Автореферат и диссертация по медицине (14.01.24) на тему:Патоморфология билиарной атрезии и билиарной гипоплазии у детей - реципиентов донорской печени

ИРЫШКИН ОЛЕГ ЕВГЕНЬЕВИЧ

ПАТОМОРФОЛОГИЯ БИЛИАРНОЙ АТРЕЗИИ И БИЛИАРНОЙ ГИПОПЛАЗИИ У ДЕТЕЙ - РЕЦИПИЕНТОВ ДОНОРСКОЙ ПЕЧЕНИ

14.01.24 -трансплантология и искусственные органы 14.03.02 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 О НОЯ 2014

Москва-2014

005555447

Работа выполнена в ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России

Научные руководители:

Доктор медицинских наук Цирульникова Ольга Мартеновна

Доктор медицинских наук,

профессор Ильинский Игорь Михайлович

Официальные оппоненты:

Загайнов Владимир Евгеньевич — доктор медицинских наук, заведующий кафедрой хирургических болезней Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Галанкина Ирина Евгеньевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая научным отделом патологической анатомии Государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы "Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского департамента здравоохранения города Москвы"

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский научный центр радиологии и хирургических технологий" Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «/7» 2014 г. в #Д?часов на заседании

Диссертационного совета Д. 208.055.01 при ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России по адресу: 123182, Москва, ул. Щукинская, дом 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России и на сайте www.trarispl.nl

Автореферат разослан 11 2014 г.

Ученый секретарь

Актуальность темы

Наиболее частым показанием к трансплантации печени у детей является билиарная атрезия - самое распространенное холестатическое заболевание печени у детей раннего возраста. Билиарная гипоплазия встречается более редко, но также составляет значительную часть гепатобилиарных заболеваний, при которых возникает необходимость трансплантации печени (C.B. Готье с соавт. 2008, 2010; U. Baumann, В. Ure 2012).

В настоящее время хирургическое лечение билиарной атрезии проводится в один или два этапа: операция Kasai - паллиативная портоэнтеростомия, выполняемая в неонатальном периоде, и/или трансплантация печени (М.Р. Pakarinen, R.J. Rintala 2011; W. Vries et al. 2012). Билиарная гипоплазия не поддается паллиативному хирургическому лечению и единственным методом лечения этого заболевания является трансплантация печени (A.J. Кауе et al. 2010; Y. Mizuguchi 2011; R.K. Moreira et al. 2012).

Необходимость дифференциальной диагностики билиарной атрезии и билиарной гипоплазии обусловлена различным подходом к лечению этих заболеваний и связана с определением показаний к трансплантации печени и с возможностью избежать риска необоснованной портоэнтеростомии. Билиарная атрезия характеризуется облитерацией как внепеченочных, так и внутрипеченочных желчных протоков, и приводит в конечном итоге к вторичному билиарному циррозу. Билиарная гипоплазия в большинстве случаев характеризуется дуктопенией, т.е. обеднением желчными протоками портальных трактов (Ю.Г. Мухина с соавт. 2007; S.A. Geller, L.M. Petrovic 2009). Проведение дифференциальной диагностики представляет значительные трудности в связи с тем, что в обоих случаях происходит поражение и внепеченочного билиарного дерева, и внутрипеченочных желчевыводящих путей (S.C. Figiel et al. 2012).

Описаны патоморфологические особенности билиарной атрезии и билиарной гипоплазии по результатам анализа биопсийного и секционного материала пораженной печени пациентов; биопсийного материала печени пациентов, перенесших операцию портоэнтеростомии по Kasai (A.B. Дегтярева с соавт. 2008; H. Lampela et al. 2013). Патоморфологические особенности билиарной атрезии и билиарной гипоплазии на стадии заболевания, когда пациентам требуется трансплантация печени, не изучены. Вместе с тем, патоморфологические критерии, позволяющие обосновать необходимость, определить показания к проведению трансплантации печени у реципиентов, страдающих билиарной атрезией и билиарной гипоплазией; сформировать конценцию о целесообразности и эффективности операции портоэнтеростомии по Kasai, наиболее точно могут быть

определены в процессе исследования печени пациентов, удаленной непосредственно перед трансплантацией донорского органа.

На основании вышеизложенного были сформулированы следующие цель и задачи исследования.

Цель исследования. Выявить патоморфологические признаки билиарной атрезии и билиарной гипоплазии, характеризующие течение и прогноз заболевания и определяющие показания к трансплантации печени у детей раннего возраста.

Задачи исследования.

1. Изучить патоморфологию терминальной стадии билиарной атрезии у детей-реципиентов и обосновать необходимость трансплантации печени.

2. Провести сравнительный патоморфологический анализ печени, удаленной при трансплантации у детей с билиарной атрезией, перенесших и не перенесших предшествующую операцию портоэнтеростомии по Кава^

3. Провести сравнительный анализ морфологической структуры печени у детей-реципиентов при сидромальной и несиндромальной формах билиарной гипоплазии.

4. Выявить патоморфологические дифференциально-диагностические критерии билиарной атрезии и билиарной гипоплазии у детей-реципиентов печени и сформулировать на их основе концепцию по определению целесообразности и оправданности оперативного вмешательства до трансплантации печени у пациентов с билиарной гипоплазией.

Научная новизна исследования

Впервые у пациентов с билиарной атрезией и билиарной гипоплазией проведено исследование патоморфологии печени, удаленной при операции трансплантации, на основании которого сформулирована концепция о необратимости поражения печени при билиарной атрезии и билиарной гипоплазии и неизбежности трансплантации печени детям, страдающим указанными заболеваниями.

Впервые на основании выявленных различий в патоморфологии нативной печени детей с билиарной атрезией, перенесших и не перенесших операцию портоэнтеростомии по Кава1, было доказано, что операция портоэнтеростомии не предотвращает развитие цирроза печени.

Новыми являются данные о различиях патоморфологической картины печени при синдромальной и несиндромальной формах билиарной гипоплазии.

Впервые разработаны патоморфологические дифференциально-диагностические критерии и алгоритм проведения дифференциальной диагностики билиарной атрезии и билиарной гипоплазии, который может служить основой

определения тактики лечения и позволит избежать неоправданного паллиативного оперативного вмешательства.

