Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Ортотопическая трансплантация печени в хирургическом лечении ее диффузных и очаговых заболеваний

российская академия медицинских наук научный центр хирургии

УДК 616.36.002.004.006-089.843-059:615.37 На правах рукописи

Р Г Б ОД

* 7 ОЕВ '1996

ГОТЬЕ Сергей Владимирович

ОРТОТОПИЧЕСКАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ В ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ ЕЕ ДИФФУЗНЫХ И ОЧАГОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1400.27 - хирургия

14.00.41 - трансплантология и искусственные органы

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва -1996

Работа выполнена в Научном центре хирургии Российской академии медицинских наук

Научный консультант - действительный член РАМН,

лауреат Государственных премий, доктор медицинских наук, профессор Б.А.КОНСТАНТИНОВ

Официальные оппоненты - лауреат Государственных премий,

доктор медицинских наук, профессор Э.И.ГАЛЫТЕРИН

доктор медицинских наук Я.Г.МОЙСЮК

доктор медицинских наук

В.А.АНДРИАНОВ

Ведущее учреждение - Институт хирургии имени А.В.Вишневского Российской академии медицинских наук

Защита диссертации состоится^"? С^^гО^^11996 г. в /^Гчасов на заседании специализированного Ученой) Совета (Д.001.29.01) при Научном центре хирургии РАМН.

Адрес: 119874, Москва, Абрикосовский переулок, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НЦХ РАМН. Автореферат разослан,^ 1996 г.

Ученый секретарь специализированного Ученого Совета, доктор медицинских наук,

профессор

Е.Б.СВИРЩЕВСКИЙ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМ. В развитии многих диффузных и очаговых заболеваний печени наступает период, когда традиционные терапевтические методы лечения или хирургические вмешательства становятся неэффективными, и, вышедшее из-под контроля, заболевание продолжает прогрессировать, приводя пациента к неминуемой гибели. В связи с этим большинство больных, например с терминальной стадией цирроза печени (ЦП) или с нерезектабельными опухолями, до недавнего времени было принято считать инкурабельными и "бесперспективными".

Параллельно развитию методов экстракорпоральной детоксикации, различных видов паллиативного хирургического лечения осложнений основного заболевания для продления жизни пациентов с тяжелыми поражениями печени отрабатывались способы замещения функции поврежденного органа, в частности, путем алло- или ксенотранспланта-ции донорской печени. Экспериментальные попытки трансплантации печени предпринимались уже с середины 50-х годов F.Moore и соавт. (1959), C.S.Welch (1959), T.Starzl и соавт. (1960), J. Michoulier и соавт. (1966) и др. При этом авторами разрабатывались два принципиально различных направления: орто- и гетеротопическое. Широко известны экспериментальные работы Ю.М.Лопухина и соавт. (1966, 1970, 1971), Э.И.Гальперина и соавт. (1972, 1976), Е.А.Неклюдовой и соавт. (1976), В.И.Шумакова и соавт. (1978, 1981) и др., посвященные, в основном, гетеротопической пересадке печени.

Наибольшее распространение получила ортотопическая трансплантация печени (ОТП). то есть имплантация донорской печени в позицию удаленной печени реципиента. Техническое выполнение этой операции весьма сложное и требует высокого уровня развития анестезиологии, проведения кава-кавального и порто-кавального шунтирования, однако в случае успеха обеспечивает радикальное выздоровление и хорошее качество жизни реципиента [D.H.Van Thiel и соавт., 1988; T.E.Starzl и соавт., 1989; Т.Е.Starzl и A.J. Demetris, 1990; J.W.Williams, 1990; A. Cosimi. 1991; Б.А.Константинов и соавт., 1993, 1994; В.И.Шумаков и Я.Г.Мойсюк, 1994].

С 1963 года, когда T.Starzl впервые выполнил ОТП в клинике, эта операция становилась все более популярной, а с начала 80-х годов стала рутинным пособием при многочисленных ранее неизлечимых поражениях печени. Начало 80-х годов в истории органной трансплантологии, и трансплантации печени в частности, связано с экспериментальной разработкой и клинической апробацией нового им-

мунодепрессанта циклоспорина Л (СуЛ) [R.Y.Calne и соавт., 1979]. Использование СуА позволило значительно снизить дозы других иммуноподавляющих средств при проведении иммуносупрессии, что привело к существенному сокращению числа послеоперационных осложнений и увеличению сроков функционирования трансплантатов и выживания больных. Другим фактором, способствовавшим широкой популяризации ОТП. явилась относительная простота подбора пары донор-реципиент, основанного лишь на совпадении по группе крови, а также возможность выполнения ОТП даже без такого совпадения при императивных показаниях.

Многочисленные исследования отечественных авторов свидетельствуют о наличии большого числа больных, страдающих неизлечимыми поражениями печени, в лечении которых применяются общеизвестные способы коррекции проявлений печеночно-клеточной недостаточности, синдромов портальной гипертензии, холестаза, а также малоэффективная химиотерапия при нерезектабельных онкологических поражениях [Б.В.Петровский, 1972; М.Д. Пациора, 1974: A.M. Гранов и H.H. Петровичев, 1977; З.Г.Апросина и соавт., 1985, 1988; В.А. Журавлев, 1986; В.А. Вишневский, 1990; Ю.И. Патютко и соавт., 1992; С. Д. Подымова, 1993; А.И. Хазанов. 1993]. Обсуждая эффективность того или иного вида лечения, все авторы признают паллиативность используемых методов, способных, в лучшем случае, лишь временно стабилизировать состояние пациентов. В то же время, опыт ведущих трансплантационных центров мира свидетельствует о 70%-9035 одногодичном выживании реципиентов после ОТП, выполненной в аналогичных ситуациях, с последующим длительным выживанием при хорошем качестве жизни [R.Busuttil и соавт., 1994; R.Y.Calne. 1994; Т.НеГГ-гоп и J.Emond, 1994; А.В Jain и соавт., 1995; Р.Heuhaus и соавт., 1995; Н.C.Ramos и соавт., 1995; R.H.Wiesner, 1995]. Число ОТП, выполненных в многочисленных трансплантационных центрах США, Западной Европы. Австралии и т.д. уже превышает 30000 [В.Ringe, 1994].

Несмотря на многолетний клинический опыт трансплантации печени, накопленный за рубежом, работы по ОТП в нашей стране до 1990 года не выходили за рамки эксперимента. Таким образом, клиническая ОТП является абсолютно новым разделом отечественной хирургии и трансплантологии.

Ознакомление с зарубежной литературой, посвященной вопросам ОТП, и опыт личного участия ряда сотрудников НЦХ в работе зару-2.

беленых трансплантационных центров позволили констатировать, что успех ОТП базируется на трех основных факторах:

1. Правильный выбор потенциального реципиента.

2. Квалифицированное выполнение хирургического вмешательства, включая операцию у донора, и анестезиологического пособия.

3. Грамотное проведение иммуноподавляющего лечения в посттрансплантационном периоде.

В то же время, несмотря на обилие зарубежных работ, посвященных различным аспектам трансплантации печени, целый ряд положений, касающихся показаний и противопоказаний к ОТП, оптимальных сроков выполнения трансплантации, хирургической техники, а также своевременного выявления и подавления кризов отторжения трансплантированной печени, лечения инфекционных осложнений, освещен весьма противоречиво, что требует оценки с позиций собственного опыта.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ - экспериментально-клиническая разработка и клиническая реализация программы ортотопической трансплантации печени.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить топографоанатомические особенности гепатобилиарной зоны и кровоснабжения печени применительно к выполнению ОТП и отработать технику ОТП в эксперименте.

2. Проанализировать результаты обследования больных для выявления показаний и противопоказаний к трансплантации печени.

3. Изучить особенности работы по формированию листа ожидания . и результаты наблюдения за потенциальными реципиентами.

4. Изучить возможности выполнения обширных резекций печени как альтернативы ОТП при распространенных очаговых поражениях.

5. Проанализировать особенности хирургической техники и непосредственные результаты клинической ОТП.

6. Изучить анатомо-хирургические аспекты родственной трансплантации печени в эксперименте и клинике.

7. Проанализировать результаты проведения посттрансплантационного периода у реципиентов донорской печени.

8. Изучить особенности контроля реакции отторжения с учетом ранней диагностики ее активации и возможностей медикаментозной иммуносупрессии.

В данной работе намеренно не затрагивались вопросы получения и консервации трупной донорской печени, так как это являлось

3.

предметом отдельного исследования.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В качестве подготовки к клинической ОТО, экспериментально изучены и классифицированы анатомические варианты кровоснабжения печени и строения билиарного дерева, а также разработана собственная экспериментальная модель ОТП у мини-свиней. В отличие от условий Функционирования длительно существующих программ трансплантации печени в США и других развитых странах с регламентированной системой обеспечения донорскими органами, программа трансплантации печени НЦХ РАМН развивалась в условиях острого дефицита последних. Это обусловливало длительные сроки ожидания ОТП. в процессе которого состояние больных значительно ухудшалось. В связи с этим контингент больных, нуждающихся в трансплантации печени, существенно отличался от зарубежного по тяжести исходного состояния. Кроме того, особенности экологической и эпидемиологической ситуации в России отражались на соотношении нозологических форм заболеваний печени как показаний к ОТП. Это предусматривало разработку собственных принципов работы по формированию листа ожидания донорского органа. Ограничение возможности получения донорской печени при экстренных показаниях, в частности для экстренной ретрансплантации, диктовало необходимость более упорного лечения кризов отторжения с использованием массивных доз иммунодепрессантов ради сохранения трансплантата, что в ряде случаев в значительной степени осложняло течение послеоперационного периода. На основании анализа результатов ведения послеоперационного периода проведена систематизация осложнений с учетом их этиологии.

Существенной особенностью рассматриваемого нами контингента больных являлось позднее выявление очаговых поражений печени, обусловившее необходимость разработки критериев выбора способа радикального хирургического лечения этих больных путем ОТП или обширных анатомических резекций. В результате анализа данных диагностики и лечения очаговых заболеваний печени предложен собственный вариант классификации объемных поражений печени.

Наряду с указанными научными результатами, в работе представлен ряд методологических аспектов организации программы трансплантации печени.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. В процессе проведенной работы изучены возможности клинического использования ОТП, ранее в России не применявшейся. При этом впервые изучены результаты обследования 4.

пациентов с тяжелыми неизлечимыми заболеваниями печени с целью отбора потенциальных реципиентов для ОТП и обоснована ее целесообразность у данного контингента больных. Впервые проведен анализ диагностической ценности различных методик при выявлении показаний и противопоказаний к ОТП. Получен и проанализирован первый опыт проведения иммуноподавляющего лечения у реципиентов донорской печени при различных вариантах течения посттрансплантационного периода. В работе представлены результаты наблюдения за больными, состоявшими в листе ожидания, но не подвергнутыми трансплантации, а тдкже результаты обширных резекции печени. Таким образом:

1. Основным практическим результатом явилась организация в НЦХ РАМН функционирующей программы трансплантации печени.

2. Получен практический опыт формирования листа ожидания донорской печени в соответствии с выявленными принципиальными особенностями работы в условиях дефицита донорских органов.

3. Доказана необходимость объективной аргументации отказа от выполнения резекции печени в пользу трансплантации при обширных очаговых поражениях на основе максимально возможной диагностической информации.

4. Получен опыт взаимодействия хирургических бригад в процессе выполнения ОТП, в частности при трансплантации части печени от живого родственного донора.

5. Впервые в России осуществлены успешные оперативные вмешательства с целью получения части печени от живого родственного донора для трансплантации реципиенту с малым» антропометрически;™ параметрами.

