Автореферат и диссертация по медицине (14.00.41) на тему:Синдром холестаза после трансплантации печени: этиология, диагностика, лечение

На правах рукописи

ПОДДУБНЫЙ Владислав Александрович

СИНДРОМ ХОЛЕСТАЗА ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ: ЭТИОЛОГИЯ, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

14.01.41 - Трансплантология н искусственные органы

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Российском Научном Центре Хирургии РАМН, в отделении пересадки печени

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

доктор медицинских наук, профессор С В. Готье НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

доктор медицинских наук, профессор Г.Ф. Шереметьева

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Я.Г. Мойсюк

доктор медицинских наук Г.Г. Ахаладзе

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

Российский Университет Дружбы Народов

Защита состоится «АУ» ОКР* 2004 года в /Кчасов на заседании

Диссертационного совета К.001.027.01

при Российском Научном Центре Хирургии РАМН.

Адрес: 119992, Москва, Абрикосовский пер., 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РНЦХ РАМН.

Автореферат разослан "_" августа 2004 года

Ученый секретарь Диссертационного совета, член-корр. РАМН,

доктор медицинских наук, профессор А. В. Гаврвленко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хирургическая операция по трансплантации печени представляет собой обширное, часто продолжительное оперативное вмешательство, которое, как правило, происходит на фоне тяжелого исходного состояния реципиента. Вышеперечисленные факторы создают предпосылки для неизбежного возникновения целого ряда патологических состояний печеночного трансплантата в послеоперационном периоде. Одним из таких состояний является синдром холестаза. Холестаз разной степени выраженности сопровождает большинство операций по трансплантации печени.

Синдрому холестаза, возникающему после ортотопической трансплантации печени посвящено много научных работ, в которых частично отражены причины возникновения данного синдрома, однако в них отсутствуют данные о каких-либо закономерностях и о практическом значении холестаза в различных клинических ситуациях.

Цель работы: разработка лечебно-диагностической тактики при синдроме холестаза у реципиентов донорской печени в различные сроки посттрансплантационного периода.

Задачи исследования:

1. Дать характеристику синдрома холестаза у реципиентов донорской пе-

2. Оценить клиническое значение синдрома холестаза в разные сроки посттрансплантационного периода.

3. Разработать алгоритм диагностики причин холестаза.

4. Разработать варианты лечебной тактики при синдроме холестаза в зависимости от этиологии.

Научная новизна. Работа является первым исследованием, посвященным подробному клиническому анализу посттрансплантационного периода у реципиентов донорской печени с точки зрения синдрома холестаза. Впервые дана оценка взаимообусловливающих факторов в патогенезе синдрома холестаза. В работе представлен анализ спектра посттрансплантационных осложнений, проведенный на основе собственных критериев и разработанных алгоритмов их диагностики,

чени.

профилактики и лечения. Доказана полиэтиологичность синдрома холестаза и непосредственная связь его с морфофункциональным состоянием печеночного трансплантата.

Практическая ценность. Данная работа представляет практическую ценность для специалистов-трансплантологов, занимающихся клинической трансплантацией печени, а также для хирургов, занимающихся хирургической гепатологией. Результатом выполненной работы является выявление реальных причин возникновения синдрома холестаза у пациентов после трансплантации печени, сформулирован алгоритм диагностики данного состояния в различные сроки посттрансплантационного периода, разработаны протоколы и принципы его лечения в зависимости от этиологических факторов.

Внедрение в практику. Разработанный стандартизированный лечебно-диагностический алгоритм при синдроме холестаза у реципиентов донорской печени в различные сроки посттрансплантационного периода, а так же выводы и практические рекомендации используются в практической работе отделения трансплантации печени РНЦХ РАМН.

Апробация. Основные материалы работы доложены и обсуждены на:

> IX конференции хирургов-гепатологов России и стран СНГ в Санкт-Петербурге (2002 г.),

> VI, VII, К Российских конференциях «Гепатология сегодня» в Москве (2001 г., 2002 г., 2004 г.),

> Научной конференции отдела пересадки органов РНЦХ РАМН (июнь 2004 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста и содержит введение, 4 главы, а также выводы, практические рекомендации и список изученной литературы, состоящий из 16 работ отечественных и 147 работ зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 22 рисунками и 6 таблицами, а так же дополнена 17 клиническими наблюдениями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клинические наблюдения и методы исследования. В основу настоящего

исследования положен анализ раннего и позднего посттрансплантационного периода у 60 реципиентов донорской печени с длительностью выживания более 30 суток, которым за период с октября 1991 по февраль 2003 года в РНЦХ РАМН была выполнена 61 ортотопическая трансплантация печени, включая, 1 ретранс-плантацию. Среди реципиентов было 27 взрослых в возрасте от 19 до 55 лет (средний возраст 33,4 ±11,7 лет), 28 подростков в возрасте от 11 до 18 лет (средний возраст - 14± 2) и 5 детей в возрасте от 3 до 10 лет (средний возраст 6,8 ± 2,6 лет). В исследуемой группе число реципиентов мужского пола составило 28 человек (46.7%), реципиентов женского пола - 32 человека (533%). Показаниями к трансплантации печени послужили 14 отдельных нозологических форм заболевания печени, причем наиболее частой причиной выполнения трансплантации послужил цирроз печени в исходе болезни Вильсона-Коновалова - 26 наблюдений (433%).

Для 16 реципиентов в качестве трансплантатов использовались трупные органы, полученные от доноров после констатации у них смерти мозга в различных скоропомощных лечебных учреждениях г. Москвы и Московской области. В остальных 44 случаях использовались фрагменты печени, полученные от живых родственных доноров: у 1 реципиента была выполнена имплантация II и III сегментов печени, у 1 - левой доли печени, 42 реципиентам из данной серии наблюдений имплантировали правую долю печени.

В случаях трупной трансплантации подбор донорского органа осуществлялся на основании совпадения группы крови донора и реципиента, в 1 случае по экстренным показаниям был использован иногруппный трансплантат. При родственной трансплантации, помимо группы крови, донор и реципиент совпадали по 1-4 антигенам системы HLA.

Предварительная оценка массы родственного трансплантата и идеальной массы печени реципиента производилась на основании принятых в мировой трансплантологической практике математических формул и разработанного в

РНЦХ РАМН расчетно-анатомического метода, учитывающего среднее процентное соотношение объема сегментов печени.

Консервация донорской печени, полученной от трупа, осуществлялась растворами: НТК "Custodiol" (Kohler Chemie, Германия) - в 9 наблюдениях; Euro-Collins (Fresenius, Германия) - в 6 наблюдениях (включая ретранспланта-цию); UW - раствор Вископсинского университета (Du Pont, США) - в 2 наблюдениях трупной трансплантации.

