитического действия препаратов и качества ягени онкологических больных. Трамалол в капсулах в дозе 400-600 »ff/сутки (см. таблицу 1) применен у 223 инкурабельных онкологических больных с умеренной и сильной ХБ (в среднем 2,5 +/- 0,5 баллов по 4-балльной шкале). Результаты оценки аналитических свойств, качества етзни больных на фоне терапии тра-иадолои в сравнении с П5 и !ЙТ представлены в таблицах 2 и 3. Из таблиц следует, что трамадол и Пб применялись при аналогичной (умеренной) интенсивности боли, а ЫСТ - при боли более еысокой интенсивности (3,4 +/- 0,6 балла).

В группе с трамздолом отличное iцш хоропее обезболивание,

/

т.е. полное устранение боли или уменъпение ее до слабой (0-1. балл) достигнуто более чем у 2/3 больных (76,8%), удовлетвори-тел' т'ое (2 балла) - у 12,7%, существенного зффэкта не получено у больных с сильной болью (у 1% дачных нет). При неэффективности трамадола переходили на лечение бупренорфинсм с хороним результатом.

Таблица 1.

ОЦЕНКА АНАЛГЕТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТОВ В ОСНОВНОЙ.И КОНТРОЛЬНЫХ ГРУППАХ

ГРУППЫ БОЛЬНЫХ ЭТАПЫ ДОЗЫ И ПОКАЗАТЕЛИ АНАЛГЕЗИИ

Ш В 0 (баллы). РАЗОВАЯ ДО0А (кг) СУТОЧНАЯ ДОЗА (мг) МАКСИМАЛЬНЫЙ ЭФФ5КТ (мин) ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ЭФФЕКТА (час)

М +/- ш М +/- m М +/- ш Ч +/- m М +/- т

ОСНОВНАЯ . ГРУППА (ТРАЫАЛ) I 2.5+/- 0.5 1.2+/- О.б 0.9+/- 0.4 64.3+/-22.6 80.0+/-24.5 84.8+/-23.0 244. 4 +/- 83.5 336.3 +/-107.4 338.3 +/- 99.9 34. 1 +/- 9.4 33. 5 +/- 9.5 31. 7 +/- 8.5 4.5 +/- 1.7 4.99+/- 1.7 5.4 +/- 2.2

II

III

I КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА (ПРОСИДОЛ буккальный) I 2.3+/- 0.5 1.2+/- 0.4 .0.7+/- О.б 20.0+/- 0.0 28.8+/- 9.9 29.1+/-9.96 102.9 +/- 16.7 120.0 +/- 35.5 168.6 +/- 46.4 17. 5 +/- 8.3 17. В +/- 8.5 16. i +/- 6. 4 2.9 +/- 1.2 2,6 +/- 1.2 3.0 +/- 1.3

II

III

II КОНГРОЛЬНАЯ ГРУППА (М2Т-КОНГИНУС) I 3.4+/- 0.6 * 0.3+/- О.б * 0.2+/- 0.6 69.2+/-25.5 87.9+/-28.2 96.0+/-29.3 107.7 +/- 25.5 158. 4 +/- 51. 7 203.5 +/-. 76.2 47. Э +/-20.2 53. 3 +/-24. 8 96. 3 +/-29. 3 11.2 +/- 2.8 9.7 +/- 2,6 5.8 +/- 2. 4

II

III

Примечания: 1. * - р < 0,05

Таблица 2

ПОКАЗАТЕЛИ СОСТОЯНИЯ И КАЧЕСТВА ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ

ГРУППЫ ЭТАПЫ ПОКАЗАТЕЛИ

«йзяческая АКТИВНОСТЬ (баллы) дшзлькссть НОЧНОГО СНА (часы) ОЕДАЦИЯ (баллы) АЛ систол, км рт. ст. АД диастол, ш рт. ст. ЧАСТОТА ДЫХАНИЙ В 1 минуту

