Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Роль провоспалительного цитокина интерлейкина-1[B] в патогенезе гестоза
![Роль провоспалительного цитокина интерлейкина-1[B] в патогенезе гестоза - диссертация, тема по медицине](/covers/dissertaciya-244830.png "Роль провоспалительного цитокина интерлейкина-1[B] в патогенезе гестоза - диссертация, тема по медицине")
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.01
Оглавление диссертации Манис, Софья Сергеевна :: 2006 :: Иваново
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Современные взгляды на проблему этиологии и патогенеза гестоза беременных
1.2. Особенности синтеза и рецепции интерлейкина-1|3 при беременности
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Дизайн исследования
2.2. Методы исследования
ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН
3.1. Сравнительная характеристика обследованных женщин на наличие урогенитальных инфекций
ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ СИНТЕЗА, ПРОДУКЦИИ И РЕЦЕПЦИИ ИНТЕРЛЕЙКИНА-1 (3 НА СИСТЕМНОМ И ЛОКАЛЬНОМ УРОВНЯХ
4.1. Продукция и рецепция интерлейкина-1 (3 в периферической крови женщин с гестозом различной степени тяжести в третьем триместре гестации
4.2. Продукция и рецепция интерлейкина- lf3 в децидуальной оболочке женщин с гестозом различной степени тяжести
4.3. Продукция и рецепция интерлейкина-1(3 в сосудистом русле ворсинчатого хориона женщин с гестозом различной степени тяжести
ГЛАВА 5. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПЛАЦЕНТ В
ОБСЛЕДУЕМЫХ ГРУППАХ
ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
ВЫВОДЫ
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Манис, Софья Сергеевна, автореферат
Актуальность проблемы.
Гестоз в современных условиях по-прежнему является актуальной проблемой современного акушерства и относится к одному из самых грозных осложнений беременности, родов и послеродового периода, занимая ведущее место в структуре материнской и перинатальной патологии и смертности, а также инвалидизации новорожденных (30). Частота гестоза составляет от 8% до 42% и не имеет тенденции к снижению, несмотря на достижения в изучении этиологии, патогенеза и разработку новых методов прогнозирования развития гестоза и лечения этого осложнения беременности (57).
По современным представлениям, гестоз вылечить невозможно, а есть возможность лишь проведения терапии для предотвращения перехода его в более тяжелые формы. (11).
Несмотря на современные подходы к ранней диагностике и новым методам лечения гестозов, летальность при этой патологии занимает третье место и составляет 12,9%, после смерти от абортов - 24,2% и акушерских кровотечений - 18,2% (30). Несмотря на постоянное внимание к проблеме гестоза во всем мире, вопрос этиологии и патогенеза остается спорным. Существует около 40 теорий развития гестоза, который справедливо называют «болезнью теорий» (86). Ежегодно появляются все новые и новые теории развития гестоза. Все это говорит о том, что вопросы этиологии и патогенеза очень сложны, и, тем не менее, ни одна из существующих теорий не может полностью объяснить причины развития этого тяжелого осложнения беременности.
В последние годы все большее значение в развитии гестоза придается нарушением иммунной системы беременной (55, 68, 163). Именно адекватный иммунный ответ матери на антигены фетоплацентарного комплекса обеспечивает существование генетически чужеродных организмов во время беременности. При этом иммунные нарушения тесно согласуются с цитокинопосредованным оксидативным стрессом с последующей активацией эндотелия и перикисного окисления липидов с изменением баланса Thl/Th2 материнского ответа против эмбриональных антител (215). Многие процессы, обеспечивающие физиологическое течение беременности, регулируются цитокинами, синтезирующимися в периферической крови и в децидуальной оболочке плаценты. В связи с тем, что теория, рассматривающая гестоз как системную воспалительную реакцию, является сейчас ведущей (157, 159, 160), наибольший интерес представляет изучение характера синтеза и рецепции провоспалительных цитокинов на системном и локальном уровне у женщин с гестозом.
Уникальным провоспалительным цитокином, способным стимулировать активность многих типов лейкоцитов в ходе воспаления и иммунного ответа, является интерлейкин-1 (IL-1) (79), который опосредует множество физиологических процессов, включая иммунные ответы, провоспалительные реакции, метаболизм, гемопоэз (112). IL-1J3 чаще всего выявляется в секретируемой форме и обладает не только локальным, но и системным действием (24). Существует 2 типа рецепторов, через которые IL-ip осуществляет свое действие — RI — экспрессируются на Т-клетках и фибробластах; и RII- экспрессируется на преВ- и В-клетках и макрофагах. При связывании RII не происходит активации клетки (113). Также существует «рецепторный антагонист IL-1» (RaIL-1), который не только не оказывает IL-1 подобного действия, но, наоборот, отменяет большинство его эффектов. Сведения о синтезе и особенно рецепции важнейшего из провоспалительных цитокинов - IL-ip при гестозе достаточно разноречивы и малочисленны. Дальнейшее исследование синтеза и рецепции IL-ip может иметь значение для раскрытия некоторых сторон такой частой патологии, как гестоз, и более полно получить представление об участии провоспалительных цитокинов в патогенезе этой тяжелой акушерской патологии.
Цель работы: установить новые звенья патогенеза гестоза на основании выявления особенностей баланса синтеза и рецепции IL-lj3 на системном и локальном уровне.
Задачи исследования:
1. Оценить особенности течения беременности, родов, состояния новорожденного, дать морфологическую характеристику последов у женщин с гестозом различной степени тяжести.
2. Дать характеристику синтеза и рецепции IL-1 (3 в периферической крови беременных в третьем триместре гестации с гестозом различной степени тяжести.
3. Установить особенности синтеза и рецепции IL-1(3 в децидуальной оболочке беременных в третьем триместре гестации с гестозом различной степени тяжести.
4. Оценить характер синтеза и рецепции IL-1(3 на уровне ворсинчатого хориона беременных в третьем триместре гестации с гестозом различной степени тяжести.