Консервация трансплантатов, полученных от живых родственных доноров, во всех 44 клинических наблюдениях осуществлялась раствором НТК "Custodial" (Kohler Chemie, Германия).

Во всех случаях сроки консервации трансплантатов не превышали допустимых для каждого из использовавшихся консервирующих растворов и составили от 81 до 446 мин. (средн. 227.3 ± 1323 мин.).

Первичная тепловая ишемия во всех наблюдениях трупной трансплантации практически отсутствовала, что было предусмотрено методикой операции у донора, в то время как при операциях у родственных доноров, время первичной тепловой ишемии составило от 31 до 175 сек. (средн. 81.6 ± 40,2 сек.).

Время вторичной тепловой ишемии при трансплантации трупной печени составило от 48 до 92 мин. (средн. 67.7 + 15.4 мин.), при трансплантации фрагментов печени от живых родственных доноров - от 27 до 52 мин. (средн. 38,9 +8.5 мин.).

Хирургическая операция ОТП во всех случаях выполнялась с соблюдением основных этапов и методических принципов, подробно описанных в литературе. Во время гепатэктомии у всех реципиентов использовали бедренно-порто-аксиллярное венозное шунтирование с помощью насоса "Вiopump". Имплантация трупного трансплантата во всех 16 клинических наблюдениях была произведена по стандартной методике с наложением над- и подпеченочного кава-кавальных анастомозов, порто-портального анастомоза.

Артериальная реконструкция ввиду вариабельности анатомического строения печеночной артерии выполнялась формированием анастомоза артерии трансплантата на различных уровнях реципиентской печеночной артерии и ее

ветвей.

При использовании фрагментов печени от живых родственных доноров имплантация имела ряд характерных особенностей: трансплантаты помещались в ортотопическую позицию правой доли печени в 42 случаях и левой доли - в 2 случаях, соответственно.»

Венозный отток крови от печени осуществлялся путем анастомозирования печеночной вены трансплантата с образованным ранее овальным отверстием в НПВ, по принципу "конец-в-бок".

Порто-портальные анастомозы накладывали в 42 случаях между правой ветвью воротной вены трансплантата и воротной веной реципиента и в 2 случаях между левой ветвью воротной вены трансплантата и воротной веной реципиента «конец-в-конец».

Во всех случаях операцию заканчивали одним из видов билиарной реконструкции.

При трансплантации донорской печени от трупа при формировании жел-чеотведения накладывался анастомоз "конец-в-конец" на различных уровнях ге-патикохоледоха донора и реципиента с использованием каркасного дренажа (Т-образный дренаж, дренаж через культю пузырного протока). В случае ретранс-плантации был наложен гепатикоеюноанастомоз на выключенной по Roux петле тонкой кишки.

При трансплантации правой доли печени для билиарной реконструкции использовалась выключенная по Roux петля тощей кишки. В зависимости от би-лиарной анатомии трансплантата при формировании желчеотведения были использованы:

> в 20 случаях (47.6%) гепатикоеюноанастомоз,

> в 11 случаях (262%) накладывался бихолангиоеюноанастомоз,

> в 2 случаях (4.8%) бигепатикоеюностомоз,

> в 2 случаях (4.8%) гепатико-и холангиоеюноанастомоз и холангиоеюноа-

настомоз, соответственно,

> в единичных случаях (2.4%) трихолангиоеюноанастомоз и гепатико-и би-

холангиоеюноанастомоз, бихолангио-и гепатикоеюноанастомоз.

При трансплантации левой доли печени, так же как и при трансплантации Ц-Щ сегментов печени, для билиарной реконструкции использовалась методика наложения гепатикоеюноанастомоза левого печеночного протока с выключенной по Roux петлей тонкой кишки.

В раннем послеоперационном периоде всем реципиентам проводилось инфузионная терапия с обязательным использованием свежезамороженной плазмы и 10% раствора альбумина, антибактериальная и антифунгальная терапия, профилактика тромботических осложнений,- а также протекция слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Обязательным компонентом лечения у всех реципиентов была иммуносупрессивная терапия, представленная в большинстве случаев метилпреднизолоном и циклоспорином А.

Все трансплантаты под воздействием ряда причин подвергались в процессе операции различной степени выраженности ишемическому повреждению.

Тяжесть ишемического повреждения трансплантата во всех клинических наблюдениях оценивалась по максимальному уровню аминотрансфераз в первые 48 часов после трансплантации.

Клинические наблюдения, в которых уровень аминотрансфераз в первые 48 часов превышал 3000 Е/л были отнесены к тяжелой степени ишемического повреждения, при умеренной степени уровень аминотрансфераз колебался от 1000 Е/л до 3000 Е/л и при минимальной степени - менее 1000 Е/л..

В раннем постгрансплантационном периоде ежедневно в течение первых 10 дней и далее не реже 2-3 раз в неделю состояние реципиента и трансплантата оценивалось на: основании данных. клинико-лабораторно-инструментального комплекса исследований:

При фтикальном обследовании оценивалось обшее состояние пациента, включающее в себя:

• истеричность кожных покровов и склер

• суточная кривая температуры тела

• клиническая оценка болевого синдрома

• характеристики пульса

• кожный зуд

• цвет мочи и кала.

Лабораторные исследования включали в себя:

• клинический анализ крови (с определением уровня лейкоцитов, тромбоцитов, СОЭ, палочкоядерного сдвига)

• биохимический анализы крови (с определением билирубина, ГГТ,. ЩФ, ЛДГ и аминотрансфераз).

• определение концентрации циклоспорина А в крови.

Инструментальное обследование на этих сроках включало в себя:

1. Обязательный метод исследования (по протоколу):

а) Комплексное абдоминальное УЗИ (Aloka SSD-500; Logic GE-700), включающее в себя:

> серошкальное сканирование,

> цветное допплеровское картирование скоростей и энергии кровотока,

> спектральный анализ кровотока.

2. Методы исследования по показаниям:

б) Рентгенконтрастное исследование.

3. Спиральная компьютерная томография органов брюшной полости с контрастированием (КТ).

Контрольное обследование, которое у всех реципиентов на поздних сроках проводилось не реже, чем раз в 3 месяца, включало в себя физикальное обследование, лабораторное обследование (общий и биохимический анализы крови, концентрация СуА, общий анализ мочи, исследования мочи по методам Не-чипоренко, Зимницкого, Ребер га) и по показаниям бактериологическое исследование (изучение микрофлоры зева, носа, мочи, кала).