М +/- г. Ы +/- га и +/- т М +/- ш М +/- т М +/- т

ОСНОВНАЯ ГРУППА (ТРАМАДОф п - 223 I II 3 4 +/- 0.9 а о +/- о. 8 2.4 +/- 0.8 4.5 +/- 1.4 4.9 +/- 1.4 7. 2 +/- 1. 6 0. 2 +/- 0. 4 0. 4 +/- 0.5 0.3 +/- 0. 4 126.3+/- 12.4 122.5+/- 12.5 125.1+/- 10.6 80.4 +/- 7.7 78. 3 +/- 7. 9 78. 8 +/- 8. 5 15.9 +/- 1.3 15. 4 +/- 1.5 16.7 +/- 1.7

III

I КОНТРОЛЬНА.'! ГРУША (ПРОСШМ) П - 34 I 3.2 +/- 0.5 3.0 +/- 0.6 2.8 +/- 0.6 4.9 +/- 1.4 7.2 +/- 1.1 7.6 +/- 0.6 0. 4 +/- 0.6 0.5 +/- 0.5 0.2 +/- 0. 4 129.1+/- 15,2 129.1+/- 15.2 125. 5+/- 9. 9 78.2 +/- 7.4 78.5 +/- 7.7 78.2 +/- 8.3 16.5 +/- 1.5 16.4 +/- 1.5 15.9 +/- 1.4

II

III

II КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА (ЮТ-КОНТЙНУС) п - 38 I 3.3 +/- 1.1 3.0 +/- 1.2 3.5 +/- 0.9 4. 3 +/- 1. 6 8.8 +/- 0.8 8. 7 +/- 0. 7 0.83+/- 0.4 1.17+/- 0.4 1.01+/- 0.4 128.4+/- 13.7 122.5+/- 12.9 121.9+/- 13.3 80.4 +/- 7.7 75. 3 +/- 7.1 74. 8 +/- 8. 6 16.6 +/- 3.8 17.6 +/- 5.8 11.2 +/- 5.5

II

III

Таблица S

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИССЛЕДОВАННЫХ АНАЛГЕТИКОВ

ЭСФЕКТ ОБЕЗБОЛИВАНИЯ ( * ) ТРАМАДОЛ ГИДГОХЛОГИД (п - 223) ПРОСИДОЛ БУККАЛЬНЫЙ (п - 34) ЫСТ-КОНГИНУС (п - 38)

ОТЛИЧНЫЙ-ХОРОШИЙ 76.8 82.3 94.7

12,7 11,8 5,3

НЕ УДОВЛЕТВОРИТЕЛЬНЫЙ 10.5 5,9

Таблица 4

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ К0РТИ30ЛА Ш1АЗШ КРОВИ В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ОСНОВНОЙ И I КОНТРОЛЬНОЙ ГРУПП.

ГРУППЫ БОЛЬНЫХ КОНЦЕНТРАЦИЯ КОРТИЗОЛА ПЛАЗМЫ (нЫоль/л) У БОЛЬНЫХ ДВУХ ГРУШ НА ЭТАПАХ ОБЕЗБОЛИВАНИЯ

I до начала лечения II после подбора Д08Ы III . через 2-3 недели лечения

ОСНОВНАЯ (Трамадол) п - 21 1823. 61+/-250.63 1098.91+/-424.73 833.12+/-361.42

Больные с умеренной болью п - 8 1610.1 +/-294.8 856.8 +/-314.2 471.1 +/-150.2*

Больные с сильной болью п - 13 1955.0 +/- 70.0 1247.9 +/-424.2 1055.9 +/-251.8*

I КОНТР. (Просидол) п - 11 802.89+/-420.01 669.64+/-233.17 620.80+/-243.17

Примечания: 1. Нормальные значения кортизола плазмы 230 - 750 НМОЛЪ/Л.; 2. * - р < 0,05.