Научная новизна:
1. Впервые выявлено усиление экспрессии мРНК IL-lp моноцитами при гестозе, повышение внутриклеточного синтеза IL-1(3 и усиление экспрессии рецепторов второго типа моноцитами и увеличение количества моноцитов, экспрессирующих RII, что является причиной развития системной воспалительной реакции.
2. На локальном уровне в децидуальной оболочке плаценты впервые выявлено повышение продукции IL-1(3 при тяжелом гестозе и усиление экспрессии мРНК IL-ip макрофагами и лимфоцитами, способствующих развитию локального воспаления и утяжелению гестоза.
3. Впервые доказано, что на уровне ворсичатого хориона включаются компенсаторные механизмы, направленные на защиту плода при гестозе, которые заключаются в снижении синтеза IL-ip моноцитами сосудистого русла ворсинчатого хориона с одновременным ослаблением экспрессии моноцитами мРНК RII IL-ip и уровня моноцитов, экспрессирующих RII. Впервые установлено, что при гестозе усиливается экспрессия мРНК RI лимфоцитами сосудистого русла ворсинчатого хориона.
4. Установлена связь между повышением IL-1Р в сыворотке периферической крови и развитием перинатальных гипоксических поражений ЦНС у новорожденных, рожденных от матерей с гестозом.
5. Выявлена зависимость между степенью тяжести гестоза и наличием урогенитальной инфекции: по мере увеличения доли смешанной инфекции нарастает степень тяжести гестоза. Установлено, что одним из факторов, способствующих преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты является наличие смешанной инфекции.
Практическая значимость:
В клиническую практику предложен новый способ прогнозирования перинатальных гипоксических поражений ЦНС у новорожденных, рожденных от матерей с гестозом, по определению в сыворотке периферической венозной крови IL-ip в третьем триместре гестации.
Положения, выносимые на защиту:
При гестозе на системном уровне повышается синтез и продукция IL-ip моноцитами с одновременным включением механизма подавления его синтеза, заключающемся в повышении содержания растворимой формы RII, Ra IL-ip, усилении экспрессии мРНК RII IL-ip на их поверхности, что может быть обусловлено наличием уреаплазменной инфекции. На локальном уровне отмечается усиление экспрессии RI типа для IL-ip на лимфоцитах, что способствует развитию воспалительной реакциии. Одним из факторов утяжеления гестоза, является повышенный синтез IL-ip макрофагами децидуальной оболочки. На уровне трофобласта провоспалительная реакция выражена меньше за счет угнетения синтеза IL-1Р лимфоцитами.
Существует зависимость между степенью тяжести гестоза, наличием урогенитальной инфекции, частотой и характером воспаления в последах при патоморфологическом исследовании у женщин с гестозом.
Внедрение результатов в практику: по результатам исследования получена одна приоритетная справка на изобретение по способу прогнозирования перинатальных гипоксических поражений ЦНС у новорожденных.
Апробация работы: Основные положения диссертации доложены на VI Российском форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2004); Республиканской конференции «Имуннология репродукции» (Иваново, 2005); подготовлена работа на VIII Российский форум «Мать и Дитя» (Москва, 2006).
Публикации: по теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Заключение диссертационного исследования на тему "Роль провоспалительного цитокина интерлейкина-1[B] в патогенезе гестоза"
выводы.
1. Наиболее значимыми факторами риска развития гестоза являются: беременность вне брака, возраст старше 36 лет; отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (аборты, вторичное бесплодие, гестоз при предыдущих беременностях, предшествующее данной беременности привычное невынашивание, эндометриоз); артериальная гипертензия, хронический пиелонефрит, ожирение, а развитие гестоза средней и тяжелой степени отмечается чаще при наличии двух и более соматических заболеваний. У женщин с гестозом при беременности чаще выявляется анемия, ранний гестоз, угроза прерывания в 1 триместре, ОРВИ, обострение хронического или гестационный пиелонефрит, уреаплазменная инфекция, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробное инфицирование, задержка внутриутробного развития плода. У женщин с гестозом достоверно чаще рождаются дети с СЗРП, перинатальными гипоксическими поражениями ЦНС, внутриутробной инфекцией).
2. При гестозе отмечается повышение синтеза и продукции IL-ip моноцитами, с одновременным включением защитной реакции, проявляющейся в повышении содержания растворимой формы RII, RaIL-ф, усилении экспрессии мРНК RII IL-ip моноцитами, повышении уровня периферических моноцитов, экспрессирующих RII IL- ф.
3. В децидуальной оболочке плаценты при тяжелом гестозе отмечено повышение синтеза и продукции IL-ip макрофагами. При гестозе активируется защитная реакция, заключающаяся в усиление экспрессии мРНК RII IL-ip макрофагами и лимфоцитами. И, одновременно, происходит усиление экспрессии мРНК RI лимфоцитами, что определяет новый этап активации макрофагов и дальнейшее развитие воспалительной реакции.
4. В ворсинчатом хорионе происходит ослабление синтеза IL-1J3 моноцитами с одновременным повышением концентрации растворимой формы RII IL-1[3, снижением как экспрессии мРНК RII IL-ip моноцитами, так и уровня моноцитов, экспрессирующих RII IL-1 (3. Одновременно отмечается усиление экспрессии RIIL-1 (3 лимфоцитами.
5. Частота воспаления в последах при гестозах достоверно выше, чем при неосложненной беременности. По мере утяжеления гестоза возрастает удельный вес воспаления смешанной этиологии и иммунного воспаления. Топография воспаления свидетельствует преимущественно о гематогенном пути распространения инфекции. Смешанная инфекция при тяжелом гестозе в 50% случаев является одним из факторов, способствующих острым расстройствам маточно-плацентарного кровообращения, сопровождающихся морфологическими признаками преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты в срок 32-37 недель.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. В группу риска на развитие гестоза следует относить женщин в возрасте 36 лет и старше, беременность которых протекает вне брака, с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом (наличие абортов, бесплодия в анамнезе, наличие гестоза при предыдущих беременностях, предшествующее беременности невынашивание), с заболеваниями сердечно-сосудистой системы с гипертензивным синдромом, патологией почек, нарушением жирового обмена, и, особенно, при сочетании двух и более экстрагенитальных заболеваний.