Всем реципиентам спустя месяц после ОТП проводилось вирусологическое исследование с определением антигена ЦМВ и вируса Herpes simplex в культуре тканей (кровь, моча, при необходимости биоптат печени, бронхоальве-олярный и коньюктивальный смывы) с использованием метода прямой имму-нофлоуресценции или определением ДНК этих вирусов методом ПЦР. Кроме этого, однократно в течение первого года после выполненной трансплантации и

далее не реже, чем раз в год проводилось вирусологическое исследование крови с определением маркеров вирусного гепатита методами ИФА и ПЦР.

Помимо этого, проводилось инструментальное обследование с применением комплексного УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, фистулография, при наличии транспеченочного или Т-образного дренажей, и в затруднительных случаях выполнялась КТ органов брюшной полости.

В позднем послеоперационном периоде внимание также уделялось вопросам диагностики и соответствующей коррекции возможных осложнений проводимой иммуносупрессивной терапии.

С целью гистоморфологического и вирусологического исследования трансплантата, реципиентам, как после трупной, так и после родственной трансплантации на различных сроках посттрансплантационного периода по строгим показаниям под контролем УЗИ и под местной анестезией выполнялись пункци-онные биопсии печени иглой True-Cut 14(G).

Характерные особенности клинического течения, лабораторных изменений, а также методов диагностики и лечения синдрома холестаза, развившегося на разных сроках посттрансплантационного периода, проанализированы у 60 реципиентов после 60 ортотопических трансплантаций печени и 1 ретранспланта-ции.

Для анализа синдрома холестаза после трансплантации печени мы выделили следующие группы наблюдений:

1. Реципиенты после ортотопической трансплантации печени от трупа:

• ранний постгрансплантационный период

• поздний посттрансплантационный период.

2. Реципиенты после ортотопической трансплантации части печени от живого родственного донора:

• ранний постгрансплантационный период

• поздний постгрансплантационный период.

Результаты исследования. У всех 60 реципиентов (100%) с 5 по 14 сутки раннего послеоперационного периода мы наблюдали подъем уровня ферментов холестаза, в частности ГТГ, на фоне постепенной нормализации уровня общего

билирубина и аминотрансфераз (ACT и АЛТ). Данные проявления достигали своего пика к 10-15 суткам послеоперационного периода и самостоятельно заканчивались к исходу первого месяца после операции, что типично для нормального течения раннего посттрансплантационного периода.

Такая эволюция холестатических проявлений была характерна для состояния, которое мы назвали «постишемическим» холестазом, развивающийся у реципиентов в раннем посттрансплантационном периоде в ответ на ишемические «консервационно-реперфузиошше» повреждения трансплантата вследствие хирургических манипуляций при операции у живого родственного донора, гемоди-намических нарушений и/или гипоксии у донора в состоянии смерти мозга, первичной тепловой ишемии, холодовой ишемии, вторичной тепловой ишемии и гемодинамических особенностей реперфузии и постреперфузионного периода у реципиента.

Во всех клинических наблюдениях у реципиентов на этих сроках посттрансплантационного периода мы наблюдали разной степени выраженности желтуху.

Типичное соотношение уровня амилотрансфераз, общего билирубина и ПТ при «постишемическом» холестазе рассмотрено на примере клинического наблюдения у реципиента 8 лет (см. рис. 1).

Рис 1

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

_Зп/о Sn/o 7 д/о Мп/о 14п/о 21п/о

1. Холестаз у реципиентов после ортотопической трансплантации печени от трупа.

В 16 клинических наблюдениях использования трупного трансплантата мы наблюдали повторный рост уровня ферментов холестаза на 10-20 сутки на. фоне повышения концентрации СуА (ср. до 800 нг/мл). Это было связано либо с назначением заведомо больших доз циклоспорина А, либо потерей желчи при нарушенном желчеотведении по Т-образному дренажу и усугублении при его перекрытии, когда желчь начинает поступать в кишку, создавая хорошие условия для всасывания препарата при приеме внутрь.

Коррекция иммуносупрессивной терапии, направленная на снижение концентрации СуА, всегда приводила к снижению лабораторных проявлений холе-стаза.

Рис 2.

В 12 из 16 наблюдений трупных трансплантатов в раннем посттрансплантационном периоде мы наблюдали эпизоды активации реакции клеточного отторжения до средней степени, подтвержденные гистоморфологическим исследованием биоптата, что также. В 3 из этих наблюдений было отмечено развитие стероидо-резистентного криза отторжения, что потребовало проведения на фоне пульс-терапии метилпреднизолоном курса терапии антитимоцитарным глобулином (ATG), а в одном наблюдении - ретранспланатции.

В 12 клинических наблюдениях к 30 суткам постгрансплантационного периода отмечался регресс показателей холестаза вплоть до нормальных

В 4 клинических наблюдениях к 30 суткам умеренные или выраженные лабораторные признаки синдрома холестаза сохранялись. Этому сопутствовали разные условия течения раннего послеоперационного периода:

1. Продолжавшийся стероидо-резистентный криз отторжения (уровень ПТ к 30 суткам составлял 649 Е/л),

2. Циклоспорин-индуцированная гепатоксячность (концентрация СуА к 30 суткам - 891 нг/мл, уровень ПТ-184 Е/л),

3. Повторная активация реакции клеточного отторжения до средней степени (уровень П Т - 309 Е/л),

4. Дислокация Т-образного дренажа с формированием затека желчи в подпеченочном пространстве и развитием местного перитонита.

Наиболее частой причиной развития синдрома холестаза, встретившейся в ходе анализа позднего посттрансплантационного периода у реципиентов после ортотопической трансплантации трупной печени, была ЦМВ-инфекция. Данное осложнение послужило причиной развития синдрома холестаза в 4 случаях, что составило 25% от всех наблюдений.

Главными лабораторными проявлениями ЦМВ-инфекции были во всех случаях рост аминотрансфераз и в 4 случаях - ферментов холестаза.

Во всех клинических наблюдениях с верифицированной ЦМВ-инфекцией был проведен курс противовирусной -терапии ганцикловиром до исчезновения признаков инфекции при контрольных вирусологических исследованиях. Критерием адекватности противовирусной терапии было отсутствие лабораторных признаков активности ЦМВ-инфекции (отриц. CMV - ДНК)).

В случаях, когда развитие синдрома холестаза являлось следствием ЦМВ-инфекции, после проведения противовирусной терапии мы наблюдали отчетливый регресс биохимический показателей холестаза (см. рис. 3).

