Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Дифференциальная диагностика и этиопатогенетическое лечение синдрома холестаза у новорожденных детей

На правах рукописи

Иванова Айна Владимировна

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ХОЛЕСТАЗА У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ.

14.00.09. - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Москва 1999 г.

Работа выполнена в Российском Государственном Медицинском Университете

Научный руководитель: Академик РАМН, доктор

медицинских наук, профессор В. А. Таболин Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Ю.Г. Мухина Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор М.С. Ефимов

Доктор медицинских наук, профессор Л.И. Ильенко

Ведущее учреждение: НИИ Педиатрии Научного центра здоровья детей РАМН.

Защита состоится "_" _1999 г. в _ часов на заседаю

Диссертационного совета Д 084.14.02 при Российском Государственно Медицинском Университете по адресу: 117513, г. Москва, ул. Островитянова, 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета.

Автореферат разослан "_"_1999 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Л.В. Сапелкинг

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Гепатология раннего возраста является одним из перспективных направлений современной педиатрии (Нисевич Н.И, Учайкин Ю.Ф, 1994 г, Соринсон С.Н, 1997.). В последние годы отмечается увеличение частоты развития холестаза в периоде новорожденности (Таболин В.А, 1996 г.). До недавнего времени большинство таких случаев расценивалось как проявление идиопатического неонатального гепатита. В начале 80 годов профессором F. Balistrery и соавторами было введено понятие физиологического холестаза новорожденных. Основной предпосылкой для развития холестаза в периоде новорожденности является более высокий уровень синтеза желчных кислот, превышающий в 50-80 раз таковой в более поздние возрастные периоды (Панченко А.И, 1979 г.), а также образование преимущественно атипичных желчных кислот, которые встречаются у взрослых только при развитии у них синдрома холестаза Наряду с усиленным синтезом желчи у новорожденных отмечается незрелость всех этапов печеночно-кишечной циркуляции желчных кислот и, прежде всего незрелость экскреторных механизмов. Все это предрасполагает к нарушению экскреторной функции гепатобилиарной системы в неонатальном периоде.

Синдром холестаза у новорожденных детей может быть как проявлением внутриутробного или постнатального поражения печени, так и осложнением тяжелой внепеченочной перинатальной патологии В последнем случае холестаз имеет транзиторный характер (Emmanuel Jacguemin, Panayotis, Lykavieris et al, 1998 г.).

В настоящее время отмечается тенденция к увеличению частоты транзиторного холестаза, что может быть связано с более широким использованием в неонатологии методов интенсивной терапии (Шабалов Н.П, 1996 г, Brown DC, Halliday HL, McClure G., 1991 г.). Вместе с тем, с каждым годом увеличивается перечень внутриутробных и постнатальных заболеваний гепатобилиарной системы, которые проявляются также

холестазом в периоде новорожденности (Bernard О., 1998 г.). Все эт затрудняет дифференциальный диагноз неонатального синдрома холестаза.

Последовательное исключение всех известных причин холестаза требует проведения большого количества лабораторных и инструментальных исследований и, следовательно, сопряжено со значительными временными и материальными затратами. В свою очередь прогноз многих заболеваний зависит от своевременности установления диагноза и сроков начала этиопатогенетического лечения (Подымова С.Д, 1993 г.). Все это является важной предпосылкой для создания алгоритма дифференциальной диагностики, позволяющего систематизировать многочисленные заболевания и уменьшить спектр диагностических исследований,, необходимых для установления диагноза.

Кроме того, остаются мало изученными вопросы этиологии, особенностей клинических и лабораторных проявлений транзиторного нарушения экскреторной функции гепатобилиарной системы в этом возрасте. ЦЕЛЬ РАБОТЫ.

Выявить клинико-лабораторные особенности транзиторного нарушения экскреторной функции гепатобилиарной системы и холестаза при различных заболеваниях у новорожденных и детей первых месяцев жизни, обосновать принципы этиопатогенетического лечения. ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Выявить клинико-лабораторные особенности транзиторного нарушения экскреторной функции гепатобилиарной системы и факторы, способствующие его развитию у новорожденных детей.

2. Определить клинико-лабораторные особенности холестаза у новорожденных детей с заболеваниями гепатобилиарной системы.

3. Разработать алгоритм дифференциальной диагностики заболеваний, сопровождающихся развитием синдрома холестаза в периоде новорожденности.

4. Оценить дифференциально диагностическое значение флуоресцентного метода определения общей и эффективной концентрации альбумина у новорожденных детей с различными нарушениями экскреторной функции печени.

5. Обосновать принципы этиопатогенетического лечения синдрома холестаза у детей первых месяцев жизни.

НА УЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые систематизированы факторы, способствующие развитию транзиторного синдрома холестаза у новорожденных детей.