6. Получен опыт проведения посттрансплантационного периода, диагностики и лечения различных осложнений в условиях иммуносуп-рессии у реципиентов донорской печени.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Результаты исследования полностью использованы в работе по программе трансплантации печени НЦХ РАМН, включая выполнение обширных резекций печени. Принципы и положения, разработанные в диссертации, используются клиникой терапии и профзаболеваний имени Е.М.Тареева Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова и ГКЕ Н 20 г.Москвы для диагностики, отбора и подготовки больных к трансплантации печени.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения и результаты исследования представлены и обсуждены на X Съезде хирургов Белоруссии (Минск, 1991 г.), V Конгрессе Европейского Общества трансплантации органов (Маастрихт, Нидерланды, 1991 г.), 55 Съезде Общества польских хирургов (Варшава, 1991 г.), X Международном Конгрессе по заболеваниям печени (Базель, Швейцария, 1992), II Симпозиуме "Новые методы функциональной диагностики" (Москва, 1992), XX научной сессии ЦНИИГ с участием зарубежных ученых (Москва, 1993 г.), заседании Московского научного общества хирургов (Москва. 1993 г.), заседании научного общества трансплантологов (Москва, 1993 г.), II Конференции хирургов-гепатологов "Очаговые поражения печени и гнлюсные опухоли печеночных протоков" (Киров, 1994 г.). Конференции "Современные аспекты реконструктивной хирургии" (Ереван, Армения, 1994 г.), III Симпозиуме "Клинико-инструментальная диагностика в хирургии" (Москва, 1994 г.). Конференции "Вопросы реконструктивной и восстановительной хирургии" (Ташкент, Узбекистан, 1994 г.), Конгрессе Европейской Международной ассоциации ге-пато-панкреато-билиарной хирургии (Афины. Греция, 1995г.), III Конференции хирургов-гепатологов "Новые технологии в хирургической гепатологии" (Санкт-Петербург, 1995 г.), I Съезде Международного Союза ассоциаций патологоанатомов (Москва, 1995 г.). Конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1995 г.). Первой Российской гастроэнтерологической неделе (Санкт-Петербург, 1995 г.).; на совместной научной конференции отделения хирургии печени, желчных путей и поджелудочной железы, отделения абдоминальной хирургии и портальной гипертензии, отделения трансплантации органов и отделения карднореанимации НЦХ РАМН (Москва. 1995 г.).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 54 научных работы, в том числе 14 за рубежом, список которых приведен в конце автореферата.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 345 страницах машинописного текста и содержит введение, 7 глав, заключение, выводы, практические рекомендации, список изученной литературы, состоящий из 73 работ отечественных и 287 работ зарубежных авторов, а также приложение. Диссертация иллюстрирована 86 рисунками и 39 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В качестве подготовки к клинической трансплантации печени выполнено 452 экспериментальных исследования по изучению топографо-анатомических и хирургических особенностей ОТП. 346 различных то-пографоанатомических исследований, выполненных на трупах (табл. 1), были посвящены уточнению особенностей кровоснабжения печени и

Топографоапатошнеские исследования

(секционный материал от 130 трупов). Таблица 1.

NN

Серия исследований

1. Варианты артериального кровоснабжения печени: 130

а) внепеченочное ветвление артерий; 76

б) варианты ветвления долевых и сегментарных артерий. 54

2. Анатомические особенности ветвления воротной вены 57

3. Варианты формирования билиарного дерева 43

4. Поддиафрагмальный отдел нижней полой вены и

печеночные вены 40

5. Анатомические особенности кровоснабжения и

билиарного оттока I сегмента печени 76

Всего: 346

архитектоники билиарного дерева как с точки зрения использования печени или ее частей в качестве трансплантатов, так и с позиции выполнения операции у реципиента и совершенствования техники обширных резекций печени. В результате топографоанатомических исследований были обнаружены 5 основных вариантов происхождения и строения печеночной артерии и ее деления в воротах печени, 3 варианта деления воротной вены, 2 основных варианта формирования билиарного дерева и 3 варианта впадения печеночных вен в нижнюю полую вену (НПВ). Отдельно исследованы уровни слияния желчных протоков левой доли печени при формировании левого печеночного протока, а также особенности кровоснабжения I и IV сегментов. Полученные сведения позволили в дальнейшем правильно выбирать вариант артериальной и билиарной реконструкций при ОТП, прогнозировать возможность использования левой доли печени живого родственного донора в качестве трансплантата, а также обосновывать возможность выполнения обширной резекции печени при конкретном анатомическом варианте кровоснабжения и определять способ желчеотве-дения.

Изучение и отработка хирургической техники ОТП выполнена в

7.

экспериментах на 60 трупах и в 46 экспериментах по трансплантации печени на мини-свиньях. На трупах изучены особенности хирургических доступов, в том числе к бедренным и п<?дкрыльцовым сосудам для вено-венозного шунтирования, а также варианты выполнения гепатэк-томии: с резекцией НПВ (42 эксперимента) и с сохранением НПВ (18 экспериментов). Опираясь на имеющийся опыт отечественных и зарубежных авторов, мы остановились на выборе экспериментальной модели ОТП у мини-свиней в связи с аналогичными человеческим анатомическими и физиологическими условиями выполнения этой операции. При воспроизведении трансплантации печени в экспериментах на мини-свиньях совершенствовалась техника гепатэктомии и наложения венозных и артериальных соустий при имплантации донорской печени, что позволило статистически достоверно сократить время, необходимое для выполнения указанных хирургических этапов при сравнении первых и последних 10 экспериментов (рис. 1).

ГЕГМТЭКТОМИЯ

3-1

3-

ВЕРХНИМ КАВЙ-КЙВЙПЬНЫЙ

дндстомоз

НИЖНИЙ КАМ-МВМЬНЫЙ ЙНДСТОМОЗ

ПОРТО-ПОРТйЛЬНЫЙ ДНДСТ0П03

ЙРТЕРИДЛЬНДЯ РЕКОНСТРУКЦИЯ

ВРЕМЯ < ПИН У

-1-1-1

О 50 100 130

Рис.1. Динамика временных затрат на выполнение основных этапов ОТП б эксперименте (объяснение в тексте).

В процессе выполнения экспериментов была разработана модифицированная модель ОТП, отличающаяся от традиционной базовой методики й.Са1пе (1987) максимальным приближением технических и гемо-динамических условий операции к клиническим путем проведения искусственной вентиляции легких, интраоперационного мониторирования показателей гемодинамики, использования ретроградного заполнения трансплантата кровью реципиента перед пуском венозного кровотока, 8.

применения артериальной реперфузии трансплантата из чревной артерии. Моделирование ОТП по представленной выше методике способствовало постоянному совершенствованию хирургической техники, компенсируя дефицит тренировки хирургической бригады при сравнительно редких ОТП в клинике.

Клинический опыт работы по программе трансплантации печени основан на анализе 172 наблюдений за 104 пациентами с тяжелыми диффузными и 55 - с обширными очаговыми заболеваниями печени, а также 13 практически здоровыми лицами, обследованными в качестве потенциальных родственных доноров части печени. Среди больных было 145 взрослых (57 мужчин и 88 женщин) в возрасте от 15 до 63 лет (средний возраст 36.2+1,0 года) и 14 детей (4 мальчика и 10 девочек) в возрасте от 1 года до 14 лет (средний возраст 9,0+1,2 года).

Решение о необходимости и возможности выполнения ОТП у конкретного пациента основывалось на выявлении показаний и противопоказаний. В связи с этим задачами диагностики являлись: установление подробного диагноза заболевания печени; выявление осложнений основного заболевания и определение ближайшего и отдаленного прогноза на жизнь; выявление сопутствующих заболеваний; поиск противопоказаний и выяснение возможности их устранения. Для решения этих задач использовались как традиционные, так и специальные диагностические методики в соответствии с разработанными диагностическими алгоритмами. Большое значение придавали комплексному ультразвуковому исследованию (УЗИ), позволявшему осуществлять се-рошкальное реально-временное сканирование и допплеровские исследования. Высокая вероятность развития инфекционных осложнений на фоне иммуноподавляклцего лечения после ОТП определяла важность бактериологических и вирусологических исследований, позволявших оценить исходный бактериальный пейзаж, а также инфицированность вирусами гепатита, цитомегаловирусом (ЦМВ) и Herpes simplex. Среди множества использованных диагностических методов особое внимание уделяли прицельной (под контролем УЗИ) пункционной биопсии печени и ее очаговых поражений, методика которой, разработанная и усовершенствованная в процессе работы по программе трансплантации, обеспечила 100% информативность и отсутствие осложнений.

Несмотря на обилие диагностических данных, накапливавшихся в результате применения различных методов обследования, в большинстве случаев очаговых заболеваний печени (ОЗП) выполнялась диаг-

9.

ностическая лапаротомия, целью которой являлось: уточнение морфологического диагноза ОЗП и состояния свободной от опухоли паренхимы печени {при невозможности выполнения предварительной пункци-онной биопсии); определение операбельности пациента (наличие или отсутствие метастазирования в регионарные и/или забрюшинные лимфоузлы, канцероматоза брюшины, нерезектабельного вовлечения в опухолевый процесс соседних органов); определение, в том числе с использованием интраоперационного УЗИ, резектабельности опухоли (наличие или отсутствие внутриорганных метастазов и их локализация, поражения сосудов печени и НПВ).

Отбор больных для ОТП осуществляли на основании следующих критериев. Показания к ОТП при хронических диффузных заболеваниях печени (ХДЗП) определялись наличием необратимого прогрессировавшего поражения печени, проявлявшегося одним или несколькими угрожавшими жизни синдромами, и неэффективностью консервативной терапии и паллиативных хирургических методов лечения; при ОЗП - невозможностью выполнения радикальной резекции в связи с распространенным или мультифокальным поражением и/или в связи с вовлечением магистральных сосудов печени и НПВ в опухолевый процесс, либо с функциональной недостаточностью непораженной паренхимы при резектабельности объемного образования. Важным аспектом постановки показаний к ОТП являлся благоприятный прогноз на жизнь после операции в зависимости от нозологической формы поражения печени и исходного состояния пациента. Условием возможности выполнения ОТП конкретному пациенту было отсутствие абсолютных и возможность устранения или минимизации относительных противопоказаний.

Пациенты с ХДЗП и ОЗП. отвечавшие вышеописанным критериям и давшие согласие на выполнение ОТП, подлежали зачислению в лист ожидания донорского органа и именовались потенциальными реципиентами.

Наличие в листе ожидания больных с малыми массой тела и антропометрически™ размерами в условиях дефицита донорских органов для взрослых потенциальных реципиентов послужило основанием к изучению возможностей родственной трансплантации печени. Использование ближайших родственников (родителей) реципиентов в качестве доноров основывалось на добровольном решении потенциального донора о предоставлении части своей печени в качестве трансплантата, основанном на исчерпывающей информации о природе и прогнозе заболевания ребенка, степени риска для собственного здоровья в 10.

связи с обследованием, оперативным вмешательством и проведением анестезии, а также на объективной оценке функции, морфологических и анатомических особенностей печени донора с точки зрения пригодности ее части к использованию в качестве трансплантата. Учитывая ответственность принятия решения об изъятии части печени у здорового человека - потенциального донора, этические и социальные аспекты данного вида трансплантации обсуждались на заседании Этического Комитета НЦХ РАМН.

Обследование 104 пациентов с диффузными заболеваниями печени (ДЗП) выявило 12 нозологических форм поражения (табл. 2).

Таблица 2.

Пол и возраст больных с диффузпиш заболеваниями печени.

NN Нозологическая форма Пол Возраст(годы) п

муж/жен от-до|средний

1 Цирроз печени вирусной этиологии

2 Цирроз печени невыясненной этиологии

3 Первичный билиарный цирроз (ПБЦ)

4 Первичный склерозирующии холангит (ПСХ)

5 Синдром Бадца - Киари

6 Болезнь Вильсона-Коновалова

7 Идиопатический гемохроматоз

8 Болезнь Кароли

9 Врожденная внутрипеченочная билиарная гипоплазия

10 Конгенитальный фиброз печени

11 Синдром Саммерскилла

12 Острый вирусный гепатит В

24/28 14-63 36,1+1,5 52 6/6 7-56 36,1+4,4 12 0/7 31-52 44,3+2,9 7

4/6 2/7 2/3 1/0 0/1

1/2 1/1 1/0 0/1

14-36 23,1+2,2

13-38 28,2+2,6

19-36 27,6+2,9 44 12

3-14 8; 46 16 32

7.7+3.3

10 9 5 1 1

3 2 1 1

Всего: 42/62

104

Особенностью обследованного контингента больных явилось позднее обращение в НЦХ. В 97,1% случаев поводом к направлению больного для обследования по программе трансплантации печени при ХДЗП являлись уже перенесенные кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и кардии и/или диуретикорезистентный асцит и симптомы печеночной энцефалопатии.

Комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование выявило ряд тяжелых проявлений ХДЗП (синдромов), которые встречались в различных комбинациях и определяли показания к 0ТП у 93 (90,3%) пациентов:

- печеночноклеточная недостаточность - у 81 пациента;

- портальная гипертензия - 78;

- синдром холестаза - 54;

- активность печеночного процесса - 60;

- системные проявления в виде аутоиммунной цитопении - 22:

- гепаторенальный синдром - 11.

У 89 пациентов перечисленные синдромы встретились в 20 различных комбинациях. Показания к экстренной ОТП были поставлены в 1 наблюдении в связи с острой печеночной недостаточностью (ОПН) на фоне острого вирусного гепатита В. У 10 (9,7%) больных ХДЗП показания к операции отсутствовали в связи с перспективностью консервативного лечения.