РисЗ

В 2 клинических наблюдениях длительно существующая ЦМВ-инфекция, резистентная к противовирусной терапии, послужила причиной развития хронического отторжения, что в обоих случаях было подтверждено гистоморфологи-ческим исследованием биоптата и требовало выполнения ретрансплантации печени, однако в условиях дефицита донорских органов ни в одном из этих наблюдений ретрансплантацию по поводу хронического отторжения выполнить не удалось.

В 2 клинических наблюдениях в позднем посттрансплантационном периоде (18.8%) мы наблюдали холестаз, развившийся в результате билиарных осложнений:

• стриктура билио-билиарного анастомоза, холелитиаз.

• холангиогенные абсцессы трансплантата.

В первом клиническом наблюдении по поводу стриктуры билио-билиарного анастомоза была выполнена гепатиколшпотомия, гепатикоеюно-стомпя на выключенной no Roux петле тонкой кишки. В послеоперационном периоде мы наблюдали регресс клинических проявлений и снижение лабораторных показателей холестаза.

Во втором случае по поводу диагностированных холангиогенных абсцессов трансплантата под контролем УЗИ была произведена пункция полости абсцессов с последующей местной санацией и антибактериальной терапией: Проведенное комплексное лечение привело к исчезновению клинических и УЗ-проявлений и значительному регрессу показателей холестаза.

В 8 клинических наблюдениях трупных трансплантатов в позднем послеоперационном периоде (50%) ни клинических, ни лабораторных признаков синдрома холестаза мы не наблюдали.

Таким образом, после ортотодической трансплантации трупной печени в раннем послеоперационном периоде мы наблюдали синдром холестаза, в основном как проявление нормально пресекающего процесса реабилитации трансплантата, а в позднем периоде наличие холестатического синдрома, всегда свидетельствовало о каком-либо неблагополучии трансплантата, связанного с различными факторами.

Такими факторами являлись:

• острое клеточное отторжение,

• хроническое отторжение,

• ЦМВ-инфекция,

• щаслоспорин-индуцированная гепатоксичность,

• билиарные осложнения (стриктура билио-билиарного анастомоза, холангиогенные абсцессы).

Устранение перечисленных факторов приводило к снижению или полному устранению клинических и/или лабораторных признаков холестаза.

2. Холестаз у реципиентов после трансплантации фрагмента печени от живого родственного донора.

Причины развития синдрома холестаза в раннем послеоперационном периоде у реципиентов после родственной трансплантации части печени мы разде ляем на хирургические и нехирургические (см. рис. 4).

Рис 4. Хирургические и нехирургические причины холестаза

ЕЗ Хирургические К Не хирургические

Таблица 1

Холестаз в раннем посттрансплантационном периоде у реципиентов после родственной трансплантации части печени

№№ Причины холестаза. Количество реципиентов (%)

1 Циклоспорин-индуцированыая гепаток-сичность 15 (34.1 %)

2 Желчные затеки 10(22.7%)

3 «Отключенный» сегмеэтар-ный желчный проток 2 (4.5%)

4 Прочие 3(6.8%)

Хирургические причины,- повлекшие за собой рост уровня ферментов хо-лестаза у реципиентов в раннем посттрансплантационном периоде были обусловлены такими билиарными осложнениями, как желчные затеки и «отключенный» желчный проток.

Желчные затеки (или скопления желчи) были выявлены в 10 клинических наблюдениях (22.7%) с 12 по 28 сутки послеоперационного периода (средн. 18.1 ±5.6).

В 7 клинических наблюдениях при выявлении такого осложнения под местной анестезией и под контролем УЗИ выполнялась пункция скопления с одномоментной эвакуацией от 20 до 350 мл желчи в различных наблюдениях. Однако в дальнейшем во всех наблюдениях после пункционной постановки дренажа мы наблюдали формирование наружного желчного свища, что в зависимости от функции свища сопровождалось колебаниями лабораторных показателей холестаза, а так же лейкоцитозом со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и

гиперфибриногенемия. При нормализации оттока желчи по свищу во всех случаях мы наблюдали нормализацию лабораторных показателей. Количество желчи в период формирования свища варьировало от 50 до 400 мл в сутки с дальнейшим прогрессивным его снижением во всех наблюдениях, что так же зависело от функции свища.

В этих 7 клинических наблюдениях желчные свищи закрылись самостоятельно на 45 - 120 сутки (средн. 55.8 ±212) постгрансплантационного периода.

В 3 клинических наблюдениях в связи с невозможностью пункционной постановки дренажа выполняласьрелапаротомия с санацией и дренированием области затека.

В 2 из этих наблюдений, несмотря на нормализацию клинических и лабораторных показателей в послеоперационном периоде, мы наблюдали формирование неполного наружного желчного свища с последующим его самостоятельным закрытием. В этих наблюдениях наличие или отсутствие синдрома хо-лестаза так же напрямую зависело от функции свища.

«Отключенный» желчный проток был выявлен в 2-х клинических наблюдениях.

Формирование «отключенного» желчного протока возможно при анатомических особенностях строения билиарного дерева донорской печени в процессе обработки (герметизации) резецированной поверхности культи трансплантата и в результате случайного ушивания желчного протока, дренирующего какой-либо сегмент трансплантата, либо при невключении желчного протока малого диаметра в состав билиодигестивного анастомоза, либо.

Данное осложнение во всех наблюдениях этой группы характеризовалось УЗИ-картиной билиарной гипертензии в части билиарного дерева трансплантата, что проявлялось в расширении сегментарного и субсегментарного желчного протока и его ветвей.

В 2 из этих наблюдений в позднем посттрансплантационном периоде была выполнена реконструктивная операция.

В группе прочих были рассмотрены 3 клинических наблюдения, где у реципиентов донорской печени причинами холестаза в раннем поспрансплантаци-

онном периоде служили 2 и более причин.

Нехирургические причины развития синдрома холестаза в раннем посттрансплантационном - периоде заключались в циклоспорин-индуцированной гепатотоксичности.

Данное явление встретилось у 15 пациентов, что составило 34.1% от всех наблюдений раннего послеоперационного периода. На фоне подъемов концентрации СуА в крови были выявлены к исходу 3 недели посттрансплантационного периода у реципиентов отмечалось развитие тех или иных признаков токсичности СуА (артериальная гипертензия, нефротоксичность и нейротоксичность), что сопровождалось повышением уровня 111. После коррекции иммуносупрессив-ной терапии со снижением суточной дозы циклоспорина отмечалось и снижение уровня ГГТ.

Остальные 14 реципиентов (31.2%) в раннем посттрансплантационном период демонстрировали только клинико-лабораторную картину «постишемиче-ского» холестаза, который самостоятельно купировался к 30 суткам.