Практическая значимость исследования

Полученные результаты сравнительного анализа печени пациентов с билиарной атрезией, перенесших до трансплантации операцию портоэнтеростомии, и не переносивших оперативного вмешательства, явились объективным обоснованием представления о предпочтительности выполнения трансплантации печени без предварительного проведения операции портоэнтеростомии по Казак

Патоморфологические различия в печени у пациентов с синдромальной и несиндромальной билиарной гипоплазией имеют значение для определения сроков трансплантации печени: при несиндромальной билиарной гипоплазии необходимость в пересадке печени возникает на первом году жизни, а при синдромальной форме заболевания пересадка печени может быть осуществлена в более поздние сроки.

Выявленные патоморфологические отличия билиарной атрезии и билиарной гипоплазии могут использоваться в клинической практике патологоанатомов при проведении дифференциальной диагностики этих заболеваний.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования нашли клиническое применение в хирургическом отделении №2 ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России. Основные результаты исследования включены в программу обучения студентов шестого курса на кафедре трансплантологии и искусственных органов лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 26 сентября 2014 года на конференции научных и клинических подразделений ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России.

Материалы и основные результаты работы доложены и обсуждены на первом национальном конгрессе «Трансплантация и донорство органов» - Москва (2013), VII Всероссийском съезде трансплантологов - Москва (2014).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 4 статьи в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из общей характеристики работы, трех глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований), обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы. Работа изложена на 129 страницах машинописного текста, иллюстрирована 15 таблицами и 48 рисунками. Список литературы включает 16 названий на русском и 103 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика материала исследования

В исследование включен 71 ребенок, которым в период с мая 2008 года по август 2012 года была выполнена трансплантация фрагмента печени от живого родственного донора.

Сорок девять детей (17 - мальчики, 32 - девочки) страдали билиарной атрезией. В зависимости от того, выполнялась ли пациентам предшествующая операция портоэнтеростомии по Кава^ были сформированы две группы:

1-я группа - 21 ребенок (7 - мальчики, 14 - девочки) в возрасте от 4 до 11 месяцев (средний возраст 6,4±0,5 месяца) с билиарной атрезией, без предшествующего оперативного вмешательства до трансплантации печени.

2-я группа - 28 детей (10 - мальчики, 18 - девочки) в возрасте от 5 месяцев до 7,5 лет (средний возраст 14,9±3,25 месяца). Этим пациентам была выполнена операция портоэнтеростомии по Кава} и в последующем трансплантация фрагмента печени. Возраст пациентов, в основном, составлял от пяти месяцев до одного года (п=21; 75%). Гораздо меньше было пациентов в возрасте от одного года до трех с половиной лет (п=6; 21,4%), и только возраст одного ребенка достиг 7,5 лет (3,6%). Большинство пациентов (92,9%) страдали несиндромальным варианом билиарной атрезии. Однако у двух детей (7,1%) билиарная атрезия сочеталась с множественными аномалиями внутренних органов.

Операция портоэнтеростомии по Кава! девяти пациентам (32,1%) была выполнена в возрасте от одного до двух месяцев (в среднем 45±3,35 дня);

одиннадцати больным (39,3%) - в возрасте от двух до трех месяцев (в среднем -75,9±3 дня); восьми пациентам (28,6%) - в возрасте более 3 месяцев (в среднем 123,5±8,35 дня).

Двадцать два ребенка страдали билиарной гипоплазией, по поводу которой была выполнена трансплантация фрагмента печени. В зависимости от формы билиарной гипоплазии пациенты были разделены на две группы:

Группа с синдромальной формой билиарной гипоплазии - 10 детей (2 -мальчики, 8 - девочки) в возрасте от пяти месяцев до пяти лет (средний возраст 21,3±5,88 месяца). У этих пациентов выявлены экстрапеченочные аномалии внутренних органов.

Основанием для постановки клинического диагноза синдрома Alagille служило наличие трех из пяти характерных клинических признаков: 1) холестаз; 2) стеноз легочной артерии и/или другие аномалии сердца; 3) аномалии скелета (чаще всего бабочковидная деформация дуг грудных позвонков); 4) аномалии глаз (задний эмбриотоксон); 5) характерные черты лица. В данной группе все пять клинических признаков присутствовали у одного больного, четыре - у двоих, три - у пяти и два характерных признака - у двух пациентов.

На основании клинических данных, из десяти пациентов с синдромальной билиарной гипоплазией, у 80% больных был выявлен синдром Alagille, а в 20 % наблюдений - билиарная гипоплазия с синдромальными проявлениями.

Группа с несиндромальной формой билиарной гипоплазии: 12 детей (8 -мальчики, 4 - девочки) в возрасте от четырех до 13 месяцев (средний возраст 7,3±0,91 месяца)

Методы исследования

Оценка клинических показателей. Оценка клинических показателей проводилась на анализе данных истории болезни пациентов, включающих: анамнез жизни, анамнез заболевания, семейный анамнез, результаты инструментальных методов исследования и протокол операции.

Материалом исследования служила печень пациентов, удаленная при операции трансплантации фрагмента печени от живого родственного донора.

Морфологические методы. Морфологические методы включали макроскопическое описание и гистологическое исследование образцов удаленной печени пациентов. Гистологический материал фиксировали в 10% забуференном растворе формалина (pH 6,8-7), обезвоживали в спиртах восходящей крепости, заливали в парафиновые блоки, из которых готовили срезы толщиной 4-5 мкм на микротоме фирмы Leica RM 2145. Гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином, трихромом по Массону, а также проводили PAS -реакцию. Изучение гистологических срезов осуществляли с помощью микроскопа

Leica DM6000 В.

Выраженность воспалительно-деструктивных изменений в удаленной печени оценивали с использованием модифицированного индекса гистологической активности К. Ishak, а также оценивали дистрофические изменения в гепатоцитах, степень выраженности интрацеллюлярного и протокового холестаза, наличие или отсутствие гигантоклеточной трансформации гепатоцитов, дуктопении и/или пролиферации желчных протоков в портальных трактах и фиброзных септах, признаков нарушения развития протоковой пластины. Для оценки степени фиброза использовали индекс Desmeth.