- 13 -

Установлено, что трамадол наиболее эффективен при умеренной боли (2 балла), которую он полностью устраняет. При сильной боли он недостаточно эффективен, хотя при сочетании с адъ-ювантными средствами (противовоспалительные, психотропные, глхзкокортикоиды и др.) нередко дает полноценный аналитический эффект. В целом по всей группе больных интенсивность боли снижалась до 0,9+/-0,4 баллов (р < 0,05).

Объективно характеризует аналитические свойства трамадо-ла динамика уровня стресс-гормона кортизола в плазме крови на фоне лечения (см. таблицу 4), который до начала лечения был резко повышен, составляя по всей группе в целом в -среднем 1823.61+/-250,63 нмоль/л (при норме 230-750 нмоль/л). В процессе лечения происходило уменьшение гиперкортизолемии, причем у больных с умеренной болью наступала полная нормализация концентрации гормона с 1610,1+/-294,8 нмоль/л в начале терапии до 471,1+/-150,2 нмоль/л через 3 недели лечения (р < 0,05), а у больных с сильной болью она оставалась повышенной: соответственно 1955.0+/-70.0 нмоль/л И 1055,9+/-251,8 нмоль/л (р < О,05), что подтверждает полную эффективность трамадола при умеренном болевом синдроме и неполную при сильном.

При сравнении трамадола в капсулах и Пб установлено, что по аналгетическим свойствам они примерно аналогичны, хотя процент отличных и хороших результатов при лечении Пб был несколько выше (82,ЗХ), а процент неэффективности ниже (5,9*). Кроме того, в ряде случаев при неэффективности трамадола Пб дает лучший результат. Оба эти препарата оказывают менее выра-яэнный аналитический эффект при сильной ХБ по сравнению с ШТ-континус.

По сравнения с 05 трамадол имеет несколько большее время

наступления максимального эффекта (31.7+/-8.5 минуты против 17,8+/-8,5 'мк::уты), одна-со и продолжительность оказываемой им аналгезии почти вдвое больше (5,4+/-2,2 часа против 2.9+/-1.2 часа). ■

При оценке аналитического действия центральных аналгети-ков важным критерием является толерантность, типичным проявлением которой является сокоашгние продолжительности действия первоначальной аналгетической дозы в процессе терапии и, как следствие' этого - нарастание необходимых для обезболивания доз. Как следует из таблицы 1, признаки толерантности наиболее вираианы у 1ÍCT. После 2 недель лечения продолжительность действия одной дозы ЮТ сократилась вдвое (с 11.2+/-2.8 до . 5,8+/-2,4 часа), а суточная суточная доза увеличилась почти в два раза (со 107,7+/-25,5 до 203,5+/-76,2 ыг/сутки).

В отличие от Ü0T, увеличение дозы трамадола эа тот же период наблюдения является несущественным и может Сыть связано не столько с толерантностью, сколько с нарастанием Солевого синдрома (переходом его от уморенного к сильному в связи с прогрессировать еаболевания). В группе с Ш к 3-й педеле лет ' чегш произошло увеличение,суточной доеы аналгетккл более, чам в 1,6 раза (со 102.PV-16.7 до 168,6+/-4б,<й,я,/сутки).

Наряду с сныгезисй ваавейзии' кртаериси бф&кпйшоогй терапии является качество ;шзни болышх, его лшажгз на фоне лечения тем или кным аналгетикои по сравнению с состоянием до начала лечения (см. таблицу 2). Цростшн и информативными количественными критериями качества кизнк етого контингента больных является степень физической активности и продолжительность косого ска. Вь фане &надгс?ш! тродалолои проиоходит улучшение качества жизни кякураСзльних онкологических шщцен-

, - 15 -

тов. Имеется тенденция' к нормализации физической активности (от 3,4+/-0.9 до 2,4+/-0,8 баллов) и продолжительности ночного сна, которая возрастает с 4,5+/-1,4 до 7,2+/-1,б часов. Качество жизни больных улучшается по показателям физической активности и продолжительности ночного сна (р < 0,05) и на фоне аналгезии Ю. Этого не происходит при лечении МОГ. Хотя МСТ -более сильный аналгетик, у многих пациентов при лечении насту, пает усугубление тяжести общего состояния за счет многочисленных побочных эффектов, прежде всего седации и, вследствие этого - отсутствие положительной динамики, несмотря на хорошую аналгезию. Ш шкале, оценивающей физическую активность,' на фоне лечения МСТ происходит даже некоторое ее снижение (в среднем с З.Зн/-1,1 до 3,5+/-0,9 баллов), а у отдельных больных -резкое снижение.

