Автореферат диссертации по медицине на тему Синдром системного воспалительного ответа при гестозе и роль вирусной инфекции в его инициации
На правах рукописи
ГАЙДА ОКСАНА ВЛАДИМИРОВНА
СИНДРОМ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА ПРИ ГЕСТОЗЕ И РОЛЬ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ В ЕГО ИНИЦИАЦИИ
14.00.01 - акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой стет. ^УЭб 1
кандидата медицинских наук
Ростов-на-Дону 2009
003477961
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Буштырева Ирина Олеговна Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Юровская Валентина Петровна доктор медицинских наук, профессор Ордиянц Ирина Михайловна
Ведущая организация:
ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет
на заседании диссертационного совета Д 208.082.05 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г.Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета
Автореферат разослан « » 2009 года.
Защита состоится « » октября 2009 года в
часов
Ученый секретарь диссертационного совета, доцент
Шовкун В.А.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АВ - аденовирусы
АД - артериальное давление
ВПГ - вирус простого герпеса
ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр
ИФА - иммуноферментный анализ
ОРВИ - острая респираторно-вирусная инфекция
ПЦР - полимеразноцепная реакция
СЗРП - синдром задержки развития плода
СВО - системный воспалительный ответ
ССВО - синдром системного воспалительного ответа
ССС - сердечно-сосудистая система
ФПК - фето-плацентарный комплекс
ЦМВ - цитомегаловирус
ЭВ - энтеровирус
SIRS - синдром системного воспалительного ответа
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы
Несмотря на многолетние и многочисленные исследования, на сегодняшний день в проблеме гестоза остается много «белых пятен». Гестоз встречается у 6-8% беременных в развитых странах и превышает 20% в развивающихся. В России, несмотря на наблюдающееся в последнее десятилетие снижение абсолютного числа родов, частота гестоза из года в год увеличивается и достигает 16-21% (Л.Е.Мурашко, 2003; И.С.Сидорова, 2003; В.Н.Серов, 2003; М.А.Репина, 2005; Э.К.Айламазян, 2008).
В настоящее время гестоз рассматривается как системное заболевание, характеризующееся эндотелиальной дисфункцией, вазоспазмом, активацией окислительных и дефицитом антиоксидантных механизмов, гиперлипидемией и гиперкоагуляцией и представляет собой проявление системного воспалительного ответа организма (И.Д. Медвинский, 2000; В.Н. Серов, 2003; Hubel С.А. et al., 1996; Jauniaux Е. et al., 2000; Sattar N. et al., 2001; Redman C.W.G., Sargent I.L., 2003). Воспалительный ответ не является специфичным и может стимулироваться любой формой повреждения ткани и иммунными конфликтами.
В норме в организме поддерживается баланс про- и противовоспалительных медиаторов. При синдроме системного воспалительного ответа в результате массивной агрессии повреждающего фактора происходит неконтролируемая избыточная активация провоспалительных агентов, которые запускают целый
3
спектр реакций, влекущих за собой генерализованное повреждение тканей и развитие полиорганной недостаточности. Повреждению подвержены как сосуды организма матери, так и сосуды фетоплацентарной системы.
Имеются работы, рассматривающие взаимосвязь гестоза с вирусными инфекциями (А.Д.Макацария, Н.В.Долгушина, 2003; Herrera J.A. et al., 2001; Trogstad L.I. et al., 2001, Arechavaleta-Velasco F. et al., 2002; Von Dadelszen P. et al., 2002). Системное поражение эндотелия сосудов играет решающую роль как при гестозе, так и при инфекции. Кроме того, ранее было доказано, что гестоз ассоциирован с наличием инфекции нижнего полового тракта (И.О. Буштырева с соавт., 2004). В связи с этим, мы предполагаем, что уточнение роли персистирукмцей вирусной инфекции и значение её локализации в развитии синдрома системного воспалительного ответа при гестозе, а также, в формировании адаптационных возможностей плода и новорожденного, позволит прогнозировать тяжесть течения, оптимизировать алгоритм ведения беременных с гестозом средней и тяжелой степени тяжести и улучшить перинатальные исходы.
Целью работы явилась оценка роли вирусной инфекцией в развитии системного воспалительного ответа у пациенток с гестозом и её влияния на перинатальные исходы
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Установить наиболее значимые факторы риска в развитии и прогрессировании системного воспалительного ответа при гестозе.
2. Оценить влияние персистирующей вирусной инфекции на возникновение и течение гестоза.
3. Уточнить влияние персистирующей вирусной инфекции на реализацию исходов беременности и родов для матери и плода при гестозе.
4. Определить роль персистирующей цитомегаловирусной инфекции в развитии перинатальной патологии у плода и новорожденного при гестозе.
5. Выявить доступный и информативный маркер, позволяющий прогнозировать исходы для плода при гестозе.
Научная новизна работы
Впервые показано, что персистирующая вирусная инфекция влияет на сроки начала, степень прогрессирования, выраженность клинических проявлений гестоза и сроки родоразрешения.
Впервые уточнено, что вирусная инфекция, вызывая системное повреждение эндотелия, приводит к нарушению I и II волн инвазии цитотрофобласта, развитию гестоза, расстройству созревания ворсин, кровообращения, прогрессированию инволютивно-деструктивных изменений, и влияет на исходы как для матери, так и для плода.
Впервые выявлена зависимость между наличием персистирующей цитомегаловирусной инфекции и нарушением барьерной функции шейки матки, распространением воспалительного процесса в фетоплацентарном комплексе и синдромом задержки развития плода.
Практическая значимость работы
Предложен комплексный подход к прогнозированию тяжести течения гестоза, исходов для матери и плода и разработан клинико-диагностический алгоритм профилактики гестоза, позволяющий снизить частоту тяжелых форм гестоза и улучшить перинатальные исходы.
Разработан новый доступный и информативный маркер, позволяющий прогнозировать исходы для плода при гестозе (заявка на оформление патента №2009120957).
Основные положения, выносимые на защиту
1. У беременных с гестозом к значимым факторам риска, влияющим на развитие и течение системного воспалительного ответа, относятся экстрагенитальная патология (заболевания сердечно-сосудистой и мочевыделительной системы) и вирусные инфекции, главным образом, ВПГ, ЦМВ, ВЭБ.
2. Сроки начала, степень прогрессирования, выраженность клинических проявлений гестоза и сроки родоразрешения находятся в прямой ассоциативной зависимости с персистирующей вирусной инфекцией.
3. Вирусная инфекция, вызывая системное повреждение эндотелия, приводит к нарушению I и II волн инвазии цитотрофобласта, развитию гестоза,
расстройству созревания ворсин, кровообращения, прогрессированию инволютивно-деструктивных изменений и влияет на исходы как для матери, так и для плода.
4. Наличие персистирующей цитомегаловирусной инфекции приводит к нарушению барьерной функции шейки матки и имеет прямую ассоциативную связь с распространением воспалительного процесса в фетоплацентарном комплексе и с синдромом задержки развития плода.
5. Доступными и информативными маркерами, позволяющими прогнозировать исходы для плода при гестозе, являются воспалительные изменения в цитограмме шейки матки, что подтверждается наличием обратной ассоциативной связи с ростом и массой плода, оценкой по шкале Апгар на 1-ой и 5-ой минутах.
Апробация работы и реализация результатов исследования
Основные положения диссертационной работы используются в лекционном материале тематических и сертификационных циклов, проводимых на кафедре акушерства и гинекологии №3 ФПК и ППС Ростовского государственного медицинского университета.
Основные положения работы представлены на IX Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007), II Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы» (Москва, 2009), научно-практической конференции «Преждевременные роды. Недоношенный ребенок» (Ростов-на-Дону, 2007), научно-практической конференции «Проблемы репродуктивного здоровья женщин» (Ростов-на-Дону, 2008), на 62-ой Итоговой научной конференции студентов, молодых ученых и специалистов (Ростов-на-Дону, 2008).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 3 в журналах, рецензируемых ВАК.
Объем и структура работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав с результатами собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 198 страницах компьютерного текста, содержит 60 таблиц, 27 рисунков. Список литературы включает в себя 120 отечественных и 75 зарубежных авторов.
Материалы и методы исследования
С целью реализации поставленных задач нами было произведено обследование 54 беременных и родильниц, находившихся в отделении патологии беременности с гестозом средней и тяжелой степени тяжести в сроке 29-39 недель, а также 20 условно здоровых беременных. Всего было обследовано 74 женщины.
Материалами исследования с целью определения персистенции вирусов в организме, послужили: периферическая венозная кровь, отделяемое цервикального канала, фрагменты плаценты, соскоб с зоны стыка эпителия или имеющейся зоны трансформации шейки матки, расположенной вокруг наружного зева, и эндоцервикса, полученные у женщин с гестозом и при физиологически протекающей беременности.
Обследуемые пациентки на I этапе исследования были разделены на контрольную (I группу) и основную группу в зависимости от наличия или отсутствия гестоза. I группу составили условно здоровые женщины с неосложненным течением беременности (п = 20) со сроком гестации 37-40 недель. На II этапе исследования в зависимости от состояния здоровья новорожденного из основной группы были сформированы 2 группы: во II группу вошли женщины с гестозом средней и тяжелой степени, новорожденные были здоровы (п = 16); III группу составили пациентки с гестозом средней и тяжелой степени, все новорожденные имели перинатальную патологию (п = 38).
Так как центральным патогенетическим звеном ССВО является системный эндотелиоз, то основными клиническими признаками, подтверждающими наличие системной воспалительной реакции при гестозе, являлись повышение среднего артериального давления (отражает общее периферическое
сопротивление сосудов), сердцебиение, тахипноэ, протеинурия, выраженные отеки.
В работе использовались следующие общеклинические и специальные методы исследования:
Оценка степени тяжести гестоза проводилась по шкале в модификации Г.М.Савельевой (1997). В исследование включались женщины со средней и тяжелой степенью тяжести гестоза, количества баллов 10 и более.
Ультразвуковое исследование (УЗИ1 проводилось на аппарате «Aloka SD SSD 3500» при поступлении в стационар в 111 триместрах беременности.
Допплерометрическое исследование параметров маточно-фето-плацентарного кровотока осуществлялось в III триместре беременности на ультразвуковом аппарате «Aloka SD SSD 3500».
Кардиотокографическое исследование плода выполнялось в III триместре беременности с помощью кардиомонитора с компьютерной обработкой «Oxford Sonicaid Team Саге»
Бактериоскопическое исследование выделений из влагалища и цервикального канала проводили с окраской по Граму.
Цитологическое исследование шейки матки осуществляли с окраской по методу Романовского-Гимза.
Статистическую обработку результатов исследований проводили с использованием методов получения средних значений и средне-квадратичных ошибок, стандартного отклонения, Т-критерия Стъюдента, критерия Вилкоксона, непараметрические методы - критерий Манна-Уитни. Для сравнения бинарных данных использовались точный критерий Фишера и %2 Для исследования связи изучаемых признаков использовали коэффициент корреляции (г).
Патоморфологическое исследование последов проводили после предварительной этанол-парафиновой заливки препаратов, путем изготовления гистологических срезов толщиной 5 микрон на санном микротоме. Препараты окрашивали гематоксилин-эозином (Г.А.Меркулов, 1969).
Вирусологические методы исследования: для выделения энтеровирусов использовали перевиваемые линии RD и Нер-2, полученные из банка клеточных культур Национального центра по диагностике полиомиелита и других энтеровирусных инфекций (ГУ Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П.Чумакова РАМН, Москва). Выделение аденовируса проводили на клеточной культуре НЕР-2. Выделение цитомегаловируса и вируса простого герпеса 1 и 2 типов проводили быстрым культуралышм методом с использованием диплоидной культуры фибробластов легкого эмбриона человека (ФЛЭЧ) для ЦМВ и НЕР-2 для ВПГ. Детекцию антигенов ЦМВ и ВПГ проводили методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием коммерческих наборов «Цитомега Флюоскрин» и «ГерпесФлюоскрин» производства ООО «Ниармедик плюс», Москва.