Изучены клинико-лабораторные особенности транзиторного нарушения экскреторной функции гепатобилиарной системы и холестаза при различных заболеваниях.

Впервые выявлены кардинальные признаки и разработан алгоритм, позволяющий проводить дифференциальную диагностику синдрома холестаза у новорожденных и детей первых месяцев жизни.

Впервые продемонстрирована возможность использования флуоресцентного метода определения общей и эффективной концентрации альбумина сыворотки крови для дифференциальной диагностики между транзиторным нарушением экскреторной функции гепатобилиарной системы и холестазом при различных заболеваниях. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ:

Установлена роль отдельных перинатальных патологических и ятрогенных факторов в формировании транзиторного синдрома холестаза.

Разработан алгоритм дифференциальной диагностики, позволяющий ограничить спектр диагностических исследований и в максимально короткие сроки установить диагноз.

Обсонована целесообразность использования общей и эффективной концентрации альбумина с целью определения тяжести нарушений функционального состояния печени и дифференциального диагноза между

транзиторным нарушением экскреторной функции гепатобилиарной системы и холестазом при различных заболеваниях.

Разработаны принципы этиопатогенетического лечения транзиторного холестаза у новорожденных детей.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ:

Основные положения диссертации доложены на V конференции детских гастроэнтерологов "Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей, 25-26 марта 1998 г. Москва; конференции "Флуоресцентный метод исследования альбумина: молекулярные механизмы и клиническое применение", 10-12 ноября 1997 г. г. Москва; семинаре "Перинатальная патология и ее влияние на развитие ребенка", 23 октября 1998 г. Москва; IV Российской Гастроентерологической Неделе, 14-20 ноября 1998 г. Москва; Конгрессе педиатров России "Экологические и гигиенические проблемы педиатрии", 27-28 октября 1998 г. Москва; 4 Российской конференции "Гепатология сегодня", 29-30 марта 1999 г. Москва.

Результаты исследований внедрены в практическую деятельность Детской клинической больницы № 13 имени Н.Ф. Филатова г. Москвы.

Результаты, полученные в работе, используются в учебном процессе на кафедре детских болезней № 2 РГМУ.

По материалам диссертации опубликовано 12 работ. СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающсго^Уисточника, в том числе Л ¥ отечественных и .¿¿¡.¿иностранных. Текст диссертации изложен на ■/£ листах машинописного текста, иллюстрирован ЗО таблицами, // рисунками и схемой.

МЛ ТЕРН АЛЫ II МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Обследование 114 новорожденных и детей первых месяцев жизни проводилось в период с сентября 1996 г. по март 1999 г. Исследование осуществлялось в условиях отделений: реанимации и патологии новорожденных ДКБ №13, а также отделения катамнеза КДЦ ДКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова (главный врач - Г.И. Лукин).

Структура патологических состояний, проявляющихся синдромом холестаза у наблюдаемых нами детей представлена в таблице 1

Таблица 1.

Структура патологических состояний, проявляющихся синдромом

холестаза у наблюдаемых детей

ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ: N

• Транзиторный синдром холестаза 78

• Инфекционный гепатит 12

• Атрезия внепеченочных желчных протоков 10

• Галактоземия 5

• Синдром Алажиля 3

• Киста общего желчного протока 2

• Болезнь Байлера 2

• Желчные пробки общего желчного протока 1

• Нарушение синтеза желчных кислот, вследствие ферментопатии 1

Всего: 114

Синдром холестаза устанавливался на основании следующих клинических и лабораторных показателей: желту хи с зеленоватым оттенком, увеличения размеров печени, ахолии сту ла, насыщенного или темного цвета мочи, увеличения прямой фракции билирубина, ферментов - ЩФ и у-ГТ, холестерина, р-ЛПД, желчных кислот, показателей липидного спектра сыворотки крови и кала. При УЗИ отмечалось увеличение размеров печени, повышение ее эхогенности, различных изменений со стороны желчного пузыря. С целью уточнения этиологического фактора проводилось

обследование больных на ТСЖСН-инфекции, включающее маркеры вирусного гепатита В и С, ИЛУ и ВИЧ, определение уровня галактозы и а-1-антитрипсина крови, спектр аминокислот крови и мочи, офтальмологическое исследование и консультация генетика. По показаниям осуществлялась биопсия печени, фиброгастродуоденоскопия с 25% липидограмма

крови и кала, ЭХО-КГ, рентгенологическое исследование позвоночника. Объем проведенных исследований представлен в таблице 2.

Таблица 2.