У 55 пациентов обнаружены различные обширные ОЗП. Объем поражения составлял от 3 до 8 сегментов печени (по С. СосапаисО, а такие поздние симптомы как гепатомегалия и асимметрия грудной клетки и брюшной полости на фоне гигантской опухоли печени встретились, соответственно, у 78,9% и 28,9% пациентов. Первичные ОЗП имели место в 48 наблюдениях (солитарные - 34. мультифокальные -14), а метастатические - в 7 (табл. 3). Окончательное решение о лечебной тактике у 36 из 48 пациентов с первичными ОЗП принималось в зависимости от результатов диагностической лапаротомии, которая в 47,2% случаев давала существенную дополнительную информацию. влиявшую на выбор лечебной тактики.

Невозможность выполнения радикальной резекции при неблагопри-

Таблица 3.

Пол и возраст больных с очаговыми заболеваниями печени.

НИ Нозологическая форма Пол Возраст(годы п

муж/жен от-до|средний

1. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦЮ 6/15 12-59 30,7+3,0 21

2. Холангиокарцинома 1/3 30-55 38,5+5.7 4

3. Гепатохолангиокарцинома 0/2 31;32 2

4. Гепатобластома 1/1 1:8 2

5. Инфантильная гемангиоэндотелиома 0/1 5 1

6. Гепатоцеллюлярная аденома 0/2 23:50 2

7. Кавернозная гемангиома 3/7 ,28-61 46,6+3.3 10

8. Первичный карциноид печени 1/0 40 1

9. Метастаз колоректальной 32-62 52,0+9,9 3

аденокарциномы 2/1

10. Метастазы аденокарциномы 1/0 39 1

поджелудочной железы

11. Метастазы карциноида 0/1 40 1

поджелудочной железы

12. Метастазы лейомиосаркомы 0/1 31 1

13. Метастаз гранулезоклеточной 0/1 59 1

опухоли яичника

14. Альвеококкоз 3/2 20-40 29,4+3.6 5

Всего: 18/37 55

ятном прогнозе первичных ОЗП у 19 (39,6%) больных явилась основанием для .постановки показаний к ОТО. Причинами невозможности выполнения резекций были: распространенность опухолевого поражения (поражение 7-8 сегментов) - 13, вовлечение в процесс трех печеночных вен - 4, опухолевый тромбоз долевых ветвей воротной вены -1, функциональная несостоятельность свободной от опухоли паренхимы печени - 1. В последнем случае в связи развившейся после диагностической лапаротомии клинической картиной ОПН возникли показания к экстренной ОТП. Показания к ОТП отсутствовали у 15 пациентов с первичными ОЗП в связи с возможностью выполнения обширных резекций печени (ОРП). Кроме того, на основании изучения зарубежного опыта, мы не рассматривали в качестве показаний к ОТП метастатические поражения и холангиокарциному в связи с неблагоприятным прогнозом после трансплантации (что не исключало попыток выполнения ОРП), а также гемангиому в связи очевидным благоприятным прогнозом.

При обследовании больных с ДЗП и ОЗП, наряду с имевшимися показаниями к ОТП, выявлялись сопутствующие патологические состояния, которые в зависимости от тяжести и возможности устранения расценивались как абсолютные или относительные противопоказания. Абсолютные противопоказания предполагали неблагоприятный прогноз ОТП в связи с неизбежностью фатальных осложнений. Под относительными противопоказаниями подразумевались имевшиеся сопутствующие расстройства здоровья, которые после соответствующего лечения могли быть ликвидированы полностью или компенсированы.

Абсолютные противопоказания выявлены у 22 (19,5%) больных ХДЗП и ОЗП и были обусловлены генерализацией опухоли печени в И наблюдениях, репликацией вируса гепатита дельта - в 8, хроническим гломерулонефритом, нарушением кровообращения в системе легочной артерии (после массивной тромбоэмболии) и хроническим миело-лейкозом - по 1 наблюдению.

Относительные противопоказания обнаружены у 44 пациентов (48,4% из числа больных ДЗП и ОЗП. имевших показания к ОТП при отсутствии абсолютных противопоказаний) и были представлены ин-терстициальным нефритом у 10, сахарным диабетом у 4, портальным тромбозом у 3, а также очагами инфекции, которые сочетались как с перечисленными относительными противопоказаниями, так и между собой.

Для объективизации критериев отбора потенциальных реципиентов

13.

пациенты условно были распределены по 1 группам в зависимости от наличия и соотношения показаний и противопоказаний к трансплантации печени: 1 группа - наличие показаний и отсутствие противопоказаний (47 больных): 2 группа - наличие показаний и относительных противопоказаний (44 больных); 3 группа - наличие показаний и абсолютных противопоказаний (22 больных); 4 группа - отсутствие показаний к ОТП (46 больных) (рис. 2).

(ДЗП) 104

Рис. 2. Результаты отбора потещиальта: реципиентов.

ОБСЛЕДОВАНО 159

больных

55 (ОЗП)

39 1 группа 8

39 2 грутта 5

16 3 группа 6

10 4 группа 36

Дооперационная коррекция относительных противопоказаний у больных 2 группы предусматривала устранение очагов инфекции и компенсацию сахарного диабета, в то время как ликвидация проявлений интерстициального нефрита и портального тромбоза была возможна только в результате ОТП. Коррекция относительных противопоказаний была эффективна у 40 из 42 больных (95,2%). Из больных 1 и 2 групп, давших согласие на выполнение им ОТП, формировали лист ожидания донорской печени, в который было включено 68 потенциальных реципиентов (26 мужского и 42 женского пола, в возрасте от 3 до 52 лет, средний возраст 31,2+1,3 года), что составило 42,8% от общего числа обследованных больных (табл. 4).

В период ожидания донорского органа 58 из 68 потенциальных реципиентов нуждались в проведении лечения основного заболевания и его осложнений, при этом у 84,5% из них удалось добиться временной стабилизации состояния.

Поскольку подбор пары реципиент-донор основывался на совпадении по группе крови (ABO) и соответствии антропометрических данных, в листе ожидания постоянно присутствовало по нескольку потенциальных реципиентов с каждой группой крови и различными антропометрическими параметрами. Очередность выполнения ОТП больным 14.

Нозологические формы, пол и возраст больных,

внесенных в лист ожидания ОТП. Таблица 4.

NN Нозологическая форма заболевания печени п Пол муж/жен Возраст от-до | (лет) средн.

1. ЦП вирусной этиологии 29 13/16 14-51 33,6+1.7

2. ЦП невыясненной этиологии 2 0/2 30; 39 -

3. ПБЦ 7 0/7 31-52 44. 3+2. 9

4. ПСХ 7 3/4 14-36 21,6+2,9

5. Болезнь Кароли 1 0/1 12 -

6. Билиарная гипоплазия 1 1/0 3 -

7. Болезнь Вильсона-Коновалова 3 2/1 19-31 25,7+3,5

8. Идиопатический гемохроматоз 1 1/0 44 -

9. Синдром Бадда - Киари 6 2/4 13-34 27,0+3,5

10. Острый вирусный гепатит В 1 0/1 32 -

И. ГЦК 7 3/4 15-49 30,7+1.7

12. Альвеококкоз 3 1/2 20-35 27,3+4.3

Всего: 68 26/42

с одной группой крови диктовалась соответствием антропометрических параметров и императивностью показаний и не зависела от длительности ожидания.

Сроки пребывания больных в листе ожидания составили в среднем 6,3+1,1 месяца, что в 5-6 раз превышало сроки ожидания по зарубежным статистикам и было связано с крайним дефицитом донорских органов. ОТП удалось выполнить только 18 потенциальным реципиентам, причем 16 - в НЦХ РАМН, а двое пациентов оперированы в других лечебных учреждениях (результаты этих двух операций в данной работе не рассматриваются). В процессе ожидания ОТП умерло 39 из 68 (57,4%) потенциальных реципиентов (рис. 3 и 4). Смерть потенциальных реципиентов во всех случаях наступила от прогрессирова-ния основного заболевания и его осложнений, что подтвердило правильность постановки показаний к ОТП как единственной возможности спасения жизни этих больных (табл. 5).

Рис. 3. Результаты наблюдения за потенциальными реципиенталт донорской печени.

Ожидают ОТП

Потенциальные реципиенты

- 68 -г

Выпо1нена Летальность ОТП в процессе ожидания

11

18

39

ДЗП - 9 ДЗП - 13 ДЗП - 36 ОЗП -2 ОЗП - 5 ОЗП - 3

---ОБЦЕЕ < П=63)

ХДЗП <п=54) —А— ОЗП С п=9 )

Рис.4. Актуарные кривые выживания потенциальных реципиентов в период ожидания ОПТ.

Таблица 5.

Летальность больных в период ожидания донорской печени.

NN Диагноз

Причина смерти

Сроки смерти п

1. ЦП вирусной и невыясненной этиологии

2. ПБЦ

3. ПСХ

4. Синдром Бадда-Киари

5. Б-нь Вильсона-Коновалова

6. Идиопатический гемохроматоз

7. ГЦК

8. Альвеококкоз

Кровотечение из вен пищевода. 7 сут.-10 мес. 7 Печеночноклеточная недостаточность. 2 нед.-43 мес.17 То же. 3 нед.; 2 мес. 2 Кровотечение из вен пищевода. 14 мес. 1 Печеночноклеточная недоста- 2-5 мес. 5 точность.

Тромбоэмболия легочной артерии. 7 сут. 1 Печеночноклеточная недостаточность. 8 сут.; 1 мес. 2 Кровотечение из вен пищевода. 2 мес. 1

Прогрессирование опухоли. 5 мес.;14 мес. 2

Гепаторенальный синдром,сепсис. 6 нед. . 1

Всего:

39

Анализ результатов наблюдения за потенциальными реципиентами указал на принципиальные особенности работы по формированию листа ожидания в условиях дефицита донорских органов:

1. Крайний дефицит донорских органов обязывает трансплантаци-

очную группу к использованию каждой донорской печени, соответствующей требованиям, предъявляемым к трансплантату.

2. Возможность подбора соответствующего реципиента при наличии донора обеспечивается постоянным присутствием в листе ожидания нескольких потенциальных реципиентов с каждой группой крови и различными антропометрическими параметрами.

3. Необходимость наличия в листе ожидания большого числа потенциальных реципиентов при крайнем дефиците донорских органов обусловливает высокую летальность в период ожидания ОТП.

4. Малая вероятность выполнения экстренной трансплантации печени и длительные сроки ожидания определяют целесообразность внесения потенциального реципиента в лист ожидания на более ранних сроках развития симптоматики, определяющей показания к ОТП.

•5. Выполнение экстренной трансплантации печени в связи с резким ухудшением состояния потенциального реципиента удлиняет сроки ожидания ОТП для других больных.

В связи с менее благоприятным прогнозом ОТП при опухолях печени по сравнению с таковым при диффузных заболеваниях, что обусловлено необходимостью медикаментозной иммуносупрессии, способствующей рецидиву и генерализации исходного заболевания в послеоперационном периоде, выяснение возможности радикальной резекции являлось обязательным при выборе метода хирургического лечения. Из 55 больных с распространенными ОЗП выполнение обширных анатомических резекций печени оказалось возможным у 19 (34,5%) пациентов. 19 пациентам (12 женского и 7 мужского пола в возрасте от 1 года до 62 лет, средн. возраст 30,1+4,2 г.) произведена 21, в том числе две повторные, ОРП: расширенная гемигепатэктомия справа -8. слева - 2: гемигепатэктомия справа - 6, слева - 2; резекция I,IV,V,VIII сегментов - 1; повторные резекции, выполненные после 2 расширенных гемигепатэктомий справа, заключались в анатомическом удалении, соответственно, II или III сегмента, то есть половины культи левой доли печени. Нозологическими формами обширных ОЗП у оперированных больных являлись: ГЦК - у 9 пациентов; альве-ококкоз - у 2; гепатоцеллюлярная аденома, инфантильная геманги-оэндотелиома, гепатохолангиокарцинома и гепатобластома - по 1 наблюдению; метастатические поражения - у 4 больных.

Опыт выполнения ОРП выявил анатомические варианты кровоснабжения печени, соответствовавшие сформулированным в ходе экспериментальных исследований. Знание анатомического варианта в сочета-

17.

нии с применением интраоперационного УЗИ, облегчавшего определение границ поражения и выявление связи его с сосудистыми структурами, облегчало соблюдение принципов анатомических резекций несмотря на обширность поражений. Обязательными условиями проведения операции являлись обеспечение готовности к быстрому восполнению кровопотери, а также к экстренному прекращению кровотока по поза-дипеченочному участку НПВ как профилактике кровопотери в случае повреждения последней.

Учитывая гигантские размеры и преимущественно злокачественный характер ОЗП у рассмотренного контингента больных, полученные результаты выполнения ОРП: отсутствие интраоперационной летальности: средняя величина кровопотери 497,6+73,2 мл; частота послеоперационных осложнений 19%: ранняя послеоперационная летальность 4,8%: 63-процентное актуарное выживание в течение 3 лет, в том числе в 56% случаев - без рецидива заболевания (рис. 5), - позволили расценить ОРП в качестве благоприятной альтернативы трансплантации печени при обширных очаговых поражениях.