Молекулярно-биологичеекие методы исследования: тестирование проводили на вирус простого герпеса (ВПГ), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), аденовирус (АД) и энтеровирусы (ЭВ).
Выделение ДНК из цельной крови и гомогената фрагментов плаценты проводили с использованием набора реагентов «ДНК-сорб-В», из отделяемого цервикального канала - набора реагентов «ДНК-сорб-А», выделение РНК ЭВ - с использованием набора реагентов «РИБО-сорб» производства ЦНИИЭ в соответствии с инструкцией производителя. Реакцию обратной транскрипции для ЭВ осуществляли с использованием набора реагентов «Реверта» производства ЦНИИЭ. ПЦР проводили с использованием наборов реагентов «АмплиСенс Цитомегаловирус-500/Вк0-800», «АмплиСенс ВПГ I, II - 430», «АмплиСенс Enterovirus-207». Детекцию продуктов амплификации проводили методом электрофореза в 1,8 % агарозном геле.
Иммунологические методы исследования: определение Ig М и Ig G к структурным и предранним белкам цитомегаловируса (ЦМВ), Ig М и Ig G к вирусу простого герпеса 1 и 2 типов (ВПГ 1, 2), определение авидности Ig G к ЦМВ и ВПГ в сыворотках крови проводили методом ИФА с использованием коммерческих тест-систем производства НПО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск).
Определение Ig М к капсидному антигену (VCA), Ig G к раннему (ЕА) и ядерному антигену (NA) вируса Эпштейна-Барр проводили методом ИФА с
использованием коммерческих тест-систем производства НПО «Диагностические системы» (г. Нижний Новгород).
Результаты исследования
Все беременные, включенные в исследование, были репродуктивного возраста от 20 до 40 лет. Наибольшее число женщин I группы (70%, п=14) были в возрастной группе от 26 до 30 лет. В отличие от контрольной в группах женщин с гестозом (II и III группы) чаще встречались беременные в возрасте от 30 до 40 лет (37,5% во II группе и 15,8% в Ш-ей) и от 20 до 25 лет (52,6%; п=20 и 37,5%; п=6). Это может быть связано с тем, что в возрасте до 25 лет ещё неполноценно сформированы некоторые системы организма, в том числе и эндокринная, а также не выявлена различная врожденная фоновая патология (врожденные тромбофилии, эндокринные нарушения и т.д.), а старше 30 лет чаще наслаивается экстрагенитальная патология, заболевания генитального тракта.
При изучении социального статуса во II и III группах служащие составляли 25% и 42,1% соответственно; неработающие - 37,5% и 31,6%; рабочие - 25% и 21%; учащиеся - 12,5% и 5,3%. В группе физиологически здоровых женщин были только служащие в 100%. Данные показатели подтверждают значение социального уровня жизни в развитии осложнений беременности.
При анализе паритета среди беременных с гестозом преобладали первородящие (75% и 79% соответственно), что согласуется с литературными данными о несовершенстве адаптационных систем или невыявленной экстрагениталыюй патологии (В.Н. Серов, Н.М. Пасман, 2001; О.Н. Аржанова и соавт., 2001; Н.С. Венцова, 2003; И.С. Сидорова, 2003; А.Н. Кустаров, 2000; А.Д.Макацария, 2005; Redman C.W.G. et al., 2003; Roberts J.M. et al., 2003).
Гинекологические заболевания в группах женщин, у которых беременность осложнилась развитием гестоза (II и III группы), встречались в 50% и 73,7% соответственно и были представлены миомой матки, эндометриозом, аденомиозом, синдромом поликистозных яичников, бесплодием. Все эти факторы являются прогностически неблагоприятными для имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта в результате неполноценной децидуальной трансформации эндометрия.
Таблица 1
Факторы риска развития гестоза
Группы Осложнения в периоде, соответствующем I волне инвазии трофобласта Осложнения в периоде, соответствующем II волне инвазии трофобласта Клинические проявления вирусной инфекции во время беременности Воспалительные заболевания органов репродукции
абс. % Р абс. % Р абс. % Р абс. % Р
1,п = 20 0 0 Р1-2 <0,001 0 0 Р1-2 <0,05 0 0 Р1- 2<0,С01 0 0 Рь 2<0,01
II, п =16 8 50 Р1- ,=0,0000 4 25 Р(-3=0,0000 8 50 Р1- ,=0,0000 6 37,5 ,<0,05
III, п =38 24 63,2 - 18 47,4 - 30 78,95 Р2- з<0,05 18 47,4 -
Учитывая, что патогенез гестоза связан с неполноценной II и частично I волнами инвазии трофобласта, нами изучались осложнения беременности, развивающиеся в 6-8 недель (I волна инвазии трофобласта) ив 16-18 недель (II волна инвазии трофобласта).
При внутригрупповом сравнении характер течения беременности у женщин с гестозом отличался развитием осложнений в I и II триместрах, в отличие от группы контроля, где беременность протекала без осложнений в 100% случаев.
При этом, во II группе имели место осложнения в периоде, соответствующем I волне инвазии трофобласта (угроза прерывания беременности, токсикоз, острые респираторные вирусные инфекции) в 50% (п=8) случаев, в III группе - в 63,2% (п=24) (р!_2 <0,001; р!.з=0,0000) (табл.1). Что же касается осложнений, возникших в период, соответствующий II волне инвазии трофобласта, в группе с гестозом и неблагоприятными исходами для плода они встречались у 47,4% (п=18) женщин (р!_2 <0,05; р1_з=0,0000), а в группе женщин с гестозом и благоприятными исходами для плода - у 25% (п=4) женщин (табл.1).
Одним из факторов риска, нарушающих инвазию трофобласта, является острая респираторно-вирусная инфекция, которая сама по себе может вызвать развитие системной воспалительной реакции. Частота клинических проявлений вирусной инфекции во время беременности достоверно чаще встречалась в III группе - 78,95% (п=30) по сравнению со II группой, где её частота составила 50% (п=8) женщин, (р2-з<0,05). ВI группе ОРВИ не встречалась (табл. 1).
Таким образом, одним из значимых результатов, полученных на данном этапе исследования, является верифицированная вирусная инфекция, возникшая в
11
периоды I и II волн инвазии трофобласта во время беременности, которая усугубляет течение системного воспалительного ответа и является прогностически неблагоприятным фактором в отношении развития, тяжести течения и прогрессирования гестоза.
Среди ведущих факторов риска развития гестоза по данным литературы одно из первых мест занимает сопутствующая экстрагенитальная патология. В результате наших исследований в группе с гестозом и благоприятными перинатальными исходами в 12,5% случаев встречался «чистый» гестоз, в 87,5% случаев - «сочетанный». В группе с гестозом и развитием перинатальной патологии в 100% случаев гестоз был «сочетанный».
Таблица 2
Фоновая патология в развитии «сочетанного» гестоза
Группы Тонзиллит Сочетание патологии ССС и заболевания мочевыделительной системы Патология ССС
абс. % Р абс. % Р абс. % Р
I, п = 20 0 0 Р1_2=0,0000 0 0 Р1_2=0,01 0 0 р,.2=0,0000
И, п=16 14 87,5 р,.з=0,0000 6 37,5 р,.3=0,0000 14 87,5 р,.3=0,0000
III, п =38 20 52,6 Рзз<0,05 15 39,5 - 26 68,4 -
Нами выявлено, что в группе с «сочетанным» гестозом имелись отличия в частоте встречаемости сердечно-сосудистой патологии и заболеваниях мочевыделительной системы.
Наиболее частой фоновой патологией явились заболевания ССС. Интересным оказался тот факт, что во II группе они встречались достоверно чаще, чем в Ш-ей (таб.2). Мы обратили внимание, что частота хронических тонзиллитов также была выше в группе с благоприятными перинатальными исходами (таб.2) и находилась в прямой ассоциативной зависимости с заболеваниями ССС (г=0,33; р<0,01), а также с наличием острой инфекции ВЭБ (г=0,32; р<0,05). Является доказанным, что тонзиллиты могут вызывать как стрептококки, так и ВЭБ-инфекция. Данные возбудители также влияют на эндотелий сосудов и могут приводить к возникновению скомпрментированного эндотелия и патологии сосудистой системы.
Мы оценивали наличие фоновой патологии двух и более экстрагенитальных систем во II и III группах, при этом наиболее часто обнаруживалось сочетание патологии ССС и почек. Однако, достоверных отличий между группами выявлено не было (табл.2).
Нами были выделены факторы риска, влияющие на перинатальные исходы, у пациенток с гестозом. Ведущее место занимают заболевания мочевыделителыюй системы, которые чаще встречались в группе с неблагоприятными исходами для плода и новорожденного - 68,4% (п=26), по сравнению со II группой - 37,5% случаев (п=6) (р<0,05) (табл. 3).
Полученные нами результаты подтверждают роль хронической и острой патологии почек в развитии перинатальной патологии. Нами также выявлена прямая ассоциативная связь между патологией мочевыделителыюй системы и синдромом задержки развития плода (г=0,36; р<0,01), а также острой ЦМВ инфекцией (i=0,30; р<0,05).
Согласно литературным данным (В.Е. Радзинский, 2005) имеется связь воспалительных заболеваний гениталий и мочевыделительной системы, которые вызывают идентичные инфекционные агенты.
Таблица 3
Фоновая патология, влияющая на исходы для плода
Группы Заболевания мочевыделителыюй системы Анемии Заболевания дыхательной системы
абс. % Р абс. % Р абс. % Р
I, п = 20 0 0 р,.2<0,01 0 0 Р.-2=0,19 0 0
11, п —16 6 37,5 р,.3<0,001 2 12,5 р,.з<0,01 0 0 Pi_3<0,01
III, п=38 25 65,8 р2.з<0,05 12 31,6 - 10 26,3 р2-э<0,05
В результате исследования, наряду с вирусной инфекцией, мы выявили, что на перинатальные исходы для плода также оказывают неблагоприятное влияние заболевания дыхательных путей (острые синуситы, бронхиты), которые встречались только в III группе - 26,3% женщин (п=10) (р<0,05), а также развитие анемии во время беременности, которая была у 31,6% (п=12) женщин в III группе, по сравнению со II группой, где она выявлялась в 2 раза реже - 12,5% (табл.3).
Наличие анемии находилось в прямой ассоциативной связи с заболеваниями почек при беременности (г=0,36; р<0,01), с СЗРП (г=0,30; р<0,01), вирусной инфекцией (г=0,29; р<0,05), отложением фибриноида (г=0,30; р<0,01) и нарушением кровообращения (г=0,45; р<0,0001).
В результате проведенного исследования нами выявлены наиболее значимые факторы риска, влияющие на развитие и степень тяжести течения гестоза. К ним относятся: сочетание экстрагенитальной патологии (заболевания сердечнососудистой и мочевыделительной системы), наличие вирусной инфекции во время беременности, а также осложнения беременности, возникшие в периоды I и II волн инвазии трофобласта.
При изучении сроков клинических проявлений гестоза в группе с неблагоприятными исходами для плода они выявлялись в более ранние сроки, по сравнению с женщинами II группы. Раннее начало гестоза не только усугубляет последующий прогноз для матери, но и обусловливает ухудшение перинатальных исходов (И.С.Сидорова, 2003; Э.К.Айламазян, Е.В.Мозговая, 2008). Это подтверждалось полученными нами данными. В III группе все новорожденные имели перинатальную патологию, антенатальная гибель плода встречалась у 10,5% (п=4) женщин, гибель в раннем неонатальном периоде - у 5,3% (п=2). Только в III группе была диагностирована задержка внутриутробного развития плода - 78,9% случаев (п=30) (р=0,0000).
