Автореферат и диссертация по медицине (14.00.46) на тему:Лабораторная диагностика адаптационных резервов у беременных с гестозом для выбора тактики из ведения и родоразрешения

На правахрукописи

Тен Флора Паксуновна

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА АДАПТАЦИОННЫХ РЕЗЕРВОВ У БЕРЕМЕННЫХ С ГЕСГОЗОМ ДЛЯ ВЫБОРА РАЦИОНАЛЬНОЙ ТАКТИКИ ИХ ВЕДЕНИЯ И РОДОРАЗРЕШЕНИЯ

14.00 46 -клиническая лабораторная диагностика 14.00 01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Краснодар-2007 ООЗОВВТИУ

003066783

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Кубанский государственный медицинский университет.

Научный руководитель : доктор биологических наук, профессор

Савина Марина Ивановна

доктор медицинских наук Пенжоян Григорий Артемович

Официальные оппоненты : доктор медицинских наук, профессор

Сапрыгин Дмитрий Борисович

доктор медицинских наук, профессор Шалина Раиса Ивановна

Ведущая организация : Научный центр акушерства, гинекологии и пе-

ринатологии Росздрава

Защита состоится__2007г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета К 208 072. 08 при Российском государственном медицинском университете по адресу 117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государств венного медицинского университета

Автореферат разослан_2007г

Ученый секретарь диссертационного совета профессор

А К Рылова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Одной из наиболее актуальных проблем акушерства является комплексное кли-нико-лабораторное исследование состояния адаптации основных систем гомеостаза материнского организма при беременности, осложненной гестозом, для прогнозирования ее течения и возможных исходов (Сидорова И С, 1996, 1997, Серов В Н и др, 1989, 1995, Ермошенко Б Г, 1995, Краснопольский В И и др, 1997, Стрижаков АН и др, 2000)

Тяжесть состояния беременных с поздним гестозом обусловлена синдромом полиорганной недостаточности, при котором присутствуют все признаки критического состояния, выраженные в различной степени (Сидорова И С , 2000, Пестрико-ва Т Ю и др , 2001, Серов В Н, 2004) Неблагоприятное влияние позднего гестоза на плод, тяжелые последствия для здоровья матери побуждают совершенствовать подходы к оценке адаптационных возможностей беременной при гестозе, для оптимизации тактики ведения и родоразрешения Представляется весьма актуальным поиск более информативных и доступных в практическом здравоохранении лабораторных критериев оценки тяжести метаболических нарушений основных систем гомеостаза с учетом патогенетических особенностей течения гестоза и степени адаптации к нему беременной (Стрижаков АН и др , 2001, Рогова Е Ф и др , 2003, Серов В Н и др, 2004)

Традиционные критерии диагностики и оценки степени тяжести позднего гестоза, как правило, основаны на классической триаде артериальной гипертензии, протеинурии и отеках (Киншт Д Н и др , 1999, Пестрикова Т Ю и др , 2001) На основе этих же критериев используются и балльные шкалы для оценки степени тяжести гестоза — шкала Виттлингера и Goucke (Шехтман ММ и др, 2000, Girling J , 1997)

Очевидно, что вышеперечисленные проявления тяжести гестоза отражают по-лиорганность поражения и появляются уже на далеко зашедших стадиях, при явной клинической картине, когда проведение профилактических мероприятий может быть направлено только на предупреждение развития осложненных форм, а пациентка нуждается в проведении комплексной интенсивной терапии и решении вопроса о прерывании беременности (Садчиков Д В и др , 2001, Стрижаков АН и др ,

2001, 8а1айаСМ ек а1, 1998) В этой связи требуется внедрение в широкую клиническую практику доступных, патогенетически обоснованных лабораторных методов, более чувствительных для прогнозирования адаптационных резервов у беременных с гестозом

Несмотря на значительное количество работ, посвященных различным аспектам позднего гестоза, многие стороны его патогенеза остаются недостаточно изученными В частности, до конца не раскрыты механизмы инициации процессов чрезмерной липопероксидации биомембран, их взаимосвязь с функциональными показателями системы кровообращения и гемостаза, сопряженность с реакциями пентозофосфатного цикла и нарушениями пуринового обмена (Ливанов ГА и др , 2001, Казимирко В К и др, 2004) Требуется уточнение диагностической значимости лабораторных показателей, характеризующих состояние эндогенной интоксикации и синдрома системного воспалительного ответа при позднем гестозе (Трошев АН и др , 1999, Рябых О В и др , 1999)

В условиях развивающейся при гестозе гипоксии в первую очередь страдают ферментные системы эритроцитов, ответственные за свободно-радикальное окисление (СРО) липидов и антиоксидантную защиту, эффективность функционирования которых определяется, в том числе, и активностью сопряженных путей метаболизма, в частности, пентозофосфатного цикла В доступной литературе имеются лишь единичные сообщения об изменениях содержания глутатиона (Гл), активности глу-татионредуктазы (ГлР) и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (Г-6-ФДГ) в эритроцитах беременных с поздним гестозом, в то время как их перекрестная связь в различных путях метаболизма имеет значимую патогенетическую роль и может быть использована для диагностики тяжести течения гестоза (Коробкова Е С , 2000, Петухов В И, 2000, ЛукачВН,2001)

Вышеуказанные обстоятельства послужили основанием к изучению роли метаболических взаимосвязей в патогенезе позднего гестоза для разработки методов более эффективной его диагностики и прогнозирования исходов беременности Своевременная диагностика и оценка степени тяжести гестоза имеет определяющее значение для выбора оптимальных сроков и способа родоразрешения, что позволяет

избежать прогрессирования полиорганной недостаточности и развития неблагоприятного исхода

Актуальность проблемы диагностики адаптационных резервов у беременных с гестозом, включающей анализ информативности лабораторных показателей метаболизма, определила цели и задачи настоящего исследования

Цель исследования. Разработать алгоритм ранней диагностики адаптационных возможностей у беременных с поздним гестозом с учетом информативности лабораторных показателей для выбора рациональной тактики ведения беременности, сроков и методов родоразрешения

Основные задачи исследования:

1 Оценить информативность стандартных клинических и биохимических лабораторных методов, а также традиционной шкалы оценки тяжести в прогнозировании адаптационного потенциала у беременных с поздним гестозом,

2 Определить степень выраженности и характерные лабораторные признаки синдромов системного воспалительного ответа и эндогенной интоксикации при беременности, осложненной поздним гестозом,

3 Исследовать состояние системной материнской гемодинамики, объемные и концентрационные показатели крови, функцию почек у беременных с гестозом различной степени тяжести,

4 Определить наиболее информационно значимые показатели тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза для ранней диагностики коагулопатических нарушений у беременных с гестозом,

5 Выявить адаптационные гормональные реакции фетоплацентарного комплекса к изменяющимся условиям гомеостаза в ответ на повреждающие факторы у беременных с гестозом различной степени тяжести,

6 Исследовать взаимосвязь между метаболическими маркерами свободно-радикального окисления липидов и ферментными системами антаоксидантной защиты, а также ферментами пентозного цикла у беременных с гестозом различной степени тяжести,

7 На основании результатов современных лабораторных тестов с применением методов многомерной статистики разработать и внедрить алгоритм прогнозирования состояния адаптационных резервов у беременных с поздним гестозом Научная новизна исследования. В данной работе впервые

1 Патогенетически обоснованы механизмы инициации процессов чрезмерной липопероксидации биомембран в их взаимосвязи с функциональными показателями системы кровообращения и гемостаза, метаболизма в печени и почках, а также их сопряженность с реакциями пентозофосфатного цикла и нарушениями пуринового обмена, что позволило разработать и рекомендовать в клиническую практику чувствительные лабораторные тесты для оценки и прогнозирования адаптационных резервов у беременных с поздним гестозом,

2 Показано, что развитию дефицита глутатиона при позднем гестозе в значительной мере способствует снижение эффективности пентозного цикла, обусловленное торможением активности фермента Г-6-ФДГ,

3 Установлена информативность тестов функциональной и лабораторной диагностики для прогнозирования исходов беременности, осложненной поздним гестозом, а также показаны преимущества предлагаемых видов комплексного исследования состояния гомеостаза перед традиционно используемыми в акушерской клинике шкалами оценки тяжести,