Методы статистического анализа. Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета статистических программ Statistica 7.0 (StatSoft, США), и MS Office Excel (Microsoft, США). Данные представлены как среднее арифметическое и стандартное отклонение (М±а). Результаты обрабатывали с использованием непараметрических методов. Выбор непараметрических методов связан с тем, что их можно использовать на малых выборках, они не требуют предположения о нормальности распределения выборки и не имеют ограничений по точности измерений. Для анализа количественных данных использовали U-критерий Манна-Уитни. Для анализа качественных признаков применяли критерий X2. Различия считали достоверными при р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Патоморфология печени пациентов с билиарной атрезией без оперативного вмешательства до трансплантации

Пролиферация желчных протоков была выявлена у всех пациентов с билиарной атрезией без предшествующей операции портоэнтеростомии по Kasai. Форма желчевыводящих протоков не была изменена, однако у 14 детей (66,7%) в холангиоцитах желчных протоков отмечен отек и дистрофические изменения (рисунок 1). В некоторых желчных протоках встречались выраженные дистрофические изменения холангиоцитов, с секвестрацией их в просвет канальцев. В 11 наблюдениях (52,4%) в желчных протоках определялся некроз холангиоцитов с полным исчезновением эпителиальной выстилки. В этих протоках имелись выраженные желчные тромбы.

Рисунок 1. Пролиферация желчных протоков с отеком и дистрофическими изменениями холаигиоцитов у девочки пяти месяцев с бшпиарной атрезией без предшествующей операции портоэнтеростомии по Ка$а! (ГИ№ 1207-10). Окраска трихромом по Массону. Увеличение микроскопа х400.

Рисунок 2. Цирроз печени у мальчика восьми месяцев с билиарной атрезией без предшествующей операции портоэнтеростомии по Кава! (ГИЛ'» 5974-82). Окраска трихромом по Массону. Увеличение микроскопа хЮО.

У двух пациентов, девочек четырех и пяти месяцев имелся фиброз печени

Р-З. Выраженность фиброза/цирроза печени также оценивалась в баллах с

9

Пролиферация желчных протоков у большинства пацентов сопутствовала развитию цирроза печени, который был выявлен у 19 больных детей (90,5%) (рисунок 2).

использованием индекса ОезтеЛ и составила 3,9±0,07 балла.

У двух пациентов (9,5%), девочек пяти месяцев, выявили признаки нарушения развития протоковой пластины: округлые клетки, напоминающие холангиоциты с крупными ядрами.

Морфологические признаки холестаза имелись у подавляющего большинства пациентов (95,2%). Однако его выраженность была различной. Так внутриклеточный холестаз или застой желчи в желчных капиллярах имелся у 16 пациентов (76,2%). В трех наблюдениях (14,3%) в паренхиме печени были сформированы псевдотубулы, образованные гепатоцитами и заполненные желчью. Холестаз в желчных протоках портальных трактов и фиброзных септ обнаружен у 18 пациентов (85,7%). Наличие признаков холестаза как в дольках, так и в желчных протоках портальных трактов и фиброзных септ выявлено у 14 больных детей (66,7%). У семи пациентов (33,3%) мы визуализировали деструкцию стенки желчных протоков с выходом желчи в окружающее пространство и формирование «желчных озер».

Полиморфизм гепатоцитов с появлением гигантских, многоядерных клеток в нашем исследовании был выявлен у шести пациентов (28,6%).

Воспалительно-деструктивные изменения в печени оценивали в баллах с использованием модифицированного индекса гистологической активности Ыик. Суммарная гистологическая активность у пациентов с билиарной атрезией без предшествующего оперативного вмешательства составила 3,3±0,51 балла. Воспалительные изменения были выявлены у 18 пациентов (85,7%). У этих детей были обнаружены клеточные инфильтраты в портальных трактах и фиброзных септах, состоящие преимущественно из лимфоцитов, однако у четырех детей (19%) в составе клеточного инфильтрата были нейтрофилы, эозинофилы и плазматические клетки. Однако во всех наблюдениях воспалительная инфильтрация носила легкий характер.

Перипортальные и перисептальные некрозы имелись у 13 пациентов (61,9%) с билиарной атрезией; причем у 10 из них были небольшие очаги некроза, которые располагались преимущественно перипортально. Деструктивные изменения при этом носили легкий характер.

В трех наблюдениях обнаружены умеренные перипортальные некрозы, занимающие менее 50% перипортальных и перисептальных зон. И только в одном наблюдении, у мальчика восьми месяцев перипортальный некроз охватывал более 50% перипортальных и перисептальных зон.

Внутридольковые фокальные некрозы имели место у 10 пациентов (47,6%). У четырех пацентов внутридольковые фокальные некрозы имели легкий характер (не более одного очага на 10 полей зрения по шкале ГвИак). У пяти пациентов были

умеренные очаги некроза гепатоцитов (от 5 до 10 очагов некроза на 10 полей зрения), а у одного пациента (мальчика восьми месяцев) в паренхиме печени выявлены обширные мостовидные некрозы.

Таким образом, при исследовании патоморфологии печени пациентов при терминальной стадии билиарной атрезии, потребовавший выполнения трансплантации печени, выявляются пролиферация желчных протоков, отек и дистрофические изменения холангиоцитов, склеротические изменения стенки желчных протоков с исчезновением эпителиальной выстилки, холестаз различной степени выраженности. Эти морфологические изменения сопутствовали развитию билиарного цирроза печени у детей на первом году жизни.

Патоморфология печени пациентов с билиарной атрезией, перенесших до трансплантации операцию портоэнтеростомии по Ка$а1

У всех пациентов была выявлена пролиферация желчных протоков. У большего числа пациентов (89,3%) отмечен тотальный некроз холангиоцитов желчных протоков, с полным исчезновением эпителиальной выстилки (рисунок 3); у девяти пациентов (32,1%) были выявлены дистрофические изменения и отек холангиоцитов желчных протоков. В трех наблюдениях (10,7%) визуализировали желчные протоки и с дистрофическими изменениями холангиоцитов, и с отсутствием эпителиальной выстилки.

Морфологические признаки холестаза с различным сочетанием локализации желчи имелись у 23 пациентов (82,1%). Из них у 16 пациентов (57,1%) обнаружили внутриклеточный холестаз, у такого же числа больных детей - застой желчи в желчных капиллярах. В 21 наблюдении (75%) встречали застой желчи в желчных протоках. У 11 пациентов (39,3%) имелись деструктивные изменения стенки желчных протоков с выходом желчи в окружающее пространство и формирование «желчных озер».

Признаки нарушения развития протоковой пластины выявили только в четырех наблюдениях (14,3%).

Перипортальные и перисептальные некрозы были обнаружены у восьми пациентов (28,6%), причем у шести больных детей они соответствовали легкой степени, и только у двух пацентов наблюдали некрозы умеренной степени выраженности, охватывающие менее 50% перипортальных и перисептальных участков паренхимы печени. Внутридольковые фокальные некрозы имелись у 13 пациентов (46,4%).