Немаловажную роль в правильном выборе показаний и противопоказаний к ОРП играла объективизация оценки самого патологического процесса, то есть его конкретной нозологической формы, стадии

X

годы

Рис.5. Актуарные кривые втивания пациентов, перенесших ОРП.

развития и, соответственно, прогноза после операции. Информация об этих факторах, накапливавшаяся в процессе дооперационного обследования и во время диагностических лапаротомий и ОРП. была суммирована в виде ряда классификационных признаков, явившихся основой для создания собственного варианта классификации очаговых поражений печени с использованием принципов классификации TNM.

С февраля 1990 года по март 1995 года в НЦХ РАМН 16 больным произведено 17 ОТП, в том числе 1 ретрансплантация и 3 трансплантации части печени от живого родственного донора, что к настоящему времени является наибольшим в России опытом ОТП в одном центре. В числе реципиентов было 13 взрослых (8 женщин и 5 мужчин в возрасте от 18 лет до 51 года, средн. 31.2+3,0 г.) и 3 детей {2 девочки в возрасте 12 и 15 лет и 1 мальчик - 3 лет) (табл. 6).

Донорские органы для 13 трансплантаций и 1 ретрансплантации печени, получены от доноров (7 мужчин и 7 женщин в возрасте от 18 до 57 лет, средн. 37,3+3,1 г.), находившихся в состоянии смерти мозга. В качестве потенциальных родственных доноров части печени обследовано 13 родителей, совпадавших по группе крови с больными детьми, - 4 отцов и 9 матерей в возрасте от 34 до 49 лет (средний возраст 40,5+1,4 года). Согласно зарубежному опыту, требуемая масса родственного трансплантата была не менее 1/100 массы тела потенциального реципиента. Благоприятные соотношения по массе и анатомические условия для получения полноценных трансплантатов при отсутствии противопоказаний к операции выявлены в 7 случаях. Четверо потенциальных доноров не были оперированы, в связи с представившейся возможностью выполнить ОРП больному ребенку (3) и последовавшим отказом от донорства (1). Впервые в России нами выполнены операции у трех живых родственных доноров: две гемигепа-тэктомии слева (в 1 случае - с резекцией части V и VIII сегментов для сохранения срединной вены в составе трансплантата) и одна латеральная лобэктомия слева (II и III сегменты). В качестве родственного трансплантата в одном случае использовали левую анатомическую долю печени (II, III, IV сегменты), а в двух других -фрагмент левой доли, включавший II и III сегменты. Принципиальным отличием резекций печени у родственных доноров являлась необходимость сохранения постоянного адекватного кровотока в удаляемой части печени, то есть невозможность контролировать кровотечение путем пережатия печеночно-двенадцатиперстной связки, что требовало особой прецизионности манипуляций при препарировании сосудов в

19.

Общая характеристика клинических наблюдений при ОТП.

Таблица 6.

NN Нозологическая Пол/воз Срок Показания к ОТП Гр.крови Объем операции Срок

форма поражения раст(г) ожидания реципиент набл.

печени N ист.б ОТП донор п/о

1 2 3 4 5 6 7 8

1 ЦП вирусной этиологии

жен./37 66265

муж./32 153923

3 Первичный би- жен./38

лиарный цирроз 124117

4 -"- жен./51

197181

жен./49 293148

6 Первичный скле- муж./18

розирующий 57606 холангит

7 -"- жен./23

290114

2 нед. Печеночноклеточная недост.,

портальная гипертензия, синдром холестаза, активность печен, процесса.

7 мес. Портальная гипертензия,

печеночноклеточная недост., синдром холестаза. 24 мес. Синдром холестаза,

печеночноклеточная недост., портальная гипертензия.

8 мес. Синдром холестаза,

печеночноклеточная недост., портальная гипертензия. активность печен, процесса. 8 мес. Синдром холестаза,

печеночноклеточная недост., портальная гипертензия, активность печен, процесса.

3 мес. Синдром холестаза,

печеночноклеточная недост., портальная гипертензия. Синдром холестаза, печеночноклеточная недост.. портальная гипертензия, активность печен, процесса.

ваш

АШ>

0(1)

оТТУ

АТТТ

0(1) ОТТТ

0(1) ОПТ

№

А(П) АТТГУ

Гепатэктомия, ОТП

Гепатэктомия, ОТП, грыжесечение

А(II) Гепатэктомия, ОТП

(ПТ

Гепатэктомия, трансплантация левой доли печени от матери

40 сут.

5

сут.

38 мес.

7

сут.

10 сут.

50 мес.

сут.

Таблица 6 (продолжение).

1 2 со 4 5 6 7 8

8 Болезнь Кароли жен./12 148814

9 Внутрипеченоч- муж./ 3 ная билиарная 214000 гипоплазия

10 Болезнь Вильсо- муж./19 на-Коновалова 10480

11 Фульминантный

вирусный гепатит В

12 Гепатоцеллюляр-

ная карцинома

13

14 15а

156 Криз отторжения

16 Альвеококкоз

жен./32 127377

жен./23 75922 муж./34 31011

жен./15 66338 муж./29 103640

жен./21 349394

1 нед.

18 час.

Синдром холестаза, печеночноклеточная недост.. портальная гипертензия, активность печен, процесса. Синдром холестаза, печеночноклеточная недост.. активность печен, процесса.

Портальная гипертензия, печеночноклеточная недост.. синдром холестаза. аутоиммунная цитопения. Острая печеночная недост.

2 нед. Нерезектабельность опухоли 5 мес. -"2 нед.

1 нед. Функц.недостаточность свободной от опухоли паренхимы, острая печеночная недост.

3 сут. Острая печеночная недоста-

точность

4 мес. Нерезектабельность парази-

тарного поражения

0(1) ОПТ

Ш

т

вщд

лтпг

ВЦП

шц

(ПТУ

ВТШ АВ

АВ

Ж

Гепатэктомия. трансплантация II,III сегментов печени от отца

Гепатэктомия, трансплантация ПЛПсегм. печени от матери, резекция трансплантата Гепатэктомия, 0ТП

Гепатэктомия. ОТП (экстренная)

Гепатэктомия, ОТП

Гепатэктомия,гемикол-эктомия справа,резекция диафрагмы. ОТП Гепатэктомия. ОТП

Гепатэктомия, резекция диафрагмы. ОТП (экстренная) Ретрансплантация (экстренная) Гепатэктомия,удаление регионарных лимфатических узлов,ОТП

10 сут.

1

сут.

6

мес.'

3

сут. И

сут. 31 мес.

9 сут. 13 сут.

16 мес. 13 мес.

' Указанные сроки выживания реципиентов соответствуют времени окончания работы, а к 01.01.96 г. составляют: в наблюдении N3 - 45 мес., N6 - 57 мес., N10 - 13 мес., N16 - 20 мес.

области ворот и при рассечении паренхимы печени. Вынужденная перевязка мелких портальных ветвей к остающимся у донора участкам печени при мобилизации предполагаемого трансплантата, а также удаление срединной вены в составе трансплантата с неизбежным частичным нарушением венозного оттока от V сегмента, не осложнило течение послеоперационного периода у доноров. Особое значение при операциях у родственных доноров придавали наружному декомпресси-онному дренированию желчного дерева, что позволило избежать били-арных осложнений. В результате резекций получены жизнеспособные трансплантаты. Послеоперационный период у родственных доноров протекал без осложнений, все они вернулись к исходной профессиональной деятельности; в отдаленном периоде, превысившем 12 месяцев, расстройств здоровья в связи с перенесенной операцией не было.

Консервация донорских органов осуществлялась официнальными растворами Euro-Collins (Fresenius, Германия) - в 10 наблюдениях, НТК "Custodiol" (Kohler Chemie, Германия) - в 5 наблюдениях, UW -раствор Висконсинского университета (Du Pont, США) - в 2 наблюдениях. Продолжительность консервации, то есть период с момента прекращения печеночного кровотока у донора до реперфузии трансплантата в организме реципиента, составила от 120 до 452 (средн. 284,7+24,3) минут и ни в одном случае не превысила допустимые сроки при использовании конкретного консервирующего раствора.

Анализ клинического применения ОТП позволил выявить хирургические особенности при практическом осуществлении различных этапов операции в зависимости от конкретных анатомических и клинических вариантов. Хирургическая техника ОТП предусматривала последовательное выполнение этапов операции (гепатэктомия, имплантация донорской печени, гемостатические мероприятия) с применением принятых в НЦХ РАМН методик наложения сосудистых и билиарных анастомозов. При ОТП использовались хирургические двуподреберные доступы в модификациях T.Starzl и R.Calne (рис. 6).

Гепатэктомия в 14 случаях, в том числе при ретрансплантации печени, выполнялась с резекцией позадипеченочного отдела НПВ, а при родственных трансплантациях позадипеченочный отдел НПВ сохранялся. Удаление печени реципиента дважды сопровождалось резекцией пораженного опухолью правого купола диафрагмы с последующим ушиванием дефекта, а в одном из этих наблюдений - правосторонней ге-миколэктомией в связи прорастанием опухолью печеночного угла по-22.

Рис.6. Хирургический доступ при ОТП: а - по Т.Е.Б1агг1, б - по П. У. Са 1пе. перечно-ободочной кишки. В третьем наблюдении были удалены регионарные лимфатические узлы (забрюшинные и медиастинальный, последний - с резекцией перикарда), пораженные альвеококкозом. Окончание гепатэктомии во всех случаях предусматривало временное прекращение портального и кавального кровотоков, при этом, в 15 из 17 наблюдений осуществлялось бедренно-порто-яремное шунтирование с помощью центробежного насоса "В1оршпр" с минутным объемом перфузии в пределах 1750-3800 (средн. 2930,4+110,5) мл/мин.

Имплантация трупной донорской печени производилась по стандартной методике в ортотопическую позицию с последовательным формированием верхнего и нижнего кава-кавальных и портального веноз-

ных анастомозов "конец-в-конец" реконструкций (рис. 7 и 8).

артериальной, а затем билиарной

Рис.7. Окончательный вид имплантированной донорской печени: 1 и 2 - верхний и нижний кава-кавальные анастомозы; 3 -порто-портальный анастомоз; 4 - артерио-артериальный анастомоз; 5 - билио-билиарный анастомоз на Т-образном дренаже; 6 -ложе желчного пузыря.

Рис. 8. Вариант ОТП с использованием холедохо-еюно-стомии с въошнетой по Roux петлей тощей кишки.

Особенности имплантации родственного трансплантата были обусловлены, прежде всего, отсутствием донорской НПВ и короткими культями печеночной артерии и воротной вены трансплантата. В связи с этим наиболее выгодные условия для реваскуляризации трансплантата складывались при размещении донорского фрагмента в позиции правой доли печени, что предусматривало анастомозирование печеночных вен трансплантата по типу "конец-Б-бок" с правой стенкой НПВ реципиента и позволило при портальной и артериальной реконструкции в двух наблюдениях ограничиться дополнительными донорскими венозными фрагментами (вставками) минимальной длины, |а в третьем не использовать вставок при адекватной реваскуляризации трансплантатов.

Восстановление артериального кровотока трансплантата отличалось вариабельностью з связи с различными вариантами артериального кровоснабжения печени как у донора, так и у реципиента, и осуществлялось с помощью 10 различных видов артериальной реконструкций, чаще всего, с использованием общей печеночной артерии реципиента. Билиарную реконструкцию выполняли в одном из 5 основных вариантов, включавших билио-билиарные анастомозы "конец-в-конец" на различных уровнях внепеченочных желчных протоков донора и реципиента (рис. 9 а-в), а также гепатикоеюностомию (рис. 9 г). Во всех случаях билиарных реконструкций, кроме двух наблюдений гепа-тикоеюностомии, использовалось как традиционное дренирование с помощью Т-образного дренажа, так и модификация каркасного дренирования при ОТП - через культю пузырного протока трансплантата (см. рис. 9 а).

Венозная реперфузия донорской печени, то есть возобновление кровотока по воротной и нижней полой венам, при 16 ОТП протекала без существенных нарушений гемодинамики и только в 1 случае сопровождалась артериальной гипотонией и периодом неэффективного кровообращения, что потребовало проведения реанимационных мероприятий, которые оказались успешными. 1

Суммарная кровопотеря при ОТП составила от 250,0 до 14700,0 (средн. 6341,2+1209.1) мл. В то же время, кровопотеря в прбцессе 6 последних трансплантаций данной серии наблюдений была статистически достоверно ниже - от 250,0 до 3700,0 (средн. 1758,2+471,2) мл (р<0.05). что свидетельствовало о накоплении хирургического опыта. Этапами операции, обусловливавшими основной объем кровопо-терн. являлись гепатэктомия в связи с продолжительностью и техни-24.

Рис.9. Варианты билиарной реконструкции при ОТП (объяснение в тексте).