4 Разработан на основе современных методов лабораторной диагностики компьютерный алгоритм прогнозирования состояния адаптационных резервов, который позволяет индивидуально рассчитывать вероятность дезадаптации организма женщины к беременности, осложненной гестозом

Теоретическая значимость исследования заключается в углублении представлений о резервах адаптационных механизмов материнского организма при беременности осложненной поздним гестозом на основе комплексного исследования основных звеньев патогенеза данного осложнения с применением современных клинических и лабораторных методов

Практическая значимость исследования состоит в использовании разработанного клинико-лабораторного комплекса диагностики адаптационных резервов

материнского организма при беременности осложненной поздним гестозом Разработанная компьютерная программа на основе комплекса индивидуальных лабораторных данных позволяет рассчитать вероятность возможных исходов беременности осложненной поздним гестозом. Программа для ЭВМ «Прогнозирование адаптационных резервов у беременных с поздним гестозом» внедрена в практическую деятельность Краевого Перинатального центра г Краснодара, в женских консультациях №5 и №3 г Краснодара

По материалам диссертации опубликовано 13 работ Результаты исследования используются на кафедрах акушерства и гинекологии Кубанской государственной медицинской академии, в Краевом перинатальном центре, родильном доме № 4, женской консультации №5, консультации "Брак и семья" Материалы исследования включены в лекционный курс по акушерству-гинекологии, доложены на научных обществах, конференциях, симпозиумах, съездах Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций Библиографический указатель включает 139 источников, в том числе 103 отечественных и 36 источников зарубежной литературы Диссертация иллюстрирована 39 таблицами и 20 рисунками

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для достижения поставленной цели исследования проспективно всего было проведено обследование 200 беременных, из которых у 150 беременность осложнилась поздним гестозом (основная группа) и 50 беременных с физиологическим течением беременности и родов (контрольная группа) Исследования проводились на базе отделения патологии беременности поздних сроков Перинатального центра г Краснодара среди беременных, поступающих на госпитализацию в сроках геста-ции 30-34 недели с диагнозом позднего гестоза разной степени тяжести Для оценки степени тяжести позднего гестоза использовалась балльная оценка по шкале Витт-лингера и Goucke в модификации Г М. Савельевой (1998)

В соответствии со степенью тяжести гестоза беременные основной группы были разбиты на три подгруппы 1-я подгруппа включала 80 пациенток с гестозом легкой степени тяжести, 2-я подгруппа — 40 пациенток с гестозом средней степени тяжести и 3-я подгруппа — 30 пациенток с гестозом тяжелой степени Средний возраст пациенток основной группы составил 29,7+5,57 лет, контрольной — 24,6+4,12 лет Основная и контрольная группы были статистически однородны по возрасту, весу, сроку гестации и акушерско-гинекологическому анамнезу Клиническое течение позднего гестоза в основной группе проявлялось у 49 (32,7%) в виде триады Цанге-мейстера, у 54 (36,0%) - гипертензией и у 47 (31,3%) - сочетанием гипертензии и выраженных отеков У значительного числа пациенток отмечалось сочетание гестоза с ранее выявленной экстрагенитальной патологией сердечно-сосудистые заболевания - у 45 (30,0%), нейроэндокринная патология — у 31 (20,7%), инфекционная патология — 26 (17,3%), заболевания почек — 22 (14,7%)

Лабораторные исследования включали определение как общепринятых в акушерских стационарах клинико-биохимических и функциональных тестов, так и специализированных методик более тонкого исследования метаболизма Клинико-биохимические методы включали исследование традиционных биохимических показателей ("Cobas Emira", фирма "Roche", Швейцария), параметров общего анализа крови ("Cobas Micros", фирма "Roche", Швейцария), электролитов ("Microlit-Na-K-Са", фирма "Копе", Финляндия), дефицита циркулирующей крови ("Индикатор ДЦК", фирма "РИК", Саратов), криоскопической осмолярности ("Миллиосмометр-криоскоп МТ-4"), расчетного онкотического давления плазмы крови (Гологорский В А и др, 1993), показателей электрокоагулограммы (Н-334, ПО Краснодарский "ЗИП") по методике Б Г Ермошенко (1991), содержания гормонов крови (прогестерон, кортизол и эстриол) ("Cobas Core", фирма "Roche", Швейцария), молекул средней молекулярной массы (МСМ) (Малахова М Я, 1995) Проводилось морфологическое изучение периферической крови с последующим расчетом лейкоцитарного индекса интоксикации Кальф-Калифа (Ронин В.С и др , 1973) и выделением адаптационных реакций по JIX Гаркави (1979) Гемостазиологическое обследование включало исследование тромбоцитарного, прокоагулянтного и фибринолитического звеньев системы гемостаза протромбиновый индекс (по Квику), фибриноген (по

Клауссу), этаноловый и b-нафтоловый тесты, фибринолитическая активность (по Котовщиковой и Кузник), антитромбин III (по Балуде и Баркаган), продукты деградации фибрина и фибриногена (ПДФ) определяли при помощи "клампинг" теста Определение агрегации тромбоцитов производилось на агрегометре "Elvi" (Италия), индуцированной АДФ (в концентрациях 10"3, 10~5 и 10"7 М), адреналином (10"* и 10"7 М) и коллагеном по методу Borna (1962) Состояние процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты (АОС) оценивалось по активности супероксиддисмутазы (СОД) (Чумаков ВН, 1977), каталазы (КАТ) (Конвай ВД, 1988), глутатионредуктазы (ГлР) (Racker Е , 1955), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) (Захарьин Ю А, 1968), содержанию а-токоферола (Архипова О Г , 1988), восстановленного глутатиона (Гл) (Sedlak J , 1968), диеновых конъюгатов (ДК) (Федорова ТН идр,1991)и малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах (Стальная И Д, 1977) Сбалансированность процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты определяли по хемшпоминесценции сыворотки крови (прибор "Флюорат 02-2М") Параметры центральной материнской гемодинамики исследовались методом тетрапо-лярной интегральной реографии при помощи гемодинамического монитора "Dash 3000", снабженного дополнительным блоком для неинвазивного определения показателей кровообращения Для выявления информационной значимости параметров функционального состояния гомеостаза вся совокупность полученных лабораторных данных обрабатывалась по алгоритмам дискриминантного анализа при помощи программы "Statistica 6 0", на персональном компьютере типа IBM/PC/XT Достоверность различий оценивалась с помощью вычисления параметрического критерия Стьюдента

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Всем беременным проводилось комплексное лабораторное обследование состояния гомеостаза с выделением наиболее значимых диагностических синдромов анемического, эндогенной интоксикации, цитолитического, гемодинамического, коагулопатического; почечного, гормонального; синдрома пероксидации с антиоксидантной недостаточностью

Автоматизированный анализ красной крови с получением эритроцитарных индексов (МСУ, МСН, МСНС и ГШУ) наряду с определением сывороточного железа, общей и латентной железосвязывающей способности позволил адекватно оценить степень тяжести анемического синдрома, проявляющегося гипохромией, связанной с железодефицитом Как видно из рис 1 доля беременных с анемическим синдромом возрастала в подгруппах, причем среди них нарастал процент пациенток с ЖДА средней и тяжелой степени

а"

л

* 60%-

«О

О V» 40%

*

« 20%-

¡Й

23

423

68,8

12,5

ЦДДИЙ '«3 iiiilH

22 2V

20,0

20,0

16.-

3-я подгруппа

□ Без анемии

Ш тяжелой степени

я легкой степени

Рис 1 Количество беременных основной группы с железо-дефицитной анемией (ЖДА) различной степени тяжести

У беременных с поздним гестозом были выявлены основные характерные признаки синдрома системного воспалительного ответа (SIRS) и эндогенной интоксикации Их выраженность оценивалась по лейкоцитарному индексу интоксикации (ЛИИ Кальф-Калифа), адаптационному потенциалу (по Л X Гаркави) и содержанию в крови молекул средней молекулярной массы (МСМ) (рис 2) У больных, адаптационный потенциал которых расценивался как реакция тренировки или активации отмечался наиболее благоприятный исход беременности по сравнению с теми, где преобладала реакция стресса Анализ показателей ЛИИ Кальф-Калифа при средне-тяжелом гестозе достоверно превышал контроль, что также свидетельствовало об усилении интоксикации Нарушения в лейкограмме сопровождались изменениями уровня среднемолекулярного пула в плазме - повышение концентрации МСМ, измеренной на длинах волн 254 нм и 280 нм в подгруппах основной группы, что позволяло констатировать развитие синдрома эндогенной интоксикации

Рис.2. Количество беременных с различными значениями ЛИИ (а) и видами адаптационных реакции (б), а также средние значения МСМ в крови (в).