Рисунок 3. Деструкция стенки желчных протоков с исчезновением эпителиальной выстилки. Желчные протоки расширены за счет выраженного холестаза у девочки восьми месяцев с билиарной атрезией с предшествующей операцией портоэнтеростомии по Ка$а1 (ГИ№ 0206-07). Окраска трихромом по Массону. Увеличение микроскопа х400.

У большего числа пациентов (32,1%) внутридольковые фокальные некрозы были легкой степени. В четырех наблюдениях (14,3%) мы визуализировали до 10 мелких очагов внутридольковых некрозов в 10 полях зрения в соответствии со шкалой ЫЬак, что эквивалентно умеренной выраженности деструктивных изменений. Тяжелые деструктивные изменения паренхимы печени в наших наблюдениях отсутствовали.

Воспалительная инфильтрация определялась у 15 пациентов (53,6%). Во всех наблюдениях воспалительная инфильтрация имела легкий характер, не выходила за пограничную пластинку и выявлялась только в нескольких портальных трактах. Состав клеточного инфильтрата был мононуклеарным в 15 наблюдениях (53,6%), а у одного пациента (3,6%) в лимфоидно-клеточном инфильтрате присутствовали нейтрофильные лейкоциты. Тем не менее суммарная оценка гистологической активности, включая исследование некротических изменений и выраженности воспалительной инфильтрации, составила 2±0,29 балла, что соответствует минимальной степени воспалительно-деструктивных изменений.

В данной группе цирроз печени был выявлен у подавляющего большинства пациентов (96,4%) (рисунок 4).

7

I/

Рисунок 4. Цирроз печени у девочки 12 месяцев с билиарной атрезией с предшествующей операиией портоэнтеростомии по Ка$а1 (ГИ№ 5758-60). Окраска трихромом по Массону. Увеличение микроскола хЮО.

Среди других патоморфологичских признаков можно выделить следующие:

- перисинусоидальный фиброз (п=11, 39,3% детей);

- гигантоклеточная трансформация гепатоцитов (п=8, 28,6% детей);

- склероз интимы артерий портальных трактов (п=5, 17,9% детей).

Исходя из результатов проведенного исследования выявлено, что у подавляющего большинства пациентов с билиарной атрезией операция

портоэнтеростомии по Кава1 не предотвращает развитие цирроза печени.

■

Сравнительная патоморфологическая характеристика печени пациентов с билиарной атрезией в зависимости от факта проведения операции портоэнтеростомии по Кава1

При изучении макроскопических изменений в печени достоверных различий в цвете паренхимы или ее консистенции не выявлено. Также не было выявлено достоверных различий в структуре крупных внутрипеченочных желчных протоков.

У всех пациентов обеих групп имелась пролиферация желчных протоков. Однако структура пролиферированных желчных протоков у детей без предшествующей портоэнтеростомии и пациентов с операцией К.ава1 в анамнезе была различной.

Отек и дистрофические изменения холангиоцитов достоверно чаще встречались у пациентов без оперативных вмешательств в анамнезе (п=14; 66,7%), чем у пациентов, которым портоэнтеростомия выполнялась (п=9; 32,1%) (р=0,035).

У подавляющего большинства пациентов в группе больных детей с

портоэнтеростомией в анамнезе (п=25; 89,3%) желчные протоки были фиброзированы, при этом эпителиальная выстилка их отсутствовала, а в группе детей, которым операция Кава^ не выполнялась данные патоморфологические изменения имелись только у 11 пациентов (52,4%) (р=0,01).

Изучение патоморфологической картины печени у детей как без операции Каза1 в анамнезе, так и после ее проведения не показало статистически значимых различий в выраженности внутриклеточного холестаза, а также застоя желчи в желчных капиллярах и желчных протоках. Также не выявлено различий в частоте деструктивных изменений стенок желчных протоков с выходом желчи в окружающие ткани и формированием «желчных озер».

При определении индекса гистологической активности, были получены статистически значимые отличия в степени воспалительно-деструктивных изменений у пациентов данных групп. Так суммарная оценка воспалительно-деструктивных изменений печени была более выражена у пациентов с билиарной атрезией без предшествующей операции Кава! (3,3±0,51), чем у пациентов с портоэнтеростомией в анамнезе (2±0,29). (р=0,024). При этом гистологическая активность в обеих группах имела слабовыраженный характер.

Формирование перипортальных некрозов достоверно чаще встречалось у пациентов без предшествующей портоэнтеростомии (п=13; 62%), чем у пациентов второй группы (п=8; 28,6%) (р=0,041). Статистически значимых различий в частоте формирования внутридольковых фокальных некрозов не выявлено.

Воспалительная инфильтрация достоверно чаще выявлялась у пациентов без оперативных вмешательств в анамнезе (п=18; 85,7%), чем в группе пациентов, которым выполнялась портоэнтеростомия (п=15; 53,5%) (р=0,04). В обеих группах воспалительный инфильтрат в основном был представлен лимфоцитами, и в меньшей степени нейтрофилами и плазматическими клетками.

У подавляющего большинства пациентов с билиарной атрезией как без оперативных вмешательств на желчевыводящих протоках (п= 19; 90,5%), так и с предшествующей операцией Каэа! (п=27; 96,4%) был выявлен цирроз печени.

Нами был обнаружен сформированный перисинусоидальный фиброз у трех пациентов (14,2%) первой группы и у одиннадцати больных с предшествующей операцией Кава! (39,2%), однако различия в частоте данного признака статистически не достоверны. Также достоверных различий не было выявлено при сравнении частоты склеротических изменений интимы артерий портальных трактов.

Кроме того у пациентов с билиарной атрезией были обнаружены гигантоклеточная трансформация гепатоцитов, кольцевидное распределение хроматина в ядрах гепатоцитов («песочные ядра»), белковая и жировая дистрофия

гепатоцитов, расширение и полнокровие синусоидов, а также псевдотубулы, образованные гепатоцитами и содержащими желчь. Данные признаки почти в равной степени встречались у пациентов, как первой, так и второй группы.

Таким образом, по результатам сравнительного анализа было установлено, что операция портоэнтеростомии по Кава! не предотвращает развитие склероза внутрипеченочных желчных протоков, фиброза, а затем и цирроза печени. Это обосновывает предпочтительность проведения трансплантации печени, без предварительного выполнения портоэнтеростомии.