Более ранние сроки начала гестоза имели прямую ассоциативную связь с патологией почек (г=0,28; р<0,05), предшествующими воспалительными заболеваниями органов репродукции (i=0,34; р<0,01), манифестацией вирусной инфекции во время беременности (г=0,46; р<0,0001).
Влияние вирусной инфекции при беременности на развитие и течение гестоза связано с формированием SIRS.
При исследовании крови методом ИФА выявление острого процесса вирусной инфекции было чаще во II и III группах (75% (п=12) и 57,9% (п=22) случаев соответственно), однако в группе с благоприятными исходами частота её оказалась выше (рис. I). По данным Э.К. Айламазяна при изучении «чистого» и «сочетанного» гестоза мы не всегда выявляем фон, на котором развился гестоз. Именно во II группе
встречался «чистый» гестоз, для которого фоновой патологией явилась вирусная инфекция.
Выявление острой вирусной инфекции по данным исследования крови находилась в прямой ассоциативной зависимости с клиническими проявлениями ОРВИ во время беременности (г=0,27; р<0,05), заболеваниями ССС (г=0,32; р<0,01), симптомами гестоза: головной болью (г=0,30; р<0,05), прибавкой массы тела (1=0,33; р<0,01), повышением АД (г=0,30; р<0,01), отеками (1=0,38; р<0,001).
г . _____
.....1
острая вирусная инфекция(ИФА крови)
вирусы в последе
вирусы в цервикальном канале
Рис. 1. Частота обнаружения вирусов в «локусах» в исследуемых группах, %
При изучении структуры вирусной инфекции в исследуемых группах в группе с гестозом и неблагоприятными исходами для плода превалировала острая ЦМВ-инфекция и встречалась в 42,1% (п=16) случаев, по сравнению с группой, где перинатальные исходы были благоприятными 12,5% (п=2) случаев.
Известно, что ЦМВ, находясь в клетках крови, оказывает непосредственное влияние на эндотелий сосудов всех тканей и органов и приводит к нарушению системного иммунитета, а также способен персистировать в эндометрии, влияя на состояние локального иммунитета, нарушая процессы инвазии и имплантации. По данным Joshi V.Vijay (1994), наиболее часто цитомегаловирусная инфекция приводит к повреждению ворсин (виллузиту) и распространению воспаления в интервиллезное пространство с развитием интервиллезита.
Собственные исследования позволили установить, что интервиллезит встречался только в III группе в 42,1% (п=16) случаев (pi_3<0,001, р2-з<0,01). Воспаление в интервиллезном пространстве приводит к нарушению кровотока, реологических свойств крови и как, результат, срыву адаптационных
возможностей в системе «мать-плацента-плод».
15
Эти данные подтверждаются результатами патоморфологического исследования последов. В группе с неблагоприятными исходами для новорожденных (III группа) значительно чаще встречались нарушения созревания ворсин - 52,6% (п=20), расстройства кровообращения - 79% (п=30), кровоизлияния в межворсинчатое пространство - 42,1% (п=16), васкулиты - 21% (п=8), по сравнению со II группой, где нарушение созревания ворсин выявлено только в 12,5% (п=2) случаев (р2.з<0,01), расстройства кровообращения в 37,5% (п=6), кровоизлияния в межворсинчатое пространство в 12,5% случаев (п=2) (р<0,05), васкулиты в 12,5% случаев (п=2). В группе контроля встречались нарушения созревания ворсин в 15% (п=3) случаев (табл.4). Вирусы, воздействуя на клетки иммунной системы и эндотелий сосудов, вызывают не только системную воспалительную реакцию, но и приводят к нарушению естественных барьерных функций организма, которыми является цервикальный канал и плацента.
Таблица 4
Патоморфологические изменения в последах в исследуемых группах, %
I группа (контрольная) (п=20) II группа (4=16) III группа (n=38)
абс % абс % абс %
Нарушение созревания ворсин 3 15 - 2 12,5 Pi- з<0,01 20 52,6 P2-3<0,01
Расстройства кровообращения 0 0 Pi- 2<0,005 б 37,5 Pi-,=0,0000 30 79 Pi з<0,05
Кровоизлияния в межворсинчатое пространство 0 0 - 2 12,5 Pi- з<0,001 16 42,1 Pä- з<0,05
Васкулит 0 0 - 2 12,5 Pi- з<0,05 8 21 -
Инволютивно — деструктивные изменения 5 25 Pi- 2=0,01 12 75 Pi-3=0,0000 36 94,8 -
Отложение фибриноида в межворсинчатом пространстве 0 0 Pl-2<0,001 8 50 Pi-3=0,0000 32 84,2 PJ- 3<0,05
Отложение фибриноида на поверхности терминальных ворсин 0 0 - 2 12,5 Pi- з<0,005 12 31,6 -
Во II группе преобладала ВЭБ инфекция в 25% случаев (п=4), по сравнению
с III группой, где она не встречалась. При этом частота обнаружения ВПГ
инфекции в этих группах не имела значимых отличий (во II группе - 25% случаев
16
(п=4), в Ш-ей - 26,3% (п=10)). Это подтверждается данными литературы о существовании феномена «смены лидера». Он характеризуется быстрым нарастанием количества выявляемых репликативных форм ВЭБ и резким снижением частоты выявляемых репликативных форм ЦМВ. При этом, частота встречаемости вируса простого герпеса не изменяется. (А.Я.Сенчук, 2005).
В контрольной группе выявлялся только ВЭБ в 20% (п=4) случаев.
Необходимо отметить, что преобладающую роль в структуре вирусной инфекции во II группе занимала ВЭБ - инфекция. Ростовская область является эндемичной по распространению ВЭБ-инфекции, которая участвует в развитии хронических тонзиллитов. Кроме того, ранее отмечалась взаимосвязь хронических тонзиллитов с сердечно-сосудистой патологией и преобладание в 1,3 раза заболеваний сердечно-сосудистой системы в этой группе по сравнению с III группой. В результате во II группе, несмотря на более поздние сроки развития гестоза, вирусная инфекция внесла весомый вклад в тяжелое течение гестоза и быструю его декомпенсацию, что привело к срочному и экстренному родоразрешению.
Обращал внимание на себя тот факт, что, несмотря на высокую частоту встречаемости вируса Эпштейн-Барра, врожденная ВЭБ-инфекция до сих пор остается необычайно редким явлением и не играет существенной роли в перинатальной патологии (Jenson Н., 1995). Это подтверждается и нашими исследованиями: выявлена обратная ассоциативная взаимосвязь между острой ВЭБ-инфекцией и неблагоприятными перинатальными исходами (г=-0,32; р<0,05).
При ПЦР-диагностике в крови в группе контроля вирусы не обнаруживались. В группе женщин с гестозом и благоприятными исходами для плода в 12,5% (п=2) случаев обнаруживался ВЭБ и в 12,5% (п=2) случаев - ЦМВ. В III группе ВЭБ выявлялся в 15,8% (п=6) случаев, а ЦМВ в 5,2% (п=2). Обнаружение в крови ВЭБ и ЦМВ обусловлено способностью персистировать в лимфоцитах. ВПГ, адено- и энтеровирусы чаще всего проходят через кровеносное русло «транзитом» и период виремиии может быть очень коротким.
При вирусологическом исследовании последа вирусы обнаруживались только во II и III группах и частота их встречаемости была практически одинаковой (25% (п=4) и 21,1% (п=8) соответственно) (рис.1). При этом ЦМВ во II группе
встречался в 12,5% (п=2), в III группе в 15,7% (п=6), ВПГ - в 25% (п=4) и в 15,7% (п=6), энтеровирусы - в 12,5% (п=2) и в 5,3% (п=2). При ПЦР диагностике вирусы обнаруживались только в III группе в 5,3% (п=2) случаев и были представлены аденовирусом.
Обнаружение вирусов в плаценте в группах женщин с гестозом и отсутствие их в контрольной группе подтверждает, что при данной беременности вирусная инфекция внесла вклад в развитие гестоза.
Сопоставление данных, полученных при вирусологическом исследовании последа, с данными патоморфологического исследования плаценты позволило установить прямую ассоциативную связь между персистенцией вирусов в последе и отложениями фибриноида в межворсинчатом пространстве (г=0,35; р<0,05), который является одним из патоморфологических признаков гестоза.
Таким образом, результаты данного фрагмента собственных исследований позволяют сделать вывод, что в некоторых случаях вирусы являются пусковым механизмом в развитии гестоза, приводят к поражению фетоплацентарного комплекса и нарушают наряду с метаболической, газообменной, транспортной и другими, барьерную функцию плаценты.
Особого внимания в нашем исследовании заслуживало выявление механизмов, которые лежат в основе нарушения адаптационных возможностей плода и новорожденного при гестозе и ведут к развитию перинатальной патологии.
Для плода является наиболее неблагоприятным восходящий путь распространения инфекции, и раннее в работах, проведенных на нашей кафедре, было доказано влияние условно-патогенной микрофлоры при гестозе (И.О.Буштырева и соавт., 2004). С целыо уточнения причин восходящего инфицирования мы изучали состояние цервикального барьера, представляющего собой систему местной защиты, которая обеспечивается анатомическим строением шейки матки (шейка матки на ранних сроках беременности закрыта и заполнена цервикальной слизью), а также местными иммунными реакциями. Местный иммунитет представлен системой клеточного (Т-лимфоциты, макрофаги) и гуморального иммунитета (B-лимфоциты и лимфатические клетки). В литературе имеются данные, подтверждающие, что состав слизи, а в особенности содержание иммуноглобулинов зависит от состояния системного иммунитета и остается
практически неизменным даже при патологических процессах (Русакевич П.С., Литвинова Т.М., 2006). Поэтому мы проводили цитологическое исследование шейки матки, которое отражает не только выраженность воспалительного процесса, но и как следствие нарушение естественного барьера.
Дальнейшие наши исследования были направлены на изучение состояния цервикального барьера. Обращало на себя внимание, что невоспалительные заболевания шейки матки встречались только в III группе - 26,3% (п=10) (р<0,05). При сопоставлении частоты встречаемости воспалительных изменений шейки матки также преобладала их частота в III группе - 73,7% (п=28), по сравнению со II группой 50% (п=8). Для I группы патология шейки матки являлась критерием исключения.
Наиболее информативно состояние цервикального барьера отражала пито грамма Так в III группе изменения в цитограмме встречались значительно чаще (47,4% (п=18) случаев), чем во II группе (12,5% (п=2)случаев) (р<0,05). В I группе при цитологическом исследовании патологических изменений выявлено не было. Интересным оказалось, что при проведении молекулярно-биологического исследования отделяемого цервикального канала обнаружение вирусов было чаще в III группе - 47,37% (п=18) случаев (р<0,05) и обнаруживался только ЦМВ (рис.1). Во II группе в 25% (п=4) случаев встречался ВЭБ, в 25% (п=4) случаев - ВПГ, в 12,5% (п=2) случаев - ЦМВ, в 12,5% (п=2) случаев - ЭВ. В I группе встречался только ВЭБ в 15 % (п=3) случаев (рис.1).
Данные, полученные при исследовании цервикального отделяемого, схожи с данными, полученными при исследовании крови, и здесь также отмечается феномен «смены лидера». По-видимому, ЦМВ при персистенции в лимфоцитах в цервикальном канале способен снижать выработку иммуноглобулинов и угнетать Т-клеточный иммунитет. В результате защитные свойства цервикальной слизи снижаются, и бактериальная флора, располагающаяся в нижних отделах генитального тракта, восходящим путем распространяется к плаценте и плоду.
Нами обнаружена закономерность между изменениями в клетках цилиндрического и плоского эпителия шейки матки при цитологическом исследовании (цитограмма), наличием воспалительного процесса в шейке матки
при микроскопии и выявлением ЦМВ в цервикальном канале при ПЦР-диагностике.