В позднем периоде мы наблюдали всего 44 реципиента после трансплантации фрагментов печени. У 17 реципиентов (38.6%) в позднем посттранпланта-ционном периоде мы не наблюдали ни клинических, ни лабораторных проявлений синдрома холестаза.

В таблице представлены варианты причин холестаза в позднем посттрансплантационном периоде (см. табл. 2).

Таблица 2

Холестаз в позднем посттрансплантационном периоде у^реципиентов после родственной трансплантации части печени

№№ Причины холестаза Количество реципиентов (%)

1 Стриктура билиодигестивного анастомоза 4(9.1%)

2 «Пограничные состояния» 11(25%)

3 «Отключенный» желчный ПрОТОК' 3(6.8%)

4 Холангиогенные абсцессы 2(4.5%)

5 ЦМВ-инфекция 4 (9.1%)

6 Прочие 3 (6.8%)

В остальных случаях мы наблюдали холестаз, возникшие в позднем посттрансплантационном периоде в ответ на разнообразные патологические ситуации, которые влекли за собой развитие синдрома холестаза, либо усугубляли уже существовавший.

Органические причины в позднем посттрансплантационном периода были представлены нарушениями со стороны билиарной системы, в состав которых вошли:

• стриктура билиодигестивного анастомоза

• «пограничные состояния»

• «отключенный» желчный проток

• холангиогенные абсцессы.

Признаки формирования стриктуры билиодигестивного анастомоза в

ходе анализа всех осложнений встретились нам в 4 клинических наблюдениях (9.1%). Основным инструментальным видом диагностики и оценки данного вида бшгаарных осложнений было комплексное УЗИ трансплантата. Признаки били-арной пшертензии проявлялись в расширении внутрипеченочных желчных протоков на границе трансплантат-кишка, т.е. в области наложения билиодигестивного анастомоза. Ширина желчных протоков в таких случаях составляла от 0.8 см до 13 см. Этим реципиентам на разных сроках по поводу сформировавшейся стриктуры билиодигестивного анастомоза на разных сроках позднего посттрансплантационного периода были выполнены реконструктивные операции, после чего был отмечен регресс клинико-лабораторной картины холестаза.

У 11 реципиентов (25%) после трансплантации фрагментов печени от живых родственных доноров на 1-4 месяце позднего посттрансплантационного периода развились состояния, которые во всех случаях характеризовались УЗ-картиной умеренного расширения внутрипеченочных желчных протоков, умеренными или выраженными лабораторными признаками синдрома холестаза, клинической картиной рецидивирующего холангита и в 2 наблюдениях формированием сладжа во внутрипеченочных желчных протоках. Учитывая природу развития данного состояния, основанную на временном нарушении механизма пассажа желчи и ее возможном инфицировании вследствие наличия билиодиге-стивного соустья, нами была выработана соответствующая схема лечения. Она включает в себя проведение терапии препаратами урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк) в суточной дозировке 10-15 мг/кг/веса, а так же, терапию, направленную на улучшение реологических свойств желчи препаратом ацетилцистеин в суточной дозе 10 мг/кг/веса, и, наконец, 7-ми дневный курс антибактериальной терапии преимущественно препаратами группы фторхинолонов. В этих наблюдениях в течение месяца мы наблюдали уменьшение диаметра внутрипеченоч ных желчных протоков, отчетливый регресс клинико-лабораторной картины хо-лестаза и исчезновение сладжа в 2 соответствующих случаях. В результате показания к выполнению оперативных вмешательств по бшшарной реконструкции, как в предыдущих случаях, во всех этих наблюдениях отсутствовали.

«Отключенный» желчный проток был диагностирован нами в 3 случаях (6.8%), при этом главным диагностическим критерием служила УЗ-картина расширения одного из внутрилеченочных желчных протоков в среднем до 0.8 см. В этих клинических наблюдениях были выполнены реконструктивные операции.

Холангиогенные абсцессы трансплантата без выраженных признаков би-лиарной гипертензии в позднем поспрансплантационном периоде имели место в

2 клинических наблюдениях (4.5%). И в одном, и в другом случае проведение антибактериальной терапии приводило к регрессу клинических и лабораторных признаков холестаза, а так же исчезновению или заживлению полости абсцессов.

Единственной нехирургической причиной холестаза в позднем послеоперационном периоде являлась ЦМВ - инфекция.

В эту группу мы внесли 4 клинических наблюдения (9.1% от всех причин холестаза), в которых в позднем посттрансплантационном периоде выявлялась, подтвержденная лабораторным путем, ЦМВ - инфекция.

ЦМВ — инфекция была диагностирована в этих наблюдениях на 42 - 815 сутки постгранплантационного периода, причем в 1 из этих наблюдениях реципиент демонстрировал 2 эпизода, на 387 и 815 сутки, соответственно. Во всех наблюдениях по поводу активации ЦМВ - инфекции был проведен курс противовирусной терапии препаратом ганцикловир в суточной дозировке 10 мг/кг веса. Начиная с 10 суток противовирусной терапии, проводились контрольные вирусологические исследовании крови, а лечебного эффекта с минимализацией клинико-лабораторной картины холестаза удавалось достичь во всех наблюдениях лишь на 21 сутки.

Отдельно в позднем постгрансплантациошюм периоде были рассмотрены

3 клинических наблюдения, вошедшие в связи с полиэтиологичностью причин холестаза в группу прочих наблюдений.

Таким образом, при родственной трансплантации печени основной причиной развития синдрома холестаза являлись билиарные осложнения, что обусловлено: во-первых, обширной раневой поверхностью донорской части печени с вероятностью «подтекания» желчи в раннем периоде, и, во-вторых, возможностью наличия множественных устий желчных протоков и, соответственно, труд-

ностями формирования билиодигестивного анастомоза, а так же вероятностью «невключения» мелких желчных протоков в состав анастомоза.

В ходе анализа причин развития синдрома холестаза у реципиентов донорской печени в различные сроки посттрансплантационного периода был разработан лечебно-диагностической алгоритм.