Оценка побочных свойств исследованных аналгетиков. Побочные эффекты аналгетиков центрального действия являются неизбежным спутником аналгезии. В таблице 5 представлена частота побочных эффектов на этапах обезболивания исследованными анал-гетиками.

Как показали проведенные исследования, трамадол выгодно отличается от ШТ по частоте и выраженности побочных эффектов. Цра дечении трамадолом побочные, симптомы (седация, тошнота, головокружение и др.) развились у 53,32 больных, а при лечении ШТ - у всех-100%. причем 6 из 38 больных (15,8%) отказались от этого препарата из-за резко выраженных сонливости, адина-'"Згт, тсщпсти, ргсти, задержки «о*™, напоров. У 2 из них развилось состояние психической дезориентации,, прострации, потребовавшее вмешательства невропатолога и отказа, от дальнейшего

ТаЯлица 5

ЧАСТОТА ПОБОЧНЫХ ЭКЕКГ03 НА ЭТАПАХ ОБЕЗБОЛИВАНИЯ ИССЛЕДОВАННЫМИ АНАЛГЕТИКАМИ

-ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

ГРУППЫ ВОЛЬНЫХ ЭТАШ СЕ.ШШ ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ ТОШНОТА РВОТА ПОТЕРЯ ЛЕПЕТ ИТА кжсть ВО РТУ ЗАДЕРЖКА. МОЧИ ЗАПОРЫ

% 7л % % % 7. % %

ОСНОВНАЯ I •13,0 5,8 8,97 1,8 85,2 4,0 62,3

. ГРУППА II 55,2 19,7 22,3 6,2 83,0 £4,3 4,0 65,8

(ТРАМАЛ) ' III 28,9 3,9 3,9 - 80,4 £6,2 - 53,2

ШГГГОШТАЙ ГРУППА (ПРССЯДОЛ О^тссальньй) I 44,1 23,5 20,6 17,6 94,1 <1,2 11,8 82,4

II 47,0 35,3 29,4 14,7 94,1 4.9,9 11,8 82,3

III 18,2- 9.1 - - 81,8 ¿6,4 9,1 81,8

II КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА (ЮТ-КОНГИНУС) I 81,5 25,9 3,7 3,7 92,6 66,7 3,7 70,4

II 100,0 70,4 70,3 29,6 96,3 £5,2 51,8 92,5

III 77,3 55,6 51,8 14,8 74,0 70,4 48,1 74,0

применения ШТ. Степень выраженности побочных эффектов трама-дола обычно не превышает 1 "балла (легкая) и в 2-3 раза ниже, чем у МСТ, хотя у 9 из 223 больных (4%) тошнота или рвота были значительно выражены, в результате чего трамадол пришлось отменить. В целом, при лечении трамадолом частота побочных эффектов вдвое меньше, чем при лечении ЮТ, а случаи отмены препарата из-за плохой переносимости в 4 раза реже.

Побочные свойства Пб были отмечены у 49,9% больных и были незначительно выражены либо даже уменьшались в процессе лечения. Побочные явления были аналогичны наблюдавшимся при лечении трамадолом. Т.е. трамадол и Пб отличаются значительно лучшей переносимостью пациентами, чем морфин,- который может вызывать глубокую седацию, адинамию, .психическую дезориентацию и дахзз тенденцию к центральной депрессии дыхания (см. таблицу 2).