2. Показатели содержания IL-1(3 в периферической венозной крови матери в третьем триместре беременности, осложненной гестозом, больше 40 пкг/л позволяют прогнозировать развитие перинатальных гипоксических поражений ЦНС с точностью 78,4%.
3. Все пациентки, относящиеся к группе риска на развитие гестоза, в обязательном порядке должны быть обследованы на наличие урогенитальной инфекции, желательно еще до наступления беременности. При необходимости, совместно с врачом-иммунологом должна быть проведена антибактериальная и/или противовирусная терапия, с последующим контролем титра антител.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Манис, Софья Сергеевна
1. Абрамченко В.В. Антиоксид анты и антигипоксанты в акушерстве. Оксидативный стресс в акушерстве и его терапия антиоксидантами и антигипоксантами,- СПб.: Издательство ДЕАН, 2001.- С.334-346.
2. Акимова И.К., Артеменко Г.Я., Говоруха И.Т. К вопросу о диагностике фетоплацентарной недостаточности у беременных с преэклампсией // Yandex, ru.
3. Аккер Л.В., Варшавский Б.Я., Ельчанинова С.А. Показатели оксидантного и антиоксидантного статуса у беременных с гестозом // Акушерство и гинекология 2000.- № 4 - С. 17-20.
4. Астраух Н.В. Особенности фенотипа и цитокинового профиля децидуальных лимфоидных клеток при гестозе // Автореф. дисс. канд. мед. наук.- Москва.- 2002.- 17 с.
5. Астраух Н.В., Крошкина Н.В., Сотникова Н.Ю. Дисбаланс продукции цитокинов при гестозах // Цитокины и воспаление. 2002. - № 2 - С.145-146.
6. Бровкин Д.П. Эклампсия.- Москва: Медицина.- 1948 С.54-55.
7. Ю.Бутова Е.А., Яремчук Л.И., Головин А.А. Роль озонотерапии в комплексном лечении пиелонефритов в сочетании с гестозом у беременных // Проблемы беременности, научно-практический журнал.-2002.-№6,- СП 6-11.
8. П.Василенко JI.B., Лернер Л.А. Некоторые аспекты патогенеза и диагностики гестозов // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов.- 1999.-№2.- С.32-34.
9. Ветров В.В. Гестоз и эфферентная терапия. — СПб.: Издательство ДЕАН, 2000,- С.100-101.
10. Н.Ветров В.В., Бутаев Г.К. Синдром эдогенной интоксикации при позднем гестозе (обзор литературы) // Журнал акушерства и женских болезней.-2000.-№3,-Т. 40.- С.84-85.
11. Витковский Ю.А., Белокриницкая Т.Е., Кузник Б.И. О возможной роли цитокинов и нейтрофилов в патогенезе хронического ДВС-синдрома у беременных с поздним гестозом// Акушерство и гинекология.- 1998.- №3.-С.13-15.
12. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г. Патология последа. СПб.: ГРАЛЛЬ, 2002.448 с.
13. Грищенко В.И. Современные методы диагностики и лечения позднего токсикоза беременных //Москва: Медицина.- 1977 192 с.18.3аварзина О.О., Дюгеев А.Н. Коррекция гиповолемии при тяжелых формах гестозов // Акуш. и гинек 1999.-№ 1.- С. 17-20.
14. Загородная Э.Д., Месяцев Ж.В., Тнханова JI.A. Прогностическое значение антигенов системы HLA при ОПГ-гестозах // Проблемы ОПТ- гестозов: Тезисы докладов,- Чебоксары.- 1996.- С. 39-42.
15. Игнатенко И.В., Октябрьская Е.А. Применение актовегина при фетоплацентарной недостаточности у беременных группы высокого риска внутриутробного инфицирования плода // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2004.- Т. 3.- № 1.- С.20-25.
16. Иммунологические методы: Пер. с нем. / Под ред. Г. Фримеля. М.: Медицина, 1987.- 472с.
17. Ковальчук JI.B., Ганковская JI.B., Хорева М.В. Система цитокинов, комплимента и современные методы иммунного анализа // Учебное методическое пособие РГМУ.- Москва.- 2001- 158с.
18. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий.- М.: «Триада-Х», 2003.- 27с.
19. Криворучко А.Ю., Аксененко В.А., Квочко А.Н. Продукция цитокинов культурой ворсин хориона больных с поздним гетозом в условиях гипоксии // Журнал акушерства и женских болезней.- 2000 С.82-85.
20. Кудряшова А.В. Роль иммунной системы в формировании задержки внутриутробного развития плода // Автореф. дисс. докт. биол. наук.-Москва.- 2002.- 44 с.
21. Кулаков В.И. Новые медицинские технологии в сохранении и восстановлении репродуктивной функции женщин // Новые технологии в акушерстве и гинекологии: Материалы научного форума.- Москва.- 1999.-С.448.
22. Кулаков В.И., Мурашко Л.Е., Бурлев В.А. Клинико-биохимические аспекты патогенеза гестоза // Акушерство и гинекология.- 1996.- №6.- С.З-5.
23. Кулаков В.И., Мурашко Л.Е. Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестоза // Акушерство и гинекология.- 1998 № 5.- С.3-6.
24. Логутова Л.С., Гурьева В.М. Гестоз. Нерешенные проблемы // Материалы 36-го ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза- Москва.- 2004-С.121-122.
25. Лучникова Е.В., Фадеева Н.И., Яворская С.Д., и др. Профилактика развития гестоза.- Материалы 36-го ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза.- Москва.- 2004 год С. 124-125.
26. Макаров О.В., Васильева З.В., Сластен О.П. и др. Прогностическое значение некоторых показателей клеточного иммунитета при позднем гестозе // Проблемы ОПГ-гестозов: Тезисы докладов.- Чебоксары.-1996.-С.59-60.