При наличии клинико-лабораторной картины холестаза, вне рамок пости-шемических изменений, включающей в себя подъем уровня ферментов холестаза (ГТТ и ЩФ) и/или общего билирубина, а так же возможное присоединение кожного зуда, необходимо выявить причину или причины его развития. В связи с этим первыми шагами на пути их выявления является, комплексное абдоминальное УЗИ, позволяющее в большинстве случаев диагностировать возможные хирургические причины холестаза. При выявлении хирургических причин развития холестаза (скопление желчи, «отключенный» желчный проток, стриктура билиодигестивного анастомоза) проводятся соответствующие хирургические или малоинвазивные манипуляции (пункция, дренирование, билиарная реконструкция), направленные на их скорейшее устранешге. При отсутствии явных хирургических причин, диагностический поиск следует направить на выявление «нехирургических причин» холестаза, при этом необходимо провести лабораторное исследование крови с определением концентрации СуА, а в позднем посттрансплантационном периоде и вирусологическое исследование крови и пр необходимости биоптата. При выявлении повышенной концентрации СуА, особенно при наличии других проявлений циклоспориновой токсичности, таких как артериальная гипертензия, нефро-или- нейротоксичность, следует провести коррекцию иммуносупрессивной терапии, направленную на снижение концентрации СуА. Подтвержденные данные о наличии маркеров вирусного гепатита требуют проведения соответствующей противовирусной терапии. Следуя данному алгоритму, необходимо помнить и о возможном сочетании хирургических и «нехирургических» причин холестаза. При отсутствии УЗ-призиаков хирургических осложнений, убедительных данных за циклоспорин-индуцированную гепаток-сичность и наличие маркеров вирусного гепатита, необходимо помнить о возможности дисфункции трансплантата на активации реакции клеточного от-

торжения. При подтверждении активации отторжения лечебная тактика должна быть направлена на купирование криза. Наличие клинико-лабораторной картины хронического отторжения, подтвержденной морфологически, является показанием к ретрансплантации (см. рис 5).

Рис 5

На основании вышеизложенного, синдром холестаза представляет собой универсальную патофизиологическую реакцию печеночного трансплантата, встречающуюся у всех реципиентов в разные сроки постгрансплантационного периода, и предполагает использование разработанного нами лечебно-диагностического алгоритма.

ВЫВОДЫ

1. Синдром холестаза у реципиентов донорской печени — это универсальная патофизиологическая реакция печеночного трансплантата на неблагоприятные условия периоперационного и поспрансплантационного периодов. Она проявляется временным возрастанием уровня гамма-глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы и общего билирубина.

2. Клинические, лабораторные и морфологические проявления дисфункции трансплантата в составе синдрома холестаза зависят от конкретной причины или комплекса причин, обусловивших холестаза. Этими причинами являются:

• ишемичесхое «консервационно-реперфузионное» повреждение трансплантата,

• активация реакции клеточного отторжения,

• билиарные осложнения,

• цмв-гепатит,

• циклоспорин-индуцированная гепатоксичность.

3. Изолированное повышение уровня ферментов холестаза в сыворотке крови, развивающееся в отсутствие осложнений на 5-14 сутки после трансплантации, является следствием ишемического «консервационно-реперфузионного» повреждения трансплантата. Это состояние не требует специальной коррекции и при неосложненвом течении посттрансплантационного периода самопроизвольно купируется к исходу 1 месяца после операции.

4. Повторный подъем уровня ферментов холестаза свидетельствует о наличии осложнений или активации реакции отторжения выше минимальной степени, что требует проведения дополнительного диагностического поиска.

5. При родственной трансплантации печени основной причиной развития синдрома холестаза являются билиарные осложнения (77% случаев), как в раннем (скопления желчи и «отключенный» желчный проток - 60%), так и в позднем (билиарные стриктуры, «отключенный» желчный проток и холангиогенные абсцессы - 40%) посттрансплантационном периоде. При трансплантации печени

от трупа основными причинами развития синдрома холестаза являются активация реакции клеточного отторжения и токсичность Су А. Цитомегаловирусная инфекция, как причина холестаза в позднем посттрансплантационном периоде, одинаково характерна для обоих видов трансплантации печени. 6. Диагностический алгоритм выявления как хирургических, так и «нехирургических» причин синдрома хилестаза, развивающегося,на разных сроках по-стгрансплантационного периода. основан на комплексном анализе клинико-лабораторных картины и инструментальных методов исследования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Согласно сформулированной в работе характеристике синдрома холестаза у реципиентов донорской печени, можно считать, что его возникновение является вполне естественным и само по себе не определяет прогноз выживания трансплантата или реципиента. В то же время наличие проявлений холестаза у этих пациентов может свидетельствовать как о благополучном течении посттрансплантационного периода, так и об угрозе развития или наличии осложнений. В связи с этим в практической работе следует учитывать следующие положения.

1. Отсутствие положительной динамики показателей «постишемического» холестаза или их повторном росте в раннем посттрансплантационном периоде, должно являться поводом к диагностическому поиску причины неблагополучия.

2. Прогрессирование холестаза в отсутствие данных о хирургических осложнениях, подразумевает наличие других причин, которым могут являться: криз отторжения, токсичность циклоспорина А и вирусная инфекция (ЦМВ, герпес, аденовирус, вирус Эпштейн-Барра).

3. При родственной трансплантации печени вероятность развития криза острого клеточного отторжения крайне мала, поэтому в раннем посттрансплантационном периоде наиболее реальна токсичность Су А. В отсутствует же время при трансплантации печени от донора в состоянии смерти мозга вероятность криза отторжения, как и токсичность СуА вполне вероятна. Оба этих состояния тре-

буют коррекции медикаментозной иммуносупрессии.

4. Прогрессирование холестаза в более позднем посттрансплантационном периоде (1 месяц и позднее) может свидетельствовать о наличии, как хирургиче ских, так и «нехирургических» причин. Хирургическими причинами могут являться: формирование стриктуры билиодигестивного анастомоза, «отключенный» желчный проток и холангиогенные абсцесс. В качестве «нехирургических» причин холестаза следует рассматривать возможное вирусное поражение трансплантата.

5. Наиболее частой причиной вирусного поражения трансплантата является ЦМВ-инфекция. Это требует проведения противовирусной терапии препаратом ганцикловир в лечебной дозировке и коррекции медикаментозной иммуносу-прессии.

6. Хирургические причины в зависимости от их этиологии, требуют хирургической или малоинвазивной коррекции. При этом следует помнить, что при родственной трансплантации печени, УЗ-картина умеренного расширения внут-рипеченочных желчных протоков трансплантата в составе синдрома холестаза может быть обусловлена временным затруднением оттока желчи в связи с воспалительными изменениями в области билио-билиарного или билиодигестивно-го анастомоза. В таких случаях целесообразно назначение препаратов урсодезок-сихолевой кислоты, препаратов, улучшающих реологические свойства желчи, а так же антибактериальной терапии, что позволяет уменьшить билиарную гипер-тензию и явления холангита, и таким образом отсрочить или вообще исключить показания к хирургической коррекции.

7. Пункционную биопсию трансплантата, как метод диагностики причин хо-лестаза после трансплантации печени, можно выполнять только при отсутствии признаков билиарной пшертензии, и она наиболее применима для подтверждения реакции клеточного отторжения у реципиентов трупных трансплантатов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Осложнения после ортотопической трансплантации печени // Анналы РНЦХ РАМН, 2000, стр. 24-30 (соавт. СВ. Готье, О.М. Цирульникова, А13. Филин, А.В. Семенков).