ИСТ устраняет или снижает боль до слабой у больных с тяжелым болевым синдромом, но его побочные эффекты настолько выражены, что больные нередко отказываются от лечения этим препаратом. В наших наблюдениях лечение HCT прекращено из-за плохой переносимости препарата у 6 пациентов (15,8%). 4 пациентов были переведены на лечение морфином гидрохлоридом или омнопо-ном в инъекциях и 2 - на лечение бупренорфином в инъекциях с лучшей переносимостью, уменьшением или прекращением побочных эффектов при сохранении полноценного обезболивания.

Различные побочные эффекты МЗТ, чаще всего комбинация нескольких, развиваются у всех больных и в целом по группе по колпчгсгЕоппсЯ ™:ало в 2-3 раза более вмрахянн в сравнении с трамалом и Ш. В связи с этим качество жизни больных на фоне лечения 1СТ значительно хумэ. Продолжительность ночного сна

- 18 -

хотя и возрастает за счет устранения боли почти вдвое (р < 0,05), но показатели дневной активности пациентов на фоне лечения ЮТ самые низкие, несмотря на хороший аналитический эффект (3,5+/-0,9 балла против 2,4+/-0,8 балла при лечешш храма до лом и 2,8+/-0,6 балла при лечении Ш). Это объясняется вызываемой !'0Т сонливостью, адинамией, потерей аппетита. Полок-й-ние осложняется запорами, требующими систематического ппиямя слабительных, а перед:-» затруднением мочеиспускания. В связи с медикаментозной центральной депрессией многие больные в процессе лечения МОТ неспособны к самообслуживанию и требухи постоянного ухода родственников.

Тяжелые побочные эффекты ЬОТ и опасность развития фатальной депрессга: дыхания указывай? ка необходимость проведения терапии ЮТ только под нападением медицинского персонала, то есть в стационаре, а не на дому, поэтому ШТ-кснтикус нельзя рассматривать как средство выбора при лечении ХБ у онкологических больнах. '

Спэцггльннй шггерзс представляет результаты исследования наркогешюго потенциала изучении енасгетдкеа. Установлено, что ешстомя," характерную;» паркогеннкй по?е."циаЕ, дзя тра,-мадола не характерны в отличие от цзр&па и Ш. Толэрзнкость к трамадолу не kvjot охчетлиьых проявлэ;:::п. Из 1кро ухоличешш длительности терапии суточная доза траэдзла позывалась незначительно, что вполне мо.\£Т Сжь объяснено нарастакиеи болевого синдрома. Вместе с тем, доза Шт са этот гз период возросла почти в два раз?., а период еффективдой анаггеьйи посла приема одной дозы сократился примерно вдвое, что является типичным проквленк^м толерантности к деАявиэ кармо-гика.

Объективнее пэдтьор^сцис наркологической безопасности

трамадола ' в использованных максимальных клинических дозах получено путем проведения теста с налокеоном по методу R. I. Н. Vang et al. (1974) у 9 пациентов на фоне длительной (свыше 1 месяца) терапии. Ни у одного из исследуемых больных после введения 0,8 № налоксона не развился абстинентный синдром, а средняя оценка теста в баллах составила 3,7+/-1,4 бал-лое, что соответствует отсутствию синдрома отмены опиатов. Различия между трамадолом и истинными опиатами по критерию лекарственной зависимости выявились и при переводе некоторых пациентов с опиатов (оынопон, промедол) на трамадол. фи этом пациенты испытывали синдром отмены (беспокойство, дрожь, температурный дискомфорт, тошнота и др.), потребовавший применения психотропных средств в течение .1-2 недель. То есть, трамадол в рекомендуемых клинических дозах не заменяет опиаты в случае их отмены и не устраняет абстинентный синдром, а следовательно не идентичен опиатам по способности вызывать лекарственную зависимость.

: Высокий наркогенный потенциал классического опиата - морфина общеизвестен, поэтому тест с налокеоном в настоящем исследовашш не выполнялся из гуманных соображений. Этот тест .выполнен у 3 больных на фоне длительной терапии Ш. Он сопровождался клиникой тяжелого абстинентного синдрома (37 и 45 баллов - максимальная оценка по:R. I.Н.Vang et al.) у 2 пациентов и "пограничного состояния" (6 баллов) - у 1. Это указывает на высокий наркогенный потенциал просидола Поэтому дальнейшие исследования были прекращены.