Объем исследований, проведенных новорожденным и детям первых месяцев жизни с синдромом холестаза:

Методы исследования: N %

1. Сбор анамнеза. ' 114 100

2. Осмотр. 114 100

3. Биохимический анализ крови 114 100

4. Спектр желчных кислот сыворотки крови 40 35

5. Липидограмма крови и кала. 40 35

6. Обследование на ТОЯСН-инфекции, включающее HЪSAg, анти-НСУ, ИЛУ 114 100

7. Определение уровня а-1-ангигрипсина 50 44

8. Определение галактозы сыворотки крови 30 26

9. Аминокислотный спектр сыворотки крови и мочи. 20 18

10. Микроэкологическое исследование 83 73

11. УЗИ печени и желчевыводящих протоков 114 100

12. Фиброгастродуоденоскопия с 25% МйБ04 22 19

13. Рентгенологическое исследование позвоночника 11 10

14. ЭХО-КГ 55 48

15. Биопсия печени 14 12

16. Консультация генетика 114 100

17. Консультация Окулиста. 114 100

18. Определение общей и эффективной концентрации альбумина сыворотки крови. 60 53

При осмотре детей учитывались: динамика общего состояния, течения основного заболевания, клинические проявления холестаза и других

патологических синдромов, а также возрастные сроки их появления и разрешения, данные лабораторных и инструментальных методов исследования.

Помимо указанных в таблице лабораторно-инструменталъных исследований детям также проводился общий анализ крови, мочи, протромбиновый индекс, оценивалось кислотно-щелочное состояние, электролитный состав крови, ЭКГ, НСГ, R-графия грудной клетки. По показаниям - общий и микробиологический анализ ликвора и другие.

Определение содержания общей (ОКА) и эффективной (ЭКА) концентрации альбумина проводилось флюоресцентным методом с использованием флуоресцентного зонда К-35. На основании последних двух показателей рассчитывалась резервная способность альбумина (РСА = ЭКА/ОКА х 100%) и индекс токсичности (Т = ОКА/ЭКА - 1 ).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась методом вариационной статистики и корреляционно-регрессионного анализа на персональном IBM-совместимом компьютере при помощи программы Microsoft Excel 97 (Windows 98). Вычислялись средняя арифметическая (М), ошибка средней (ш), стандартное отклонение (sd), t-критерий Стьюдента при известном числе наблюдений (п), коэффициент корреляции г. РЕЗУЛЬ ТА ТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Первый этап работы был посвящен анализу клинико-анамнестических показателей, динамическому наблюдению и обследованию новорожденных детей с транзнторным нарушением экскреторной функции гепатобилиарной системы с целью выявления клинико-лабораторных особенностей транзиторного холестаза и факторов, способствующих его развитию.

Транзиторный характер нарушения экскреторной функции печени и желчевыводящих путей устанавлен 78 новорожденным детям путем исключения известных в настоящее время заболеваний, проявляющихся

холестазом. Ретроспективно у всех больных отмечался обратимый характер данных нарушений.

В клинической картине у этих больных преобладали: желтуха с зеленоватым оттенком, увеличение печени до 4-7 см (в среднем 4,2+1,1 см) из под края реберной дуги по срединно-ключичной линии, насыщенный или темный цвет мочи. Периодически возникающая ахолия стула выявлена у 39 пациентов (50%). Основные лабораторные показатели холестаза представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Основные лабораторные показатели у детей с транзиторным холестазом.

Показатели: Результат: N . %

Прямой билирубин,% (норма-до 10) 52+21 78 100

ЩФ, Е/л (норма - до 150) 706,3+339 78 100

ИТ, Е/л (норма - до 250) 375+254 78 100

Холестерин, ммоль/л (норма 1,6-3,0) 6,4+3,3 64 83

Р-ЛПД, г/л (норма 1,5-3,5) 6,6+3,2 53 68

УЗИ печени и желчевыводящей системы проводилось 74 новорожденным (95%). Выявлено различной степени выраженности увеличение вертикального размера печени и повышение ее эхогенности. Желчный пузырь у всех больных визуализировался в типичном месте.

На основании динамического наблюдения и комплексного обследования данной группы детей нами была выявлена тяжелая перинатальная патология и ряд ятрогенных факторов, отрицательно влияющих на организм плода и новорожденного в анте-, ингра- и неонатальном периодах (таблица 4).

Таблица 4.

Частота выявления перинатальной патологии и ятрогенных факторов у новорожденных детей с транзиторным холестазом в анте-, шпра- и неонатальном периодах

Факторы: Частота

1.Нарушение внутриутробного развития:

Внутриутробная гипотрофия 0,25

Недоношенность 0,69

2.Перинатальная патология:

Асфиксия 0,87

Гемолитическая анемия (в т.ч. Гемолитическая болезнь 0,84

новорожденных)

Бактериальные инфекции новорожденного 1,0

Гипербилирубинемия 1,0

Сердечно-сосудистая недостаточность 1,0

З.Ятрогенные факторы:

Заменное переливание крови 0,3

Повторные прямые переливания крови 0,12

Повторное переливание эритромассы 0,61

Антибактериальная терапия 1,0

Полное парентеральное питание 0,97

Катетеризация вены пуповины -Тромбофлебит пупочной вены 0,96 0,13

В нашем исследовании развитие транзиторного холестаза чаще отмечалось у недоношенных новорожденных, перенесших асфиксию. У всех детей отмечались бактериальные инфекции, гипербилирубинемия, сердечнососудистая недостаточность, у большинства - гемолитическая анемия. Среди ятрогенных факторов наибольшее значение имели повторные переливания препаратов крови, массивная антибактериальная терапия, полное парентеральное питание, катетеризация вены пуповины.