ческими трудностями при удалении пораженной печени (во всех случаях, кроме ретрансплантации), а также, в одном наблюдении, венозная реперфузия трансплантата. Существенным компонентом ОТП являлась тщательность гемостаза в ходе всей операции (временные затраты на осуществление гемостаза в операционной ране составили, в среднем, 37,7% от общей продолжительности ОТП. что в процессе накопления опыта позволило сократить средний объем кровопотери в 3,6 раза).

Несмотря на отсутствие интраоперационной летальности при ОТП, свидетельствовавшее о достаточном'уровне подготовки хирургической и анестезиологической бригад, в процессе ОТП возникали ситуации, неблагоприятно влиявшие на течение послеоперационного периода. Такими факторами являлись прекращение портального кровотока, без использования порто-системного шунтирования (в 2 наблюдениях), массивные гемотрансфузии вследствие кровопотери (3), реперфузион-ное кровотечение (1) и гемолиз (1).

Специфика клинической картины нормального течения послеопера-

25.

ционного периода, как и спектр большинства осложнений, во-многом, определялись приемом иммуноподавляющих медикаментов, а жизнь реципиента после ОТП была связана с динамическим наблюдением трансплантационной группой НЦХ, осуществившей операцию. Длительное выживание реципиентов донорской печени, несмотря на хорошее или удовлетворительное качество жизни, в ряде случаев сопровождалось развитием осложнений или интеркуррентных заболеваний, иногда требовавших хирургического лечения с последующими послеоперационными периодами. В связи с этим для обозначения периода жизни после ОТП нами введен термин: посттрансплантационный (постретрансплантаци-онный) период. Неизбежным компонентом ведения посттрансплантационного периода являлся плановый контроль реакции отторжения, проявления которой, вплоть до кризов отторжения, мы рассматривали не в качестве осложнения посттрансплантационного периода, а как обязательное. хотя и нежелательное, условие взаимоотношений организма реципиента с донорским органом, часто предрасполагавшее к развитию различных осложнений.

6 реципиентов наблюдались нами в течение 6-50 (средн. 25.7+6,9) месяцев после ОТП, 4 из них наблюдаются в настоящее время в сроки 50. 38, 13 и 6 месяцев. У других 10 пациентов сроки наблюдения после ОТП не превысили 40 (средн. 10,4+3,4) суток.

Наблюдение за реципиентами на ранних и поздних сроках посттрансплантационного периода позволило оценить преимущества хирургического доступа в модификации R.Calne по сравнению с таковым по T.Starzl (см. рис.6). Предусмотренное по R.Calne выполнение подреберной части разреза на более низком уровне впоследствие облегчало пальпацию нижнего края трансплантированной печени независимо от состояния послеоперационного шва, а вертикальная ветвь последнего, проецируясь на левую долю трансплантата, представляла собой так называемое "биопсийное окно", упрощавшее выполнение пункцион-ных биопсий.

Выбор протокола иммуносупрессии для конкретного реципиента зависел прежде всего от функции почек, определявшей возможность назначения СуА, и в 12 наблюдениях (70,6%) был представлен 2-ком-понентной (кортикостероиды + СуА) терапией (рис. 10), в 4 наблюдениях (23,5%) вместо СуА назначался антитимоцитарный глобулин (ATG), а в постретрансплантационном периоде (1 наблюдение - 5,9%) использовался 3-компонентный протокол (кортикостероиды + СуА + ATG). Благоприятное течение посттрансплантационного периода ха-26.

холедоха

рактеризовалось постепенным снижением уровня трансаминаз и тенденцией к нормализации показателей общего анализа крови к концу 3-4 суток после ОТП при субъективном улучшении состояния реципиента. Такая клинико-лабораторная динамика нарушалась при развитии кризов отторжения или осложнений.

Для характеристики выраженности реакции отторжения трансплантированной печени использовали трехстепенную классификацию, предусматривавшую легкую, умеренную и тяжелую степени. Активацию реакции клеточного отторжения до средней (умеренной) степени и более расценивали как криз отторжения, что требовало антикризового лечения.

С целью диагностики ранних кризов отторжения, согласно принятому протоколу, с 3-4 суток после ОТП производили серийные пунк-ционные биопсии трансплантированной печени, выявившие в 4 наблюдениях на 4-12 сутки усиление реакции отторжения до средней степени. В 1 наблюдении в связи с опасностью геморрагических осложнений на фоне тромбоцитопении биопсию в эти сроки не выполняли, диагноз криза отторжения поставлен на основании клинико-лабора-торных данных. Проявлениями раннего криза отторжения донорской печени во всех случаях являлись резкое (в 3-10 раз) уменьшение суточного объема отделяемой желчи, уменьшение ее вязкости и изменение цвета от темно-коричневого до светло-зеленого, а также рост билирубина в среднем в 2,7+0,7 раза. Подъем уровня трансаминаз в

27.

1,4-5,7 раза отмечался только в 2 наблюдениях, а уровня К-глюта-милтранспептидазы в 1,4-1,5 раза - в 3 наблюдениях. При этом ухудшения общего состояния реципиентов не наблюдалось. Пульс-терапия кортикостероидами (по 1000 мг метилпреднизолона внутривенно в течение 3 суток) купировала кризы отторжения в 2 наблюдениях, что подтверждалось контрольными биопсиями трансплантата.

Наибольшие трудности при контролировании реакции отторжения представляло подавление стероидорезистентных кризов, когда проведение пульс-терапии кортикостероидами оказывалось неэффективным и требовало назначения лечебного курса АЮ, обеспечившего купирование криза отторжения в 1 из 3 наблюдений. Отсутствие эффекта АТС в 1 наблюдении совпало с несовместимостью групп крови донора и реципиента, а морфологическая картина и тяжесть состояния реципиента не позволяли исключить присоединения гуморального компонента острого отторжения, что явилось показанием к экстренной ретранс-плантации печени. В другом наблюдении проведение курса АТй способствовало сдерживанию реакции отторжения в пределах средней степени, но не обеспечило полного купирования криза отторжения. В этом случае нами успешно была применена собственная модификация иммуносупрессии в виде проведения повторной пульс-терапии кортикостероидами после окончания лечебного курса АТС.

Наблюдавшиеся нами 3 поздних криза отторжения, не имевшие клинико-лабораторных проявлений, были выявлены только путем плановых биопсий трансплантатов и являлись стероидозависимыми. Учитывая абсолютную безопасность пункционной биопсии б позднем посттрансплантационном периоде при соблюдении разработанной методики, контроль реакции отторжения путем серийных биопсий донорской печени представлялся нам оптимальным, а использованные варианты протоколов иммуноподавляющего лечения позволили купировать 7 из 8 (87,5%) ранних и поздних кризов отторжения.

Неосложненное течение посттрансплантационного периода мы наблюдали только в двух случаях, в остальных наблюдениях (88,2%) имели место различные осложнения, которые условно разделены на ранние и поздние и классифицированы нами по этиологическому принципу (рис. 11).

К ранним отнесены 38 различных по тяжести и последствиям осложнений, развившихся в первые 30 суток после трансплантации, которые были разделены на 5 групп в соответствии с этиологическими факторами. 1 группу составили 5 осложнений (13,2%), вызванных ис-28.

1 - 13, Н-/.

й - "7,ЭХ. -/> 3- 2G,3X

1 -

-Фа - 76,7-/ н - 6.7Х

^ 44,7Х

-■== 5- ЗУ.

а

б

Рис.11. Структура осложнений посттрансплашационного периода: а - ранних; б - поздних. Цифрами обозначены группы осложнений согласно разработанной классификации.

ходным нарушением функции трансплантата вследствие его ишемичес-кого повреждения на донорском, консервационном и/или реперфузион-ном этапах (внутрибрюшные кровотечения - в 4 случаях, ОПН - в 1 случае). К 2 группе отнесены 3 осложнения (7,9%), связанные с хирургическими особенностями выполнения ОТП (ишемическое повреждение кишечника (2) и острый панкреатит (1) как следствие длительного прекращения портального кровотока при проведении ОТП без использования вено-венозного шунтирования). 3 группа представлена 10 осложнениями (26,3%), обусловленными некоторыми интраопераци-онными неблагоприятными факторами, перечисленными выше (острая почечная недостаточность - 4, респираторный дистресс-синдром -1), а также техническими погрешностями при проведении ОТП (компрессия трансплантата при несоответствии его размеров параметрам ложа удаленной печени - 1, кровотечения из ложа трансплантата -2, двусторонний пневмоторакс - 1. эвентрация - 1). 4 группу составили 17 (44,7%) инфекционных осложнений (сепсис - 3, пневмония - 5, абсцесс легкого - 1, нагноение операционной раны - 5. канди-доз слизистой оболочки полости рта - 3). Среди 3 (7,9%) осложнений 5 группы, обусловленных прочими этиологическими факторами, наблюдали внутрибрюшное кровотечение вследствие пункционной биопсии трансплантата, геморрагический инсульт и аррозионное кровотечение из печеночной артерии реципиента.

30 различных поздних осложнений делились на 3 этиологические группы. 1 группу составили 5 осложнений (16.7%), связанных с пе-

ренесенными хирургическими вмешательствами: абсцесс Дугласова пространства (1), флегмона передней брюшной стенки (1), вентральная послеоперационная грыжа (2), острая кишечная непроходимость (1). 2 группа образована 23 осложнениями (76.7%). связанными с медикаментозной иммуносупрессией, в которой, в свою очередь, следует выделить инфекционные и неинфекционные осложнения. Среди 12 инфекционных осложнений преобладали пневмонии (4), обусловленные ЦМВ, грибковой и оппортунистической флорой, а также ЦМВ- и Нег-реэ-гепатиты (5). Клинические проявления большинства инфекционных осложнений были крайне скудными, а изменения данных лабораторных и инструментальных методов исследования нуждались в бактериологическом, вирусологическом и морфологическом подтверждении.

Лечение инфекционных осложнений предполагало максимально допустимое уменьшение доз иммунодепрессайтов под контролем серийных биопсий трансплантата для оценки степени реакции отторжения. Поздние инфекционные осложнения во всех случаях сопровождались нарушениями функции донорской печени различной степени выраженности.

Неинфекционные осложнения иммуносупрессии (11) были представлены, прежде всего артериальной гипертонией (5) и нарушением азо-товыделительной функции почек (3), обусловленными приемом СуА. Терапия кортикостероидами в 1 наблюдении явилась этиологическим фактором развития хронического панкреатита с исходом в кисту поджелудочной железы и сахарного диабета. Побочные эффекты СуА являлись показанием к снижению доз сандиммуна и переходу на 3-компо-нентный протокол иммуносупрессии за счет назначения азатиоприна.

К 3 группе поздних осложнений (прочие) отнесены 2 наблюдения (6,7%): рецидив исходного заболевания и хроническое отторжение. Рецидив ГЦК в трансплантате диагностирован через 14 месяцев после ОТП, в связи с чем впервые выполнена резекция трансплантированной печени - удаление пораженного опухолью VI сегмента. В отличие от острого отторжения, полиэтиологичность хронического отторжения и существенная роль в его развитии хронической ЦМВ-инфекции, а также однозначно плохой прогноз независимо от доз иммуносупрессии, позволили нам рассматривать хроническое отторжение на фоне ЦМВ-гепатита в составе осложнений постретрансплантационного периода.

В отличие от результатов, приводимых другими трансплантационными группами, мы не имели билиарных осложнений, обычно составля-30.

ющих до 20% хирургических осложнений ОТП. Отсутствие как ранних, так и поздних билиарных осложнений мы связываем, прежде всего, с многолетним опытом НЦХ в области прецизионных реконструктивных операций на желчных путях, а также с длительными наружным желче-отведением (в течение 14 суток) и каркасным дренированием (в течение 6 месяцев), сроки которых были достаточными для осуществления репаративных процессов в области шва желчных протоков, несмотря на проводимую иммуносупрессию. Другим преимуществом наружного желчеотведения в раннем посттрансплантационном периоде являлась возможность контроля количества и качества выделяемой желчи как одного из показателей Функции трансплантата.

Функция печени в ранние сроки, во-многом, зависела от степени ее ишемического повреждения в процессе донорского этапа, консервации и имплантации. Степень ишемического повреждения оценивалась по максимальному уровню трансаминаз, зафиксированному в первые 48 часов после реперфузии трансплантата: минимальное повреждение -менее 1000 ед/л (5 наблюдений), умеренное - от 1000 до 3ООО ед/л (6 наблюдений), выраженное - более 3000 ед/л (6 наблюдений). В различные сроки посттрансплантационного периода наблюдали 26 эпизодов изменения функции донорской печени. Ретроспективный анализ этих изменений позволил на основании клинико-морфологических сопоставлений выделить 7 функционально-морфологических состояний трансплантата:

- неспецифический холестаз 2

- первичная необратимая дисфункция 1

- тромбоз печеночной артерии 1

- острое отторжение трансплантата 8

- хроническое отторжение трансплантата 1

- вирусный гепатит трансплантата 5

- вторичная дисфункция на фоне инфекционных и/или хирургических осложнений 8

Близкие по клинико-лабораторным проявлениям состояния предусматривали принципиально разную, часто взаимоисключающую лечебную тактику и различный прогноз выживания трансплантата. Клинические проявления функциональных изменений предусматривали их лабораторное подтверждение и применение диагностических методик, обеспечивавших выявление хирургических осложнений и очагов инфекции. Кли-нико-лабораторные изменения функционального состояния трансплантированной печени всегда рассматривались нами как показания к

31.