Патоморфология печени пациентов с синдромальной формой билиарной

гипоплазии

Исчезновение желчных протоков портальных трактов в данной группе было выявлено у 90% пациентов. В большинстве портальных трактов при наличии артерии и вены отсутствовали желчные протоки. Следует отметить, что дуктопения имелась и у двух больных без явных клинических признаков синдрома А^Ше -девочек 14 месяцев и 5 лет.

Пролиферация желчных протоков легкой или умеренной степени в порто-портальных фиброзных септах, в сочетании с дуктопенией в портальных трактах, была отмечена у трех пациентов (30%). У одного больного (10%) - мальчика девяти месяцев, с явными признаками синдрома А1а§Ше (синдром холестаза, характерный лицевой фенотип, дефект межжелудочковой перегородки, дисплазия почек) дуктопения отсутствовала, а в портальных трактах и фиброзных септах была выраженная пролиферация желчных протоков.

У трех пациентов (30%) холангиоциты желчных протоков были дистрофически изменены, часть из них - некротизированы. У одной пациентки, девочки 10 месяцев, имелись расширенные желчные протоки, заполненные желчью; при этом эпителиальная выстилка отсутствовала в связи с тотальным некрозом.

В данной группе пациентов пролиферация желчных протоков сочеталась с развитием цирроза печени у трех пациентов (30%). У одного больного (10%) пролиферация желчных протоков сопутствовала развитию фиброза печени Р-З по ОевтеШ.

У шести пациентов с дуктопенией и без пролиферации желчных протоков цирроз печени отсутствовал, однако был фиброз различной степени: Б-З - у двух пациентов, Р-2 - у двух пациентов и у двух больных детей Р-1(рисунок 5). Общая оценка степени развития фиброза печени составила 2,7±0,37 балла. Перисинусоидальный фиброз, определяемый как разрастание фиброзной ткани вдоль синусоидов, был выявлен у 40% пациентов.

Рисунок 5. Фиброз печени Р-1 (по Оевше^) у девочки пяти лет страдающей билиарной гипоплазией с синдромальными проявлениями (ГИ №3799-3803). Окраска трихромом по Массону. Увеличение микроскопа х200.

Гистологические признаки холестаза, такие как интрацеллюлярный холестаз, накопление желчи в желчных капиллярах, а также в желчных протоках портальных трактов и фиброзных септ были выявлены у большинства пациентов. Интрацеллюлярный холестаз был выявлен у восьми пациентов (80 %), накопление желчи в желчных капиллярах - также у 80% больных. Признаки интрацеллюлярного холестаза и застоя желчи в желчных капиллярах у большинства пациентов имели легкий характер. Застой желчи в желчных протоках портальных трактов и фиброзных септ был у пяти детей (50%). Выраженный холестаз в желчных протоках портальных трактов и фиброзных септ имел место у всех пациентов с пролиферацией желчных протоков (4 пациента). Возраст этих детей варьировал от 5 до 10 месяцев. У одного больного с синдромом А1а§П1е в сохранившихся единичных желчных протоках были легкие признаки протокового холестаза.

Степень гистологической активности мы оценивали в баллах с использованием шкалы ЬЬак. У трех пациентов (30%) были выявлены слабо выраженные внутридольковые фокальные некрозы, а у одного пациента с синдромом А^Ше - более обширные внутридольковые некрозы. Перипортальные или перисептальные очаги некроза легкой степени были выявлены у четырех пациентов (40%).

Воспалительная инфильтрация портальных трактов имелась у 60%

пациентов; была слабовыраженной, и представлена в основном малыми лимфоцитами. В одном наблюдении инфильтрация была умеренной степени, состоящая, главным образом, из мононуклеаров с небольшой примесью полинуклеарных лейкоцитов. Зона инфильтрации выходила за пределы портальных трактов.

Совокупность зон некроза гепатоцитов и инфильтрации портальных трактов/фиброзных септ давала суммарный индекс гистологической активности 2,4±0,52 балла. Следует подчеркнуть, что во всех наблюдениях у пациентов с синдромальной билиарной гипоплазией воспалительно-некротические изменения имели слабовыраженный характер.

У одного пациента (10%) имелась умеренная гигантоклеточная трансформация гепатоцитов. В трех наблюдениях (30%) при синдромальной форме билиарной гипоплазии в мышечном слое артерий портальных трактов была выявлена атрофия гладкомышечных клеток с замещением их соединительной тканью.

Таким образом, у пациентов с синдромальной билиарной гипоплазией, в печени которых превалировала дуктопения имелся фиброз печени Р-1 и ¥-2 (по ОевтеЙ!). У больных детей с синдромальной билиарной гипоплазией, характеризующейся пролиферацией желчных протоков, чаще развивается цирроз печени.

Патоморфология печени пациентов с несиндромальной формой билиарной гипоплазии

Пролиферация желчных протоков у пациентов с несиндромальной билиарной гипоплазией определялась в восьми наблюдениях (66,7%). Причем у шести больных имелись дистрофия и отек холангиоцитов, а в двух наблюдениях -тотальный некроз эпителиальной выстилки желчных протоков.

В шести наблюдениях (50%) помимо пролиферированных желчных протоков встречались клетки, напоминающие холангиоциты с крупными округлыми ядрами, которые располагались диффузно и мелкими группами, формируя «дуктулоподобные» структуры в фиброзных септах и портальных трактах вокруг сосудистого пучка (рисунок 6).

Рисунок 6. «Дуктулоподобные структуры» располагаются кольцом вокруг сосудистого пучка в портальном тракте у девочки шести месяцев с несиндромальной билиарной гипоплазией (ГИ №4057-60). Окраска трихромом по Массону. Увеличение микроскопа х400.

Дуктопения в данной группе пациентов была обнаружена только у четырех больных (33,3 %).

Пролиферация желчных протоков сочеталась с развитием цирроза печени во всех наблюдениях. У трех пацентов с морфологической картиной дуктопении также развивался цирроз печени, а у одного больного дуктопения сочеталась с фиброзом печени Р-З (по ОезтеЛ). Важно отметить, что цирроз печени у пациентов с несиндромальной формой билиарной гипоплазии развивался на первом году жизни. В итоге цирроз печени мы выявили у 11 пациентов (91,7%), а суммарная оценка степени развития фиброза/цирроза печени составила 3,9±0,08 балла. Перисинусоидапьный фиброз имелся у восьми детей (66,7%).