Нами выявлена зависимость степени выраженности и продолжительности холестаза от течения основных патологических состояний перинатального периода и действия ятрогенных факторов. Наблюдалось достоверно более длительное течение пневмонии.

гипребилирубинемии, сохранение симптомов сердечно-сосудистой недостаточности и тяжелого общего состояния у детей с достоверно более продолжительным синдромом холестаза (рисунок 1).

Рисунок 1.

Длительность тяжелого состояния и средняя продолжительность отдельных патологических состояний у детей 1 и 2 групп.

25-

20-

15-

10

5-

£|

1 Ш

I — 'ЙП

Ш

II'

1

* <

1 €1

К (

ж®

|| |Г щ

Значительные различия также выявлены в суммарном количестве гемотрансфузий (эршроцитарной массы, заменного переливания крови и прямого переливания крови). Больным второй группы гемотрансфузии проводись чаще, чем детям 1 группы (р<0,01).

Была установлена сильная прямая корреляционная зависимость между длительностью холестаза и гестацнонным возрастом ребенка (г=+0,83;Р<0,05), а также отягощенным анамнезом матерей (г=+0,82;Р<0,05). Степень выраженности и длительность синдрома холестаза прямо зависела от тяжести и продолжительности основного заболевания (г=+0,9;Р<0.05). Длительность нарушений экскреторной функции гепатобилиарной системы

10

зависела от степени выраженности асфиксии (1=0,78;Р<0,05), анемии (г=+0,76;Р<0,05), длительности гипербилирубинемни (г=0,85;Р<0,05) и пневмонии (г=0,92;р<0,05), которая у большинства больных являлась основным клиническим диагнозом.

Также обнаружена зависимость степени выраженности холестаза от количества операций заменного переливания крови (г=0,83;Р<0,05), переливаний эритроцитарной массы (г=0,78;Р<0,05) и прямых переливаний крови (г=0,68;Р<0,05).

У всех больных установлена сильная прямая зависимость холестаза от длительности тяжелого общего состояния ребенка, которое в свою очередь можно считать суммарным показателем, отражающим сочетанное действие различных факторов анте-, интра- и постнатального периодов.

Полученные данные позволяют предположить, что формирование транзиторного холестаза является следствием сочетанного влияния различных факторов на организм плода и новорожденного в анте-, интра и постнаталыюм периодах. Особенностью транзиторного нарушения экскреторной функции гепатобилиарной системы является прямая его зависимость от степени выраженности и длительности основного заболевания, а также ятрогенных факторов.

Второй этап работы был посвящен анализу клинико-анамнестических показателей, динамическому наблюдению и обследованию 36 новорожденных и детей первых месяцев жизни с различными заболеваниями гепатобилиарной системы. Разрабатывался алгоритм дифференциальной диагностики заболеваний, сопровождающихся развитием синдрома холестаза.

Наблюдаемые нами дети разделены на 2 группы. В 1 группе пациентов диагностированы заболевания, проявляющиеся внепеченочным холестазом, во 2 группе - внутрипеченочным.

В клинической картине у больных 1 и 2 групп отмечалась желтуха, увеличение размеров печени до 3-7см, темная моча. Принципиальным различием между этими группами явилась стойкость ахолии стула. У больных 1 группы отмечался постоянно обесцвеченный стул, тогда как у детей 2 группы ахолия стула имела непостоянный характер.

При УЗИ у пациентов 1 группы желчный пузырь не визуализировался, тогда как у детей 2 группы желчный пузырь определялся в типичном месте.

Основные биохимические показатели холсстаза у детей 1 и 2 группы представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Биохимические показатели синдрома холестаза у детей 1 и 2 группы.

Показатели 1 группа 2 группа

(п=13) (п=21)

Прямой билирубин, % (норма до 10%) 61+19 54+11

ГЦФ, Е/л (норма до 644) 2260+850 2048+1200

у-ГТ, Е/л (норма до 177) 1511+580* 708+207*

Холестерин, ммоль/л (норма 1,8-4,9) 11,2+6,8** 8,9+3,2**

Р-ЛПД, г/л (норма 1,4-4,5) 7,7+2,9 6,8+2,8

* -Р<0,01, ** - Р<0,05.