У беременных с гестозом был выявлен разной степени выраженности цитоли-тический синдром, который оценивали по активности индикаторных ферментов (таб.1). Анализ других биохимических тестов также указывал на нарушение синтетической функции печени в виде гипопротеинемии, гипоальбуминемии и диспро-теинемии.

1-я подгруппа Б) до 2 □ от 2 до 5

2-я подгруппа 3-я подгруппа

I от 5 до 10 СЭ ог 10 до 15 И более 15

33 3%

3 3.3%

0.0%

6.7%

0%

1-я подгруппа 2-я подгруппа 3-я подгруппа

□ Реакция тренировки СЭЗСА 3311А ■ Реакция стрсеса

ЗС'Л - реакция активации н тони сляйон активации; ЗПА - в чоне повышенной активации

750

65(1

550

450

350

250 ■

150

еЛ.опт.пл.

—О—254 им

-280 им

585.4 533.«

267.! 201.3

Контроль

1-я подгруппа 2-я подгруппа 3-я подгруппа

Таблица 1

Показатели основных ферментных систем сыворотки крови и некоторых продуктов метаболизма печени у беременных обследованных групп

Показатели Контроль Подгруппы основной группы Достоверность, t

1-я 2-я 3-я

п = 50 11 = 80 п = 40 п = 30

1 2 3 4

Глюкоза, ммоль/л 4 37 ±1 03 4 68 ±1 01 5 47 ±1 66 5 78 ±13 1-2=02 1-4=0 9 2-4=0 7 1-3= 0 6 2-3-- 0 4 3-4= 01

Билирубин общий, мкмоль/л 722 ±623 10 5 ±7 37 29 8 ±18 69 48 1 ±18 8 1-2= 0 3 1-4= 2 1 2-4= 19 1-3= 11 2-3= 1 0 3-4= 0 7

Холестерин, ммоль/л 4 93 ±1 21 5 33 ±143 6 17 ±1 15 6 33 ±1 31 1-2=02 1-4=0 8 2-4=05 1-3=0 7 2-3=05 3-4=01

Аспартат аминотрансфераза, Ед/л 18 2 ±5 68 26 3 ±112 444 ±14 3 57 2 ±18 6 1-2= 0 6 1-4= 2 0 2-4= 1 4 1-3=1 7 2-3=10 3-4=0 5

Алании аминотрансфераза, Ед/л 13 3 ±845 28 1 ±12 4 58 6 ±15 4 84 2 ±25 1 1-2=10 1-4=2 7 2-4=2 0 1-3=2 6 2-3=15 3-4=09

Коэффициент де Ритиса 1 37 ±0 17 0 94 ±031 0 76 ±024 0 68 ±028 1-2= 1 2 1-4= 21 2-4= 0 6 1-3=21 2-3=05 3-4=02

Лактат дегидрогеназа, Ед/л 354 5 ±52 7 498 4 ±847 5872 ±88 6 8124 ±184 5 1-2=14 1-4=2 4 2-4=15 1-3=2 3 2-3=0 7 3-4=11

у-глутаминтранспептидаза, Ед/л 10 4 ±6 30 173 ±7 30 22 6 ±8 43 313 ±10 42 1-2= 0 7 1-4= 1 7 2-4= 11 1-3= 1 2 2-3= 0 5 3-4-- 0 6

Щелочная фосфатаза, Ед/л 157 4 ±86 3 189 9 ±964 224 8 ±93 4 293 4 ±103 4 1-2= 0 3 1-4- 1 0 2-4= 0 7 1-3=0 5 2-3=0 3 3-4=0 5

Общий белок, г/л 68 3 ±414 621 ±4 79 56 6 ±4 33 51 3 ±5 84 1-2= 1 0 1-4= 2 4 2-4= 1 4 1-3=20 2-3=09 3-4=0 7

Альбумин, г/л 3220 ±1 73 29 88 ±132 27 30 ±1 55 23 4 ±2 68 1-2=11 1-4=28 2-4=22 1-3= 2 1 2-3= I 3 3-4= 1 3

Несмотря на полученные различия групповых средних, значительный разброс

индивидуальных показателей затруднял в каждом конкретном случае использовать эти тесты для надежной диагностики степени тяжести позднего гестоза

Одной из главных составляющих синдрома полиорганной недостаточности у беременных с поздним гестозом было нарушение функций почек, которое проявлялось олигурией, протеинурией, нарастанием в плазме мочевой кислоты, мочевины, креатинина, снижением клубочковой фильтрации Снижение скорости клубочковой фильтрации (от 60 до 50 мл/мин) нередко предшествовало снижению концентрационной функции почек и повышению в крови содержания мочевины и креатинина,

т.е. являлось более ранним признаком развивающейся почечной недостаточности.

I -я подгруппа 2-я подгруппа 3-я подгруппа

□ до 60 мл/нин Я от 60 до КО мд/мик И от 80 до 100 мл/мин ЕЭболсе 100 мл/мин

Рис.}. Распределение индивидуальных значений скорости клубочковой фильтрации па выделенным диапазонам в подгруппах основной группы.

Суточная потеря белка с мочой также подтверждала ро./н, "почечного" фактора в дезадаптации женщины к беременности осложненной поздним гестозом. Так, если в 1-й подгруппе только у 5% обследованных протеинурия превышала 1 г/сут, во 2-й подгруппе доля таких больных составила 47,5%, а в 3-й подгруппе 83,3%.

Повышение проницаемости сосудистой стенки для молекул белка, потери его с мочой и нарушение белковообразовательной функции печени способствовали развитию гипоонкотического состояния плазмы крови и как следствие - гиповолемии и артериальной гипертензии. По нашим данным, гиподинамическиЙ тип кровообращения и артериальную гипертензию имели 33,3% беременных с гестозом тяжелой степени и 30,0% - с тестовом средней степени тяжести. Развитие циркуля тор ной ги-I поксии у большинства пациенток приводило к росту осмолярности крови, а у некоторых больных, наоборот, развивалась гипоосмолярность, которая при прогрессирующей гипоксии являлась угрозой отека мозга.

Таблица 2

Значения показателей гемодинамики и коллоидно-осмотического состояния крови у беременных обследованных групп

Показатель Контроль Подгруппы основной группы Достоверность, г

1-я 2-я 3-я

п= 50 п= 80 п = 40 п = 30

1 2 3 4 1 2 13 14 23 24 34

САД ммртсг 80,9 ±4,62 89,2 ±2,81 101,7 ±3,66 107 ±3,89 15 3,5 43 27 37 10

УО, мл 80,6 ±7,17 69,0 ±2,46 49,3 ±2,86 41,1 ±2,59 15 41 52 52 78 21

МСВ, л/мин 6,88 ±0,89 6,0 ±0,79 4,6 ±0,54 3,42 ±0,49 07 2,2 34 15 2,8 16

ОПСС, дин с"1 см5 940,5 ±158,6 1125 ±133,6 2431 ±142,3 2778 ±158,7 09 70 82 67 80 16

ДЦК, мл/кг 0,53 ±0,34 4,82 ±1,37 7,14 ±2,24 10,6 ±2,48 30 2,9 40 0,9 20 10

КОД мм рт ст 25,2 ±1,26 22,4 ±1,35 19,3 ±1,44 18,7 ±2,13 15 3,1 26 16 15 02

Осм, мосм/л 284,2 ±2,37 285,3 ±2,85 292,2 ±3,25 294 ±3,84 03 20 2,3 16 1,9 04

№,% 33,8 ±1,86 35,4 ±1,49 36,4 ±2,31 37,8 ±3,13 0,7 09 1,1 0,4 07 04

Протеинурия, г/сут 0,014 ±0,01 0,43 ±0,68 1,69 ±1,13 2,83 ±1,42 06 15 20 10 15 0,6

САД - среднее артериальное давление УО - ударный объем

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов МСВ - минутный сердечный выброс

КОД - коллоидно-осмотическое давление Осм - осмолярность

ДЦК - дефицит циркулирующей крови Щ — гематокрит

Развитие цитолитического синдрома в результате повреждения гепатоцитов сопровождалось значительными сдвигами в прокоагулянтном звене системы гемостаза (рис 1) Если в 1-й подгруппе по большинству показателей не удалось выявить достоверных различий с контролем, за исключением достоверного роста содержания ПДФ и РМФК, то во 2-й и 3-й подгруппах отмечались значительные сдвиги в сторону тромбинообразования Исследование агрегации тромбоцитов показало, что если в контроле встречались состояния только с изо- и гиперагрегацией, то в 1-й и 2-й подгруппах возрастала доля беременных с гиперагрегацией, а в 3-й подгруппе - с гипо-агреацией, что свидетельствовала о дезадаптивных изменениях в системе гемостаза (рис 6)

AT 111 МДФ РКМФ —&— 3-я подгруппа

ATIII - антитромбнн III ТВ - тромбиновое время Ф - фибринолиз ВС - время свертывания крови

Рис.4. Отклонения параметров прокоагулянпшого звена системы гемостаза (I-критерий) от контроля в подгруппах основной группы.