Особого внимания заслуживает обнаруженная нами зависимость адаптационных возможностей плода от состояния цервикального барьера. Выявленная прямая ассоциативная связь между наличием изменений в цитограмме и синдромом задержки развития плода говорит о том, что шейка матки является не только пограничной зоной между окружающей средой и плодом в нижних отделах репродуктивной системы, но может явиться маркером прогонозирования перинатальных исходов при гестозе. Это также подтверждается наличием обратной ассоциативной связи между изменениями в цитограмме и массой (г= - 0,27; р<0,05), ростом (г= - 0,27; р<0,05) плода и оценкой по шкале Апгар на 1-ой (г=-0,27; р<0,05) и 5-ой минутах (г=-0,32; р<0,01).
Результаты собственных исследований по изучению состояния цервикального барьера у пациенток с гестозом позволили разработать комбинированный тест, разрешающий с достаточно высокой точностью прогнозировать исходы для плода у женщин с осложненной гестозом беременностью (заявка на оформление патента №2009120957).
Если все анализируемые показатели отсутствуют, то пациентка может быть отнесен к группе «норма»
Изменения в цитограмме Невоспалительные заболевания шейки матки ЦМВ при ПЦР отделяемого из цервикального канала
да да да
эффективность 76,95%
специфичность ЛО/(ИП+ЛО) 75%
чувствительность ИП/(ИП+ЛО) 78,9%
Ложноотрицательная доля диагнозов 21 Д%
Ложно положительная доля диагнозов ЛП\(ЛП+ИО) 25%
Поскольку полученные данные подтвердили распространение вирусов различными путями в систему «мать-плацента-плод», нами изучалось распространение инфекционного процесса в последе. Характерной особенностью для группы женщин с перинатальной патологией новорожденных было диффузное поражение плацентарного комплекса, в отличие от II группы, где чаще встречались очаговые поражения.
В зависимости от степени развития СВО каскад реакций может ограничиться I и II стадией, и течение беременности для матери и плода будет иметь благоприятный исход. Если же есть переход в стадию аутоагрессии и
полиорганной недостаточности, завершение беременности будет иметь неблагоприятный исход. Таким образом, вирусная инфекция может играть как роль палача, вызывая обострение эндотелиоза и приводя к декомпенсации всех функций фетоплацентарного комплекса, так и роль детонатора, запускающего патологический процесс.
Выводы
1. У беременных с гестозом к значимым факторам риска, влияющим на развитие и течение системного воспалительного ответа, относятся экстрагенитальная патология (заболевания сердечно-сосудистой и мочевыделительной системы) и вирусные инфекции, главным образом, ВПГ, ЦМВ, ВЭБ.
2. Сроки начала (г=0,46; р<0,001), степень прогрессировал™ (г=0,60; р<0,001), выраженность клинических проявлений гестоза (г=0,60; р<0,001) и сроки родоразрешения (г=0,48; р<0,001) находятся в прямой ассоциативной зависимости с персистирующей вирусной инфекцией.
3. Персистирующая вирусная инфекция, вызывая системное повреждение эндотелия, приводит к нарушению I и II волн инвазии цитотрофобласта, развитию гестоза, расстройству созревания ворсин, кровообращения, прогрессированию инволютивно-деструктивных изменений в плаценте и влияет на исходы как для матери, так и для плода.
4. Наличие персистирующей цитомегаловирусной инфекции приводит к нарушению барьерной функции шейки матки и имеет прямую ассоциативную связь с распространением воспалительного процесса в фетоплацснтарном комплексе и с синдромом задержки развития плода.
5. Доступными и информативными маркерами, позволяющими прогнозировать исходы для плода при гестозе являются воспалительные изменения в цитограмме шейки матки, что подтверждается наличием обратной ассоциатвной связи с ростом (г=0,27; р<0,05) и массой плода (1=0,28; р<0,05)., оценкой по шкале Апгар на 1-ой (г=0,27; р<0,05) и 5-ой минутах (г=0,32; р<0,01).
Практические рекомендации
1. При возникновении и прогрессировании гестоза рекомендуется обследование на вирусные инфекции (ВПГ, ЦМВ, ВЭБ) с целью уточнения реактивации вирусного процесса и решения вопроса о проведении иммунотерапии.
2. У беременных группы высокого риска по развитию гестоза (пациентки с экстрагенитальными заболеваниями и выявленной вирусной инфекцией) с целью прогнозирования исходов для плода рекомендовано цитологическое исследование шейки матки.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Буштырева И.О., Курочка М.П., Резникова Г.Л., Феоктистова Т.Е., ГайдаО.В. Анализ наиболее значимых патоморфологических изменений у пациенток с гестозом // Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» Ростов-на-Дону, 2005. - С. 37-38
2. Буштырев В.А., Лаура Н.Б., Ганда О.В., Какурина B.C., Назарова Н.Л. Причины мертворождаемости и ранней неонатальной смертности по результатам перинатального мониторинга // Материалы VII Российского Форума «Мать и дитя», М., 2005. - С. 560-561
3. Буштырева И.О., Курочка М.П., Феоктистова Т.Е., Гайда О.В., ЛоктионоваН.В. Оценка адаптационных возможностей фетоплацентарного комплекса при гестозе И Научно-практическая конференция «Перинатальные инфекции: лечить или нет?», Ростов-на-Дону. - 2006. - С.57-59
4. Буштырев В.А., Лебеденко Е.Ю., Лаура Н.Б., Чернавский В.В., Гайда О.В., Егорян Л.С. Роль материнских факторов риска в развитии инфекционных заболеваний у недоношенных новорожденных // Вестник Российского университета дружбы народов. - М., 2007. - №5. - С. 102-113
5. Буштырева И.О., Гайда О.В., Курочка М.П. Роль хронических очагов инфекции в тяжести течения синдрома системного воспалительного ответа при гестозе // Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии», Ростов-на-Дону. - 2007.- С. 52-53
6. Курочка М.П., Гайда О.В., Лебеденко Е.Ю., Перищ Е.А. Вирусная инфекция как один из возможных механизмов декомпенсации функционирования
фетоплацентарного комплекса при гестозе средней степени тяжести и тяжелой степени // Научно-практическая конференция «Преждевременные роды. Недоношенный ребенок», Ростов-на-Дону. - 2007. - С. 64-66.
7. Буштырева И.О., Курочка М.П., Будник Е.С., Гайда О.В. Некоторые особенности течения гестоза на фоне хроничсеких очагов инфекции // Материалы IX всероссийского научного форума «Мать и дитя», М. - 2007. - С. 36-37.
8. Буштырева И.О., Гайда О.В., Курочка М.П. Применение «экстракта черники» в профилактике гестоза // Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии», Ростов-на-Дону. - 2007. - С. 53-54
9. Буштырева И.О., Курочка М.П., Гайда О.В., Феоктистова Т.Е., МокроусоваН.М., Михайлов А.Г. Факторы риска перинатальных потерь при гестозе // Научно-практическая конференция «Проблемы репродуктивного здоровья женщин», Ростов-на-Дону. - 2008. - С. 9-10
10. Буштырева И.О., Курочка М.П., Ганда О.В., Какурина B.C., Колганова A.A., Супрунова Н.И. Вирусные инфекции, как триггерный механизм развития фетоплацентарной недостаточности при гестозе // Материалы научно-практической конференции «Проблемы репродуктивного здоровья женщин», Ростов-на-Дону. -2008. - С. 8-9.
11. Буштырева И.О., Курочка М.П., Гайда О.В., Волокитина Е.И., ЛеденеваЕ.Ю., Порываева М.Ю. Применение цитологического метода исследования шейки матки у беременных как возможного маркера восходящего инфицирования // Материалы научно-практической конференции «Проблемы репродуктивного здоровья женщин», Ростов-на-Дону. - 2008. - С. 6-7.
12.Буштырева И.О., Курочка М.П., Будник Е.С., Гайда О.В., Феоктистова Т.Е.. Некоторые патогенетические механизмы гестоза // Вестник Российского университета дружбы народов, М. - 2009. - №7. - С. 27-32
13. Буштырева И.О., Курочка М.П., Гайда О.В., Феоктистова Т.Е., ЛебеденкоЕ.Ю., Какурина B.C., Зыкова Т.А., Волошин В.В. Триггерные механизмы при гестозе в реализации исходов для плода // Кубанский научный медицинский вестник. - Краснодар, 2009. -№2 .- С. 56-59
Алгоритм прогнозирования развития гестоза и проведения профилактических мероприятий
Исходы для матери
Исходы для матери и плода
Исходы для плода
Исходы для плода
Ч О О
н о
со
Заболевания ССС
Хронический тонзиллит
Заболевания мочевыделительной системы
Вирусные инфекции во время беременности
Осложнения беременности, возникшие в периоды I и II волн инвазии трофобласта
Заболевания дыхательных путей
Анемии
Воспалительные заболевания органов репродукции
Изменения в цитограмме
Эндоцервицит
о
0
01 о
а
О) 1=1 о
(Я
РЭ
а к
п>
а
ра Ю В
Ъ ^
о И
а
о К
а
п> «
а я к
ИФА:
• ЦМВ
Ф ВПГ
• ВЭБ
ИФА:
ЦМВ ВПГ
ПЦР
цервикапьный канал ЦМВ
положительный результат
£
рэ
а
к е- п> о 1
н _^
1 е а
' § о н П>
к а ТЗ ЙЗ а
& а
п> !*3
я
а
а
а
иммунотерапия
Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1386. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88
Оглавление диссертации Гайда, Оксана Владимировна :: 2009 :: Ростов-на-Дону
Оглавление.
Список сокращений.
Введение.
Глава 1. Гестоз и персистируюгцая вирусная инфекция, как проявления 10 синдрома системного воспалительного ответа (литературный обзор)
1.1 Современные представления об этиологии и патогенезе 10 гестоза
1.2.Влияние вирусной инфекции на развитие осложнений 19 перинатального периода
1.3. Шейки матки, как один из естественных барьеров на пути 28 распространения инфекции
Глава 2. Материалы и методы исследования.
2.1. Объем исследования.
2.2.0бщая характеристика пациенток.
2.3. Программа и методы исследования.
2.3.1. Ультразвуковая диагностика
2.3.2. Регистрация маточно-плацентарного и плодового кровотока
2.3.2.Кардиотокографическое исследование плода
2.3.4. Бактериоскопическое исследование.
2.3.5.Вирусологические, молекулярно-биологические и 48 иммунологические методы исследования
2.3.6. Цитологическое исследование шейки матки
2.3.7. Патоморфологическое исследование.
2.3.8. Методы статистической обработки результатов.
Глава 3 Управляемые и неуправляемые патогенетические механизмы 55 развития гестоза и их роль в перинатальных исходах
3.1. Факторы риска развития гестоза
3.2. Оценка адаптационных возможностей системы «мать- 84 плацента-плод» при гестозе.
Глава 4. Вирусная инфекция и гомеостаз системы «мать-плацентаплод».
4.1. Роль вирусной инфекции в развитии гестоза и исходах для плода
4.2. Роль влагалищного и цервикального барьера в развитии 121 перинатальной патологии
4.3. Роль вирусной инфекции в повреждении структуры плаценты
4.4.Возможности ранней диагностики угрожающего состояния 149 плода при гестозе
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Гайда, Оксана Владимировна, автореферат
Несмотря на многолетние и многочисленные исследования, на сегодняшний день в проблеме гестоза остается много «белых пятен». Гестоз встречается у 6-8% беременных в развитых странах и превышает 20% в развивающихся. В России, несмотря на наблюдающееся в последнее десятилетие снижение абсолютного числа родов, частота гестоза от года в год увеличивается и достигает 16-21% (JI.E Мурашко, 2003; И.С.Сидорова, 2003; В.Н.Серов, 2003; М.А.Репина, 2005; Э.К.Айламазян, 2008).