Таким обратим, -ТраиоДОЛ Я5ЛЯ6ТСЯ оффсЗСПшНЫт! СрСДСТЮМ

устранения хронической боли от умеренной до сильной, имевшим перед истинными опиатами ряд важных преимуществ: разнообразные

неинвазивные лекарственные формы, хорошая переносимость пациентами, отсутствие тяжелых побочных аффектов, наркологическая безопасность, что делает его средством выбора в амбулаторной терапии ршсовой боли. Трамадол, как опиоид со. средней аналитической активностью, дает хорошие результаты при лечении ХБ умеренной интенсивности, что определяет его место в схеме ле-

иеиии УППННЧРОЮТЙ паигтепв бтги - Р-а офупрттк ТТпи УК Йплйй

высокой интенсивности показано применение более мощного центрального анальгетика. • - '

Е результате, на основании собственных результатов и анализа опыга других исследователей по лечению ХБ различными аналгетиками центрального действия мы пришли к выводу о необходимости модификации существующей схемы фармакотерапии, рекомендованной ВОЗ, и не предусматривающей использование синтетического опиоида трамадола. Этот препарат следует рассматривать как эффективное, наркологически безопасное средство 2-й ступени для лечения ХБ умеренной интенсивности: Предложенный метод фармакотерапии ХБ на основе трамадола (при необходимости, в сочетании с адъювантньша средствами) имеет ряд преимуществ пег ред традиционным опиатныц. методом и позволяет полностью отказаться от применения наркотических анзлгетиков при ХБ умеренной интенсивности, что имеет бользое медицинское и социальное значение. Метод мо*зт быть рекомендован к широкому применению у ннкурабелъных онкологических больных в стационарах, поликлиниках и на доку.

- 21 -

выводы

1. Существующая 3-ступенчатая схема фармакотерапии ХБ у инкурабельных онкологических больных, основанная на традиционных наркотиках (кодеин, морфин), наряду с хорошим аналитическим дейотвием отличается многочисленными, в том числе опасными побочными эффектами, мало пригодна для применения в амбулаторных и домашних условиях и нуждается в пересмотре.

2. Синтетический опиоид трамадол в неинвазивных лекарственных формах (капсулы, капли, свечи) обеспечивает хороший или отличный аналгетический эффект у 76,87. инкурабельных онкологических больных с ХВ от умеренной до сильной. Пэ аналитическому действию капсулы трамадола аналогичны защечным таблеткам наркотика просидола и уступают таблеткам морфина сульфата (ЫСТ). Пэ длительности действия аналгетической дозы трамадол уступает М2Т и превосходит просидол.

3. На фоне болевого синдрома, до начала Лечения, у больных регистрируются гиперкортиэолемия (до 2000 нМоль/л) как результат стресс-реакции. При умеренной ХБ терапия трамадолом устраняет, а при сильной значительно уменьшает кортизолемию.

4. Шбочные эффекты трамадола встречаются реже (у 53,31 больных), чем ШТ (у всех 1002 больных) и, в отличие от последнего, не носят опасного характера. По частоте и характеру побочных эффектов трамал близок к просидолу (49,92). Побочные свойства трамадола (седация, тошнота, головокружение, сухость во рту), как и просидола, обычно нивелируются по мере приема повторных доз.