пункционной биопсии трансплантата, так как правильный выбор лечебной тактики, во-многом, основывался на морфологической верификации конкретного состояния (рис. 12).

Клинические проявления:

уменьшение объема желчи, желтуха, кожный зуд, энцефалопатия

Изменения

лабораторных

показателен

Поиск очагов инфекции, диагностика хирургических осложнении

Рис. 12. Диагностический алгоритм при нарушениях функции трансплантированной печени.

В зависимости от прогноза и лечебной тактики рассмотренные функционально-морфологические состояния представлены следующим образом:

- неспецифический холестаз предусматривает наблюдение;

- острое клеточное отторжение - усиление иммуносупрессии;

- вирусный гепатит трансплантата - снижение иммуносупрессии и противовирусную терапию;

- вторичная дисфункция - поиск и устранение вызвавшей ее причины;

- первичная необратимая дисфункция, некупирующийся криз отторжения, хроническое отторжение, тромбоз печеночной артерии являются показаниями к ретрансплантации печени.

В раннем посттрансплантационном периоде умерло 10 из 16 реципиентов (табл. 7). Среди причин смерти ведущее место принадлежало инфекционным осложнениям. Причинами поздней летальности в данной серии наблюдений явились рецидив и генерализация ГЦК в 1 наблюдении, а также сепсис на фоне хронического отторжения - в другом. Таким образом, ранняя и поздняя летальность была обусловлена, в основном, традиционными, характерными для других трансплантационных центров, осложнениями. В то же время, указанные выше осложнения и летальность в данной серии наблюдений - первой в России, -явились результатом суммирования факторов, специфичных для совре-32.

Таблица 7.

Причины и сроки ранней посттрансплантационной летальности.

NN Вид осложнения п NN по табл.6 Сроки ' смерти

1. Пневмония 3 2 у 5 сутки Я — "-

12 О 11 -'*-

2. Сепсис 3 1 40

5 10 -"-

14 9

3. Ишемическое повреждение кишечника.

острый панкреатит 1 9 1 -"-

4. Геморрагический инсульт 1 4 7

5. Тромбоз печеночной артерии 1 8 10

6. Полиорганная недостаточность 1 11 3

Всего: 10

менного этапа развития отечественной трансплантологии: крайний дефицит донорских органов и. соответственно, длительные сроки ожидания ОТП, приводившие к ухудшению исходного статуса потенциального реципиента при прогрессировании заболевания печени; первоначальный недостаток как хирургического и анестезиологического, так и организационного опыта проведения подобных многоэтапных вмешательств.

Динамическое наблюдение за 6 длительно выжившими реципиентами позволило оценить возможности использования различных комбинаций иммунодепрессантов в зависимости от конкретного статуса реципиента и обеспечить хорошее качество жизни. Это выражалось в появлении работоспособности вплоть до возвращения к исходной профессиональной деятельности (у 2 реципиентов) или возобновления учебы (у 3), нормализации менструального цикла у наблюдавшихся женщин и восстановлении потенции у 3 реципиентов-мужчин. Через 45 месяцев после ОТП у реципиента 21 года родилась здоровая дочь с последующим нормальным развитием. Беременность, наступившая у реципиентки 22 лет через 9 месяцев после трансплантации печени протекала нормально (к моменту окончания работы - срок беременности 24 недели) '.

Таким образом. ОТП - технически сложное, обширное хирургичес-

* Ф., 22 лет. история болезни N 349394. Дальнейшее течение беременности без осложнений. Родоразрешение - в срок, путем кесарева сечения (по акушерским показаниям). Ребенок (мальчик) здоров. развивается нормально. Течение постшрансплатационного периода гладкое.

кое вмешательство, представляющее значительный риск для реципиента, являясь единственной реальной возможностью спасения жизни больного, в случае успеха и адекватной иммуносупрессии в посттрансплантационном периоде обеспечивает длительное выживание при хорошем качестве жизни.

ВЫВОДЫ

1. Наличие контингента больных тяжелыми диффузными и обширными очаговыми заболеваниями печени с фатальным прогнозом, имеющих показания к ортотопической трансплантации печени, а также результаты первого клинического опыта применения этой операции (отсутствие интраоперационной летальности и длительное выживание в течение 6-50 (средн. 25,7+6,9) месяцев при хорошем качестве жизни у 37,5% реципиентов) диктуют необходимость дальнейшего развития программы трансплантации печени.

2. Экспериментальное изучение анатомических условий и хирургической техники операции является необходимым компонентом организации клинической программы трансплантации печени. Анатомическая концепция, основанная на выявленных в процессе топографоана-томических исследований вариантах строения сосудистых и протоко-вых структур печени, обеспечивает квалифицированное выполнение различных этапов гепатэктомии и имплантации донорской печени, а также максимальную безопасность живых родственных доноров при выполнении резекций левой доли. Модифицированная экспериментальная модель ортотопической трансплантации печени у мини-свиней является адекватным тренажером как при подготовке к клинической трансплантации печени, так и в процессе функционирования программы.

3. Обследование по программе трансплантации печени предусматривает использование комплекса клинических, лабораторных и инструментальных методик, обеспечивающих диагностику, определение прогноза заболевания, а также выявление противопоказаний к трансплантации. Комплексное ультразвуковое исследование, а также прицельная пункционная биопсия печени и ее очаговых поражений позволяют оптимизировать диагностический алгоритм. Предложенная методика прицельной биопсии обеспечивает верификацию морфологического диагноза и отсутствие осложнений в 100% случаев.

34.

4. Контингент больных, обследованных по программе трансплантации печени, характеризуется соотношением диффузных и очаговых заболеваний 2:1. Среди диффузных заболеваний преобладает цирроз печени вирусной этиологии (50,5%), среди первичных очаговых заболеваний - гепатоцеллюлярная карцинома (43,8%). Показания к орто-топической трансплантации печени выявлены у 71,1% обследованных больных.

5. Позднее (у 97% больных хроническими диффузными и у 78,9% - очаговыми заболеваниями печени) обращение для обследования по программе трансплантации печени определяет тяжесть исходного состояния пациентов, что в совокупности с длительными сроками ожидания операции (6.3+1,1 мес.) в условиях дефицита донорских органов обусловливает высокую (57,4%) летальность потенциальных реципиентов от прогрессирования основного заболевания в процессе ожидания.

6. Обширные анатомические резекции печени в 31,3% случаев являются эффективной альтернативой трансплантации при обширных очаговых заболеваниях, обеспечивая 63% актуарное выживание в течение 3 лет, в том числе 56% - без рецидива заболевания. В связи с этим отказ от резекции в пользу ортотопической трансплантации должен быть обоснован данными детального дооперационного обследования и интраоперационной ревизии вплоть до тотальной мобилизации печени для уточнения степени поражения нижней полой вены и/или печеночных вен.

7. Возможность получения жизнеспособных печеночных трансплантатов от живых родственных доноров основана на соответствии требуемого объема трансплантата анатомическим условиям артериального кровоснабжения левой доли печени. Оптимальным является классический вариант кровоснабжения левой доли печени (61,1%). Артериальное кровоснабжение IV сегмента от правой (18,8%) или средней (11,1%) печеночных артерий, а также наличие самостоятельного артериального кровоснабжения II и III сегментов от левой желудочной артерии (9,3%) ограничивают максимальный объем трансплантата до двух латеральных сегментов.

8. Несмотря на длительность ортотопической трансплантации

35.

печени, составляющую, в среднем 657,6+4,9 минут, продолжительные (в среднем, 37,7% от общих временных затрат) гемостатические мероприятия в операционной ране являются необходимым и эффективным условием снижения кровопотери (в данной серии наблюдений - в 3,6 раза) и предупреждения релапаротомий в раннем посттрансплантационном периоде.

9. Использование вено-венозного (бедренно-воротно-яремного) шунтирования оптимизирует условия выполнения ортотопической трансплантации печени, способствуя уменьшению кровопотери и снижению числа послеоперационных осложнений. Применение прецизионной техники, каркасного дренирования и временного наружного отведения желчи при билиарной реконструкции обеспечивает отсутствие билиар-ных осложнений в посттрансплантационном периоде.

10. Отклонение функции трансплантированной печени от нормы определяется семью различными функционально-морфологическими состояниями, дифференциальная диагностика которых основана на сопоставлении клинико-лабораторных данных с результатами морфологического изучения биоптатов трансплантированной печени.

11. Реакция отторжения является закономерным проявлением взаимоотношений организма реципиента и донорского органа. Поддерживаемая в пределах слабой степени медикаментозной иммуносупресси-ей, она не вызывает нарушений функции трансплантата. Усиление реакции отторжения до средней степени и более (криз отторжения) обусловливает конкретное функционально-морфологическое состояние трансплантата и требует проведения антикризовой терапии. Диагностика кризов отторжения и оценка эффективности антикризовой терапии основывается на результатах серийных биопсий трансплантата.

12. Характер 44,7% ранних и 76,7% поздних посттрансплантационных осложнений определяется применением медикаментозной иммуно-супрессии. Риск развития ранних инфекционных осложнений обусловливает целесообразность использования 2-компонентного базового протокола иммуносупрессии (кортикостероиды + циклоспорин А). При длительном выживании реципиентов переход на 3-компонентный протокол (кортикостероиды + циклоспорин А + азатиоприн) обеспечивает адекватную иммуносупрессию при хорошем качестве жизни.

36.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Практическая реализация программы трансплантации печени требует от непосредственных участников высокого уровня профессиональных знаний, прежде всего, в области гепатологии, общей, сосудистой и билиарной хирургии, медикаментозной иммуносупрессии и патоморфологии печени. Работа по этой программе предполагает возможность проведения квалифицированного обследования при использовании современных, в том числе инвазивных, диагностических методик, анестезиологического и мониторного обеспечения сложных многочасовых оперативных вмешательств, связанных с большими кровопо-терями, использования экспресс-диагностики, определения концентрации СуА в крови, методов экстракорпоральной детоксикации и др.

Результаты работы трансплантационной группы. занимающейся ОТП, непосредственно зависят от качества выполнения трех основных этапов программы, которые проходит каждый реципиент.

I. Выбор потенциального реципиента, то есть оценка прогноза существующего заболевания печени как без ОТП, так и после трансплантации печени с учетом возможных противопоказаний и степени риска предстоящего хирургического вмешательства и последующего проведения иммуноподавляющего лечения.

II. Проведение хирургического вмешательства у реципиента, предусматривающее оптимальные способы решения хирургических задач, возникающих по ходу операции, правильное проведение анестезии, определение показаний к вено-венозному шунтированию. Аналогичные требования предъявляются к выполнению операции у донора, так как качество используемого трансплантата является определяющим фактором исхода ОТП.

III. Квалифицированное аргументированное проведение медикаментозной иммуносупрессии в посттрансплантационном периоде, основанное на морфологическом мониторировании проявлений реакции отторжения.

Выполнение ОТП конкретному пациенту является лишь начальным этапом сложного процесса выздоровления от исходного заболевания. Этот процесс предусматривает различные, порой неблагоприятные состояния трансплантата, а также другие нарушения здоровья, лечение которых требует совместных усилий членов трансплантационной группы, осуществляющей наблюдение за реципиентом в течение всей его жизни.

Пятилетний опыт работы НЦХ в области ОТП позволяет сформулировать ряд практических рекомендаций по реализации основных пунктов программы трансплантации печени, основанных на анализе собственных результатов.

I. Отбор потенциальных реципиентов.

Наличие неизлечимого прогрессирующего диффузного или нерезек-табельного очагового заболевания печени с плохим прогнозом является поводом для оценки пациента с точки зрения показаний к трансплантации печени как единственной возможности спасения его жизни. Постановка показаний к ОТП у конкретного пациента основывается на уверенности врача, с одной стороны, в полной бесперспективности любых видов консервативного и хирургического лечения по поводу имеющегося заболевания печени, а с другой - в реальности благоприятного исхода трансплантации. При этом, предпочтительно возможно раннее выявление этих показаний, так как период обследования, коррекция обнаруженных сопутствующих заболеваний и ожидание донорского органа занимают длительный период, за время которого состояние потенциального реципиента прогрессивно ухудшается, что повышает риск предстоящей ОТП.