Как следует из результатов, представленных в таблице, у больных 1

группы выявлены достоверно более высокие значениями ГТТ и холестерина

сыворотки крови.

Вместе с тем, важно отметить, что у 3 пациентов 2 группы значения

ГТТ (30,6+10 Е/л) и холестерина (2,7+1,5 ммоль/л) оставались в пределах

нормы, тогда как другие клинические и лабораторные показатели были

повышены. Объяснением этого служат следующие литературные данные.

Фермент ГТТ является мембрана-связанным, локализующимся

преимущественно в эпителиальных клетках внутрипеченочных желчных

протоков (Prieto J, Rodes J, Shafritz D., 1992). Основным стимулом для его

выделения служат желчные кислоты и, следовательно, заболевания при

12

которых желчные кислоты не поступают во внутрипеченочную систему, не будут сопровождаться повышением уровня данного фермента. Таким образом, диссоциация между значениями 11 1 и другими маркерами холестаза может отражать нарушение синтеза желчных кислот или их экскреции через канальцевую мембрану гепатоцита.

Все вышеизложенное явилось основанием для выделения 3 больных с низкими значениями фермента ГТТ из 2 группы в отдельную подгрупп}' -внутрипеченчного холестаза, обусловленного нарушением синтеза или экскреции желчных кислот. В свою очередь дети 2 группы, значения ГТТ у которых были повышенными, были отнесены к подгруппе пациентов с внутрипеченочным холестазом, не связанным с нарушениями синтеза или экскреции желчных кислот.

На основании анализа клинико-лабораторных и инструментальных показателей нами разработан алгоритм дифференциальной диагностики заболеваний, проявляющихся синдромом холестаза у новорожденных и детей первых месяцев жизни (приложение 1).

Начальный этап дифференциального диагноза (в приложении обозначен цифрой 1) включает оценку трех показателей: стойкости ахолии стула, уровня ГТТ сыворотки крови и визуализации желчного пузыря при УЗИ. Сочетание этих показателей позволяет определить групп}' заболеваний и, следовательно, уменьшить объем исследований, необходимых для установления диагноза.

На следующем этапе (в приложении обозначен цифрой 2) проводится дифференциальная диагностика между заболеваниями конкретной группы.

Для дифференциальной диагностики между заболеваниями, проявляющимися внепеченочным холестазом требуется УЗ-исследование, при котором наряду с отсутствием визуализации желчного пузыря могут быть выявлены изменения, характерные для кисты общего желчного протока,

желчнокаменной болезни, "желчных пробок" общего желчного протока и атрезии внепеченочных желчных протоков.

Дифференциальная диагностика между заболеваниями, проявляющимися внутрипеченочньш холестазом, обусловленным нарушениями синтеза или экскреции желчных кислот включает исследование спектра желчных кислот сыворотки крови и желчи. Значительное повышение, преимущественно первичных желчных кислот в сыворотке крови при их отсутствии или следовых концентрациях в желчи, свидетельствует о нарушении их экскреции. Следовые концентрации желчных кислот и в сыворотке крови и в желчи при повышении промежуточных продуктов их синтеза в сыворотке крови, отражают нарушение синтеза желчных кислот. Патологические изменения со стороны ЦНС и мочевыделительной системы, а также повышенное содержание длинноцепочечных (>Сг2) жирных кислот, играют решающую роль при пероксисомальной недостаточности и не встречаются при нарушении синтеза желчных кислот, вследствие ферменгопатий. Учитывая наследственный характер представленных заболеваний, их подтверждением могут быть также результаты молекулярно-генетического тестирования специфического локуса.

Большинство заболеваний, проявляющихся внутрипеченочньш холестазом, не связанным с нарушениями синтеза или экскреции желчных кислот имеет характерный симптомокомплекс, часто включающий сочетанное изменение со стороны нескольких органов и систем, играющий решающее значение в их диагностике. В свою очередь дополнительные методы исследования, необходимые для подтверждения диагноза, целесообразно проводить исходя из имеющихся клинических проявлений. Описание основных методов исследования, необходимых для подтверждения заболеваний данной группы представлены в диссертации.

В случае выявления внутрипеченочного холестаза, не связанного с нарушениями синтеза или экскреции желчных кислот, у новорожденных детей следует иметь ввиду, что с высокой вероятностью это состояние может быть осложнением тяжелой перинатальной патологии и/или иметь ятрогенное происхождение

Учитывая недостаточную информативность рутинных лабораторных и клинических методов для постановки диагноза транзиторного холестаза на начальных этапах его развития, нами предпринята попытка использовать для этой цели флуоресцентный метод определения общей (ОКА) и эффективной (ЭКА) концентрации сывороточного альбумина. Проведена оценка дифференциально-диагностического значения ОКА и ЭКА, а также расчетных показателей - индекса токсичности (ИТ=ОКА/ЭКА-1) и резервной способности альбумина (РСА=ЭКА/ОКАхЮО%).