В настоящее время гестоз рассматривается как системное заболевание, характеризующееся эндотелиальной дисфункцией, вазоспазмом, активацией окислительных и дефицитом антиоксидантных механизмов, гиперлипидемией и гиперкоагуляцией и представляет собой проявление системного воспалительного ответа организма (И.Д.Медвинский, 2000, В.Н.Серов, 2001; Hubel С.A. et al., 1996; Jauniaux Е. et al., 2000; Redman C.W.G., Sargent I.L., 2003). Воспалительный ответ не является специфичным и может стимулироваться любой формой повреждения ткани и иммунными конфликтами (А.Д.Макацария, 2006).
В норме в организме поддерживается баланс про- и противовоспалительных медиаторов. При синдроме системного воспалительного ответа в результате массивной агрессии повреждающего фактора происходит неконтролируемая избыточная активация провоспалтельных агентов, которые запускают целый каскад реакций, влекущих за собой генерализованное повреждение тканей и развитие полиорганной недостаточности. Повреждению подвержены как сосуды организма матери, так и сосуды фетоплацентарной системы.
Появились работы, рассматривающие взаимосвязь гестоза с вирусными инфекциями (Н.В. Долгушина, А.Д Макацария, 2004; Herrera JA et al., 2001; Trogstad LI et al., 2001; Arechavaleta-Velasco F et al., 2002; Von Dadelszen P et al., 2002;). Системное поражение эндотелия сосудов играет решающую роль как при гестозе, так и при инфекции. Кроме того, ранее было доказано, что гестоз ассоциирован с наличием инфекции нижнего полового тракта (И.О.Буштырева, А.Э.Мационис, А.С.Фильченко, 2004). В связи с этим, мы предполагаем, что уточнение роли персистирующей вирусной инфекции и значение её локализации в развитии синдрома системного воспалительного ответа при гестозе, а также в формировании адаптационных возможностей плода и новорожденного, позволит прогнозировать тяжесть течения, оптимизировать алгоритм ведения беременных с гестозом средней и тяжелой степени тяжести и улучшить перинатальные исходы.
Целью работы явилась оценка роли вирусной инфекцией в развитии системного воспалительного ответа у пациенток с гестозом и её влияния на перинатальные исходы
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Установить наиболее значимые факторы риска в развитии и прогрессировании системного воспалительного ответа при гестозе.
2. Оценить влияние персистирующей вирусной инфекции на возникновение и течение гестоза.
3. Уточнить влияние персистирующей вирусной инфекции на реализацию исходов беременности и родов для матери и плода при гестозе.
4. Определить роль персистирующей цитомегаловирусной инфекции в развитии перинатальной патологии у плода и новорожденного при гестозе.
5. Выявить доступный и информативный маркер, позволяющий прогнозировать исходы для плода при гестозе.
Научная новизна работы
Впервые показано, что персистирующая вирусная инфекция влияет на сроки начала, степень прогрессирования, выраженность клинических проявлений гестоза и сроки родоразрешения.
Впервые уточнено, что вирусная инфекция, вызывая системное повреждение эндотелия, приводит к нарушению I и II волн инвазии цитотрофобласта, развитию гестоза, расстройству созревания ворсин, кровообращения, прогрессированию инволютивно-деструктивных изменений, и влияет на исходы как для матери, так и для плода.
Впервые выявлена зависимость между наличием персистирующей цитомегаловирусной инфекции и нарушением барьерной функции шейки матки, распространением воспалительного процесса в фетоплацентарном комплексе и синдромом задержки развития плода.
Практическая значимость работы
Предложен комплексный подход к прогнозированию тяжести течения гестоза, исходов для матери и плода и разработан клинико-диагностический алгоритм профилактики гестоза, позволяющий снизить частоту тяжелых форм гестоза и улучшить перинатальные исходы.
Разработан новый доступный и информативный маркер, позволяющий прогнозировать исходы для плода при гестозе (заявка на оформление патента №2009120957)
Внедрение результатов работы в практику
Результаты исследования внедрены в работу отделения патологии беременности родильного дома ГУЗ ОБ №2.
Основные положения диссертационной работы используются в лекционном материале тематических и сертификационных циклов, проводимых на кафедре акушерства и гинекологии №3 ФПК и ППС ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.
Основные положения, выносимые на защиту
1. У беременных с гестозом к значимым факторам риска, влияющим на развитие и течение системного воспалительного ответа, относятся экстрагенитальная патология (заболевания сердечнососудистой и мочевыделительной системы) и вирусные инфекции, главным образом, ВПГ, ЦМВ, ВЭБ.
2. Сроки начала, степень прогрессирования, выраженность клинических проявлений гестоза и сроки родоразрешения находятся в прямой ассоциативной зависимости с персистирующей вирусной инфекцией.
3. Вирусная инфекция, вызывая системное повреждение эндотелия, приводит к нарушению I и II волн инвазии цитотрофобласта, развитию гестоза, расстройству созревания ворсин, кровообращения, прогрессированию инволютивно-деструктивных изменений, и влияет на исходы как для матери, так и для плода.
4. Наличие персистирующей цитомегаловирусной инфекции приводит к нарушению барьерной функции шейки матки и имеет прямую ассоциативную связь с распространением воспалительного процесса в фетоплацентарном комплексе и с синдромом задержки развития плода.
5. Доступными и информативными маркерами, позволяющими прогнозировать исходы для плода при гестозе, являются воспалительные изменения в цитограмме шейки матки, что подтверждается наличием обратной ассоциативной связи с ростом и массой плода, оценкой по шкале Апгар на 1-ой и 5-ой минутах.
Апробация работы
Основные положения работы представлены на IX Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007), на II Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы» (Москва, 2009),. научно-практической конференции «Преждевременные роды. Недоношенный ребенок» (Ростов-на-Дону, 2007), научно-практической конференции «Проблемы репродуктивного здоровья женщин» (Ростов-на-Дону, 2008), на 62-ой Итоговой научной конференции студентов, молодых ученых и специалистов (Ростов-на-Дону, 2008).
Апробация работы проведена на научной конференции кафедры акушерства и гинекологии №3 ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета 02.06.2009года. По результатам выполненных исследований опубликовано 15 печатных работ, из них 3 в журналах, рецензируемых ВАК.
Объем и структура работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав с результатами собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 198 страницах компьютерного текста, содержит 60 таблиц, 27 рисунков. Список литературы включает в себя 195 литературных источников, в том числе 120 отечественных и 75 зарубежных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Синдром системного воспалительного ответа при гестозе и роль вирусной инфекции в его инициации"
Выводы
1. У беременных с гестозом к значимым факторам риска, влияющим на развитие и течение системного воспалительного ответа, относятся экстрагенитальная патология (заболевания сердечно-сосудистой и мочевыделительной системы) и вирусные инфекции, главным образом, ВПГ, ЦМВ, ВЭБ.
2. Сроки начала (г=0,46; р<0,001), степень прогрессирования (г=0,60; р<0,001), выраженность клинических проявлений гестоза (г=0,60; р<0,001) и сроки родоразрешения (г=0,48; р<0,001) находятся в прямой ассоциативной зависимости с персистирующей вирусной инфекцией.
3. Персистирующая вирусная инфекция, вызывая системное повреждение эндотелия, приводит к нарушению I и II волн инвазии цитотрофобласта, развитию гестоза, расстройству созревания ворсин, кровообращения, прогрессированию инволютивно-деструктивных изменений в плаценте и влияет на исходы как для матери, так и для плода.
4. Наличие персистирующей цитомегаловирусной инфекции приводит к нарушению барьерной функции шейки матки и имеет прямую ассоциативную связь с распространением воспалительного процесса в фетоплацентарном комплексе и с синдромом задержки развития плода.
5. ' Доступными и информативными маркеры, позволяющими прогнозировать исходы для плода при гестозе являются воспалительные изменения в цитограмме шейки матки, что подтверждается наличием обратной ассоциатвной связи с ростом (г=0,27; р<0,05) и массой плода (г=0,28; р<0,05)., оценкой по шкале Апгар на 1-ой (г=0,27; р<0,05) и 5-ой минутах (г=0,32; р<0,01).
Практические рекомендации
1. При возникновении и прогрессировании гестоза рекомендуется обследование на вирусные инфекции (ВПГ, ЦМВ, ВЭБ) с целью уточнения реактивации вирусного процесса и решения вопроса о проведении иммунотерапии.
2. У беременных группы высокого риска по развитию гестоза (пациентки с экстрагенитальными заболеваниями и выявленной вирусной инфекцией) с целью прогнозирования исходов для плода рекомендовано цитологическое исследование шейки матки.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Гайда, Оксана Владимировна
1. Абрамченко В.В. Клиническая перинатология / В.В. Абрамченко, Н.П. Шабалов. Петрозаводск: ИнтелТек, 2004 — 424с.
2. Айламазян Э.К. Гестоз: теория и практика / Э.К. Айламазян, Е.В. Мозговая М.: МЕДпресс-информ, 2008 - 272с.
3. Аккер JI.B. Показатели оксидантного и антиоксидантного стресса у беременных с гестозом / JI.B. Аккер, Б.Я. Варшавский, С.А. Ельчанинова и др. // Акуш. и гин. 2000. - № 4. - С. 17-20.
4. Анастасьева В.Г. Механизмы развития некоторых осложнений беременности и репродуктивных потерь у женщин с генитальной инфекцией / В.Г. Анастасьева. Томск: Б.и., 1999. — 63 с.
5. Анастасьева В.Г. Морфофункциональные нарушения фетоплацентарного комплекса при плацентарной недостаточности / Анастасьева В.Г. Новосибирск, 1997. - 506 с.
6. Анкирская A.C. Микроэкология влагалища и профилактика акушерской патологии / A.C. Анкирская // Consilium-Medicum. Гинекология. 1999. - Т. 1, № 3.
7. Аржанова О.Н. Плацентарная недостаточность: диагностика и лечение / О.Н. Аржанова, Н.Г. Кошелева, Г.Л. Громыко и др.;под ред. Э.К. Айламазяна. СПб.: ООО «Издательство H-JI», 2001. -32 с.
8. Бахтина Т.П. Перекисное окисление липидов и эндотоксемия при позднем токсикозе беременных / Т.П. Бахтина, Горбачев В.И. //Эфферент. тер. 2001. - Т.7, №1. - С. 10-13.
9. Башмакова Н.В. Методологические подходы к оценке тяжести гестоза / Н.В. Башмакова, И.Д. Медвинский JI.H. , Юрченко, О.Ю. Севостьянова// Акуш. и гин. 1998. -№5.-С. 32.
10. Безногценко Г.Б. Внутриутробные инфекции (вопросы диагностики и врачебной тактики). / Г.Б. Безнощенко, Т.И. Долгих, Г.В. Кривчик -Н.Новгород "НГМА", 2003. 88 с.
11. Бурлев В.А. Свободнорадикальное окисление в системе мать-плацента-плод при акушерской патологии: автореф. дис. . д-ра. мед. наук / В.А. Бурлев. М., 1992. - 50 с.
12. Бурлев В.А. Биохимический мониторинг в комплексной диагностике хронической плацентарной недостаточности / В.А. Бурлев, З.С. Зайдиева, C.B. Павлович, E.H. Коноводова // Материалы II Рос. Форума «Мать и дитя». — М., 2000. С. 25-27.
13. Бурлев В.А. Клинико-диагностическое значение определения фактора роста плаценты у беременных с хронической плацентарной недостаточностью / В.А. Бурлев, З.С. Зайдиева, B.JI. Тютюнник // Проблемы репродукции. 2001. - №5. - 31-34.
14. Буштырев В.А. Иммуноглобулины в лечении внутриутробных инфекций у недоношенных новорожденных: автореф. дис. . канд. мед, наук / В. А. Буштырев. — М., 2005. 23 с.