Холестаз был выявлен у большинства пациентов (83,3%). Он был различной локализации: интрацеллюлярный, холестаз в желчных капиллярах или желчных протоках портальных трактов. Так, интрацеллюлярный холестаз был выявлен у девяти больных (75%) с несиндромальной билиарной гипоплазией, накопление желчи в желчных капиллярах также у 75% пациентов, в желчных протоках портальных трактов и фиброзных септ у восьми больных - (66,7%). Признаки холестаза имели выраженный характер. Только у двух пациентов (16,7%) -мальчиков в возрасте одиннадцати и тринадцати месяцев, гистологические признаки застоя желчи отсутствовали.

У большинства пациентов с несиндромальной формой билиарной гипоплазии были внутридольковые фокальные некрозы и баллонная дистрофия гепатоцитов (75%) (рисунок 7) и/или перипортальные некрозы (66,7%).

Рисунок 7. Зона обширного внутридолькового некроза печени у мальчика шести месяцев с несиндромальной билиарной гипоплазией (ГИ №1367-69). Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение микроскопа х400.

Слабо выраженные внутридольковые фокальные некрозы имели место только у одного пациента (8,3%), а у большинства больных детей (58,4%) умеренные очаги внутридольковых фокальных некрозов (по шкале Ытк - 5-10 очагов на 10 полей зрения). У четырех больных (33,3%) определялись перипортальные некрозы легкой степени. Умеренные перипортальные ступенчатые некрозы, захватывающие большинство портальных трактов и/или перисептальных участков имелись также у четырех пациентов (33,3%).

Воспалительная инфильтрация портальных трактов и фиброзных септ имелась у девяти детей (75%). Причем у шести пациентов (50%) инфильтрация была легкой степени и не во всех портальных трактах. У трех детей (25%) воспалительная инфильтрация была умеренной степени, занимающей большинство портальных трактов и фиброзные септы. В основном воспалительный инфильтрат представлен мононуклеарами. В одном наблюдении инфильтрат состоял из мононуклеаров, с примесью нейтрофильных лейкоцитов. Суммарная оценка воспалительно-некротических изменений составила 5,1±0,66 балла. В данной группе пациентов выраженный полиморфизм гепатоцитов с большим количеством гигантских многоядерных гепатоцитов встретился у шести пациентов (50%).

Таким образом, при несиндромальной форме билиарной гипоплазии в большем количестве наблюдений развивается пролиферация желчных протоков, в меньшем - дуктопения. У подавляющего большинства пациентов прогрессирует фиброз и развивается цирроз печени на первом году жизни.

Сравнительная патоморфологическая характеристика печени пациентов с синдромальной и несиндромальной формой билиарной гипоплазии

Статистически значимых различий при описании макроскпической структуры печени мы не выявили.

Анализируя микроскопическую картину у пациентов с синдромальной и несиндромальной формой билиарной гипоплазии, мы выявили статистически значимые различия в отношении дуктопении. Так достоверно чаще данный патоморфологический признак встречается у пациентов с синдромальной билиарной гипоплазий (п=4), чем у пациентов с несиндромальной формой заболевания (п=9) (р=0,024).

Статистически значимых различий в отношении пролиферации желчных протоков не было выявлено.

В группе пациентов с несиндромальной билиарной гипоплазией достоверно чаще выявлялись патоморфологические признаки нарушения развития протоковой пластины (р=0,03), чем в группе с синдромальной формой заболевания.

При сравнении степени холестаза в группах синдромальной и несиндромальной билиарной гипоплазии статистически значимых различий не получено. При обеих формах билиарной гипоплазии был выявлен умеренный интрацеллюлярный холестаз, накопление желчи в желчных капиллярах, в желчных протоках портальных трактов и фиброзных септ.

Достоверных различий в частоте формирования перипортальных и внутридольковых фокальных некрозов у пациентов с синдромальной и несиндромальной формой заболевания мы не выявили. Однако в группе пациентов с несидромальной билиарной гипоплазией некротические изменения как в перипортальных зонах, так и в дольках печени были более выраженными. Достоверные различия в частоте встречаемости воспалительных инфильтратов у пациентов обеих групп отсутствуют, но ее интенсивность была больше у пациентов с несиндромальной билиарной гипоплазией. В связи с этим при суммарной оценке выраженности гистологической активности печени у пациентов с билиарной гипоплазией установлено, что в группе детей с несиндромальной формой заболевания воспалительно-деструктивные изменения были достоверно более выраженными (5,1±0,66 балла), чем у пациентов с синдромальной формой заболевания (2,4±0,52 балла) (р=0,008).

Цирроз печени чаще встречался у пациентов с несиндромальной формой заболевания, чем в группе детей с синдромальной билиарной гипоплазией (р=0,01). Гистологические признаки цирроза были выявлены у 11 пациентов (91,7%) с

несиндромальной билиарной гипоплазией, тогда как цирроз печени при синдромальной форме билиарной гипоплазии мы наблюдали только у троих больных (30%). При суммарной оценке выраженности фиброза/цирроза печени также были установлены достоверные различия (р=0,001). У пациентов с несиндромальной формой заболевания суммарная оценка составила 3,9±0,07 балла, тогда как у детей с синдромальной формой только 2,7±0,37 балла. Выраженный полиморфизм гепатоцитов с появлением большого количества гигантских многоядерных гепатоцитов достоверно чаще встречался у пациентов с несиндромальной билиарной гипоплазией (п=6), чем у больных с синдромальной формой заболевания (п=1) (р=0,04).

При синдромальной форме билиарной гипоплазии, в отличие от несиндромальной формы, реже и в более позднем возрасте развивается цирроз печени. В связи с этим при несиндромальной форме билиарной гипоплазии необходимость в трансплантации печени возникает на первом году жизни, а при синдромальной форме - в более поздние сроки.

Сравнительная патоморфологическая характеристика билиарной атрезии и билиарной гипоплазии

Среди пациентов с билиарной атрезией дуктопения не была выявлена ни в одном наблюдении, а у пациентов с билиарной гипоплазией данный патоморфологический признак имелся у 90% детей с синдромальной (р=0,001), и у 33,3% больных с несиндромальной формой заболевания (р=0,023).

Пролиферированные желчные протоки имелись в обеих исследуемых группах, однако данный признак достоверно чаще встречался при билиарной атрезии, чем у пациентов с синдромальной (р=0,001) или несиндромальной билиарной гипоплазией (р=0,03).

Были обнаружены существенные различия в структуре пролиферированных желчных протоков у пациентов в исследуемых группах. Так, у 11 пациентов с билиарной атрезией имелся фиброз стенки желчных протоков с исчезновением эпителиальной выстилки. Подобные признаки встречались только у одного пациента с синдромальной билиарной гипоплазией (р=0,02) и у двух больных с несиндромальной формой билиарной гипоплазии (р=0,04). Достоверных различий в частоте выявления желчных протоков с дистрофическими изменениями и отеком холангиоцитов в сравниваемых группах не обнаружено.