-я

ВС ПТИ АЧГВ 1В ФА Ф

"—"О— / и подгруппа —П— 2-я подгруппа

1ГГИ - протромбиновый индекс

А1 ГГВ — активированное частичное тромбопластиновое нремя

ПДФ - продукты деградации фибрина

РКМФ - растворимые комплексы мономеров фибрина

100% I 80%

I 60% |

40%

8

5 20% i

I 0% I

; 24.0 ;

76.0

(Jl.lt

□ Гипоагрегаци*

01 иперэгрегащм П Иэошриаци»

Контроль 1-я подгруппа 2-я подгруппа 3-я подгруппа

Рис.5. Количество беременных с различными состояниями агрегации тромбоцитов.

Состояние п рок оа гул я нтн о го и тром боцитарного звена гемостаза, а также результаты элекгрокоагулографии позволили выделить различные состояния системы гемостаза (рис.5). Адаптивные отклонения характеризовались однонаправленными изменениями структурных и временных параметров гемостаза в пределах физиологических норм; дезадаптивные - диссоциацией структурных и временных показателей при незначительном увеличении ПДФ и РКМФ; патология системы гемостаза проявлялась ДВС-синдром: хроническим или подострым. В подгруппах уменьшалась доля пациенток с адаптивными изменениями системы гемостаза и увеличива-

лось их число с дезадаптивными сдвигами, а также с различными формами ДВС-синдрома (хронический и подострый).

60

5 40 «20

463

52.5

50.0

21.3

□ Л(ктпа1ельк

ШД&адапппывныЕ

1-я подгруппа

2-я подгруппа 3-я подгруппа

26.7

16 7 ЯЕкМ Ъ Хронически!)

ДВС-синдром

I Пгхкх:прыи ДВС-агндром

Рис.5, Состояния системы гемостаза у беременных основной группы

Исследование адаптации фето-плацентарного комплекса к изменяющимся условиям гомео стаза в ответ на повреждающие факторы при позднем гестов с выявило несколько стадий: первоначально {у 31,3%) отмечалось напряжение гормональной реакции в виде увеличения продукции всех гормонов; в переходном состоянии (у 20,0%) отмечалась неустойчивая реакция — рост конце» грации плацентарных гормонов и снижением фетальных; при истощении гормональной функции (у 10,0%) происходило снижение продукции всех гормонов ФПК. Прослеживалась отчетливая взаимосвязь функционального состояния плода (по данным кардиомонигорного наблюдения) с типом гормональной реакции ФПК.

Вследствие тканевой гипоксии и нарушения окислительного фосфорилирова-ния в митохондриях степень тяжести позднего гестоза существенным образом была связана дисбалансом процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты. Так, наиболее неблагоприятным сочетанием было истощение ДОС на фоне высокой активности ПОЛ, которое наблюдалось при гестозе легкой степени только у 10,0% беременных, □ при гестозс средней и тяжелой степени у 35% и 63,3 % соответственно (рис.).

1-я подгруппа 2-я лодгрупгВ 3-я подгруппа

□ /-¡оршльная активность ПОПиАОС

О Высокая ШгшнОШь ПОЛ и нормалыЩ AÔÇ

■ Высокая активность I1QJ1 и угнетение АОС

Рис. Варианты состояния активности процессов ПОЛ и А ОС у беременных с гест озим по подгруппам основной группы.

Таблица 3.

Показатели свободно радикальных процессов и антиоксидантной системы в сыворотке крови но клиническим группам (М+т)

1 Тарамеггры Контро ль Подг 1уппы основной группы Достоверность, i Ш 0,8 1:4 3.3 2:4 2,ri 1:5 2.2 1:3 2.9 2:3 2,1 3:4 0.7 2:5 1J

1-я 2-я 3-я Среднее

и = 5(1 и = 80 П = 40 n = 30 n = 150

! 2 3 4 5

Л К (мкмолъ/л) 4,76 ±0,62 5,52 ±0,65 7,68 ±0.81 8,54 ±0.96 6.70 ±0.62

МДА (мкмолъ/л) 272,9 ±20.3 341.5 ±25.3 360,0 ±33,7 417,5 ±52,1 361,6 ±55.3 1:2 2.1 1:4 2,6 2:4 1,3 1:5 1.5 1:3 2.2 2:3 -0.4 3:4 0.9 2 5 0.3

СОД (е; (/мл) 278,5 ±18,7 244.6 ±33,2 216.0 ±21,9 198.70 ±27,4 227,79 ±0.8 1:2 (1.9 1:4 2.4 2:4 1.1 1:5 2.7 1:3 2.2 2:3 0,7 3:4 0,5 2:5 0,5

«-токоферол (мкг/мд) 21,8 ±ш J 9,6 ±1.84 17,i ±1,85 16,5 ±1.91 18,31 ±1.12 1:2 1.0 1:4 2.4 2:4 1,2 1:5 2.2 1 3 2,2 2:3 1.0 3 4 0.2 2:5 <1.6

Кт, ед/мл-мип 2526,2 ±237.8 3858.7 ±422,60 4270,1 ±506,3 4665, ! ±643.2 4129,7 ±510,3 1:2 2.7 1:4 3.1 2:4 1.1) 1:5 2.Я 1:3 3.1 2:3 0,6 3:4 0.5 2:5 0,4

Гд, мкмоль/л 943,2 ±47,9 1107,6 ±62.2 ¡125,3 ±71,7 803,7 ±50.4 1051,54 ±1,1 1:2 2.1 1:4 2.0 2:4 3,ti 1:5 2.3 1:3 2.1 2:3 11.2 3:4 3.7 2:5 0.9

Коэффициент Г.т/МДА, огн.ед. 3,46 ±0,06 3,24 ±0,08 3,13 ±0,11 1,93 ±0,16 2,95 ±0,18 1:2-2.1 1:4 9.0 2:4 7,4 1:5 2,7 1:3 2.15 2:3 <1,9 3:4 6.2 2:S 1,5

ГлР, ммодь/л*ч 3,05 ±0,16 3,20 ±0,22 3,35 ±0,17 4,11 ±0,30 3,42 ±0.26 1:2 <1.6 1:4 3,1 2:4 2,4 1:5 1.2 1:3 1.3 2:3 0,5 3:4 2.2 2:5 0.7

Г-6-ФДГ, ммоль/.тч 1,71 ±0,08 1,70 ±0,11 1,46 ±0.10 1,31 ±0.15 1,56 ±0,15 1:2 0.1 1:4 2.4 2:4 2.1 1:5 0.9 1:3 2,0 2:3 1,6 3:4 O.fi 2:5 O.X

Об интенсификации свободно-радикального окисления (СТО) лигшдов свидетельствовало увеличение активности каталазы, которое протекало на фоне недостаточной эффективности ДОС, обусловленной отсутствием синхронного увеличения активности СОД и а-то кофе рол а (таб.3). Следствием этого явилось повышение содержания продуктов оксидативпой модификации (ДК и МДА), причем если при гес-гозе легкой и средней степени тяжести это сопровождалось увеличением содержания глутатиона (Гл) в эритроцитах, то при тяжелом гестозе его концентрация падала из-за недостаточно эффективного восстановления в глутатионредуктазной реакции.

Последняя реакция лимитировалась Дефицитом НАДФН;, поставляемого из пентоз-ного цикла, где было выявлено торможение активности его ключевого фермента Г-6-ФДГ.