Выявлены достоверные различия между этими показателями у детей с транзиторным холестазом и холестазом, связанным с заболеваниями гепатобилиарной системы (рисунок 2).

Рисунок 2.

Показатели ОКА, ЭКА, РСА и ИТ у детей с транзиторным холестазом (1 группа) и заболеваниями гепатобилиарной системы (2 группа).

Полученные данные свидетельствуют о том, что флуоресцентный метод определения ОКА и ЭКА, может быть использован для проведения дифференциального диагноза между транзиторным холестазом и различными заболеваниями печени.

Исходя из накопленного нами опыта, были сформулированы основные принципы этиопатогенетического лечения больных с синдромом холестаза (таблиц 6).

Таблица 6.

Принципы этиопатогенетического лечения синдрома холестаза у новорожденных и детей первых месяцев жизни.

1. Тратиторный холестаз:

> Адекватное лечение основного заболевания,

> Исключение/или ограничение гепатотоксичных лекарств и препаратов крови

> Максимально раннее начало энтерального питания.

2. Внепеченочный холестаз:

> Оперативное лечение и, в том числе операция по Касаи.

3. Внутрипеченочный холестаз,

- обусловленный нарушениями синтеза или экскреции желчных кислот:

> Препараты первичных желчных кислот - холевой или хенодезоксихолевой при нарушении синтеза желчных кислот.

- не связанный с нарушениями синтеза или экскреции желчных кислот:

> Противоинфекционная терапия при выявлении инфекционного фактора

_с-

> Гормональная терапия при выявлении эндокринных нарушений

> Безгалактозная диета при галактоземии

Во всех случаях неэффективности консервативных и оперативных методов лечения показано проведение ортотопической трансплантации печени, которая за последние годы нашла широкое применение в различных странах мира. Родственная пересадка печени является высокоэффективным радикальным методом лечения таких больных.

Было также установлено, что вне зависимости от этиологического фактора, всем детям с длительно сохраняющимся синдромом холестаза, показано проведение симптоматической терапии, направленной на профилактику и лечение осложнений. Среди последних наиболее часто развивается синдром мальабсорбции, способствующий нарушению роста и

17

развития ребенка и состояния, связанные с дефицитом жирорастворимых витаминов. Основной причиной смерти таких больных служит желудочно-кишечное кровотечение, связанное с дефицитом витамина К. Однако его можно предотвратить путем назначения препарата витамина К (викасола).

Симптоматическое лечение включает 'назначение диеты, богатой белком, содержащей коротко- и среднецепочечные триглицерыды, желчегонных препаратов, жирорастворимых витаминов (витамины А, Д, Е и К. По показанием применяются мочегонные (верошпирон, фуросемид) и препараты, уменьшающие кожный зуд (холестерамин, фенобарбитал, рифампицин).

Учитывая важность желчегонной терапии, нами проведено изучение эффективности препарата сернокислой магнезии у новорожденных детей с транзиторным нарушением экскреторной функции гепатобилиарной системы. Патофизиологической основой синдрома холестаза является изменение коллоидных свойств желчи, повышение ее вязкости и уменьшение текучести. Это в свою очередь является предпосылкой для назначения желчегонных препаратов. Среди последних, учитывая морфофункциональные особенности гепатобилиарной системы у новорожденных детей, целесообразно отдавать предпочтение холекинетикам. К этой группе относится препарат сернокислой магнезии, об эффективности которой существуют противоречивые данные. В процессе наблюдения за детьми выявлено, что у новорожденных, получавших препарат сернокислой магнезии клинико- лабораторные показатели синдрома холестаза купировались достоверно раныпе(Р=0,05).

У детей основной группы отмечалось значительно более быстрое уменьшение размеров печени, нормализация ЩФ, у-ГТ и холестерина по-сравнению с контрольной. Наряду с показателями холестаза, у пациентов основной группы было показано достоверно более раннее снижение уровня билирубина и более быстрая нормализация трансаминаз (рисунок 3).

PllCVHOK 3

Длительность повышения ЩФ, ГГТ, холестерина, билирубина, АЛТ и ACT у детей основной (1) и контрольной (2) групп.

ЩФ ГГТ холестерин билиоубин АЛТ ACT

Полученные данные свидетельствуют об эффективности препарата сернокислой магнезии и позволяют рекомендовать его использование у новорожденных детей с транзиторным нарушением экскреторной функции гепатобилиарной системы. Кроме того, данный препарат может быть использован и при других заболеваниях печени, проявляющихся холестазом. Исключение составляет атрезия внепеченочных желчных протоков, при которой прием любых желчегонных препаратов противопоказан.