27. Мамалыга И.Н., Панова И.А., Сотникова Н.Ю. Фенотип лимфоцитов с цитотоксической активностью у беременных женщин с гестозом ивозможности цитокинотерапии.- Медицинская иммунология.- 2005.- Т. 7, №2-3.- С.31-32.
28. Мартенова А.А., Сотникова Н.Ю. Состояние иммунокомпетентных клеток децидуальной оболочки плаценты при физиологической осложненной беременности // Иммунология репродукции: Тезисы докладов республиканской конференции.- Иваново.- 1993.- С. 30-31.
29. Медвединский И.Д, Серов В.Н., Ткаченко С.Б. Концепция развития синдрома системного воспалительного ответа на модели гестоза.- Журнал акушерства и женских болезней.- 2002 год С.35-38.
30. Медвинский И.Д., Серов В.Н., Шабунина-Басок Н.Р. Гестоз: новые аспекты старой проблемы // Материалы IV Российского форума «Мать и дитя»: Тезисы докладов.- Москва.- 2002.-С.398-400.
31. Милованов А.П. Патологоанатомический анализ причин материнских смертностей // Архив патологии.- 2003,- № 3.- Приложение.- 76 с.
32. Милованов А.П., Брусиловский А.И. Стандартизация методов морфометрии плаценты человека // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии.- 1986.- Т.91.- С.11-15.
33. Мурашко JI.E. Новые подходы к патогенезу и диагностике гестоза // Новые технологии в акушерстве и гинекологии: Материалы научного форума.-Москва.- 1999.- С.96-99.
34. Мурашко JI.E., Ильинский И.М., Мойсюк Я.Г. Морфология почек после перенесенной эклампсии//Проблемы беременности.- 2001.- №4.- С. 15-19.
35. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления.- СПб.: Наука, 2001.-423с.
36. Новикова Л.В., Марусов А.П., Новикова Л.Е. Иммунологические изменения у беременных женщин с гестозом второй половиныбеременности // Современные методы диагностики и лечения в медицине: Сб. научных трудов.- Саранск.- 2000.- С. 171.
37. Павлов О.Г., Иванов В.П. Генетические аспекты гестозов // Акушерство и гинекология.- №3.- 2005.- С.8-10.
38. Панова И. А., Посисеева JI.B. Особенности цитокинового статуса децидуальной оболочки плаценты при гестозе // Цитокины и воспаление.— 2002.-№ 1.-С.147.
39. Парейшвили В.В., Козырина О.Н., Лебедев В.П. Фетоплацентарная система у беременных женщин с хламидийной инфекцией.- Иваново, 2005.- 280 с.
40. Пестрикова Т.Ю. Возможности прогнозирования гестоза и тактика ведения беременности // Проблемы беременности 2001.- № 1.- С.55-64.
41. Петросьянц Э.А. Анемия как фактор формирования гестоза // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов,- 2001.- №2.- С.23-25.
42. Подтетенев А.Д., Братчикова Т.В. Тактика ведения родов при гестозе // Москва.- 2004.- С.46-47.
43. Репина М.А., Корзо Т.М., Папаян Л.П. Коррекция нарушений гемостаза при беременности, осложненной гестозом // Акушерство и гинекология.-№5.- 1998.- С. 45-46.
44. Руководство. Микроскопическая техника.- Москва: «Медицина».- 542 с.
45. Савельева Г.М. Интранатальная охрана здоровья плода. Дискуссионные и нерешенные вопросы // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2004.- Т. 3.- № 4.- С.7-11.
46. Савельева Г.М. Проблема гестоза в современном акушерстве.- Материалы 36-го ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза.- Москва.- 2004.-с.194-195.
47. Савельева Г.М., Шалина Р.И. Современные проблемы этиологии, патогенеза, терапии и профилактики гестозов // Акушерство и гинекология.- 1998.-№ 5.- С. 6-9.
48. Серов В.Н., Пасман Н.М., Бородин М.Ю., Барулина А.Н. Гестоз болезнь адаптации.- Новосибирск: РИПЭЛ плюс.- 2001,- 208 с.
49. Серов В.Н., Ильенко Л.Н., Дзокаева Ю.М. Синдром эндогенной интоксикации у беременных с гестозом // Материалы 36-го ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза.- Москва.- 2004.- С.218-219.
50. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Руководство по практическому акушерству,-М.:000 «МИА», 1997.-440с.
51. Сидорова И.С. Поздний гестоз. М.- 1996.- 236с.
52. Сидорова И.С., Дмитриева О.С., Зайратьянц О.В. и др. Новые данные о природе развития гестоза // Материалы 36-го ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза,- Москва.- 2004.- С. 221-222.
53. Сидорова И.С., Макаров И.О., Матвиенко Н.А. Функциональное состояние фетоплацентарной системы у беременных группы высокого риска по внутриутробному инфицированшо // Акушерство и гинекология.- 2001.- № 4.- С.15-19.
54. Симбирцев А.С. Биология семейства интерлейкина-1 человека // Иммунология.- 1998.- № 3.- С. 10.
55. Симбирцев А.С., Зезюлин П.Н. Роль цитокинов в регуляции развития врожденного иммунитета // Russian J. of Immunology.- 2006.- Vol. 9, Suppl.3.- P.31-34.
56. Ситарская M.B. Состояние вегетативной нервной системы у беременных с поздним гестозом: Автореферат дисс. канд. мед. наук.- Казань, 1998.- 20 с.
57. Скрипкина И.Ю. Участие различных субпопуляций Т-хелперов, естественных киллеров и катепсина-D в механизме развития гестоза // Автореферат дисс. канд. мед. наук.- Иваново.- 2004.- 21с.
58. Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению гестоза: Метод, рекомендации № 99/80.- М.- 1999.- 25 с.
59. Сотникова Н.Ю. Иммунологическая загадка беременности // Иваново: Издательство МИК.- 2005.- С. 272.
60. Сотникова Н.Ю. Характеристика цитокинового каскада в динамике гестационного процесса // Материалы 36-го ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза.- Москва.- 2004.- С.154-155.
61. Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С., I-Срошкина Н.В. и др. Иммуномодуляция и иммунорегуляция на системном и локальном уровне при беременности // Медицинская иммунология.- 2001,- Т. 3.- № 2.- С.251-252.
62. Строганов В.В. Дальнейшие данные к вопросу о патогенезе эклампсии // СПб.-1899.-113с.
63. Сухих Г.Т., Файзуллин JI.3., Ахмедова Е.М. и др. Роль мутаций в генах, контролирующих функции системы кровообращения, в развитии гестоза // Материалы IV Российского форума «Мать и дитя»: Тезисы докладов.-Москва.- 2002.-С.589-590.
64. Тотолян А. А. Современные подходы к диагностике иммунопатологических состояний // Медицинская иммунология,- 1999.- Т. 1., № 1-2.- С.75-108.
65. Тотолян А.А., Фрейддин И.С. Клетки иммунной системы.- СПб.: Наука, 2000.-Т. 1-2.-231с.
66. Тролукова Е.Н., Станкевич Т.С. Гестоз и репродуктивные потери на Крайнем Севере // Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестозов.- Материалы 1-го международного симпозиума Российской ассоциации гестозов.- Москва.- 1997.- С. 27.
67. Тютюнник B.JI. Влияние инфекции на течение беременности, плод и новорожденного // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов.- 2001.- № 1.- С.23-27.
68. Фризе К., Какель В. Инфекционные заболевания беременных и новорожденных.- М.: «Медицина», 2003.- 422 с.
69. Фрейдлин И.С. Интерлейкин-12 ключевой цитокин иммунорегуляции // Иммунология.- 1999.- № 4- С.5-9.
70. Фрейдлин И.С. Кинетика воспаления и иммунного ответа // Ж. Медицинская иммунология 1999.- Т. 1.- № 3-4,- С. 25.
71. Фролова О.Г., Токова 3.3.- Гестоз и материнская летальность // Российский вестник акушера- гинеколога.- №3.- 2005.- Медиасфера.- С.52-56 .
72. Царькова Р.Х. Особенности иммунного ответа на системном и локальном уровнях у женщин с гестозом и бактериально-вирусной инфекцией // Автореферат дисс. канд. мед. наук.-2003. 24 с.
73. Tzarkova R. Immune events at maternal-fetal interface in normal and complicated by gestosis pregnansy // Am. J. Reprod. Immun.- 2001.- V.46.-№1.- P.94.
74. Шилкина Н.П. Сосудистая стенка и гемостаз // Тромбоз, гемостаз и реология.- 2000.- №4.- С.35.
75. Ширшев С.В. Механизмы иммунноэндокринного контроля процессов репродукции: в 2 т.- Екатеринбург, 2002.- Т. 1,- 430 е.; Т. 2.- 557 с.
76. Шифман Е.М. Преэклампсия, эклампсия и HELLP-синдром. Петрозаводск: Интеллект 2000.- 430 с
77. Щербавская Э.А. Изменение цитокинового профиля как адаптационный процесс в ходе прогрессирования гестоза // Проблемы репродукции.2003.-№3.- С.49-54.
78. Щербаков В.И., Поздняков И.М. Изменение некоторых показателей иммунитета при различных формах гестозов // Russ. J. of Immunol. -1999.-V.4.- P.205.
79. Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник.- М.: Медицина.- 1999608 с.
80. Ярилин А.А. Системе цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология.- 1997.- № 5.- С.7-14.
81. Abrahams V.M., Bole-Aldo P., Kim Y.M., Straszewski-Chavez et al. Divergent trophoblast responses to bacterial products mediated by TLRs // J.Immunology.-2004.- Vol.3.-P.77-79.
82. Adam В., Malatyalioglu., Alvur M. et al. Plasma atrial natriuretretic peptide levels in preeclampsia and eclampsia // J. Matern.- Fetal. Invest.- 1998.- Vol. 8.-N.2.-P. 85-88.
83. Ain R., Trinh M.L., Soares M.J. Interleukin-11 signaling is required for the differentiation of natural killer cells at the maternal-fetal interface. Dev.Dyn.-2004.-Vol.23.- P.700-708.
84. Akira S., Takeda K. Toll-like receptor signaling // Nature Rev. Immunol.-2004.-N. 4.- P. 499-511.
85. Andre R., Pinteaux E., Kimber I., Rothwell N.J. Differential actions of IL-1 alpha and IL-1 beta in glial cells share common IL-1 signalling pathways. Neuroreport. 2005 Feb 8; 16(2): 153-7. PMID: 15671867 PubMed indexed for MEDLINE.
86. Arend, W. P. Interleukin-1 receptor antagonist. Adv.Immunol.-1993.-Vol.54.-P.167.
87. Bachwich P., Chensue S., Larrick J. Tumor necrosis factor stimulates interleukin-1 and prostaglandin E2 production in resting macrophages. Biochem. Biophys.Res.Commun.- 1986.- Vol.136.- P.94-101.
88. Bennet W.A., Whitworth N.S. First trimester human chorionic villi express both immunoregulatory and inflammatory cytokines // Am. J. Reprod. Immunol-1999.- Vol.41.-P.70-79.
89. Bennett W.A., Landim L.P., Miglino M.A. Culture of mature trophoblastic giant cells from bovine placetomes // Anim. Reprod. Sci.- 2006.-Vol.28,- P.79-82.
90. Bjercke S. Normal implantation is important in order to avoid pregnancy complications and diseases later in life// Tidsskr. Nor. Laegeforen.- 1999.-Vol.l 19.- №26.- P.3903-3908.
91. Billngton W.D. The Nature and Possible Functions of MHC Antigens on the Surfase of Human Trophoblast. In: Reproductive Immunology. Satish K. Gupta (eds), Narosa Publishing House.- 1999.- P. 71-78.
92. Blandau R. J.Implantation. Acta Endocrinologica.- 1972.-Vol.71.- P. 6269.
93. Boyum A. Isolation of mononuclear cells and granulocytes from human blood // Scand. J. Lab. Invest.-1968.-Vol.21.-P.77.