Синдром гормональных нарушений (эндокрштый синдром)

Коагулопатический синдром ^ 99

хемодинштческий синдром 3,71

Анемический сюшдром А

С 'индрам эндогенной интоксикации

ЗчЗУВ

)2 ¡л Цитолитический спид.

2,45

Синдром трроксидацш и антиоксидантно ы недостаточности

□ Тяжелый гестоз

□ Средний гестоз

□ Легкий гестоз

Почечный синдром

Рис. . Индексы отклонения лабораторных показателей у беременных с поздним щстозом, объединенные в соответствующие синдромы.

По результатам исследования основных звенья материнского гомеостача условно были выделены "лабораторные" синдромы: анемический, эндогенной интоксикации, цитолитический, перроксидации с антиоксидантной недостаточностью, гемодинамическиЙ, коагулопатический, почечный и гормональный. Па основе стандартизованных отклонений лабораторных тестов включенных в каждый из выделенных синдромов были рассчитаны соответствующие индексы отклонений (рис. ). При среднетяжелых формах гестоза наиболее выраженные отклонения были выявлены в группах показателей объединенных в следующие синдромы: п ер рок с и да ци и и антиоксидантной недостаточности, цитолитический, почечный, гемодинамическиЙ и коагулопатический.

Важным вопросом ведения беременных с поздним гсстозом является не только оптимизация диагностики его степени тяжести, но и прогнозирование возможных

исходов беременности с позиции адаптироранности организма к выявленным нарушениям гомеостаза. С этой целью, беременные с поздним гестозом в зависимости от исхода настоящей беременности были классифицированы но признаку адаптирован ноети: у адаптированных (п = 70) тяжесть гестоэа не прогрессировала, что позволило Пролонгировать беременность до доношенного срока; у дезадаптированных (п = 41) тяжести гестоза нарастала, что требовало досрочного родоразрешения; у беременных со срывом адаптации (п = 39) пролонгирование беременности было нецелесообразным из-за тяжелого течения гестоза, а проводимые мероприятия были направлены на подготовку к ■экстренному родоразрешению.

Прогностические возможности тестов современной лабораторной диагностики оценивались методом д искря мина и тип го анализа, где группирующим признаком было ретроспективное деление по степени адаптированное™. Результатом многомерного анализа явились две дискриминантные функции (Р! и Р2), в пространстве которых вся совокупность наблюдений отчетливо группировалась в четыре слабо перекрывающихся "облаков" точек (рис.1 I).

□о cF □ ■ 0,8

О к □

1

ш □ □

ш

Л л Д

Л й Л »

fa -0м\

О Контроль • Адаптированные А Лешдаптированн не

□ Со срывом адаптации Ш Центроид контроля

□ Центроид 1-й группы ■ Центроид 2-й группы Ш Центроид 3-й группы

Рис. //. Индивидуальные значения дискршшнантных функций FI и F2, а также соответствующие им координаты центроидов.

Разработанный алгоритм позволил с высокой степенью достоверности выделять беременных высокого перинатального риска; в среднем чувствительность прогноза составила 75.0%, специфичность - 93,7%. Программа реализована на базе стандартного пакета "Зш^юа 6.0" и позволяет рассчитывать вероятность адаптированности

беременной к позднему гестозу Имея опыт ведения беременных с поздним гестозом, мы считаем, что программа для ЭВМ «Прогнозирование адаптационных резервов у беременных с поздним гестозом» может быть рекомендована для широкого применения в практическом здравоохранении для оптимизации тактики ведения и родоразрешения беременных с поздним гестозом

ВЫВОДЫ

1 Исследование состояния гомеостаза у беременных с гестозом при помощи методов современной лабораторной и функциональной диагностики, а также применение компьютерных алгоритмов обработки результатов показало высокодостоверную значимость не только для верификации степени тяжести позднего гестоза, но и для прогнозирования возможных исходов беременности Наиболее значимый эффект от применения разработанных подходов отмечался при позднем гестозе средней степени тяжести, при котором стандартная шкала в половине наблюдений не могла дать определенного прогноза в отношении возможных исходов беременности Предложенные алгоритмы обследования обеспечили для этих пациенток совпадение прогнозов с чувствительностью 75% и специфичностью 93,7%

2 У беременных с поздним гестозом были выявлены характерные признаки синдрома системного воспалительного ответа (SIRS) и эндогенной интоксикации Рассчитанные на основе лейкограммы морфофункциональные индексы (ЛИИ Кальф-Калифа) и адаптационные реакции достоверно указывали на развитие системного воспалительного ответа, а выраженное повышение концентрации МСМ (в среднем на 63%) позволило констатировать развитие синдрома эндогенной интоксикации

3. По мере прогрессирования тяжести позднего гестоза у беременных отмечалось усиление гиподинамии кровообращения (до 68,6 % случаев), увеличение дефицита циркулирующей крови (до 9,02 мл/кг), гематокрита (до 39,7 %), осмолярности (до 293,4 мосм/л) и снижения онкотического давления плазмы крови (до 19,7 мм рт ст ) на фоне нарушения функции почек, которое проявлялось протеинурией (2,83 г/сут), нарастанием в плазме мочевой кислоты (456,7 ммоль/л), азота мочевины (5,16 ммоль/л), креатинина (105,7 мкмоль/л), снижением клубочковой фильтрации

(54,4 мл/мин) Несмотря на то, что исследованные показатели гемодинамики и функции почек имели высокую чувствительность, степень их специфичности не позволяла во всех наблюдениях достоверно оценить адаптационный потенциал

4 Пропорционально тяжести гестоза в подгруппах увеличивалась доля пациенток с дезадаптивными сдвигами системы гемостаза (у 16,7% пациенток с тяжелым гестозом), а также с различными формами ДВС-синдрома (хроническим - у 50,0% и подострым - у 26,7%) Качественный и количественный анализ агрегатограмм тромбоцитов показал, что при средне-тяжелых формах позднего гестоза преобладали состояния с гиперагрегацией, а у беременных с тяжелым гестозом, более чем в половине наблюдений, была выявлена гипоагреация, которая свидетельствовала о дезадаптивных изменениях в системе гемостаза уже в 30-34 недели гестации

5 Гормональная адаптация ФПК к изменяющимся условиям гомеостаза у 31,3% беременных соответствовала фазе напряжения, у 20,0% — неустойчивой реакции и у 10,0% - истощению гормональной функции Прослеживалась отчетливая взаимосвязь функционального состояния плода (по данным кардиомониторного наблюдения) с типом гормональной реакции ФПК

6 У беременных с гестозом чрезмерная интенсификация СРО липидов проявлялась увеличением активности каталазы, которое протекало на фоне недостаточной эффективности АОС, обусловленной отсутствием синхронного увеличения активности СОД и а-токоферола Следствием этого являлось повышенное содержание в крови продуктов оксидативной модификации (ДК и МДА), причем если при гестозе легкой и средней степени тяжести это сопровождалось увеличением содержания глута-тиона в эритроцитах, то при тяжелом гестозе его концентрация падала из-за недостаточно эффективного восстановления в глутатионредуктазной реакции Последняя реакция лимитировалась дефицитом НАДФН2, поставляемого из пентозного цикла, где наблюдалось торможение активности его ключевого фермента — Г-6-ФДГ

7 Тяжесть течения гестоза находилась в прямой зависимости от степени нарушения корреляционных взаимосвязей между показателями процессов ПОЛ и АОС Механизм перехода легких форм в более тяжелые был связан с уменьшением обеспеченности тканей восстановленным глутатионом и снижением активности фермента Г-6-ФДГ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для прогнозирования характера течения и исхода беременности осложненной поздним гестозом, наряду с обычным клинико-биохимическим обследованием, рекомендуется определение содержания восстановленного глутатиона в эритроцитах беременных Снижение показателя ниже контрольного уровня является угрозой развития тяжелой формы позднего гестоза, а его недостаточное повышение свидетельствует о низких адаптационных возможностях гомеостатических механизмов для компенсации не только свободно-радикальных, но и других патологических реакций

2 Для оценки тяжести позднего гестоза следует определять отношение показателя содержания восстановленного глутатиона к показателю содержания МДА в эритроцитах (ГЛУМДА) Снижение коэффициента ГЛ/МДА менее 2,5 отн ед указывает на развитие тяжелой формы позднего гестоза Определение коэффициента при мониторном наблюдении позволяет диагностировать степень биохимической активности патологического процесса, что придает коэффициенту особую информативность У беременных с поздним гестозом на фоне высокой биохимической активности (как правило средне-тяжелые формы гестоза) коэффициент ГЛ/МДА существенно ниже (2,5-2,8 отнед.) контрольного показателя (контрольный показатель -3,5±0,3 отн ед.)