15. Буштырева И.О. Клинико-диагностические стандарты в акушерстве: методические указания / И.О. Буштырева, В.Е. Радзинский. Ростов н/Д., 2005. - С. 28-31.
16. Васильева З.Ф. Иммунологические основы акушерской патологии / З.Ф. Васильева, В.Н. Шабалин М., 1989. - 320 с.
17. Венцова Н.С. Роль метаболического статуса в формировании плацентарной недостаточности и обоснование рациональных методов её фармакотерапии: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.С.Венцова. М., 2003. - 22с.
18. Ветров В.В. Влияние детоксикационной терапии на состояние фетоплацен-тарной системы при гестозе, развившемся на фоне хронического пиелонефрита / В.В. Ветров // Акуш. и гин. 2000. - №4. - С. 55-57.
19. Ветров В.В. Гестоз с почечной недостаточностью: вопросы патогенеза, клиники и лечения: Автореф. дис. .докт.мед.наук. / В.В. Ветров С.-Пб.,1995. -32с.
20. Ветров В.В. Экстрагенитальные заболевания и гестоз / В.В. Ветров // Акуш. и гин. 2001. - №4. - С.7-9.
21. Ветров В.В. Синдром эндогенной интоксикации при позднем гестозе (обзор литературы) /В.В. Ветров, Г.К. Бутаев // Журнал акушерства и женских болезней. -2000. Т.ХЫХ. - выпуск 3. - С. 83-88.
22. Глуховец Б.И. Патоморфологическая диагностика ранних самопроизвольных выкидышей: учебное пособие / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец. СПб.: ГРААЛЬ, 1999. - 96 с.
23. Глуховец Б.И. Патология последа / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец. СПб.: ГРААЛЬ, 2002. - 488 с.
24. Глуховец Б.И. Восходящее инфицирование фето-плацентареной системы / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец. М.: МЕДпрес - информ, 2006. - 240 с.
25. Говалло В.И. Иммунология репродукции / Говалло В.И. М. Медицина, 1987. - 304 с.
26. Гуртовой Б.Л. Внутриутробная бактериальная и вирусная инфекция плода и новорожденного. / Б.Л. Гуртовой, A.C. Анкирская, Л.В. Ванько, Н.И. Бубнова // Акушерство и гинекология. 1994. - №4. - С. 20-26.
27. Гусакова Н.С., Петухова Г.С., Фокинеа Т.А., Панина О.Б. Физиологические особенности эктоцервикса в процесса беременности / Н.С. Гусакова, Г.С. Петухова, Т.А. Фокинеа, О.Б. Панина // Российский вестник акушера-гинеколога. 2006. - №5 -С.4-7.
28. Львов Д.К. Диагностика инфекций, вызванных вирусом Эпштейна—Барр и цитомегаловирусом в гематологическом стационаре / Д. К. Львов // Актуальные проблемы герпесвирусных инфекций. — М., 2004. — С. 94—106.
29. Додхоева М.Ф. Особенности клинического течения заболеваний мочевыводящих путей у беременных с дефицитом массы тела / М.Ф. Додхоева, З.М. Исмаилова, Х.К. Бобоева // Доклады Академии наук Республики Таджикистан. Душанбе, 2009.- Т.52, №3. - С.146-151.
30. Долгушина Н.В. Вирусные инфекции у беременных. / Н.В. Долгушина, А.Д. Макацария М.: Триада-Х, 2004. - 144 с.
31. Евсюкова И.И. Роль инфекционного фактора в развитии перинатальной патологии плода и новорожденного / И.И. Евсюкова//Вестн. Рос. асе. акуш.-гин. 1997. - №4.-С. 24-27.
32. Железнов Б.И. Структурные и гистохимические изменения плаценты при позднем токсикозе беременных / Б.И. Железнов // Акуш. и гин. — 1981. №3. - С.13-16.
33. Зайдиева З.С. Патоморфологические изменения в последе при генитальной герпетической инфекции / З.С. Зайдиева, В.Л.
34. Тютюнник, O.B. Данченко // Вест. Рос. ассоц. акуш. —гинек. 1999. -№1.-С. 23-25.
35. Зайдиева З.С. Морфологические особенности плацентитов герпетической этиологии / З.С. Зайдиева, Н.И. Бубнова, B.JI. Тютюнник, Н.В. Орджоникидзе // Журнал акуш. и женских болезней. 1998. - Спец. выпуск. - С. 49-50.
36. Зайдиева З.С. Профилактика плацентарной недостаточности при герпетической инфекции /З.С. Зайдиева, Н.В. Орджоникидзе, B.JI. Тютюнник, С.Г. Цахилова, Т.Э. Акопян // Журнал акуш. и женских болезней. Спец. выпуск. - 1998. - С. 159-160.
37. Зайдиева З.С. Клинико-морфологические параллели фетоплацентарного комплекса при герпетической инфекции у беременных / З.С. Зайдиева, B.JI. Тютюнник, Н.В. Орджоникидзе, Н.И. Бубнова // Вестн. Рос. асе. акуш.-гин. 1999. - №2. - С. 27-30.
38. Зайнулина М.С. Эндотелиальная дисфункция и ее маркеры при гестозе / М.С. Зайнулина, H.H. Петрищев// Журнал акушерства и женских болезней. 1997. - №1. - С. 59-62.
39. Зильбер А.П. Акушерство глазами анестезиолога. "Этюды критической медицины". / А.П. Зильбер, Е.М. Шифман -Петрозаводск: Издательство ПТУ, 1997. 397с.
40. Зароченцева Н.В. Особенности местного иммунитета шейки матки и беременность / Н.В. Зароченцева //Российский вестник акушера-гинеколога 2007 - №1. - С19-22.
41. Исаков В. А. Герпесвирусные инфекции человека: Руководство для врачей. / В.А. Исаков, Е. И. Архипова, Д. В. Исаков. — СПб., 2006.
42. Козлова В.А. Структурные основы компенсаторно-приспособительных возможностей тканей плаценты в условияхпатологии и эксперимента: автореф. дис. . канд. мед. наук / В.А. Козлова. — Оренбург, 2002. 18 с.
43. Колгушкина Т.Н. Диагностика состояния фетоплацентарной системы: метод, рекомендации / Т.Н. Колгушкина, С.Д. Шилова. -Минск, 2007. 25 с.
44. Крукиер И.И. Динамика цитокинов в разные сроки развития плаценты при физиологической и осложненной беременности / И.И. Крукиер // Вопр. биол. мед. фарм. хим. — 2005. №1. - С. 18 — 21.
45. Крыжановская И.О. Фетоплацентарная недостаточность: метод, пособие / И.О. Крыжановская, С.С.Заяц, М.П. Курочка и др. -Ростов н/Д., 2003. 80 с.
46. Кузьмин В.Н. Вирусные инфекции и беременность. / В.Н. Кузьмин, Л.В. Адамян. М.:Дипак, 2005. - 176 с.
47. Кулаков В.И. Руководство по безопасному материнству / В.И, Кулаков, В.Н. Серов, Ю.И. Браршиев и др. М.: Триада-Х, 1998.-С. 319-344.
48. Кулаков В.И. Плацентарная недостаточность и инфекция / В.И. Кулаков, Н.В. Орджоникидзе, В.Л. Тютюнник. — М., 2004. -494 с.
49. Кустаров В.Н. Гестоз: патогенез, симптоматика, лечение. / В.Н. Кустаров, В.А. Линде. СПб.: Гиппократ, 2000, - 160 с.
50. Ледина A.B. Энтеровирусные инфекции и их роль в этиологии невынашивания беременности / A.B. Ледина //. Гинекология, 2000.-№ 4. С. 118—121.
51. Лозовская Л.С. Значение вертикальной передачи энтеровирусов в эпидемиологии врожденных вирусных инфекций / Л.С. Лозовская, Э.А. Хелленов, Е.А. Шумская и др. //Акуш. и гинек., 1995.- №6. С. 26—30.
52. Львов Д.К. Медицинская вирусология. / Д.К. Львов. -М.,МИА, 2008.-656с.
53. Макаров И.О. Состояние фе-топлацентарной и иммунной систем при высоком риске внутриутробного инфицирования / И.О. Макаров, И.С Сидорова., H.A. Матвиенко, А.Б. Эдокова // Материалы II Рос. форума "Мать и дитя", Москва. 18-22 сентября 2000. - С. 86.
54. Макаров И.О. Современный взгляд на патогенез фетоплацентарной недостаточности при гестозе / И.О. Макаров, И.С. Сидорова // Мать и дитя: материалы VII Рос. форума. М., 2005.-С.134.
55. Макаров О.В. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет / Макров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Ганковская O.A. М.:ГЭОТАР-Медиа, 2007.- 176 с.
56. Макацария А.Д. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве. / А.Д.Макацария, В.О.Бицадзе, С.В.Акиныпина М.:МИА, 2006.- 448 с.
57. Малашенкова И. К. Клинические формы хронической Эпштейн—Барр-вирусной инфекции: вопросы диагностики и лечения / И.К. Малашенкова, H.A. Дидковский, Ж.Ш. Сарсания, М.А. Жарова, и др. //Лечащий Врач. 2003. - №9. - С.22-36.
58. Медвинский И.Д. Синдром системного воспалительного ответа при гестозе / И.Д. Медвинский // Вестник интенсивной терапии. 2000. - №1. - С. 21-24.
59. Мельникова В.Ф. Инфекционные плацентиты, особенности плаценты как иммунного барьера / В.Ф. Мельникова // Арх.пат. -1993.-Т. 55, №5.-С. 78-81.
60. Меркулов Г.А. Курс патологической техники./ Г.А. Меркулов. Л.: Медицина, 1969. - 405с.
61. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод: рук. для врачей / А.П. Милованов. М.: Медицина, 1999. - 448 с.
62. Милованов А.П. Плацента-регулятор гемостаза / А.П. Милованов, П.А. Кирющенков, Р.Г. Шмаков и др. // Акуш. и гин. -2001. -№3.~ С. 3-5.
63. Милованов А.П. Анализ причин материнской смертности: руководство для врачей / А.П. Милованов. М.:МДВ, 2008. - 228 с.
64. Мурашко JI.E. Плацентарная недостаточность. Актуальные вопросы патологии родов, плода и новорожденного: Пособие для врачей./ Мурашко JI.E. М., 2003. - 141с.
65. Мыльникова И.В. Патология гестационного периода и перинатальная смертность / И.В. Мыльникова // Бюл. СО РАМН. -2000. №2.-С. 83-85.
66. Нецеевская М.А. Клинико-иммунологические критериипрогнозирования гестоза: Автореф. дис.канд.мед.наук ./ М.А.
67. Нецеевская. Москва. - 2000. - 34 с.
68. Пальчик А.Б. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных. /А.Б. Пальчик, Н.П. Шабанов. — М.:МИА, 2009. 256 с.
69. Пальцев М.А. Иммунологические аспекты материнско-плодовых взаимоотношений / М.А. Пальцев, И.Н. Волощук, Е.М. Демидова, A.B. Мещерякова, В.Б. Носов // Вестн. Рос. АМН -1999. №5.-С. 32-36.
70. Попков С. А. Механизмы иммунологической защиты цервикального канала / С.А. Попков, С.М. Чибисов, Д.А. Пустовалова, A.B. Попкова и др. //Вестник РУДН. 2007. - №1. -С.10-16.
71. Пустотина O.A. Диагностика внутриутробной инфекции (компоненты последа и амниотической жидкости) / O.A. Пустотина // Акуш. и гинек. — 1999. №4. - С.3-5.
72. Радзинский В.Е. Плацентарная недостаточность при гестозе / В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц // Акуш. и гин. 1999. - №1. - С. 11-16.
73. Радзинский В.Е. Биохимия плацентарной недостаточности: монография / В.Е. Радзинский, П.Я. Смалько. — 3-е изд., расш. и доп. М.: Изд-во РУДН, 2001. - 273 с.