2. Длительное выживание реципиентов донорской печени // Росийский журнал гепатологии, гастроэнтерологии, колопроктологии, 2001, т.11, №1, стр.48 (соавт. О. М. Цирульникова, АВ.Филин, Д.Ю. Семенов, ЮР. Камалов, Г.Ф. Шереметьева, ММ. Морозова, АЛЗ.Семенков, О.В. Казакова, С. В. Готье).

3. Хирургическая техника и результаты ортотопической трансплантации правой доли печени от живого родственного донора // Анналы хирургической гепа-тологии, 2001, т. 6, № 2, стр. 22 - 29 (соавт. СВ. Готье, О.М. Цирульникова, АВ. Филин, А.В. Вабищевич, Ю.Р. Камалов, ВА. Кожевников, А.В. Семенков, А.В. Лалтий, Б.А.Константинов).

4. Родственная трансплантация печени // Российский журнал гастроэнтероло-. гии, гепатологии, колопроктологии, 2002, т. ХП, № 1, приложение 16, стр. 44 (соавт. СВ. Готье, О. М. Цирульникова, АВ. Филин, АВ. Вабищевич, Ю.Р. Камалов, Э.Ф. Ким).

5. Трансплантация печени: Опыт РНЦХ РАМН // Анналы хирургической гепатологии, 2002, т. УП, № 1, стр. 281 (соавт. СВ. Готье, ОМ. Цирульникова, А.В. Филин, АВ. Вабищевич, ЮЛ*. Камалов, Б~А.Константинов).

6. Опыт 25 трансплантаций правой доли печени от живого родственного донора // Анналы РНЦХ РАМН, 2002, выпуск 11, стр. 30-36 (соавт. СВ. Готье, ОМ. Цирульникова, А.В. Филин, А.В. Вабищевич, ЮР. Камалов, А.В Лаптий, БА.Константинов).

7. 100 трансплантаций печени в Российском Научном Центре Хирургии РАМН // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2004, т. ХГУ6 №1, приложение № 22, стр. 67 (соавт. А.В. Филин, А.В. Вабищевич, ЮР. Камалов, Г.Ф. Шереметьева, М.М. Морозова, Л.А. Шипшо, С В. Готье).

8. Сивдром холестаза в ранние срока у реципиентов после ортотопической трансплантации фрагмента печени от живого родственного донора // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2004, т. Х1У6 №1, приложение № 22, стр. 69 (соавт. АЖ Филин, ЮР. Камалов, Г.Ф. Шереметьева, М.М. Морозова, ЛА. Шшпло, ОБ. Готье).

9. Синдром холестаза в ранние сроки у реципиентов после ортотопической трансплантации фрагмента печени от живого родственного донора // «Новое в реконструктивной хирургии», материалы тезисов, 2004, стр. 107.

04-1580t

Начало выполнения ортотопической трансплантации печени в клинической практике связано с именем Т. 81аг1г, который впервые выполнил эту операцию еще в 1963 году [133]. К настоящему моменту в мире накоплен более чем сорокалетний опыт клинической трансплантации печени, которая выполняется в трансплантационных центрах большинства стран, как рутинная операция [32, 36,47, 72, 133, 149, 153, 160].

До февраля 1990 года ОТП носила в нашей стране лишь экспериментальный характер. Первая попытка выполнить ОТП в клинике была предпринята группой хирургов в РНЦХ РАМН (директор - академик РАМН Б.А. Константинов) [2, 5, 7, 11]. Кроме того, РНЦХ РАМН является пионером родственной трансплантации печени в России. Первая родственная трансплантация части печени (левого латерального сектора) от живого родственного донора была выполнена в марте 1994 года [6], а в ноябре 1997 года была выполнена первая трансплантация правой доли печени от живого родственного донора [8, 9, 13]. На настоящий момент в РНЦХ РАМН накоплен уникальный для России опыт 100 ортотопических трансплантаций печени.

Учитывая многообразие потенциальных причин повреждения печени в процессе трансплантации, неудивительно, что большинство осложнений (приблизительно 80%) приходятся на первые 30 дней после операции.

Однако дисфункция трансплантата может возникать в различные сроки посттрансплантационного периода. Одним из проявлений дисфункции трансплантата как в раннем, так и в позднем посттрансплантационном периоде является синдром холестаза [5, 8, 13, 15, 32, 37, 42, 72, 88, 107, 133, 140, 149, 156,163].

Холестаз - нарушение механизма поступления желчи в двенадцатиперстную кишку вследствие патологического процесса на каком-либо участке от гепатоцита до фатерова сосочка [59, 96, 114, 115, 127, 129, 145].

Синдром холестаза наблюдается в различные сроки постгранплантационного периода у реципиентов донорской печени. Причины холестаза многообразны. Они определяются как изменениями самого трансплантата, так и многими другими факторами. Частыми причинами холестаза являются различные хирургические осложнения, причем связанные не только с нарушением пассажа желчи, но и внепеченочные [13, 88, 140, 156].

Изменения уровня сывороточного билирубина, ферментов холестаза (ГТТ и ЩФ), аминотрансфераз (ACT и АЛТ), отражающих функциональное состояние печени, часто встречаются при разнообразных дисфункциях пересаженной печени, и часто очень схожи. Однако выбор терапевтического или хирургического вмешательства по поводу возникшей дисфункций должен быть основан, прежде всего, на правильной и своевременной диагностике. Например, применение высоких доз кортикостероидов, в качестве терапии реакции клеточного отторжения, явно противоречит, возможно, имеющимся дисфункциям трансплантата, возникшим в результате либо билиарных, либо инфекционных осложнений. С другой стороны, задержка с проведением соответствующего лечения реакции отторжения может привести к потере трансплантата, если именно острое отторжение является причиной дисфункции [153].

Актуальность темы. Хирургическая операция по трансплантации печени представляет собой крайне обширное, часто продолжительное оперативное вмешательство, которое, как правило, происходит на фоне тяжелого исходного состояния реципиента. В посттрансплантационном периоде вышеперечисленные факторы создают предпосылки для неизбежного возникновения целого ряда патологических состояний печеночного трансплантата в послеоперационном периоде, одним из которых и является синдром холестаза. Холестаз разной степени выраженности сопровождает большинство операций по трансплантации печени.

Синдрому холестаза, возникающему после ортотопической трансплантации печени посвящено достаточно много научных работ, в которых частично отражены причины возникновения данного синдрома, однако отсутствуют данные о каких-либо закономерностях и о практическом значении холестаза в различных клинических ситуациях.