3 Клиническое улучшение состояния беременной опережает нормализацию развившихся процессов чрезмерной липопероксидации клеточных биомембран, что является основанием для динамического лабораторного контроля наиболее информативных показателей процессов ПОЛ и АОС клеток (содержание восстановленного глутатиона, активность каталазы и Г-6-ФДГ в эритроцитах)

4 Для скрининговой диагностики тромбоцитопатии потребления помимо количественного определения содержания тромбоцитов большую прогностическую значимость могут иметь такие показатели, как ширина распределения тромбоцитов по объему (PDW) и средний объем тромбоцита (МРУ) Данный факт имеет большое практическое значение, так как эти показатели входят в общеклинический анализ крови на гематологических анализаторах Значения среднего объема тромбоцита

свыше 10,0 мкм3, а ширины распределения их по объему более 18,0 % могут указывать на тромбоцитопатию потребления с высоким рисков геморрагических осложнений

5 Результатом применения алгоритма компьютерного прогнозирования состояния адаптационных резервов по данным комплексного лабораторного обследования беременных с поздним гестозом были получены две дискриминантные функции Р1 и Р2 при Р1>0 следует ожидать полностью адаптированное течение и благоприятный исход родов для матери и плода, при Р1<0 следует ожидать неблагоприятных исходов беременности, причем при Р1<-4,0 пролонгирование беременности считается нецелесообразным из-за срыва адаптации и должно приниматься решение в пользу экстренного родоразрешения

Список работ по теме диссертации

1 Ермошенко Б Г, Куценко И И, Поморцев А В , Гудков Г В., Викторос Ал-кистис, Тен Ф П Состояние фето-плацентарного комплекса у беременных инфицированных хламидиями // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов — 1998 -№4 -С 18-21

2 Гудков Г В , Куценко И И, Тен Ф П, Кострикова О Ю Функциональное состояние вегетативной нервной системы и системы гемостаза у беременных с акушерскими кровотечениями // Материалы научно-практической конференции "Актуальные проблемы перинатологии" - г Анапа, 2002, С 160-163

3 Скопец В В , Сорокина Н А , Шонус Т Д, Туриченко О В , Плетникова С Ю, Тен Ф П Анализ течения и исходов беременности при резус- и АБО-сенсибилизации // Материалы научно-практической конференции "Актуальные проблемы перинатологии" - г Анапа, 2002, С 194-196

4 Маковецкая Е В , Банникова Е П, Тен Ф П Возможные диагностические ошибки определения группы крови новорожденного при использовании гелевых технологий // Материалы научно-практической конференции "Актуальные проблемы перинатологии" - г Анапа, 2002, С 95-96

5 Гудков Г В , Дегтярев А М , Тен Ф П, Томина О В Активность нейтро-фильных гранулоцитов крови у больных наружным генитапышм эндометриозом // Материалы научно-практической конференции "Актуальные проблемы перинатологии" - г Анапа, 2002, С 150-151

6 Пенжоян Г А, Гудков Г В , Тен Ф П Поздний гестоз - современные аспекты диагностики и лечения // Успехи современного естествознания — 2003 — Приложение №1 -С 54-58

7 Тен Ф П, Маковецкая Е В , Банникова Е П Особенности осмоляльности у беременных и новорожденных // Успехи современного естествознания - 2003 -Приложение №1 - С 309-311

8 Пенжоян Г А, Гудков Г В , Свещинский М Л, Тен Ф П , Кострикова О Ю Информативность биохимической коагулограммы в диагностике акушерских кровотечений // Успехи современного естествознания - 2004 - Приложение №2 - С 6063

9 Тен Ф П, Пенжоян Г А, Гудков Г В Состояние процессов свободно-радикального окисления липидов и антиоксидантной защиты при беременности осложненной гестозом // Успехи современного естествознания. — 2004 — Приложение №2 - С 63-67

Набор компьютерный Гарнитура Times

Отпечатано в типографии ООО Агрофирма «Центральная» г Краснодар, ул 40 Лет Победы, 39, тел /факс (861) 252-64-25 с готового оригинал-макета Печать трафаретная, бумага офсетная Формат 30x42'Л Тираж 100 экз Заказ №172 09 2007г

Одной из наиболее актуальных проблем акушерства является комплексное клинико-лабораторное исследование состояния адаптации основных систем гомеостаза материнского организма при беременности, осложненной гес-тозом, для прогнозирования ее течения и возможных исходов (Сидорова И. С., 1996, 1997; Серов В.Н. и др., 1989, 1995; Ермошенко Б.Г., 1995; Красно-польский В.И. и др., 1997; Стрижаков А.Н. и др., 2000).

Гестоз занимает 3 место среди причин материнской смертности — 2025%, что в 3-4 раза выше, чем у здоровых беременных (Стрижаков А.Н. и др., 2001; Токова 3.3., 1998, 2004). Перинатальная заболеваемость при них составляет 50,7%о, а смертность — 6,7%. При тяжелом течении позднего гестоза перинатальная смертность может достигать 160-410%о (Садчиков Д.В. и др., 2001; Рогова Е.Ф. и др., 2003). В последние годы в России происходит рост количества гестозов, особенно за счет их тяжелых форм (Стрижаков А. Н. и др., 2000; Серов В.Н., 2004).

Тяжесть состояния беременных с поздним гестозом обусловлена синдромом полиорганной недостаточности, при котором присутствуют все признаки критического состояния, выраженные в различной степени (Сидорова И.С., 2000; Ветров В.В., 2000; Ристо Эрккола, 2001; Пестрикова Т.Ю. и др., 2001; Медвединский И.Д. и др., 2001; Серов В.Н., 2004). Это — гиповолемия, генерализованный сосудистый спазм, централизация кровообращения, гипоксия, нарушение кровообращения в жизненно важных органах: мозге, почках, печени (Зильбер А.П. и др., 1997 Шехтман М.М. и др., 1997, 2000; Ветров В.В., 2000; Ивашкин В.Т. и др., 2001; Галушка C.B. и др., 2003). Ухудшаются реологические свойства крови, развивается хронический ДВС-синдром, возникает диффузионно-перфузионная недостаточность, нарушаются все виды обмена веществ (Краснопольский В.И. и др., 1997; Сидорова И.С., 1998; Кулаков В.И., 2001; Заварзина О.О. и др., 2001).

Неблагоприятное влияние позднего гестоза на плод, тяжелые последствия для здоровья матери побуждают совершенствовать подходы к оценке адаптационных возможностей беременной при гестозе, для оптимизации тактики ведения и родоразрешения. Ввиду недостаточной эффективности существующих методов диагностики позднего гестоза представляется весьма актуальным поиск более информативных и доступных в практическом здравоохранении лабораторных критериев оценки тяжести метаболических нарушений основных систем гомеостаза с учетом патогенетических особенностей течения гестоза и степени адаптации к нему беременной (Сидорова И. С., 1996; Зильбер А. П., 1997; Иванян А. Н. и др., 1998; Стрижаков А.Н. и др., 2001; Рогова Е.Ф. и др., 2003; Серов В.Н. и др., 2004).

Традиционные критерии диагностики и оценки степени тяжести позднего гестоза, как правило, основаны на классической триаде: артериальной ги-пертензии, протеинурии и отеках, а также неврологической симптоматике, тромбоцитопении, повышении уровня креатинина в плазме, проявлениях почечной и печеночной дисфункции, гипоксии и гипотрофии плода (Шалина Р.И., 1990; Кулаков В.И. и др., 1996; Хамадьянов У.Р. и др., 1996; Лейдерман И.Н. и др., 1997; Киншт Д.Н. и др., 1999; Пестрикова Т.Ю. и др., 2001). На основе этих же критериев используются и балльные шкалы для оценки степени тяжести гестоза — шкала Виттлингера и Goucke в модификации Г.М. Савельевой (Савельева Г.М. и др., 1992, 1995; Шехтман М.М. и др., 1996, 2000; Girling J., 1997).