1. Обследование по программе трансплантации печени предусматривает установление точного диагноза и целенаправленный поиск возможных противопоказаний. Выполнение ОТП при ошибочном диагнозе или невыявленных противопоказаниях представляется абсурдным, поскольку делает прогноз непредсказуемым. Использованный в работе диагностический алгоритм позволяет получить достаточную информацию о показаниях и противопоказаниях к ОТП.

2. Сочетание комплексного УЗИ с прицельной пункционной биопсией опухоли и свободной от опухоли паренхимы печени по описанной в работе методике позволяет значительно сократить алгоритм обследования при ОЗП. Диагностическая лапаротомия - обязательный элемент обследования по программе трансплантации при ОЗП. Являясь конечным этапом диагностического алгоритма, она позволяет окончательно ответить на вопрос: "резекция или ОТП ?", а также выявить противопоказания к хирургическому лечению в виде метастазирования в лимфоузлы или поражения соседних органов.

3. Среди обширных ОЗП, оцениваемых с точки зрения показаний к ОТП, значительное место занимают гигантские или мультифокальные кавернозные гемангиомы. В этой связи следует отметить, что эхог-38.

рафические и ангиографические признаки гемангиомы печени, как и визуальная оценка в ходе лапароскопии или лапаротомии, не являются исчерпывающими для установления точного диагноза, поскольку аналогичные характеристики могут быть свойственны различным первичным и метастатическим ОЗП. Морфологическое подтверждение кавернозной гемангиомы путем прицельной пункционной биопсии по предложенной в работе методике представляется необходимым и достаточным для исключения пациента из числа претендентов на ОТП, так как благодаря своему абсолютно благоприятному прогнозу, ге-мангиома печени не рассматривается в качестве показания к ОТП.

4. Показания к ОТП не вызывают сомнений при выявлении таких ХДЗП как ПСХ, болезнь Кароли, внутрипеченочная билиарная атрезия или гипоплазия и большинства нарушений метаболизма, связанных с врожденным дефектом функции гепатоцнтов. а непосредственная угроза перерождения в рак и развития других осложнений обусловливают императивность этих показаний. В то же время, для постановки показаний к ОТП при ПБЦ, ЦП вирусной или невыясненной этиологии, предполагается выявление степени активности печеночного процесса, проявлений печеночноклеточной недостаточности, синдромов холеста-за и портальной гипертензии, а также оценка возможностей консервативной терапии или паллиативной коррекции синдрома портальной гипертензии.

5. Практическими особенностями работы по формированию листа ожидания в условиях дефицита донорских органов являются следующие:

- крайний дефицит донорских органов обязывает трансплантационную группу к использованию каждой донорской печени, соответствующей требованиям, предъявляемым к трансплантату:

- возможность■подбора соответствующего реципиента при наличии донора обеспечивается постоянным наличием в листе ожидания нескольких потенциальных реципиентов с каждой группой крови и различными антропометрическими параметрами;

- малая вероятность выполнения экстренной трансплантации печени и длительные сроки ожидания определяют целесообразность внесения потенциального реципиента в лист ожидания на более ранних сроках развития симптоматики, определяющей показания к ОТП.

11. ч реципиента.

Продолжительность и трудоемкость хирургического вмешательст-

39.

ва предполагает взаимозаменяемость членов хирургической бригады при выполнении различных, требующих особой прецизионности, этапов операции, что может быть обеспечено дополнительной тренировкой в экспериментах на мини-свиньях.

1. Правильный подбор донорской печени для конкретного больного предусматривает АВО-совместимость донора и потенциального реципиента, а также соответствие их антропометрических данных: роста, веса, длин окружностей тела на уровне мечевидного отростка и пупка. Несмотря на допустимость отклонения указанных параметров в пределах + 20%, предпочтительно превалирование параметров реципиента над параметрами донора, так как возможный отек трансплантата после реперфузии может привести к существенному увеличению его размеров и создать условия для его компрессии при ушивании брюшной полости.

2. Длительное пребывание реципиента на операционном столе в процессе ОТП предполагает профилактику позиционных невритов, мацераций, ожогов и охлаждения.

3. Хирургический доступ в модификации Н.Са1пе обеспечивает оптимальные условия как для выполнения хирургического этапа, так и для наблюдения за реципиентом в посттрансплантационном периоде.

4. Сокращение сроков консервации донорской печени во многом зависит от координации действий хирургических бригад, оперирующих донора и реципиента. Длительность гепатэктомии - наиболее трудоемкого и травматичного этапа ОТП, - диктует необходимость возможно раннего начала анестезиологической подготовки и самой операции у реципиента. Сигналом к началу гепатэктомии является сообщение донорской бригады о пригодности трансплантата после его холодовой перфузии в организме донора.

5. Ретроградная мобилизация печени после пересечения элементов печеночно-двенадцатиперстной связки и НПВ в условиях кава- и портокавального шунтирования позволяет преодолеть технические трудности, связанные с невозможностью предварительной мобилизации поддиафрагмального и позадипеченочного отделов НПВ в процессе гепатэктомии при обширных ОЗП.

6. Регионарные метастазы при альвеококкозе, в отличие от таковых при онкологических поражениях печени, не являются противопоказанием к ОТП и подлежат удалению в процессе гепатэктомии.

7. Вено-венозное (кава- и порто-кавальное) шунтирование с помощью центробежного насоса В1оритр, способствуя коррекции гемоди-40.

намики, а также профилактике ишемии органов брюшной полости и кровопотери в беспеченочном периоде, обеспечивает оптимальные условия работы хирургической и анестезиологической бригад. Использование вено-венозного шунтирования на этапах накопления опыта работы по программе трансплантации печени представляется особенно целесообразным.

8. Качество выполнения сосудистых и билиарных соустий при имплантации донорской печени в значительной степени определяет объем кровопотери при реперфузии трансплантата, степень его ише-мического повреждения и ряд послеоперационных осложнений. В связи с этим венозная, артериальная и билиарная реконструкции предполагают прецизионность и надежность выполнения анастомозов, что предусматривает использование оптического увеличения. При этом тщательность выполнения шва задней стенки верхнего кава-кавального анастомоза особенно актуальна, так как после имплантации доступ к ней для ушивания возможных дефектов крайне затруднен.

9. Продолжительность операции ОТП во многом определяется необходимостью ликвидации многочисленных источников кровотечения, возникающих в ходе хирургического вмешательства. Гемостаз в ложе удаленной печени и, особенно, в области правого надпочечника представляет наибольшие трудности и требует максимальной тщательности и терпения. При этом предпочтительно прошивание и лигирова-ние кровоточащих участков. Возобновление кровотечения из тканей ложа печени после имплантации и реперфузии трансплантата является основанием к повторному выполнению гемостаза до полной остановки кровотечения независимо от временных затрат. При этом необходимы и вполне допустимы значительные смещения и ротация трансплантата в любых направлениях, в связи с чем гемостаз в ложе трансплантата следует выполнять до. билиарной реконструкции.

III. Проведение медикаментозной ижцносупуессии в посттранс-ппантауионном периоде.

Медикаментозная иммуносупрессия у реципиентов донорской печени является многофакторным процессом, подверженным изменениям в зависимости от конкретных манифестаций реакции отторжения и состояния здоровья реципиента. Проведение медикаментозной иммуносуп-рессии предусматривает постоянный контроль за функцией трансплантата. морфологическими проявлениями реакции отторжения, проявлениями инфекционных осложнений или заболеваний, а также побочных

41.

действий иммунодепрессантов.

1. Высокие дозы иммунодепрессантов в раннем посттрансплантационном периоде предусматривают длительное применение антибактериальных и фунгицидных препаратов в различных комбинациях, обеспечивающих профилактику инфекционных осложнений.

2. Поскольку функция донорской печени далеко не всегда коррелирует с проявлениями реакции отторжения, протокол серийных биопсий трансплантата, начиная с третьих суток посттрансплантационного периода, представляется решающим условием контроля за реакцией отторжения. При этом всегда желательна более ранняя диагностика ее активации для своевременной коррекции иммуносупрессии. Предложенная в работе методика выполнения пункционной биопсии трансплантата под контролем УЗИ представляется достаточно адекватной. В то же время проявления геморрагического синдрома на ранних сроках посттрансплантационного периода следует считать противопоказанием к пункционной биопсии.

3. Подавление реакции отторжения донорской печени в раннем посттрансплантационном периоде, в основном, обеспечивается 2-ком-понентным (кортикостероиды + СуА) протоколом иммуносупрессии.

В то же время клинически значимые проявления побочных эффектов СуА являются показанием к уменьшению доз сандиммуна. При этом снижение иммуносупрессии целесообразно компенсировать назначением азатиоприна, что означает переход на 3-компонентный протокол. При нормальном течении посттрансплантационного периода морфологические проявления реакции отторжения должны соответствовать слабой степени, тогда как полное ее угнетение является нежелательным в связи с одновременным чрезмерным подавлением противоинфекционного иммунитета и становится показанием к плановому снижению доз иммунодепрессантов и, прежде всего, азатиоприна.

4. Отсутствие эффекта от,проводимой пульс-терапии кортикосте-роидами при кризе отторжения свидетельствует о его стероидорезис-тентности и является показанием к проведению лечебного курса АТС, что обычно приводит к возвращению реакции отторжения к слабой степени. При сохранении морфологической картины реакции отторжения в пределах средней степени после проведения курса АТС целесообразно повторное проведение пульс-терапии. Дальнейшее прогресси-рование морфологических и клинических проявлений реакции отторжения несмотря на проведение курса АТС является показанием- к рет-рансплантации печени в связи с невозможностью купирования криза 42.

отторжения.

5. Любые нарушения функции трансплантата следует считать показанием к пункциошгой биопсии печени и проведению диагностического поиска очагов инфекции и хирургических осложнений. При этом особое значение приобретает обследование для выявления поражения трансплантата вирусами гепатита, Herpes Simplex, ЦМВ, а также инфекций, вызванных оппортунистической флорой типа грибков, легио-неллы, микоплазмы, пневмоцистк. Выявление любого из перечисленных инфекционных процессов является показанием к снижению доз иммуно-депрессантов под контролем реакции отторжения при проведении эти-отропной терапии.

6. В позднем посттрансплантационном периоде как 3-, так и 2-компонентные протоколы медикаментозной иммуносупрессии при минимальных дозах иммунодепрессактов обеспечившот хорошее качество жизни на фоне умеренных проявлений побочных эффектов медикаментов.

7. Жизнь реципиента донорской печени, связанная с постоянным приемом иммунодепрессантов и, соответственно, с периодическим контролем реакции отторжения, предусматривает динамическое наблюдение трансплантационной группой, осуществившей ОТП. В связи с этим, коррекция иммуносупрессии и лечение по поводу любых расстройств здоровья реципиента подлежат согласованию с трансплантационной группой.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Первый опыт формирования листа ожидания пациентов для трансплантации печени // X съезд хирургов Белоруссии. Минск, 1991, тезисы докладов, стр.191-192 (соавт. А.К.Ерамишанцев, М.О.Фаворов, О.Г.Скипенко, 0.М.Цирульникова).

2. Ортотопическая трансплантация печени // Клиническая медицина. 1991, т.69. N10, стр.12-16 (соавт. А.К.Ерамишанцев, 0.Г.Скипенко, 0.М.Цирульникова).

3. Liver transplantation in Moscow: the first year experience // The 5th Congress of Europian Society for Organ Transplantation, Maastricht, the Hetherlands, 1991, p.153 (соавт. В. И. Шумаков, А. К. Ерамишанцев, И.А.Козлов. 0. Г. Скипенко и др. ).

4. The first clinical experience of orthotopic liver transplantation in Matinal research center of surgery // 55 Zjazd

43.

Towarzystwa chirurgow polskich, Warszawa. 1991, p.149 (соавт. Л.К.Ерамишанцев, 0.Г.Скипенко, 0.M.Цирульникова, В.М.Лебезев, А.Г.Шерцингер).

5. Recipient selection for liver transplantation // Там же, p.257 (соавт. Л.К.Ерамишанцев, 0.M.Цирульникова. О.Г.Скйпенко).

6. Ортотопическая трансплантация печени у больного гепато-целлюлярным раком с вовлечением толстой кишки // Хирургия. 1992, H 3. стр. 160 (соавт. Л.К.Ерамишанцев, О.Г.Скипенко, О.М.Цирульникова. А.Г.Шерцингер и др.).

7. Orthotopic transplantation in the treatment of liver diseases: first steps in Moscow // IX International Congress of Liver Diseases: extrahepatic manifestations in liver diseases, Basel. Switzerland. 1992. p.186 (соавт. А.К.Ерамишанцев, Б.А.Константинов, 0.Г.Скипенко, О.М.Цирульникова и др.).