94. Bowen R.S., Gu Y., Zhang Y., Lewis D.F. Hypoxia promotes interleukin-6 and -8 but reduces interleukin-10 production by placental trophoblast cells from preeclamptic pregnancies // J. Soc. Gynecol. Investig.- 2005.- Sep;12(6):428-32.
95. Bry K., Lappalainen U. Interleukin-4 and transforming growth factor-beta 1 modulate the production of interleukin-1 receptor antagonist and of prostaglandin E2 by decidual cells. Am.J.Obstet.Gynecol.-1994.- Vol. 170.-P.1194-1198.
96. Caniggia I., Grisaru-Gravnosky S., Kuliszewsky M. et. al. Inhibition of TGF-beta 3 restores the invasive capability of extravillous trophoblasts in preeclamptic pregnancies.- // http: // yandex.ru.
97. Cartwright J.E., Balarajah G. Trophoblast interactions with endothelial cells are increased by interleukin-1 beta and tumor necrosis factor alpha and involve vascular cell adhesion molecule-1 and alpha4betal. Exp.Cell.Res.-2005.- Vol.304.-P.328-336.
98. Gleeson L.M., McKinnon Т., Lala P.K. Regulation of human trophoblast migration and invasiveness // Can. J. Physiol. Pharmacol.- 2002.- Feb; 80(2): 11624.
99. Chernyshov V.P., Slukvin I.I., Bondarenko G.I. Phenotypic characterization of CD7+, CD3+, and CD8+ lymphocytes from first trimester human deciduas using two-color flow cytometry // Am. J. Reprod. Immunol.-1993.-Vol.29.-P.5-16.
100. Cohen J., Ghezzi F., Romero R. et al. GRO alpha in the fetomatemal and amniotic fluid compartments during pregnancy and parturition. Am. J. Reprod. Immunol.- 1996.- Vol.36.- P.23-29.
101. Conrad K.P., Benyo D.F. Placental Cytokines and the pathogenesis of preeclampsia. Amer. J. Reprod. Immunol. 1998. - Vol. 40. - P. 102-111.
102. Croy B.A., He H., Esadeg S., Wei Q. et al. Uterine natural killer cells: insights into their cellular and molecular biology from mouse modelling. Reproduction.-2003.- Vol.126.- P.149-160.
103. Dekker G.A., Sibai B.M. The immunology of preeclampsia // Semin Perinatal.-1999.- Vol.23.- №.1.- P.24-33.
104. Delassus S., Coutinho G.C., Saucier C. et. al. Differential cytokine expression in maternal blood and placenta during murine gestation. J. Immunol.-1994.- Vol.152.- P.2411-2420.
105. Dinarello C. A. Biologic basis for interleukin-1 in disease. Blood.- 1996.-Vol.87 P.2095.
106. Dinarello C.A. Interleikin-1 // The cytokine Handbook / Ed. A. Thomson. San Diego: Academic Press.-1991.- P.47-82.
107. Docagne F., Campbell S.J., Bristow A.F. et al. Differential regulation of type and type П interleukin-1 receptors in focal brain inflammation. Eur J Neurosci. 2005 Mar;21(5):1205-14.
108. Dudley D.J., Spencer S., Edwin S., Mitchell M.D. Regulation of human decidual cell macrophage inflammatory protein-1 alpha (MIP-1 alpha) production by inflammatory cytokines. Am. J. Reprod. Immunol.- 1995.- Vol.34.- P.231-235.
109. Dudley D.J., Hunter C., Mitchell M.D. et al. Elevations of serum interleukin-12 concentrations in women with severe pre-eclampsia and HELLP syndrome. J. Reprod. Immunol.- 1996.- Vol.31.- №.1-2.- P. 97-107.
110. Eisenberg S., Evans R., Arend W. et al. // Nature.- 1990.- Vol. 343.-P.341-347.
111. Fichrova R.N., Cronin A.O., Lien E., et al. Response to Neisseria gonorrhoeae by cervicov-aginal epithelial cells occurs in the absenct of toll-like receptor 4-mediated signaling // J. Immunol.- 2002.- №168.- P.2424-2432.
112. Gaunt G., Ramin K. Immunolgical tolerance of the human fetus // Am. J. Perinatol.- 2001.- Vol.18.- №6.- P.299-312.
113. Goodwin V.J., Sato T.A., Mitchell M.D., Keelan J.A. Antiinflammatory effects of interleukin-4, interleukin-10, and transforming growth factor-beta on human placental cells in vitro. Am.J.Reprod.Immunol.- 1998,- Vol.40.- P.319-325.
114. На C.T., Waterhouse R., Wessells J. Binding of pregnancy-specific glycoprotein 17 to CD9 on macrophages induces secretion of IL-10, IL-6, PGE2, and TGF-{beta}l. J.Leukoc.Biol.- 2005.- Vol.77.- P.948-957.
115. Hahn-Zoric M., Hagberg H. Aberrations in placental cytokine mRNA related to inrauterine growth retardation // Pediatric Research.- 2002.- Vol. 51.-№2.- P.201-205.
116. Hameri M., Roszkowska-Jakimiec W., Gacko M. et al. Activity of cathepsin В and cystatins in the placenta during EPH-gestosis // Ginekol. Pol.-2001.- Vol.72.- №2.- P. 61-66.
117. Heino J., Ignotz R.A., Hemler M.E. Regulation of cell adhesion receptors by transforming growth factor-B. Concomitant regulation of integrins that share a common 131 subunit. J.Biol.Chem.-1989.-Vol.264.-P.380-388
118. Horiuchi M., Hayashida W., Akishita M. et al. Interferon-gamma induces AT(2) receptor expression in fibroblasts by Jak/STAT pathway and interferon regulatory factor-1// Circ. Res.- 2000.- Vol.48.- №2.- P.233-240.
119. Hu X.L. Yang Y. Hunt J.S. Differential distribution of IL-la and IL-1(3 proteins in human placenta // J. Reprod. Immunol.- 1992.- Vol. 22.- P. 257-268.