ВЫВОДЫ:

1. У новорожденных и детей первых месяцев жизни синдром холестаза может быть следствием как внутриутробного или постнатального поражения печени, так и отражать транзиторное нарушение гепатобилиарной системы.

2. Развитие транзиторного синдрома холестаза отмечается на фоне различных заболеваний перинатального периода и является следствием одновременного действия ряда патологических и ятрогенных факторов

анте-, интра- и постнатального периодов. Транзиторный холесгаз имссг прямую зависимость от степени выраженности и длительности основного заболевания, а также действия ятрогенных факторов.

3. Критериями заболеваний, проявляющихся внепеченочным холестазом служат постоянная ахолия стула, повышение уровня ГТТ сыворотки крови и отсутствие визуализации желчного пузыря при ультразвуковом исследовании.

4. Клинико- лабораторными критериями заболеваний, проявляющихся внутрипеченочным холестазом, обусловленным нарушениями синтеза или экскреции желчных кислот является непостоянная ахолия стула, низкий уровень ГТТ сыворотки крови и визуализация желчного пузыря при ультразвуковом исследовании.

5. Клинико-лабораторными критериями заболеваний, проявляющихся внутрипеченочным холестазом, не связанным с нарушениями синтеза или экскреции желчных кислот является непостоянная ахолия стула, повышение уровня ГТТ сыворотки крови и визуализация желчного пузыря при ультразвуковом исследовании.

6. Общая концентрация альбумина (ОКА), эффективная концентрация альбумина (ЭКА), а также их производные - резервная способность альбумина (РСА) и индекс токсичности (ИТ) могут быть использованы для проведения дифференциального диагноза между транзиторным холестазом и различными заболеваниями печени.

7. Терапия транзиторного холестаза включает адекватное лечение основного заболевания, максимально раннее начало энтерального питания, исключение/или ограничение гепатотоксичных лекарств и препаратов крови. Важным компонентом терапии служит лечебная диета, богатая белком, содержащая коротко- и среднецепочечные жирные кислоты, использование сернокислой магнезии и жирорастворимых витаминов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Выявление анте-, интра- и постнатальных факторов, способствующих нарушена экскреторной функции гепатобилиарной системы, зависимость этого нарушения от тяжести и продолжительности основного заболевания, позволяют предположить возможность развития синдрома холестаза, транзиторного характера.

2. Алгоритм дифференциальной диагностики заболеваний, сопровождающихся развитием синдрома холестаза у новорожденных и детей первых месяцев, включает 2 этапа. Первым принципиальным этапом, с которого целесообразно начинать обследование больного, служит оценка сочетания 3 показателей: стойкости ахолии стула, уровня 111 сыворотки крови и визуализации желчного пузыря при УЗИ.

3. При проведении дифференциального диагноза между транзиторным холестазом и заболеваниями печени, проявляющимися внутрипеченочным холестазом, не связанным с нарушениями синтеза или экскреции желчных кислот, следует использовать показатели ОКА и ЭКА, определенные флуоресцентным методом.

4. У новорожденных детей с синдромом холестаза следует начинать проведение энтерального питания в максимально ранние сроки, исключать/или ограничивать прием гепатотоксичных лекарств и препаратов крови.

5. Больным с транзиторным холестазом, а также с заболеваниями печени, сопровождающимися внутрипеченочным холестазом показано назначение 5% сернокислой магнезии в дозе 5 мл х 2-3 раза в день.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Дифференциальная диагностика заболеваний печени, проявляющихся внутрипеченочным холестазом у детей раннего возраста. // Российский журнал Гастроентерологии, гепатологии, Колонопроктологии №5, том. 8, стр. 188. Материалы IV Российской Гастроентерологической Недели, 1420 ноября 1998 г., Москва, (соавт. Добрецов Г.Е., Грызунов Ю.А, Мухина Ю.Г, Дегтярев Д.Н).

2. Дифференциальный диагноз наследственных заболеваний гепатобилиарной системы, сопровождающихся синдромом холестаза у новорожденных и детей раннего возраста. II Материалы конференции "Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеваний у детей". Москва 1998, стр. 60. (соавт. Таболин В.А, Мухина Ю.Г, Дегтярев Д.Н, Лукина Л.И).

3. Диагностическое и прогностическое значение показателей ОКА и ЭКА у новорожденных детей с синдромом холестаза. // Книга 2 "Альбумин сыворотки крови в клинической медицине" под редакцией Ю.А. Грызунова, Г.Е. Добрецова "ГЭОТАР" Москва 1998, стр. 328-333. (соавт. Мухина Ю.Г, Дегтярев Д.Н).

4. Двадцать один случай тяжелого холестаза у новорожденных, не связанного с врожденными аномалиями желчевыводащих путей и вирусным гепатитом. Сборник. Нижний Новгород, 1997 г. (соавт. В.А.Таболин, Ю.Г.Мухина, Д.Н.Дегтярев).