8. Primary hepatic malignancies - resection or grafting? // Там же. p. 94 (соавт. Б.А.Константинов, Л.К.Ерамишанцев, О.Г.Скипенко, 0. М. Цирульникова. Ю. Р. Камалов).

9. К вопросу о динамическом ультразвуковом контроле за состоянием трансплантированной печени // Новые методы Функциональной диагностики, материалы II симпозиума. Москва, 1992, стр. 13-14 (соавт. Е.Л.Никитина. В.А.Сандриков, В.И.Садовников, Е.Н.Платова, 0.М.Цирульникова, А.Б.Константинов).

10. Пересадка печени // В кн. Введение в клиническую трансплантологию, под ред. Б.А.Константинова, С.л.Дземешкевича, Москва 1993, стр.127-160 (соавт. Л.К.Ерамишанцев).

11. Ортотопическая трансплантация печени (первый клинический опыт) // Хирургия, 1993, N3, стр.32-44 (соавт. Б.А.Константинов, А.К.Ерамишанцев, О.Г.Скипенко. 0.М. Цирульникова и др. ).

12. Лист ожидания трансплантации печени: принципы формирования, результаты наблюдения // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии. 1993, т. 1, N2, стр.79-85 (соавт. 0.М.Цирульникова. О.Г.Скипенко, Ю.Р.Камалов. Г.В.Сорокин, А.К.Ерамишанцев).

13. Ортотопическая трансплантация печени у больной с острой печеночной недостаточностью // Там же. стр.97-100 (соавт. О.М.Цирульникова. 0. Г.Скипенко. А.В.Пугаев, В.А.Кожевников и ДР- ) ■

14. Реципиент через 6 месяцев после ретрансплантации печени // Хирургия. 1993, H 12, стр. 87 (соавт. А.К.Ерамишанцев, О.Г.Скипенко, 0.М.Цирульникова. В.М.Лебезев и др.).

44.

15. Реципиент через 16 месяцев после ортотопической трансплантации печени (ОТП) по поводу гепатоцеллюлярного рака // Там же, стр. 88 (соавт. А.К.Ерамишанцев, О.Г.Скиленко, О.М.Цирульни-кова, В.М.Лебезев и др.).

16. Реципиент через 12.5 месяцев после трансплантации печени // Там же (соавт. А.К.Ерамишакцев. О.Г.Скипенко. 0. М.Цирульнико-ва, В.М.Лебезев и др.).

17. Подходы к клинической реализации программы трансплантации печени // Трансплантология и искусственные органы, 1994, N1, стр. 29-34 (соавт. Б.А.Константинов, А.К.Ерамишанцев, 0.М.Цирульнико-ва, О.Г.Скипенко).

18. Иммуносупрессивная терапия при трансплантации печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, 1994, т.З, N2, стр.111-112.

19. Выбор метода радикального хирургического лечения обширных очаговых поражений печени (резекция или трансплантация?) // Очаговые поражения печени и гилюсные опухоли печеночных протоков, материалы второй конференции хирургов-гепатологов, Киров, 1994, стр.46-48 (соавт. А.К.Ерамишанцев, О.Г.Скипенко. О.М.Ци-рульникова, Ю.Р.Камалов и др.).

20. Тканевая допплеровская характеристика опухолей печени // Там же, стр.64-65 (соавт. Ю.Р.Камалов, В. А. Сандриков, О.М.Цируль-никова, 0.Г.Скипенко).

21. Хирургические аспекты получения трансплантата печени от живого родственного донора (первый опыт) // Там же, стр.198-199 (соавт. А.К.Ерамишанцев. О.Г.Скипенко. 0.М.Цирульникова. Ю.Р.Камалов к др.).

22. Опыт клинической трансплантации печени НЦХ РАМН // Там же, стр. 199-201 (соавт. А.К.Ерамишанцев, О.Г.Скипенко, О.М.Цирульникова. В.М.Лебезев и др.).

23. Донорский этап ортотопической трансплантации печени (первый клинический опыт) // Там же, стр. 201-201 (соавт. О.Г.Скипенко, А.К.Ерамишанцев. А.В.Пугаев. И.Л.Жидков и др.).

24. Изменение свободно-радикальных свойств крови при ортотопической трансплантации печени в эксперименте // Современные аспекты реконструктивной хирургии, тезисы докладов, Ереван, 1994, стр. 93-95 (соавт. И.И.Дементьева, М. В.Пагаолина, М.Ю.Андрианова, В.И.Мильчаков).

25. Нарушения в системе гемостаза при ортотопической трансплантации печени в клинике // Там же, стр. 97-99 (соавт. Н.К.Бро-ун. Ю.Е.Михайлов. И.Л.Жидков, В. В. Буянов).

26. Регенерация гепатоцитов аллотрансплантированной печени человека // Там же. стр. 99-101 (соавт. Г.Ф.Шереметьева, И.И.Морозова. А.К.Ерамишанцев, 0.М.Цирульникова).

27. Studies ot hepatic haemodynamics before and after massive liver tumor resection // Ultrasound in medicine and biology, 1994, v. 2. suppl.l, p.132 (соавт. Ю. P.Камалов, В. А. Сандриков, О.Г.Скипенко, О.М. Цирульникова).

28. Ультразвуковое комплексное (серошкальное и допплеровское) исследование при обширных мезенхимальных опухолях печени // Кли-нико-инструментальная диагностика в хирургии, материалы III симпозиума, Москва, 1994, стр. 77-84 (соавт. ¡0. Р. Камалов, В. А. Сандриков, О.М.Цирульникова. 0.Г.Скипенко. Ю.И.Яшков).

29. Значение ультразвукового комплексного (серошкального и допплеровского) исследования при трансплантации печени // Там же, стр.87-89 (соавт. ¡0.Р.Камалов. В.А.Сандриков, О.М.Цирульникова, 0.Г.Скипенко, А.К.Ерамишанцев).

30. Интраоперационное серошкальное ультразвуковое исследование при опухолевых поражениях паренхиматозных органов и холедохо-литиазе // Там же, стр.89-90 (соавт. К.Е.Флеров, Ю.Р.Камалов, В. А. Сандриков, вА.Д. Тимошин, А.Л. Шестаков).

31. Функциональные показатели и структурные изменения печени после трансплантации // Вопросы реконструктивной и восстановительной хирургии, материалы конференции, Ташкент, 1994, стр.189-190 (соавт. Г.Ф.Шереметьева, М.М.Морозова, А.К.Ерамишанцев, О.М.Цирульникова).

32. Liver grafting in Russia - a new approach to end stage liver diseases treatment // HPB Surgery, 1995, v.9, suppl.l, F091 (соавт. А.К.Ерамишанцев, 0.M.Цирульникова, 0.Г.Скипенко, А.В.Филин) .

33. Major resection and grafting in alveolar echinococcosis of the liver // Там же. F105 (соавт. 0.M.Цирульникова, 0.Г.Скипенко, Ю.Р.Камалов. Г.В.Сорокин, А.К.Ерамишанцев).

34. Прицельная пункционная биопсия в диагностике и лечении обширных очаговых поражений печени // Новые технологии в хирургической гепатологии. материалы третьей конференции хирургов-^епа-тологов, Санкт-Петербург, 1995, стр. 27-28 (соавт. ¡0. Р. Камалов, О.М.Цирульникова. Г.Ф.Шереметьева. М.М.Морозова. А.В.Филин. А. К. Ерамишанцев).

35. Динамика объема культи печени после обширных резекций (компьютерно-томографическое исследование) // Там же. стр. 51-52 (соавт. В. И. Овчинников. В. И. Милонова. 0. М. Цирульникова. А.В.Филин).

36. Интраоперационное ультразвуковое исследование при метастатическом поражении печени // Там же, стр. 69-70 (соавт. А.Д.Тимошин. А.Л.Шестаков. Ю. Р. Каналов, К.Е.Флеров. В.А. Сандриков, А. В. Юрасов).

37. Временное выключение печени из кровообращения пди обширных резекциях и трансплантации печени // Там же. стр. 106-107 (соавт. Л.С.Локшин, 0. М. Цирульникова. А.В.Лаптий. 0. Г. Скипенко и др.) ■

38. Первый клинический опыт применения раневого покрытия "Та-хокомб" в хирургии печени и поджелудочной железы // Там же, стр. 141-142 (соавт. 0.Г.Скипенко, З.С.Завенян, 0.М.Цирульникова. Т.А.Оппель, Е.С.Панова. А.А.Мовчун).

39. Особенности диагностического алгоритма у больных с объемными образованиями печени при отборе для трансплантации // Там же, стр. 179-181 (соавт. А.К.Ерамишанцев, 0.И. Цирульникова. А.В.Филин, Ю. Р.Камалоп и др.).

40. Роль ультразвуковой диагностики в обследовании потенциальных доноров для ортотопической трансплантации печени // Там же, стр. 190-191 (соавт. Ю.Р.Камалов, В. А. Сандриков. 0.Г.Скипенко. 0.М.Цирульникова. М.А.Бабаев, М.М.Морозова).

41. Donor stage of liver transplantation (first clinical experience) // Third International Congress of the Society for Organ Sharing, Abstracts, Paris, 1995, P-141 (соавт. 0.Г.Скипенко. С.Л.Дземешкевич, А.К.Ерамишанцев, И.А.Бабаев и др.).

42. Ортотопическая трансплантация печени при болезни Вильсона-Коновалова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатоло-гии. 1995. т.5. N2. стр.89-92 (соавт. А.К.Ерамишанцев, О.М. Цирульникова. 0.Г.Скипенко. В.М.Лебезев. А.В.Филин).

43. Нарушения гемостаза при ортотопической трансплантации печени в эксперименте // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1995, II 3. стр. 21-24 (соавт. И.И.Дементьева. М.В.Палилина, М.Ю.Андрианова. Н.К.Броун. И. Л. Жидков).

44. Нарушения гомеостаза при ортотопической трансплантации печени в эксперименте // Патологическая физиология и экспериментальная терапия, 1995. N 4. стр. 26-31 (соавт. И.И.Дементьева. М. В. Палилина, В. И. Мнльчаков, М. Ю. Андрианова. И.Л.Жидков, А. Е. Белоус). 7

45. Регенераторные и компенсаторно-приспособительные процессь аллотрансплантированной печени человека // I съезд Международного союза ассоциаций патологоанатомов, тезисы докладов. Москва, 1995, стр. 106-107 (соавт. М.М.Морозова, Г.Ф.Шереметьева, Е.З.Кочарян. О.М.Цирульникова).

46. Опыт использования ганцикловира до и после ортотопической трансплантации печени // "Человек и лекарство", материалы конгресса, Москва. 1995, стр.193 (соавт. О.М.Цирульникова. А.В.Филин. А.К.Ерамишанцев).

47. Лечение кризов отторжения трансплантированной печени // Там же. стр. 289 (соавт. О.М.Цирульникова. Г.Ф.Шереметьева, М.М.Морозова, А.В.Филин, А.К.Ерамишанцев).

48. Опыт медикаментозной иммуносупрессии у реципиентов донорской печени // Там же, стр. 289 (соавт. А. К.Ерамишанцев, О.М.Цирульникова, 0.Г.Скипенко. Н.Т.Воробьева).

49. Компенсаторно-приспособительные процессы при отторжении аллотрансплантированной печени человека // Сучасн1 проблем! клд,-н1чно1 та експериментально1 трансплантологи, Юпв, 1995, стр. 202-203 (соавт. Г.Ф.Шереметьева, М.М.Морозова. А.К.Ерамишанцев, О.М.Цирульникова).

50. Интраоперационное ультразвуковое исследование (ИОУЗИ) при опухолевых поражениях печени //II съезд Ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине, тезисы докладов, Москва, 1995, стр. 93 (соавт. К.Е.Флеров. Ю.Р.Камалов, В.А.Сандриков, А.Д.Тимошин, А.Л.Шестаков).

51. Инфантильная гемангиоэндотелиома печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1995, т.5, N3, прил. 1, стр. 65 (соавт. О.М.Цирульникова, Ю. Р.Камалов, Г.Ф.Шереметьева, А.В.Филин).

52. Клинический опыт трансплантации печени НЦХ РАМН // Там же, стр. 82 (соавт. А.К.Ерамишанцев. 0.Г. Скипенко. О.М.Цирульникова. В.М.Лебезев. А.В.Филин, Ю. Р. Камалов).

53. Возможности абдоминального ультразвукового исследования при первичном раке печени // Там же, стр. 108 (соавт. Ю.Р.Кама-лов, В.А.Сандриков. 0.Г.Скипенко, О.М.Цирульникова).

54. Способ лечения объемных образований печени // Патент на изобретение N 2007203, приоритет 28.06.91. публ. Бюлл. N3 15.02.1994 г. (соавт. А.А.Мовчун. О.Е. Колосс. А.Г. Абдуллаев, С. А.Домрачев).

48.