Очевидно, что вышеперечисленные проявления тяжести гестоза отражают полиорганность поражения и появляются уже на далеко зашедших стадиях, при явной клинической картине, когда проведение профилактических мероприятий может быть направлено только на предупреждение развития осложненных форм, а пациентка нуждается в проведении комплексной интенсивной терапии и решении вопроса о прерывании беременности (Гонча-ревская 3.JL, 1998; Савельева Г.М. и др., 1998; Садчиков Д.В. и др., 2001; Пестрикова Т.Ю. и др., 2001; Стрижаков А.Н. и др., 2000, 2001; Salafia С.М. et al., 1998). В этой связи требуется внедрение в широкую клиническую практику доступных, патогенетически обоснованных лабораторных методов, более чувствительных для прогнозирования адаптационных резервов у беременных с гестозом.

Несмотря на значительное количество работ, посвященных различным аспектам позднего гестоза, многие стороны его патогенеза остаются недостаточно изученными. В частности, до конца не раскрыты механизмы инициации процессов чрезмерной липопероксидации биомембран, их взаимосвязь с функциональными показателями системы кровообращения и гемостаза, сопряженность с реакциями пентозофосфатного цикла и нарушениями пурино-вого обмена (Воинов В.А., 1999; Ветров В.В., 2000; Ливанов Г.А. и др., 2001; Казимирко В.К. и др., 2004). Требуется уточнение диагностической значимости лабораторных показателей, характеризующих состояние эндогенной интоксикации и синдрома системного воспалительного ответа при позднем гес-тозе (Рябых О.В. и др., 1999; Грошев А.Н. и др., 1999; Рябых О.В. и др., 1999).

В условиях развивающейся при гестозе гипоксии в первую очередь страдают ферментные системы эритроцитов, ответственные за свободно-радикальное окисление (СРО) липидов и антиоксидантную защиту, эффективность функционирования которых определяется, в том числе, и активностью сопряженных путей метаболизма, в частности, пентозофосфатного цикла (Краснопольский В.И. и др., 1997; Сидорова И.С., 1998; Коробкова Е.С., 2000; Петухов В.И., 2000; Лукач В.Н., 2001). В доступной литературе имеются лишь единичные сообщения об изменениях содержания глутатиона (Гл), активности глутатионредуктазы (ГлР) и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (Г-6-ФДГ) в эритроцитах беременных с поздним гестозом, в то время как их перекрестная связь в различных путях метаболизма имеет значимую патогенетическую роль и может быть использована для диагностики тяжести течения гестоза (Бойцова Л.В., 1998; Wang W. et al., 1998; Hayes J.D. et al., 1999).

Вышеуказанные обстоятельства послужили основанием к изучению роли метаболических взаимосвязей в патогенезе позднего гестоза для разработки методов более эффективной его диагностики и прогнозирования исходов беременности. Своевременная диагностика и оценка степени тяжести гестоза имеет определяющее значение для выбора оптимальных сроков и способа родоразрешения, что позволяет избежать прогрессирования полиорганной недостаточности и развития неблагоприятного исхода.

Актуальность проблемы диагностики адаптационных резервов у беременных с гестозом, включающей анализ информативности лабораторных показателей метаболизма, определила цели и задачи настоящего исследования.

Цель исследования. Разработать алгоритм ранней диагностики адаптационных возможностей у беременных с поздним гестозом с учетом информативности лабораторных показателей для выбора рациональной тактики ведения беременности, сроков и методов родоразрешения.

Основные задачи исследования:

1. Оценить информативность стандартных клинических и биохимических лабораторных методов, а также шкалы оценки тяжести войске в модификации Г.М.Савельевой в прогнозировании адаптационного потенциала у беременных с поздним гестозом;

2. Определить степень выраженности и характерные лабораторные признаки синдромов системного воспалительного ответа и эндогенной интоксикации при беременности, осложненной поздним гестозом;

3. Исследовать состояние системной материнской гемодинамики, объемные и концентрационные показатели крови, функцию почек у беременных с гестозом различной степени тяжести;

4. Определить наиболее информационно значимые показатели тромбоци-тарного и плазменного звеньев гемостаза для ранней диагностики коагулопа-тических нарушений у беременных с гестозом;

5. Выявить адаптационные гормональные реакции фетоплацентарного комплекса к изменяющимся условиям гомеостаза в ответ на повреждающие факторы у беременных с гестозом различной степени тяжести;

6. Исследовать взаимосвязь между метаболическими маркерами свободно-радикального окисления липидов и ферментными системами антиокси-дантной защиты, а также ферментами пентозного цикла у беременных с гес-тозом различной степени тяжести;

7. На основании результатов современных лабораторных тестов с применением методов многомерной статистики разработать и внедрить алгоритм прогнозирования состояния адаптационных резервов у беременных с поздним гестозом.

Научная новизна исследования.

В данной работе впервые:

1. Патогенетически обоснованы механизмы инициации процессов чрезмерной липопероксидации биомембран в их взаимосвязи с функциональными показателями системы кровообращения и гемостаза, метаболизма в печени и почках, а также их сопряженность с реакциями пентозофосфатного цикла и нарушениями пуринового обмена, что позволило разработать и рекомендовать в клиническую практику чувствительные лабораторные тесты для оценки и прогнозирования адаптационных резервов у беременных с поздним гестозом;

2. Показано, что развитию дефицита глутатиона при позднем гестозе в значительной мере способствует снижение эффективности пентозного цикла, обусловленное торможением активности фермента Г-6-ФДГ;

3. Установлена информативность тестов функциональной и лабораторной диагностики для прогнозирования исходов беременности, осложненной поздним гестозом, а также показаны преимущества предлагаемых видов комплексного исследования состояния гомеостаза перед традиционно используемыми в акушерской клинике шкалами оценки тяжести;

4. Разработан на основе современных методов лабораторной диагностики компьютерный алгоритм прогнозирования состояния адаптационных резервов, который позволяет индивидуально рассчитывать вероятность дезадаптации организма женщины к беременности, осложненной гестозом.

Внедрение результатов работы в практику.

Разработанная компьютерная программа реализована на базе стандартного пакета "Ма1;1аЬ 6.5". На основе комплекса индивидуальных лабораторных данных программа рассчитывает вероятность разной степени адаптиро-ванности беременных к позднему гестозу, причем ответ может быть представлен как в цифровом выражении, так и графически (в виде диаграмм со значениями дискриминантных функций). Программа для ЭВМ «Прогнозирование адаптационных резервов у беременных с поздним гестозом» внедрена в практическую деятельность Краевого Перинатального центра г. Краснодара, в женских консультациях №5 и №3 г.Краснодара.

Апробация работы.

Материалы исследования докладывались и обсуждались:

1. На совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии ФППВ и акушерства и гинекологии педиатрического и стоматологического факультетов Кубанской государственной медицинской академии (22.07.2004);

2. На заседании сотрудников Краевого перинатального центра г. Краснодара (16.10.2004);

3. На межкафедральной конференции акушеров-гинекологов Кубанской государственной медицинской академии (08.06.2004).

Результаты исследования докладывались на научно-практических конференциях и сессиях Перинатального центра и КГМА (2001, 2002, 2003 и 2004гг.); на заседаниях ассоциации акушеров-гинекологов (2003, 2004гг.). По теме диссертации опубликовано 13 научных работы.

Положения, выносимые на защиту.

1. У беременных с гестозом разной степени тяжести механизмы инициации процессов чрезмерной липопероксидации биомембран находятся в тесной взаимосвязи с функциональными показателями системы кровообращения, объемными и концентрационными показателями крови, состоянием системы гемостаза, метаболизмом в печени и почках, а также выявлена их сопряженность с реакциями пентозофосфатного цикла и нарушениями пурино-вого обмена;

2. При нарастании тяжести позднего гестоза характерной особенностью было уменьшение числа достоверных корреляционных связей между исследованными показателями ПОЛ и АОС, что свидетельствовало о дискоорди-нации в системе антиперекисной защиты и, следовательно, усилении свобод-норадикального окисления фосфолипидов биомембран. Характер выявленных корреляционных взаимосвязей позволяет предполагать наличие патогенетической общности в развитии различных дисметаболических процессов при формировании полиорганной недостаточности у беременных с поздним гестозом;

3. Применение электронно-вычислительной техники и математических моделей в значительной степени может помочь практическому врачу на основе современных методов лабораторной диагностики своевременно и более точно относить беременных с поздним гестозом в группу риска по развитию дезадаптации или срыву адаптации, а также оптимально и гибко использовать диагностические ресурсы для индивидуального прогноза.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 222 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 248 источников, в том числе 185 на русском языке и 63 источника на иностранных языках. Диссертация иллюстрирована 54 таблицами и 12 рисунками.