Цель работы: разработка лечебно-диагностической тактики при синдроме холестаза у реципиентов донорской печени в различные сроки посттрансплантационного периода.

Задачи исследования:

1. Дать характеристику синдрома холестаза у реципиентов донорской печени.

2. Проанализировать причины развития синдрома холестаза после трансплантации печени.

3. Оценить клиническое значение синдрома холестаза в разные сроки посттрансплантационного периода.

4. Разработать алгоритм диагностики причин холестаза.

Научная новизна. Данная работа является первым в стране научным исследованием, посвященным клиническому анализу холестатического синдрома, наиболее часто встречающегося после трансплантации печени. Впервые выполнен анализ всех возможных причин возникновения синдрома холестаза в различные сроки посттрансплантационного периода, представлены основные критерии дифференциальной диагностики холестатического синдрома с другими возможными причинами дисфункции трансплантата, а так же алгоритм лечения данного осложнения с учетом установленной причины.

Практическая ценность. Данная работа представляет научную и практическую ценность для специалистов-трансплантологов, занимающихся клинической трансплантацией печени, а также для хирургов, занимающихся хирургической гепатологией.

Результатом выполненной работы является выявление возможных причин возникновения синдрома холестаза у пациентов после трансплантации печени, сформулирован алгоритм диагностики данного осложнения в различные сроки посттрансплантационного периода, разработаны протоколы и.принципы его лечения в зависимости от этиологических факторов.

ВЫВОДЫ:

1. Синдром холестаза у реципиентов донорской печени - это универсальная патофизиологическая реакция печеночного трансплантата на неблагоприятные условия периоперационного и посттрансплантационного периодов. Она проявляется временным возрастанием уровня гамма-глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы и общего билирубина.

2. Клинические, лабораторные и морфологические проявления дисфункции трансплантата в составе синдрома холестаза зависят от конкретной причины или комплекса причин, обусловивших холестаз. Этими причинами являются: ишемическое «консервационно-реперфузионное» повреждение трансплантата, активация реакции клеточного отторжения, билиарные осложнения, цмв-гепатит, циклоспорин-индуцированная гепатоксичность.

3. Изолированное повышение уровня ферментов холестаза в сыворотке крови, развивающееся в отсутствие осложнений на 5-14 сутки после трансплантации, является следствием ишемического «консервационно-реперфузионного» повреждения трансплантата. Это состояние не требует специальной коррекции и при неосложненном течении посттрансплантационного периода самопроизвольно купируется к исходу 1 месяца после операции.

4. Повторный подъем уровня ферментов холестаза свидетельствует о наличии осложнений или активации реакции отторжения выше минимальной степени, что требует проведения дополнительного диагностического поиска.

5. При родственной трансплантации печени основной причиной развития синдрома холестаза являются билиарные осложнения (45.5% случаев), как в раннем (скопления желчи и «отключенный» желчный проток - 60%), так и в позднем (билиарные стриктуры, «отключенный» желчный проток и холангиогенные абсцессы - 40%) посттрансплантационном периоде. При холангиогенные абсцессы - 40%) постгрансплантационном периоде. При трансплантации печени от трупа основными причинами развития синдрома холестаза являются активация реакции клеточного отторжения и токсичность СуА. Цитомегаловирусная инфекция, как причина холестаза в позднем посттрансплантационном периоде, одинаково характерна для обоих видов трансплантации печени.

6. Диагностический алгоритм выявления как хирургических, так и «нехирургических» причин синдрома холестаза, развивающегося на разных сроках посттрансплантационного периода основан на комплексном анализе клинико-лабораторных картины и инструментальных методов исследования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

Согласно сформулированной в работе характеристике синдрома холестаза у реципиентов донорской печени, можно считать, что его возникновение является вполне естественным и само по себе не определяет прогноз выживания трансплантата или реципиента. В то же время наличие проявлений холестаза у этих пациентов может свидетельствовать как о благополучном течение посттрансплантационного периода, так и об угрозе развития и ли наличии осложнений. В связи с этим в практической работе следует учитывать следующие положения.

1. Отсутствие положительной динамики показателей «постишемического» холестаза или их повторном росте в раннем поепрансплантационном периоде, должно являться поводом к диагностическому поиску причины неблагополучия.

2. Прогрессирование холестаза в отсутствие данных о хирургических осложнениях, подразумевает наличие других причин, которым могут являться: криз отторжения, токсичность циклоспорина А и вирусная инфекция (ЦМВ, герпес, аденовирус, вирус Эпшгейн-Барра).

3. При родственной трансплантации печени вероятность развития криза острого клеточного отторжения крайне мала, поэтому в раннем постгрансплантационном периоде наиболее реальна токсичность СуА. В то же время при трансплантации печени от донора в состоянии смерти мозга вероятность криза отторжения, как и токсичность СуА вполне вероятны. Оба этих состояния требуют коррекции медикаментозной иммуносупрессии.

4. Прогрессирование холестаза в более позднем посттрансплантационном периоде (1 месяц и позднее) может свидетельствовать о наличие, как хирургических, так и «нехирургических» причин. Хирургическими причинами могут являться: формирование стриктуры билиодигестивного анастомоза, «отключенный» желчный проток и холангиогенные абсцессы. В качестве «нехирургических» причин холестаза следует рассматривать возможное вирусное поражение трансплантата.

5. Наиболее частой причиной вирусного поражения трансплантата является ЦМВ-инфекция, которая требует проведения противовирусной терапии препаратом ганцикловир в лечебной дозировке и коррекции медикаментозной иммуносупрессии.

6. Хирургические причины синдрома холестаза требуют хирургической или малоинвазивной коррекции. При этом следует помнить, что при родственной трансплантации печени, УЗ-картина умеренного расширения внутрипеченочных желчных протоков трансплантата в составе синдрома холестаза может быть обусловлена временным затруднением оттока желчи в связи с воспалительными изменениями в области билио-билиарного или билиодигестивного анастомоза. В таких случаях целесообразно назначение препаратов урсодезоксихолевой кислоты, препаратов, улучшающих реологические свойства желчи, а так же антибактериальной терапии, что позволяет уменьшить билиарную гипертензию и явления холангита, и таким образом отсрочить или вообще исключить показания к хирургической коррекции.

7. Пункционную биопсию трансплантата, как метод диагностики причин холестаза после трансплантации печени, можно выполнять только при отсутствии признаков билиарной гипертензии, и она наиболее применима для подтверждения реакции клеточного отторжения у реципиентов трупных трансплантатов.