74. Радзинский В.Е. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности: монография / В.Е. Радзинский, А.П. Милованов. М.: Изд-во МИА, 2004. - 393 с.
75. Радзинский В.Е. Ранние сроки беременности: монография /
76. B.Е. Радзинский, A.A. Оразмурадов. — М.: StatusPraesens., 2009.
77. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. / О.Ю. Реброва. М.: Медиа Сфера, 2002. - 305 с.
78. Репина М.А. Гестоз как причина материнской смертности / М.А. Репина // Журнал акушерства и женских болезней. 2000. -Том XLIX. - Выпуск 3. - С. 11-18.
79. Репина М.А. Ошибки в акушерской практике. / М.А. Репина. Ленинград: Медицина, 1988.-248 с.
80. Репина М.А. Коррекция нарушений гемостаза при беременности, осложненной гестозом / М.А. Репина, Т.М. Корзо, Л.П Папаян., Г.А. Красовская и др. //Акуш. и гин. 1998. - №5.1. C. 38-45.
81. Репина М.А. Преэклампсия и материнская смертность. / М.А. Репина. СПб.: МАЛО, 2005. - 208 с
82. Русакевич П.С. Заболевания шейки матки у беременных: диагностика, лечение, мониторинг, профилактика. / П.С. Русакевич, Т.М. Литвинова. М.:МИА, 2006. - 144 с.
83. Савельева Г.М. Плацентарная недостаточность / Г.М.
84. Савельева, M.B. Федорова, П.А. Клименко, Л.Г. Сичинава. М.: Медицина, 1991.-272 с.
85. Савельева Г.М. Современные проблемы этиологии, патогенеза, терапии и профилактики гестозов / Г.М. Савельева, Р.И. Шалина // Акуш. и гин. 1998. - №5. - С. 6-9.
86. Сенчук АЛ. Перинатальные инфекции. / А. Я. Сенчука, 3. М Дубоссарской. М.:МИЛ, 2005.-318с.
87. Серов В.Н. Гестоз болезнь адаптации / В.Н. Серов, Н.М. Пасман, Ю.И. Бородин, А.Н. Бурухина. - Новосибирск: РИПЭЛ плюс, 2001.-208 с.
88. Серов В.Н. Диагностика и терапия плацентарной недостаточности / В.Н. Серов // Рус. Мед. журн. 2002. - Т. 10, №7. - С. 340-343.
89. Серов В.Н. Плацентарная недостаточность в клинике невынашивания беременности / В.Н. Серов, В.М. Сидельникова, A.A. Агаджанова, Н.К. Тетруашвили // Рус. мед. журн. 2003. -T.l 1, №16. - С. 340-343.
90. Серов В.Н. Клинико-морфологические аспекты внутриутробной герпетической и цитомегаловирусной инфекции / В.Н. Серов, В.Н. Кузьмин, B.C. Музыкантова, Т.Е. Семенова и др. // Журнал акуш. и женских болезней. Спец. выпуск. - 1998. - С. 142-143.
91. Серов В.Н. Перинатальные исходы у беременных с инфекционными заболеваниями и плацентарной недостаточностью / В.Н. Серов, B.JL Тютюнник, В.В. Зубков, З.С. Зайдиева // Акуш. и гин. 2002. - №3. - С. 16-21.
92. Сидельникова В.М, Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова. М.: Триада-Х, 2002. — 304 с.
93. Сидельникова В.М. Привычное невынашивание и персистирующая вирусная инфекция / В.М. Сидельникова // Российский медицинский журнал. 1999. - № 4. - с.3-8.
94. Сидорова, И.С. Биофизический профиль плода при гестозе / И.С. Сидорова, И.О. Макаров, A.A. Блудов // Рос. вестн. перинат. и педиатр. 1999. - № 1. - С. 14-20.
95. Сидельникова В.М. Тактика ведения женщин с привычным невынашиванием беременности и хронической энтеровирусной инфекцией / В.М. Сидельникова, A.B. Ледина // Гинекология — 2000.-№3-С.72—76
96. Сидорова И.С. Фетоплацентарная недостаточность. Клинико-диагностические аспекты / И.С.Сидорова, И.О. Макаров. М.: Знание-М, 2000. - 127 с.
97. Сидорова И.С. Гестоз / И.С.Сидорова. — М.: Медицина, 2003. -416 с.
98. Ситарская М.В. Состояние вегетативной нервной системы у беременных с поздним гестозом: Автореф. дис. . канд.мед.наук. / М.В. Ситарская. Казань. - 1998. - 22 с.
99. Стрижаков А.Н. Гестоз: клиника, диагностика, акушерская тактика и интенсивная терапия / Стрижаков А.Н., Давыдова А.И., Мусаева З.М. М.: ИнфорМед, 2007. - 79 с.
100. Сухих Г.Т. Иммунология беременности. / Г.Т.Сухих, JI.B. Ванько // М.: Издательство РАМН, 2003. - 400 с.
101. Тареева Т.Г. Перинатальные аспекты смешанной урогенитальной инфекции (патогенез, прогнозирование, профилактика): автореф. дис. .докт. мед. наук. / Т.Г. Тареева. — М., 2000.- 44с.
102. Токова 3.3. Материнская смертность при гестозе /3.3. Токова, О.Г. Фролова//акуш. и гин.-1998.-№5.-С. 9-11.
103. Токова 3.3., Фролова О.Г. Эпидемиология позднего гестоза в РФ / 3.3. Токова, О.Г. Фролова // Между нар. симпозиум "Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики гестоза". Москва, 1998. - С. 10-11.
104. Фильченко A.C. Роль условно-патогенной микрофлоры влагалища в формировании репродуктивных потерь у беременных с гестозом: дис. . канд.мед.наук / A.C.Фильченко . Ростов н/Д., 2004.-214
105. Фролова О.Г. Новые методы анализа и оценки репродуктивных потерь/ О.Г.Фролова, Т.Н. Пугачева, C.B. Глиняная, В.В. Гудимова // Вестник акушера-гинеколога. 1994. -№2.-С. 7-11.
106. Фролова О.Г. Материнская смертность в Российской Федерации в 1995 г / О.Г. Фролова // Акуш. и гин. 1997. - №6. -С. 55-57.
107. Фролова О.Г., Бурдули Г.М. "Причины и технология анализа репродуктивных потерь /Фролова О.Г., Бурдули Г.М. Триада-Х2008, 128
108. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки матки. / O.K. Хмельницкий. -СПб., 2000.-с 108
109. Цинзерлинг В.А. Внутриутробные инфекции (частота и диагностика) / В.А. Цинзерлинг, Н.П. Шабалов // Архивпатологии. 1992. - №1. - С. 24-30.
110. Циизерлииг В.А. Перинатальные инфекции (Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений). / В.А. Цинзерлинг, В.Ф. Мельникова. СПб.: Элби СПб, 2002. - 352 с.
111. Цхай В.Б. Перинатальные аспекты хронической фетоплацентарной недостаточности при внутриутробном инфицировании: Автореф. дис. .докт.мед.наук./В.Б. Цхай. -Томск. 2000. - 39 с.
112. Шабалов Н.П. Проблемы классификации внутриутробных инфекций / Н.П. Шабалов.//Педиатрия. 2000. - №1. - С. 87-91.
113. Шабалов Н.П. Детские болезни. (В 2-х т.)/ Н.П. Шабалов М., 2009.-928 с.
114. Шалина Р.И. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, профилактики и терапии ОПГ-гестозов: Автореф. дис. докт.мед.наук./Р.И. Шалина. М.,1995.-5 1 с.
115. Шалина Р.И. Профилактика, ранняя диагностика, лечение позднего токсикоза беременных и реабилитационные мероприятия после родов /Р.И. Шалина//Акуш. и гин. 1990.-№3.-С.73-77.
116. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. М.: Триада, 2008. - 816 с.
117. Шифман Е.М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром./ Е.М. Шифман. Петрозаводск: Изд-во «ИнтелТек», 2002. - 342 с.
118. Шварцман Я.С. Местный иммунитет. / Я.С. Шварцман, Л.Б. Хазенсон. Л: Медицина, 1978.-224 с.
119. Ahmad S. Elevated placental soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 inhibits angiogenesis in preeclampsia / S. Ahmad, A. Ahmed // Circ, Res. 2004. - Vol. 95. - P. 884-891.
120. Arnholdt H. Proliferation of villous trophoblast of the human placenta in normal and abnormal pregnancies / H. Amholdt, F. Meisel, K. Fandrey, U. Lohrs // Virchows Arch. B. Cell. Pathol. 1991. - Vol. 60.-P. 365-372.
121. Arechavaleta-Velasco F. Adeno-assosiated virus (AAV-2) causes trophoblast dysfunction and placental AAV-2 infection is associated with preeclampsia / F. Arechavaleta-Velasco; Y. Ma; J. Zhang; et al. // Am J Pathol. 2006. - Vol.168, N 6.- P. 1951-1959.
122. Balderas-Peña L.M. The HELPP syndrome—evidence of a possible systemic inflammatory response in pre-eclampsia? /L.M. Balderas-Peña; J.L. Canales-Muñoz; J. Angulo-Vázquez et al. //Ginecol Obstet Méx. 2002.- Vol. 70 - P.328-37.
123. Benirschke K. Pathology of the Human Placenta. / K. Benirschke, P. Kaufmann.- Springer-Verlag, New York, 1995.
124. Bernheim J. Hypertension in pregnancy clinical conference. / J. Bernheim // Nephron. 1997. - Vol. 76, N 3. - P. 254 - 263.
125. Boggess K.A. Maternal periodontal disease is associated with an increased risk for preeclampsia / K.A. Boggess, S. Lieff, A.P. Murtha, et al.// Obstet. Gynecol. 2003. - Vol. 101. - P. 227-231.
126. Brown D.W. Pre-eclampsia: a mistake of trophoblastic cells for tumor cells? / D.W Brown. //Med. Hypotheses. 1999. - Vol. 53,N 2. -P. 124-126.
127. Burk M.R. Severely reduced presence of tissue macrophages in the basal plate of pre-eclamptic placentae / M.R. Burk, C. Troeger, R Brinkhaus. et al.// Placenta. 2001. - Vol. 22, N 4. - P. 309 - 316.
128. Burton G.J. Hypoxia-reoxygenation; a potential source of placental oxidatives stress in normal pregnancy and preeclampsia / G.J. Burton, T.H. Hung // Fetal Matern. Med. Rev. 2003. - Vol. 14. - P. 97-117.
129. Carreiras M. Preeclampsia: a multifactorial disease resulting from the interaction of the feto-maternal HLA genotype and HCMV infection / M. Carreiras; S. Montagnani; Z. Layrisse // Am. J. Reprod .Immunol. 2002.-Vol. 48, N 3. - P. 176-83.
130. Chappell L.C. Effects of antioxidants on the occurrence of preeclampsia in women at increased risk: a randomised trial / L.C. Chappell, P.T. Seed, A.L Briley., et al. // Lancet 1999. - Vol. 354. -P. 810-816.
131. Chappell L.C. A longitudinal study of biochemical variables in women at risk of preeclampsia / L.C Chappell., P.T. Seed, A. Briley et al.// Am. J. Obstet. Gynecol. 2002a. - Vol.187. - P. 127-136.
132. Choy J.C. Coxsackievirus B3 infection compromises endothelial-dependent vasodilation of coronary resistance arteries / J.C. Choy; A.H. Lui; F. Moien-Afshari et al. //J. Cardiovasc.Pharmacol. 2004 — Vol. 36.-P.100-103.
133. Brander C. Modulation of host immune responses by clinically relevant human DNA and RNA viruses / C.Brander, B. D Walker //Current Opinion in Microbiology 2000.-Vol. 3.- P.379-386.