Деструктивные изменения стенки желчных протоков и выход желчи в окружающее пространство с формированием «желчных озер» имелись у семи пациентов с билиарной атрезией (33,3%) и отсутствовали у больных детей с синдромальной (р=0,04) и несиндромальной формой билиарной гипоплазии

(р=0,02).

При описании патоморфологических признаков нарушения развития протоковой пластины у детей с билиарной атрезией и билиарной гипоплазией было выявлено достоверно более частое формирование данных изменений у пациентов с несиндромальной билиарной гипоплазией (р=0,01). При сравнении билиарной атрезии и синдромальной билиарной гипоплазии достоверных различий в частоте этих признаков не выявлено.

Перисинусоидальное разрастание соединительной ткани реже формируется у больных с билиарной атрезией, чем у пациентов с несиндромальной билиарной гипоплазией (р=0,007). Частота перисинусоидального фиброза при сравнении групп пациентов с билиарной атрезией и синдромальной билиарной гипоплазией не различалась.

При сравнении суммарной гистологической активности воспалительно-деструктивных изменений выявлено, что у пациентов с билиарной атрезией менее выражены воспалительно-деструктивные изменения в паренхиме печени (р=0,034) по сравнению с несиндромальной формой билиарной гипоплазии. Однако различий в частоте выявления отдельных признаков, таких как перипортальные или внутридольковые некрозы, воспалительная инфильтрация не получено. Статистически значимых различий не получено при сравнении активности воспалительно-деструктивных изменений у больных с билиарной атрезией и синдромальной формой билиарной гипоплазии.

Формирование цирроза печени достоверно более часто происходит у пациентов с билиарной атрезией по сравнению с пациентами страдающими синдромальной формой билиарной гипоплазии (р=0,002). Напротив, у пациентов с синдромальной билиарной гипоплазией чаще отмечаются признаки фиброза печени Р-1 (р=0,03) и ¥-2 (р=0,03).

Достоверных различий в частоте возникновения цирроза печени у пациентов с билиарной атрезией и несиндромальной билиарной гипоплазией не получено, и цирроз печени почти в равной степени встречался у пациентов обеих сравниваемых групп.

При проведении дифференциальной диагностики билиарной атрезии и-билиарной гипоплазии мы выделяли критерии, которые по результатам проведенного исследования встречаются достоверно чаще (|), или достоверно реже ([); критерии, которые отсутствуют в одной из исследуемых групп (-), и критерии которые в большей или меньшей степени встречаются в обеих группах, но различия не значимы (р>0,05) (+/-).

Нами были определены основные и дополнительные патоморфологические дифференциально-диагностические критерии билиарной атрезии и билиарной

гипоплазии (таблица).

Таблица. Патоморфологические дифференциально-диагностические критерии билиарной атрезии » билиарной гипоплазии.__г__

Синдромаль Несиндрома

ная форма льная форма Билиарная

Признак биларной гипоплазии биларной гипоплазии атрезия

Основные признаки

Дуктопения т Т -

Деструкция стенки желчных протоков и - - Т

формирование «желчных озер»

Дополнительные признаки

Пролиферация желчных протоков 1 1 т

Фиброз стенки желчных протоков 1 1 т

с исчезновением эпителиальной выстилки

Цирроз печени 1 +/- т

Пролиферация клеток желчного эпителия с +/- т 1

образованием «дуктулоподобных

структур»

Перисинусоидальный фиброз +/- т 1

Гистологическая активность по кЬак +/- Более 4-5 баллов Менее 4 баллов

.. К основным патоморфологическим критериям относятся следующие: деструкция стенки желчных протоков и формирование «желчных озер», а также дуктопения. При проведении сравнительного анализа билиарной атрезии и билиарной гипоплазии дуктопения не была выявлена ни в одном наблюдении при билиарной атрезии, в связи с этим, данный патоморфологический признак патогномоничен для билиарной гипоплазии.

Деструктивные изменения стенки желчных протоков, с разрывами и формированием «желчных озер» отсутствуют в группе детей с билиарной гипоплазией. В связи с этим данный патоморфологический признак является патогномоничным для билиарной атрезии.

Кроме основных дифференциально-диагностических критериев следует обращать внимание на дополнительные критерии, свойственных данному заболеванию.

Такие гистологические признаки как пролифериация клеток желчного эпителия, формирующе «дуктулоподобные структуры», перисинусоидальный фиброз, достоверно чаще встречаются при несиндромальной билиарной

23

ч

гипоплазии. Однако в редких случаях мы визуализировали эти признаки в печени пациентов с билиарной атрезией. В связи с этим для постановки диагноза необходим анализ гистологической активности в паренхиме печени. Установлено, что индекс гистологической активности достоверно более высокий у пациентов с билиарной гипоплазией, чем у пациентов с билиарной атрезией. Таким образом, сочетание пролиферации клеток желчного эпителия с формированием дуктулоподобных структур, наличие признаков перисинусоидального фиброза и гистологической активности более 4-5 баллов подтверждает диагноз билиарной гипоплазии.

При аналогичных морфологических изменениях и слабой гистологической активностью (менее 4 баллов по шкале ЬЬак) подтверждается диагноз билиарной атрезии.

Комплекс дополнительных признаков, таких как пролиферация желчных протоков с дистрофией холангиоцитов и отсутствие признаков нарушения развития протоковой пластины и перисинусоидального фиброза, достоверно чаще встречается у пациентов с билиарной атрезией.

На основании вышеизложенного разработан следующий алгоритм дифференциальной диагностики билиарной атрезии и билиарной гипоплазии:

Диагноз билиарной атрезии подтверждается при:

1) наличии в препарате печени пролиферированных желчных протоков с деструктивными их изменениями, разрывом стенок и формированием «желчных озер»;

2) пролиферации желчных протоков, наличии в препарате печени фиброза при отсутствии в препарате пролиферированных клеток желчного эпителия формирующих «дуктулоподобные структуры» (признаки нарушения развития протоковой пластины) и перисинусоидального фиброза.

3) пролиферации желчных протоков в сочетании с фиброзом печени Р-1 - Б-4, наличии в препарате печени пролиферированных клеток желчного эпителия формирующих «дуктулоподобные структуры», наличии перисинусоидального, фиброза или без него в сочетании с воспалительно-некротическими изменениями в печени менее 4 баллов по шкале ГвЬак.