5. На фоне терапии трамадолом, как и просидслом, улучшается качество жизни инкурабельных онкологических Сольных: по-

выкаются показатели дневной активности, увеличивается иродол-иительность ночного сна, улучшается настроение. ШТ, несмотря на хорошую ангигезию, не приводит к улучшению качества жизни Сольных ввиду обилия побочных эффектов, ограничивающих активность и способность больных к самообслуживанию. •

6. В отличие от МСТ, просидола и других истинных опиатов

ТрСиЛС^Л 1} ттлолу ( Л ПП |(П Т. ГЧПТЧГТ.Л ппк тт т:т(ггл пт. 1ЛР|\/ ид-

ченки не приводит к развитию лекарственной зависимости, что подтверждает отрицательный тест с антагонистом опиаЮв на- . ;<1о;:сонэм. ;

7. Преимущества трамадола перед традиционными наркотиками (хорошая переносимость, разнообразные кеинвазивные лекарственные Форш. наркологическая безопасность) являются основанием для модиф;::сащш существующей трехступенчатой схемы фармакотерапии. Трамадол следует рассматривать как высоко эффективное и, в отдичке от тредвдюнного кодеина, наркологически безопасное средство второй ступени.

8. Траыал целесообразно применять для длительной терапии хронической боли, средней интенсивности у онкологических больг них в условиях поликлиник,, кабинетов противоболевой терапии и на дому как оптимальное для больных к Еаргалэгическк безопасное средство.

Практичессте рекомендации.

1. Трамадол в неиш-азивной лекарственной форме (капсулы, капли, свечи) показан для длительного леченкя ХБ умеренной интенсивности у кнкурабвльных онкологических больных в амбулаторных и домашних условиях.

2. Оптимально ' ¡максимальная суточная доза трг^адола

составляет 400 мг, при хорошей переносимости препарата - до 600 мг.

3. При недостаточной эффективности трамадола целесообразен переход на лечение сублингвальными таблетками бупренорфина

4. Трамадол можно по показаниям сочетать с одним или несколькими адъювантньми средствами. дополняющими и усиливающими его действие (транквилизатор, нейролептик, антидепрессант, противовоспалительное, противосудорожное и др. средства).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.'

1. Актуальные аспекты фармакотерапии хронической боли у инкурабельных больных раком. Анестезиология и реаниматология. 1993, б, 22-29 (в соавт. с К А. Осиповой, Г. А. Новиковым, К А. Лосевой, В. А. Бересневым, А. С. Соколеновым).

2: Оарыакотерапия хронического болевого синдрома у онкологических больных IV клинической группы. - Методические рекомендации Ш РФ. - Шсква, 1993, (в соавт. с R А. Осиповой, Г. А. Новиковым, R А. Бересневым).

3. Farmacotherapy of chronic pain (CP) In cancer patients at hone and in the outpatient clinic. - Abstracts 7th World Congress on Pain. Paris, 1993, p. 331 (в соавт. с H. А. Осиповой. Г. А. Новиковым, Е А. Бересневым, Е А. ЛосеЕой).

4. Новая стратегия лечения хронической боли у больных раком. - В сб.: Патофизиология и физиология 'боли (экспериментальные и клинические аспекты). Тезисы ¿скл^лоз i KGHu/iijeHuii.'t Всероссийской ассоциации по изучению боли. - Москва, 1993. с. 65 (в соазт. с Н. А. Осиповой, Г. А. Новиковым, Н. А. Лосевой,

- 24 г

А. С. Соколеновым, Е А. Бересневым).

5. Организация помощи инкурабельным онкологическим больным. - В сб.: Паллиативная помощь и обезболивание при раке. -Кишинев, 1993, с. 03-94 (в соавт. с а А. Осиновой, ЕЕСта-ринским, Г. А. Новиковым, А. С. Соколеновым, Е А. Лосевой).

6. Современные проблемы лечения хронической боли у больных раком. - В сб.: Паллиативная помоиь и обевболивание при раке. - Кишинев, 1993, с.95-96 (в соавт. с ЕА.Осиповой, Г. А. Новиковым, Е А. Лосевой, А. С. Соколеновым).

Подписано в печать (9,0!/, 189^ г. Формат СОХ84/16 Бум. офс. Печать Офс.

Тнраж/ДО Заказ Хб9 МП «ПЕТИТ* 107564, Москва, Богатырский ноет, 17, корп. 5