193 ВЫВОДЫ

1. Исследование состояния гомеостаза у беременных с гестозом при помощи методов современной лабораторной и функциональной диагностики, а также применение компьютерных алгоритмов обработки результатов показало преимущество перед использованием стандартной шкалы оценки тяжести позднего гестоза (Goucke в модификации Г.М.Савельевой), причем не только для верификации степени тяжести, но и прогнозирования возможных исходов беременности. Наиболее значимый эффект от применения разработанных подходов отмечался при позднем гестозе средней степени тяжести, при котором стандартная шкала в половине наблюдений не могла дать определенного прогноза в отношении возможных исходов беременности (чувствительность - 50,0%, специфичность - 80,9%). Предложенные алгоритмы обследования обеспечили для этих пациенток совпадение прогнозов с чувствительностью 75% и специфичностью 93,7%.

2. Стандартные биохимические методы исследования гомеостаза с выделением характерных синдромов (анемического, цитолитического, почечного, коагулопатического) и применение шкалы оценки тяжести гестоза Goucke в модификации Г.М.Савельевой имели ограниченные прогностические возможности в изучении особенностей адаптационного потенциала у беременных с поздним гестозом. Они не во всех наблюдениях (в среднем с чувствительностью 68,7% и специфичностью 85,2%) позволяли оценивать реальную степень тяжести гестоза в начальных его проявлениях (30-34 недели) и прогнозировать дальнейший характер течения патологического процесса.

3. У беременных с поздним гестозом были выявлены основные характерные признаки синдрома системного воспалительного ответа (SIRS) и эндогенной интоксикации. Несмотря на то, что по большинству параметров лейкограммы в подгруппах не были получены диагностически значимые различия, рассчитанные на ее основе морфофункциональные индексы (ЛИИ Кальф-Калифа) и адаптационные реакции адекватно давали достоверную количественную оценку системного воспалительного ответа, а выраженное повышение концентрации МСМ (в среднем на 63%) позволило констатировать развитие синдрома эндогенной интоксикации.

4. По мере прогрессирования тяжести позднего гестоза у беременных отмечалось усиление гиподинамии кровообращения (до 68,6 % случаев), увеличение дефицита циркулирующей крови (до 9,02 мл/кг), гематокрита (до 39,7 %), осмолярности (до 293,4 мосм/л) и снижения онкотического давления плазмы крови (до 19,7 мм.рт.ст.) на фоне нарушения функции почек, которое проявлялось протеинурией (2,83 г/сут), нарастанием в плазме мочевой кислоты (456,7 ммоль/л), азота мочевины (5,16 ммоль/л), креатинина (105,7 мкмоль/л), снижением клубочковой фильтрации (54,4 мл/мин). Несмотря на то, что исследованные показатели гемодинамики и функции почек имели высокую чувствительность, степень их специфичности не позволяла во всех наблюдениях достоверно оценить адаптационный потенциал.

5. Пропорционально тяжести гестоза в подгруппах увеличивалась доля пациенток с дезадаптивными сдвигами системы гемостаза (у 16,7% пациенток с тяжелым гестозом), а также с различными формами ДВС-синдрома (хроническим - у 50,0% и подострым - у 26,1%). Качественный и количественный анализ агрегатограмм тромбоцитов показал, что при средне-тяжелых формах позднего гестоза преобладали состояния с гиперагрегацией, а у беременных с тяжелым гестозом, более чем в половине наблюдений, была выявлена гипоагреация, которая свидетельствовала о дезадаптивных изменениях в системе гемостаза уже в 30-34 недели гестации.

6. Адаптация ФПК к изменяющимся условиям гомеостаза в ответ на повреждающие факторы при позднем гестозе имела несколько стадий: первоначально (у 31,3%) отмечалось напряжение гормональной реакции в виде увеличения продукции всех гормонов; в переходном состоянии (у 20,0%) отмечалась неустойчивая реакция - рост концентрации плацентарных гормонов и снижением фетальных; при истощении гормональной функции (у 10,0%) происходило снижение продукции всех гормонов ФПК. Прослеживалась отчетливая взаимосвязь функционального состояния плода (по данным кар-диомониторного наблюдения) с типом гормональной реакции Ф1Ж.

7. Степень тяжести позднего гестоза существенным образом была связана с выраженностью процессов ПОЛ и АОС. Об интенсификации СРО свидетельствовало увеличение активности каталазы, которое протекало на фоне недостаточной эффективности АОС, обусловленной отсутствием синхронного увеличения активности СОД и а-токоферола, что приводило к чрезмерной липопероксидации биомембран, тем более выраженной, чем тяжелее было течение позднего гестоза. Свидетельством этого явилось повышение содержания продуктов оксидативной модификации (ДК и МДА), причем если при гестозе легкой и средней степени тяжести это сопровождалось увеличением содержания глутатиона в эритроцитах, то при тяжелом гестозе его концентрация падала из-за недостаточно эффективного восстановления в глутати-онредуктазной реакции. Последняя реакция лимитировалась дефицитом НАДФН2, поставляемого из пентозного цикла, где наблюдалось торможение активности его ключевого фермента — Г-6-ФДГ.

8. Тяжесть течения гестоза находилась в прямой зависимости от степени нарушения корреляционных взаимосвязей между показателями процессов ПОЛ и АОС. Механизм перехода легких форм в более тяжелые был связан с уменьшением обеспеченности тканей восстановленным глутатионом и снижением активности фермента Г-6-ФДГ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для прогнозирования характера течения и исхода беременности осложненной поздним гестозом, наряду с обычным клинико-биохимическим обследованием, рекомендуется определение содержания восстановленного глутатиона в эритроцитах беременных. Снижение показателя ниже контрольного уровня указывает на развитие тяжелой формы позднего гестоза. Отсутствие достоверного повышения относительно контроля содержания данного показателя (С-8Н) свидетельствует о низких адаптационных возможностях гомеостатических механизмов для компенсации не только свободно-радикальных, но и других патологических реакций.

2. Для оценки тяжести позднего гестоза следует определять отношение показателя содержания восстановленного глутатиона к показателю содержания МДА в эритроцитах (ГЛ/МДА). Снижение коэффициента ГЛ/МДА менее 2,5 отн.ед. указывает на развитие тяжелой формы позднего гестоза. Определение коэффициента при мониторном наблюдении позволяет диагностировать степень биохимической активности патологического процесса, что придает коэффициенту особую информативность. У беременных с поздним гестозом на фоне высокой биохимической активности (как правило средне-тяжелые формы гестоза) коэффициент ГЛ/МДА существенно ниже (2,5-2,8 отн.ед.) контрольного показателя (контрольный показатель - 3,5±0,3 отн.ед.).

3. Клиническое улучшение состояния беременной опережает нормализацию развившихся процессов чрезмерной липопероксидации клеточных биомембран, что является основанием для динамического лабораторного контроля наиболее информативных показателей процессов ПОЛ и АОС клеток (содержание С-8Н, активность каталазы и Г-6-ФДГ в эритроцитах).

4. Для скрининговой диагностики тромбоцитопатии потребления помимо количественного определения содержания тромбоцитов большую прогностическую значимость могут иметь такие показатели, как ширина распределения тромбоцитов по объему (РО\¥) и средний объем тромбоцита (МРУ). Данный факт имеет большое практическое значение, так как эти показатели входят в общеклинический анализ крови на гематологических анализаторах. Значения среднего объема тромбоцита свыше 10,0 мкм3, а ширины распределения их по объему более 18,0 % могут указывать на тромбоцитопатию потребления с высоким рисков геморрагических осложнений.

5. Результатом применения алгоритма компьютерного прогнозирования состояния адаптационных резервов по данным комплексного лабораторного обследования беременных с поздним гестозом были получены две дискри-минантные функции Р1 и Р2: при Р1>0 следует ожидать полностью адаптированное течение и благоприятный исход родов для матери и плода; при Р1<0 следует ожидать неблагоприятных исходов беременности, причем при Р1<-4,0 пролонгирование беременности считается нецелесообразным из-за срыва адаптации и должно приниматься решение в пользу экстренного родоразрешения.

198