134. Conrad K.P. Placental Cytokines and the pathogenesis of preeclampsia/ K.P. Conrad, D.F. Benyo // Amer. J. Reprod. Immunol. 1998. - Vol. 40, N 2. - P. 102-111.
135. Dekker G.A. Etiology and pathophysiology of preeclampsia / G.A. Dekker // Gbl. Gynecol. -1994. Vol. 116, N 2. - P. 57-60.
136. Del Gobbo V. The immunosuppressive cytokines influence the fetal survival in patients with pregnancy-induced hypertension / V. Del Gobbo, M.G. Giganti, R. Zenobi et al. // Am. J. Reprod. Immunol. -2000. Vol. 44, N4. - P. 214 - 221.
137. Demir R. Fetal vasculogenesis and angiogenesis in human placental villi / R. Demir, P. Kaufmann, M Castellucci. et al // Acta Anatom. 1989. - Vol. 136, N 3. - P. 190 - 203.
138. Dudley D.J. Regulation of decidual cell chemokine production by group B streptococci and purified bacterial cell wall components / D.J Dudley., S.S. Edwin, J. Van Wagoner et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 177, N 3. - P. 666 - 672.
139. Erel C.T. Apoptosis in the placenta of pregnancies complicated with IUGR / C.T. Erel, B. Dane, Z. Calay et al. // Int. J. Gynaecol. Obstet.-2001.-Vol. 73, N3.-P. 229-235.
140. Faulkner G.C. A The ins and outs of EBV infction / C.F. Glenda, A.S. Krajewski, D.H. Crawford// Trends in Microbiology.- 2000. -Vol.8.-P.185-189.
141. Ferre F. Regulation of fetal placental circulation / F. Ferre // Gynecol. Obstet. Fertil. 2001. - Vol. 29, N7-8.-P. 512-517.
142. Fiore G. Endothelin-1 Triggers Placental Oxidative Stress Pathways: Putative Role in Preeclampsia / G. Fiore, P. Florio, L. Micheli, // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism -2005. Vol. 90, N 7. - P. 4205-4210.
143. Fisher, S. J. The placenta dilemma / S. J. Fisher // Semin. Reprod. Med. 2000,-Vol. 18, N3. - P. 321- 326.
144. Fisher, W.M. Kardiotokographie: Lehrbuch and Atlas.-Stuttgard: G. Thieme, 1976. 510 p.
145. Genbacev O. Invasive cytotrophoblast apoptosis in pre-eclampsia / O. Genbacev, E. DiFederico, M. McMaster, S.J. Fisher // Hum. Reprod. 1999. - Vol. 14, Suppl. 2. - P. 59 - 66.
146. Genen L. Correlation of in situ detection of infectious agents in the placenta with neonatal outcome. / L Genen; G.J. Nuovo; L. Krilov; J.M. Davis // J Pediatr.- 2004. Vol.144. №3. - P.316-320.
147. Gilbert, W.M. The safety and utility of pulmonary artery catheterization in severe preeclampsia and eclampsia / W.M. Gilbert, D.R. Towner, N.T. Field, J. Anthony // Am. J. Obstet. Gynecol. -2000,-Vol. 182.- P. 1397 1403.
148. Gratacos E. Lipid peroxide and vitamin E patterns in pregnant women with different types of hypertension in pregnancy/ E. Gratacos, E. Casals, R. Deulofeu et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 178.-P. 1072-1076.
149. Hippenstiel S. Interaction of pathogens with the endothelium / S. Hippenstiel; N. Suttorp // Thromb. Haemost. -2003. Vol. 89, N 1. P. 18-24.
150. Herrera J.A. Is infection a major risk factor for preeclampsia? / J.A. Herrera; G. Chaudhuri; P. Lopez-Jaramillo //Med Hypotheses. -2001. Vol. 57, N 3. - P.393-397.
151. Hubel C.A. Low-density lipoprotein particle size decreases during normal pregnancy in association with triglyceride increases / C.A. Hubel, Y. Shakir, M.J. Gallaher et al. // J. Soc. Gynecol. Investig. 1998. - Vol. 5. - P. 244-250.
152. Hubel C.A. Oxidative stress in the pathogenesis of preeclampsia // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1999. - Vol. 222. - P. 222-235.
153. Hung T.H. Hypoxia-reoxigenation: a potent inducer of apoptotic changes in the human placenta and possible etiological factor in preeclampsia / T.H. Hung, J.N. Skepper, D.S. Charnock-Jones, G.J. Burton//Circ. Res. 2002. - Vol. 90, N 12.-P. 1274- 1281.
154. Jauniaux E. Onset of maternal arterial blood flow and placental oxidative stress: a possible factor in human early pregnancy failure/ E. Jauniaux, A. Watson, J. Hempstock et al. // Am. J. Pathol. 2000. -Vol. 157.-P. 2111-2122.
155. Jeffrey I. Cohen. The biology of Epstein-Barr virus: lessons learned from the virus and the host / Jeffrey I. Cohen // Current Opinion in Immunology. 1999. - Vol. 11. - P. 365-370.
156. Kliman H.J. Uteroplacental blood flow. The story of decidualization, menstruation, and trophoblast invasion / H.J. Kliman //Am. J. Pathol.-2000.-Vol. 157.-P. 1759- 1768.
157. Kim C. Effects of maternal hypertension in very low birth weight infants / C. Kim, B. Vohr, W. Oh // Arch. Pediatr. Adolesk. Med. - 1996. - Vol. 150, N 7. - P. 686-691.
158. Levine R.J. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia / R.J. Levine, S.E. Maynard, C . Qian et al. // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 350. - P. 672-683.
159. Loudon Y. Some historical aspects of toxemia of pregnancy / Y. Loudon //Brit. J. Obstet. Gynekol. 1991. - Vol.98. - P. 853-858.
160. Matejeik N. Role of immunological factors in aetiopathogenesis of EPH gestosis / N. Matejeik, D. Rukavina, F. Krmpotik // Acta. fac. med. flumin. 1993. - Vol. 18, N 1.- P. 4753.
161. Moyo S.R. Intrauterine death and infections during pregnancy / S.R. Moyo, S.A. Tswana, L. Nystrom et al. // Int J Gynaecol Obstet. -1995.-Vol.51, N3.-P.211-218.
162. Nathan C. Specificity of a third kind: reactive oxygen and nitrogen intermediates in cell signaling / C. Nathan // J. Clin. Invest. -2003. Vol.111. - P. 769 - 778.
163. Nuovo G.J. Histologic, infectious, and molecular correlates of idiopathic spontaneous abortion and perinatal mortality / G.J. Nuovo; L.D. Cooper; D. Bartholomew // Diagn Mol Pathol. 2005. - Vol.14. -PI 52-158.
164. Oettinger-Barak O. Severe pregnancy complication (preeclampsia) is associated with greater periodontal destruction / O. Oettinger-Barak; S. Barak; G. Ohel et al. // J Periodontol. 2005. Vol.76.-P.134-137.
165. Ornoy A. Pregnancy outcome following infections by coxsackie, echo, measles, mumps, hepatitis, polio and encephalitis viruses / A. Ornoy; A. Tenenbaum //. Reprod Toxicol. 2006. - Vol.21.- P.446-457.
166. Osman N.B. Genital infections in the aetiology of late fetal death: an incident case-referent study / N.B. Osman, E. Folgosa, C. Gonzales, S. Bergstrom // J Trop Pediatr. 1995. - Vol.41 - P.258-266.
167. Parry S. Mechanisms of trophoblast-vims interaction / S. Parry; J. Holder; J.F. Strauss //. J Reprod Immunol. 1997. - Vol.37. - P.25-34.
168. Pijnenborg R. Placental bed spiral arteries in the hypertensive disorders of pregnancy / R. Pijnenborg, J. Anthony, D.A. Davey // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1991. - Vol. 98. - P. 648-655.
169. Redman C.W. The pathogenesis of preeclampsia / C.W. Redman, I.L. Sargent // Gynecol. Obstet. Fertil. 2001. - Vol. 29, N 7-8. - P. 518-522.
170. Redman C.W.G. Preeclampsia, the placenta and the maternal systemic inflammatory response -a review / C.W.G. Redman, I.L. Sargent // Placenta 2003. - Vol. 24. - P. S21-S27.
171. Reynolds L.P. Angiogenesis in the female reproductive system / L.P. Reynolds, S.D. Killilea, D.A. Redmer // FASEB J. 1992. - Vol. 6.-P. 886-892.
172. Reynolds L.P. Angiogenesis in the placenta / L.P. Reynolds, D.A. Redmer // Biol. Reproduction 2001. - Vol. 64. - P. 1033 -1040.
173. Roberts J.M. Is oxidative stress the link in the two-stage model of pre-eclampsia? / J.M. Roberts, C.A. Hubel // Lancet 1999. - Vol. 354. - P. 788-789.
174. Sacks G.P. Normal pregnancy and preeclampsia both produce inflammatory changes in peripheral blood leucocytesakin to those of sepsis / G.P. Sacks, K. Studena, K. Sargent // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 179. - P. 80-86.
175. Sezukawa K. Nerve growth factor-induced neuronal differentiation requires generation of Rac-1 -regulated reactive oxygen species / K. Sezukawa., K. Miura, J. Mersushita et al. // J. Biol. Chem. -2000.-Vol. 275.-P. 13175- 13178.
176. Schwartz D.A. Caracterization of the fetal inflammatory response to cytomegalovirus placentitis. An immunohistochemical study / D.A. Schwartz, R. Khan, B. Stoll // Arch. Pathol. Lab. Med. 1992. - Vol. 116, N 1.-P. 21-27.
177. Satosar A. Histologic correlates of viral and bactcrial infection of the placenta associated with severe morbidity and mortality in the newborn / A. Satosar, N.C. Ramirez, D. Bartholomew et al. //. Hum Pathol. 2004. Vol. 35,N5. - P.536-545.
178. Sppanderman M.E.A. Latent hemodynamic abnormalities in symptom free women with a history of preeclampsia / M.E.A. Sppanderman, T.H.A. Ekhari, J. Van Eyek et al. // Am, J. Obstet. Gynecol.-2000.-Vol. 182.-P. 101 - 107.
179. Sargent I.L. Immunomodulation in Normal pregnancy and Preeclampsia / I.L. Sargent, G.P. Sacks, M. Knight et al // In: Reproductive Immunology, Satish K. Gupta (eds), Narosa Publishing House, 1999. P. 198-205.
180. Schuiling G.A. Pre-eclampsia / G.A. Schuiling, T.R Koiter., M.M. Faas // J. Human Reproduction. 1997. - Vol. 12,N 10. - P. 2087-2092.
181. Sibai B.M. Risk factors for preeclampsia in healthy nulliparous women: A prospective multicenter study / B.M. Sibai, T. Gordon, E. Thorn //Am. J. Obstct. Gynec. 1995.-Vol. 172, N1.-P.125-129.
182. Simon B.C. Endothelial dysfunction—assessment of current status and approaches to therapy / B.C. Simon ; B. Noll; B. Maisch // Herz. 1999. -Vol. 24, N 1.-P.62-71.
183. Treem, W.R. Beta oxidation defects: Biochemistry and Clinical / W.R Treem // Clinics in Liver Disease. 1999. - Vol. 3, № 1. - P. 49 -67.
184. Trogstad L.I. Preeclampsia an infectious disease? / L.I. Trogstad; A. Eskild; A.L. Bruu et al. //Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2001. -Vol. 80,N11. -P.1036-1038.
185. Vijay V. Joshi. Handbook of Placental Pathology / Joshi V. Vijay, M.D., D. Ph., F.R.C. Path. 1994. - 128 p.
186. Villar K. Eclampsia and preeclampsia: a health problem for 2000 years. / Villar K., Say L., Giilmezoglu A.M. // Preeclampsia. Londorxr RCOG Press, 2003. - P. 189-207.