5. Изучение свойств альбумина новорожденных методом тушения флуоресценции. // Книга 2 "Альбумин сыворотки крови в клинической медицине" под редакцией Ю.А. Грызунова, Г.Е. Добрецова "ГЭОТАР" Москва 1998, стр. 333-336 (соавт. Смолина Н.В, Грызунов Ю.А, Дегтярев Д.Н).

6. Особенности метаболизма и печеночно-кншечной циркуляции желчных кислот у плода и новорожденного. // Педиатрия №3, 1997, стр.89-94. (соавт. Таболин В.А, Володин Н.Н, Мухина Ю.Г).

7. Обоснование принципов симптоматического лечения холестаза у детей первых месяцев жизни. // VI Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" 19-23 апреля 1999 г. Москва, стр. 207. (соавт. Мухина Ю.Г, Таболин В.Л).

8. Принципы дифференциальной диагностики и лечения синдрома холестаза у новорожденных и детей первых месяцев жизни. // Сборник работ участников V конференции "Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей". Москва 25-26 марта 1998, стр. 23-36. (соавт. Таболин В.А, Мухина Ю.Г, Корнева Т.И, Дьяконова Г.В).

9. Синдром холестаза у новорожденных детей. // Материалы 1 Конгресса педиатров России "Болезни органов пищеварения у детей. Питание здорового и больного ребенка". Москва - Нижний Новгород, 28-30 мая 1996 г. стр. 48. (соавт. Таболин В.А, Кыштымов М.В, Дегтярев Д.Н).

10. .Синдром Криглера-Найара. // Российский вестник перинатологии и педиатрии, № 4, 1998 г. стр. 44-48 (соавт. Володин Н.Н, Дегтярев Д.Н, Сигова Ю.А).

11. Случай успешного использования фототерапии с целью предупреждения билирубиновой энцефалопатии у ребенка с синдромом Криглера-Найара 1 типа. // Материалы 11 съезда РАСПМ «Перинатальная неврология». Москва 25-26 сентября 1997 г.-стр. 179 (соавт. Дегтярев ДН, Жизневский Б.Л.)

12. Факторы, способствующие развитию синдрома холестаза у детей в экологически неблагоприятных условиях. // Конгресс педиатров России. "Экологические и гигиенические проблемы педиатрии". Москва 27-28 октября 1998. стр. 40. (соавт. Мухина Ю.Г, Кургашова Е.К).

АЛГОРИТМ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ СИНДРОМ

Сш

Постоянная ахолия стула, Т ГГТ, отсутствие визуализации желчного пузыря при УЗИ Непостоянная ахоли визуализация желчногс

1

Внепеченочный холестаз Впутрнпечеиочш обусловленный нарушен экскреции желт

Т

1 .Атрезия внепеченочных желчных протоков -На ограниченном участке -На всем протяжении с развитием фиброзного процесса

2.Киста общего желчного протока

3.Желчные пробки общего желчного протока.

4.Желчнокаменная болезнь

1 .Нарушение синтеза желчи 1.1 .Ферментопатаи -ТНСА - синдром -Дефицит Д4-3-оксистеу -Дефицит З-Р-гидрокси-дегидрогеназы/томе;-1.2.Пероксисомальная педсх -Структурные нарушен!

(синдром Цельвейге -Функциональные нар\и

2. Нарушение экскреции же -Прогрессирующий сем внугрипеченочный хо -1 тип (болезнь Ба -11 тип -Рецидивирующий в нут холестаз

ГГТ - гаммаглугаминтрансфераза, УЗИ - ультразвуковое исследование, ТНСА -

Приложение

ТАЗА У НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ МЕСЯЦЕВ ЖИЗНИ.

[естаза

ггт,

эи УЗИ

аз,

еза или

дуктазы Д

:ои

ксисом

ют

ный

1 .Инфекщгоиные факторы -В1фусы (гепатит) -Бактерии (гепатит) -Простейшие (гепатит)

2.Эндокринные нар\тпения -Гипогапуитаризм -Гипотиреоз

3.Моногенные нарушения -Дефицит а-1 -антитрипсина -Галактоземия -Тирозинемия

-Неонатальпый гемохроматоз (первичный) -Синдром Алажиля

-Несширомальная форма гипоплазии внугрипеченочных желчных протоков

4.Хромосомные нарушения -Трисомия 13, 17 или 18 хромосом

5.Полное парентеральное питшше

6.Токсическое действие лекарственных препаратов

7. Идиопатический неонатальный гепатит

8.ТРАНЗИТОРНЫЙ СИНДРОМ ХОЛЕСТАЗА

- ишдром тетрогидрохолевой кислоты.