Диагноз билиарной гипоплазии подтверждается при:

1) дуктопении;

2) пролиферации желчных протоков в сочетании с фиброзом печени Р-1 -Р-4, наличии в препарате печени пролиферированных клеток желчного эпителия формирующих «дуктулоподобные структуры», наличии перисинусоидального фиброза в сочетании с воспалительно-некротическими изменениями в печени более 4-5 баллов по шкале ^Ьак.

Результаты проведенного исследования печени, удаленной у детей при трансплантации, позволили выявить характерные патоморфологические признаки билиарной атрезии и билиарной гипоплазии и получить объективное подтверждение необратимости поражения печени при этих заболеваниях, что является обоснованием необходимости трансплантации. Кроме того, по результатам сравнительного патоморфологического анализа печени пациентов, перенесших и не перенесших операцию портоэнтеростомии по Каэа! доказано, что данная операция не предотвращает развитие цирроза печени у детей. Последнее обосновывает предпочтительность выполнения трансплантации печени, без предварительного проведения операции портоэнтеростомии по Казаь Выявленные патоморфологические дифференциально-диагностические критерии билиарной атрезии и билиарной гипоплазии являются основой для определения тактики лечения пациентов с билиарной гипоплазией.

ВЫВОДЫ

1. При терминальной стадии билиарной атрезии, в удаленной нативной печени у детей-реципиентов выявляются пролиферация желчных протоков, отек и дистрофические изменения холангиоцитов, склеротические изменения стенки желчных протоков с исчезновением эпителиальной выстилки, холестаз различной степени выраженности. Развитие цирроза печени имеет место у 94% пациентов, что является обоснованием необходимости трансплантации печени.

2. У пациентов с билиарной атрезией без предшествующей операции портоэнтеростомии по Кава! по сравнению с пациентами, которым до трансплантации печени была выполнена подобная операция, чаще развиваются отек и дистрофические изменения холангиоцитов (р=0,035), более выражены признаки воспалительного процесса в печени (р=0,024), но реже обнаруживаются склеротические изменения желчных протоков и утрата их эпителиальной выстилки (р=0,01).

3. Операция портоэнтеростомии по Кава! не предотвращает развитие склероза внутрипеченочных желчных протоков, фиброза, а затем и цирроза печени. Частота развития цирроза печени не различается у пациентов с билиарной атрезией, не перенесших и перенесших операцию (90,5% и 96,4% соответственно, р=0,8), что является обоснованием предпочтительности выполнения трансплантации печени без предварительного проведения операции портоэнтеростомии по Казак

4. При синдромальной форме билиарной гипоплазии, в отличие от несиндромальной формы, чаще развивается дуктопения (р=0,024), менее выражены воспалительно-деструктивные изменения (р=0,008) и реже выявляется

пролиферация гипоплазированных желчных протоков (р=0,03), а также реже (р=0,01) и в более позднем возрасте (р=0,03) развивается цирроз печени. Необходимость в трансплантации печени при несиндромальной форме билиарной гипоплазии возникает на первом году жизни, а при синдромальной форме - в более поздние сроки.

5. При билиарной атрезии, в отличие от синдромальной и несиндромальной форм билиарной гипоплазии, чаще обнаруживаются пролиферированные желчные протоки (р=0,001 и р=0,03 соответственно), фиброз стенки желчных протоков с утратой их эпителиальной выстилки (р=0,02 и р=0,04 соответственно), формирование «желчных озер» (р=0,04 и р=0,02 соответственно) и не выявляется дуктопения (р=0,001 и р=0,023 соответственно). При билиарной атрезии, в отличие от несиндромальной билиарной гипоплазии, менее выражены воспалительно-некротические изменения (р=0,034), перисинусоидальный фиброз (р=0,007) и патоморфологические признаки нарушения развития протоковой пластины (р=0,01).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При затруднении в постановке диагноза билиарной атрезии или билиарной гипоплазии рекомендуется в дотрансплантационном периоде выполнять биопсию печени для точной морфологической дифференциации этих заболеваний, так как при последней отсутствуют показания к операции портоэнтеростомии по Кава1 и позволит избежать неоправданного оперативного вмешательства.

2. При проведении дифференциальной диагностики билиарной атрезии и билиарной гипоплазии основными дифференциальными признаками является наличие деструктивно-измененных желчных протоков с разрывом стенок и формированием «желчных озер» при билиарной атрезии; дуктопения при билиарной гипоплазии.

3. При отсутствии основных дифференциально-диагностических патоморфологических признаков и наличии в препарате печени пролиферированных клеток желчного эпителия, формирующих «дуктулоподобные структуры», особое внимание следует обращать на выраженность воспалительно-деструктивных изменений в печени: менее 4 баллов по шкале ЬЪак при билиарной атрезии и более 4-5 баллов по шкале 1яЬак при билиарной гипоплазии.

4. При несиндромальной форме билиарной гипоплазии связи с фульминантным развитием цирроза, необходимо проводить трансплантацию печени на первом году жизни.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Ирышкин O.E., Ильинский И.М., Цирульникова О.М., Готье C.B. Этиология, патогенез и морфология билиарной атрезии // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2012. - T. XIV. - №3. - С. 69-76.

2. Ирышкин O.E., Ильинский И.М., Цирульникова О.М., Готье C.B. Клинико-морфологическая диагностика гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2013. - T. XV. -№2. - С. 56-64.

3. Ирышкин O.E., Ильинский И.М., Цирульникова О.М. Гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2013. - T. XV. - №2. - С. 135-141.

4. Ирышкин O.E., Ильинский И.М., Цирульникова О.М., Готье C.B. Патоморфология билиарной атрезии у детей - реципиентов донорской печени // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2013. - T. XV. - №4. - С. 4754.

5. Ирышкин O.E., Ильинский И.М., Цирульникова О.М., Готье C.B. Патоморфология билиарной атрезии у детей-реципиентов донорской печени // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2014. - T. XVI, приложение -С. 117.

6. Ирышкин O.E., Ильинский И.М., Цирульникова О.М., Готье C.B. Патоморфологические особенности синдромальной и несиндромальной билиарной гипоплазии у детей - реципиентов донорской печени // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2014. - T. XVI, приложение - С. 118.

Подписано в печать: 17.10.2014 Тираж: 100 экз. Заказ № 1269 Отпечатано в типографии «Реглет» . Москва, Ленинградский проспект д.74 (495)790-47-77 www.reglet.ru