120. Hui L., Mosmann T.R., Guilbert L. et. al. Synthesis of T helper 2-type cytokines at the maternal-fetal interface. J. Immunol.-1993.- Vol.151.- P.4562-4569.
121. Innate immunity and the Toll-like receptor family // Cytokine Bulletin.-2000.-P. 3-6.
122. Ishii M., Hayakawa S., Suzuki M.K. et. al. Expression of functional chemokine receptors of human placental cells. Am.J.Reprod.Immunol.-2000.-Vol.44.- P.365-373.
123. Jinquan Т., Frydenberg J., Mukaida N. et. al. Recombinant human growth-regulated oncogen-a induced T lymphocyte chemotaxis. A process regulated via IL-8 receptors by IFN-y, TNF-a, IL-4, IL-10, and IL-13. J.Immunol.-1995.-Vol.155.-P.5359-5368.
124. Jones R.L., Findlay J.K., Salamonsen L.A., Aust N.Z. The role of activins during decidualisation of human endometrium // J. Obstet. Gynaecol.- 2006 Jun; 46(3):245-9.
125. Kagedal K., Zhao M., Svensson I. et al. Sphingosine-induced apoptosis is depended on lysosomal proteases // Biochem J.- 2001.- Vol. 15.- № 359,- P. 335343.
126. Kase N.G., Reyniak V.J. Endocrinology of pregnancy // Mount Sinai J. Med.- 1985.-Vol.52.- P.ll-34.
127. Kauma S., Matt D., Strom S. et.al. Interleukin-lp (IL-lp), human leukocyte antigen HLA-DRa, andtransforming grow factor-P (TGF-P) expression in endometrium, placenta and placental membranes. Am.j.0bstet.-1990.- Vol. 163.-P.1430-1437.
128. Keelan J.A., Marvin K.W., Sato T.A. et al. Cytokine abundance in placental tissues: evidence of inflammatory activation in gestational membranes with term and preterm partyrition. AmJ.Obstet.Gynecol.-1999.-Vol.181.- P.1530-1536.
129. Kopnisky K.L., Sumners C., Chandler L.J. Cytokine- and endotoxin-induced nitric oxide synthase in rat astroglial cultures: differential modulation by angiotensin П // J. Neurochem.- 1997.- №68.- P.935-944.
130. Kumru S., Boztosun A., Godekmerdan A. Pregnancy-associated changes in peripheral blood lymphocyte subpopulations and serum cytokine concentration in healthy women. J.Reprod.Med.- 2005.- Vol.50.- P.246-250.
131. Lyall F., Simpson H., Bulmer J.N., Barber A. Transforming growth factor-beta expression in human placenta and placental bed in third trimester normal pregnancy, preeclampsia, and fetal growth restriction // Am. J. Pathol.- 2001.- Nov; 159(5):1827-38.
132. Main E.K., Strizki J., Schochet P. Placental production of immunoregulatory factors: trophoblast is a source of interleukin-1. Trophoblast Res.- 1987.- Vol.2.- P.149-160.
133. McMahan C. J., Slack J.L., Mosley B. et. al. A novel IL-1 receptor, cloned from В cells by mammalian expression, is expressed in many cell types. EMBO J.-1991.- Vol.10.- P.2821.
134. Medzhitov R., Preston-Hurlburt P., Janeway Ca Jr. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity // Nature.-1997.- Vol.388.- P.394-397.
135. Minagawa M., Narita J., Tada T.et al. Mechanisms underlying immunologic states during pregnancy: possible association of the sympathetic nervous system// Cell Immunol.- 1999.- Vo.196.- №1.- P.l 1-13.
136. Montes M.J., Tortosa C.G., Borja C. et.al. Constitutive secretion of interleukin-6 by human decidual stromal cells in culture. Regulatory effect of progesterone. Am.J. Reprod.Immunol.- 1995,- Vol.34.- P. 188-194.в
137. Myatt L. Role of placenta in preeclampsia// Endocrine.- 2002.- Vol. 19.-№1,- P.103-111.
138. O'Brein M. Dausset J. Carossela E.D. Analisis of the role of HLA-G in preeclampsia // Hum. Immunol.- 2000.- Vol.61.- №11.- P. 1126-1131.
139. O'Neill L.A., Greene C. Signal transduction pathways activated by IL-1 receptor family. // J.Leukos. Biol.- 1998.- Vol. 63.- P.650-657.
140. Ogata I., Shimoya K., Moriyama A. et al. Onkostatin M is produced during pregnancy by decidual cells and stimulates the release of HGG // Mol. Hum. Reprod.- 2000.- Vol. 6.- P. 750-757.
141. Opsjon S.L., Austgulen R., Waage A. Tumor necrosis factor, interleukin-1 and interleukin-6 in normal human pregnancy. Am.J.Obstet.Gynecol.- 1993.-Vol.169.- P.397-404.
142. Paulesu L., Romagnoli R., Marchetti M. et.al. Cytokine in the viviparous reproduction of squamate reptiles: interleukin-1 alpha (IL-1 alpha) and IL-1 beta in placental structures of a skink/ Placenta.- 1995,- Vol.16.- P.l 93-205.
143. Pruitt J.H., Welborn M.B., Edwards P.D. et al. // Blood.- 1996.- Vol. 87.-P.3282-3288.
144. Rainer E.W., Dover S.K., Ross R. Interleukin-1 mitogenic activity for fibroblast and smooth musde cells is due to PDGF. Science.- 1989.- Vol.243.-P.393-398.
145. Redman C.W.G. Immunological Aspects of Preeclampsia // BAILLIRES Clinical Obstet. Gynecol.- 1992.- Vol.6.- P.601-615.
146. Rein D.T., Breidenbach M., Honscheid B. et al. Preeclamptic women are deficient of interleukin-10 as assessed by cytokine release of trophoblast cells in vitro // Cytokine.- 2003 Aug 21-Sep 7;23(4-5):l 19-2.
147. Romero R., Parvizi S.T., Oyarzun E. Amniotic fluif interleukin-1 in spontaneous labor at term. J.Reprod.Med.-1990b.-V.35.-P.235-238.
148. Ruiz C., Reyes-Botella C., Garcia-Martinez O. et al. Modulation of antigenic phenotype by IL-1 beta, IFNgamma and TGFbeta on cultured human decidual stromal cells. Biosci.Rep.- 2004.- Vol.24.- P.55-62.
149. Sacks G.P., Sargent K., Redman C.W. An innate view of human pregnancy //Immunol. Today.- 1999.- Vol.20.- №3.- P.l 14-118.
150. Saito S., Kasahara Т., Sacacura S. Interleykin-8 production by CD 16-CD56 bright naturai killet cells in the human early pregnancy deciduas // Biochem. AndBiopgys. Res. Commun.- 1999.- Vol. 200.- № 1.- P.378-383.
151. Sargent I., RedclifFe J., Borzychowski A. et al. The role of the innate immune system in typel/type2 immunity shifts in normal pregnancy and preeclampsia// AJRL- 2004.- Vol.51.- P.460-461.
152. Sargent I.L., Sacks G.P., Knight M., Smarason A.Kr., Redman C.W.G. Immunomodulation in Normal Pregnancy and Pre-Eclampsia// In: Reproductive Immunology, Satish K. Gupta (eds), Narosa Publishing House. 1999.- P. 198-205.
153. Schufer A.,Pauli G., Friedman W. Human hGG and hPL inhibit IL-2 and IL-1 p, IL-6 and TNF-a expression in monocyte cell cultures // J. Perinat. Med.-1992.-Vol. 20.-P. 233-240.
154. Seckinger P., Dayer J.-M. // Ann. Inst. Pasteur.- 1987.- Vol. 138.- P. 486489.
155. Simon С., Mercader A., Gimeno M. The IL-1 system and human implantation //Amer. J. Reprod. Immunol.- 1997.- Vol.37.- P.64-72.
156. Simon C., Westphal L.M., Piquette G.N. et al. IL-1 type 1 receptor messenger ribonucleic acid expression in human endometrium throughout the menstrual cycle //Fert. Steril.- 1993.- Vol.59.- P.791-796.
157. Simpson H., Robson S.C., Bulmer J.N.et al. Transforming growth factor В expression in human placenta and placental bed during early pregnancy. Placenta.-2002.- Vol.23.- P.44-58.
158. Sims J.E., March C.J., Cosman D. cDNA expression cloning of the IL-1 receptor, a member of the immunoglobulin superfamily. Science.- 1998.- Vol.241.-P.585.
159. Sims J.E., Giri J.G., Dower S.K. // Clin. Immunol. Immunjpath.- 1994.-Vol. 72.- P.9-14.
160. Stavnezer J. Regulation of antibody production and class switching by TGFp//J. Immunol.- 1995.-Vol.l55.-P.1647-1651.
161. Steinborn A., Von Gall C., Hildenbrand R. et. al. Identification of placental cytokine-producting cells in term and preterm labor. Obstet.Gynecol.-1998.-Vol.91.-P.329-335.
162. Steinborn A., Niederhut A., Solbach C., et. al. Cytokine release from placental endothelial cells, a process associated with preterm labour in the absence of intrauterine infection. Cytokine.- 1999.- Vol.11.- P.66-73.
163. Stewart-Akers A.M., Krasnov J.S., DeLoia J.A. Decidual leukocyte population in ectopic pregnancies. Fertil. Steril.-1997.- Vol.68.- P.l 103.
164. Tabibzadeh S. Human endometrium: an active site of cytokine production and action. Endocr.Rev.- 1991.- Vol.12.- P. 272-90.
165. Tabibzadeh S., Sun X.Z. Cytokine expression in human endometrium throughout the menstrual cycle // Hum. Reprod.- 1992,- Vol.7.- P. 1214-1221.
166. Taniguchi Т., Matsuzaki N., Kameda T. The enhanced production of placental interleukin-1 during labor and intrauterine infaction. Am.J.Obstet.Gynecol 1991.- Vol.165.- P.131-137.
167. Todd H.M., Dundoo V.L., Gerber W.R. Effect of cytokines on prostaglandin E2 and prostacyclin production in primaiy cultures of human myometrial cells. J.Matern.Fetal Med.- 1996.- Vol.5.- P. 161-167.
168. Tuo W. Harney J. Bazer F.W. Developmentally regulated expression of IL-ip by peri-implantation conceptuses in swine // J. Reprod. Immunol.- 1996-Vol.31.- P.185-198.
169. Ulevitch RJ. Therapeutics targenting. The innate immune system // Nature Rev. Immunol.- 2004,- №4.- P.512-520.
170. Ushigoe K., Irahara M., Fukumochi M. et.al. Production and regulation of cytokine-induced neutrophil chemoattractant in rat ovulation. Biol. Reprod.-2000.-Vol.63.-P.121-126.
171. Van Beck E., Peeters L.L. Pathogenesis of preeclampsia: a comprehensive model // Obstet. Gynecol. Surv.- 1998.- Vol. 53.- №.4.- P.233-239.
172. Van der Velden V.H.J., Hochhaus A., Cazzaniga G.et al. Detection of minimal residual disease in hematologic malignancies by real-time quantitative PCR: principles, approaches, and laboratory aspects // Leukemia.- 2003.-Vol. 17.-P.1013-1034.
173. Walker J.J. Antioxidants and inflammatory cell response in preeclampsia // Semin. Reprod. Endocrinol.- 1998,- Vol.16.- №1.- P.47-55.
174. Wegman T.G., Lin H., Guilbert L. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship. // Immunol. Today.- 1993.- Vol.14.- P.353-356.
175. Yagel S., Anteby E., Finci-Yeheskel Z. et al. Interleukin-1 stimulates prostaglandin E production by human trophoblast cells from first and third trimesters // J.Clin.Endocrinol.Metab.- 1995 May; 80(5): 1641 -6.