Синдром гиперстимуляции яичников в программе экстракорпорального оплодотворения (прогнозирование, профилактика)

Сафронова, Елена Валентиновна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Синдром гиперстимуляции яичников в программе экстракорпорального оплодотворения (прогнозирование, профилактика)

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Сафронова, Елена Валентиновна Ростов-на-Дону 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Синдром гиперстимуляции яичников в программе экстракорпорального оплодотворения (прогнозирование, профилактика)

На правах рукописи

САФРОНОВА ЕЛЕНА ВАЛЕНТИНОВНА

003453909

СИНДРОМ ГИПЕРСТИМУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ В ПРОГРАММЕ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ (ПРОГНОЗИРОВАНИЕ, ПРОФИЛАКТИКА)

14.00.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

? 1 <::з

Ростов-на-Дону -2008

003453909

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский военно-медицинский институт» Министерство обороны Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Кудрявцева Людмила Ивановна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Сагамонова Каринэ Юрьевна доктор медицинских наук, профессор Цаллагова Лариса Владимировна

Ведущая организация: Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии

Защита состоится «18» декабря 2008 года в 11-30 на заседании диссертационного совета Д 208.082.05 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022 г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «_»_200_года.

Ученый секретарь

диссертационного совета, доцент

Шовкун В. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Проблема бесплодия является одной из самых актуальных и приоритетных в современной медицине, учитывая неблагоприятные демографические показатели народонаселения. Подсчитано, что ежегодно появляется около 2 млн. новых бесплодных супружеских пар и число их растет (Кузьмичев Л.Н., Леонов Б.В., 2006).

Отмечается рост заболеваний, передающихся половым путем (ЗППП), которые приводят к окклюзии маточных труб и спаечному процессу в малом тазу у женщин, инфекции придаточных половых желез и обструкгивной азооспермии у мужчин.

Все чаще приходится прибегать к лечению бесплодия с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (экстракорпоральное оплодотворение, интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида в яйцеклетку), которые несут в себе определенный риск для здоровья.

Добиваясь одновременного созревания нескольких фолликулов, врачи-репродуктологи сознательно выходят за рамки физиологических параметров, что способствует развитию синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), который является одним из осложнений контролируемой овариальной гиперстимуляции в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

СГЯ - это ятрогепное состояние, в основе которого лежат нейрофизиологические реакции яичников в ответ на введение экзогенных стимуляторов овуляции.

Частота встречаемости синдрома гиперстимуляции яичников различной степени тяжести по данным литературы составляет до 22% на стимуляцию овуляции (A1-Shawaf Т. и а1. 2002 г.; Мапвоиг Я. е1 а1„ 2005 г).

В патогенезе синдрома гиперстимуляции яичников остается много нерешенных проблем, продолжаются поиски оптимальных методов его профилактики и лечения.

Нечеткость прогностических критериев риска развития СГЯ, недифференцированный подход к их оценке, отсутствие методов значительно снижающих риск развития СГЯ, с одновременным сохранением эффективности лечения в конечном итоге ухудшают результаты и безопасность широко используемых в настоящее время методов лечения бесплодия.

В программах профилактики синдрома гиперстимуляции остается много неясного. В литературе не предложено единого комплекса профилактических мер для предотвращения СГЯ, не найдено универсальных схем стимуляции суперовуляции.

Целью исследования

Повышение эффективности программы экстракорпорального оплодотворения на основании прогнозирования и дифференцированного подхода к профилактике синдрома гиперстимуляции яичников.

Задачи исследования

1. Провести ретроспективное клинико-статистическое исследование индивидуальных карт пациенток с определением факторов риска развития синдрома гиперстимуляции яичников.

гонадотрогаша (ЧМГ) (Меногона, Менопура) и рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (р-ФСГ) (Пурегона).

3. Определить прогностические критерии развития СГЯ в процессе стимуляции суперовуляции.

4. Оценить эффективность различных методов профилактики синдрома гиперстимуляции яичников в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

5. Предложить тактику ведения пациенток с повышенным риском развития синдрома гиперстимуляции яичников.

Научная новизна работы

В работе впервые достоверно определена и научно обоснована значимость прогностических критериев развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) в программах экстракорпорального оплодотворения. Дана оценка эффективности различных методов профилактики СГЯ. Разработана тактика ведения пациенток с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников.

Практическая значимость

Определение факторов риска развития СГЯ позволит проводить дифференцированный подход к проведению стимуляции суперовуляции.

Оценка эффективности различных схем стимуляции овуляции показала, что при высоком риске развития СГЯ наиболее эффективным является использование препаратов р-ФСГ (Пурегон).

Определена роль ультразвукового, гормонального монигорингов, определения СА-125 для риска развития синдрома гиперстимуляции, как наиболее значимых прогностических критериев.

Предложенный алгоритм ведения пациенток с риском СГЯ включает проведение адекватной и своевременной его профилактики.

Результаты исследования могут быть включены в учебные программы и учебные планы высших учебных медицинских заведений по дисциплине: «акушерство и гинекология» как на этапе додипломной подготовки, так и послевузовского дополнительного образования.

Внедрение результатов исследования

Материалы исследований и вытекающие из них рекомендации по вопросам профилактики СГЯ внедрены в работу медицинской компании ИДК и клиники репродуктивного здоровья ЭКО г. Самары. Кроме того, результаты исследования используются в учебном процессе на занятиях с клиническими ординаторами, интернами, врачами базовых учреждений, а также при чтении лекций врачам-интернам Самарского военно-медицинского института и студентам на кафедрах акушерства и гинекологии лечебного и педиатрического факультетов ГОУ ВПО «Сам ГМУ».

Апробация работы и публикации

Материалы диссертации доложены на XIV, XV конгрессе Российской ассоциации репродукции человека (Чебоксары 2006, Ростов-на-Дону 2007 гг.), на II и 1П Международном конгрессе по актуальным вопросам вспомогательных репродуктивных технологий (Москва 2006, 2007 гг.), на VII и VIII форуме «Мать и дитя» (Москва 2006, 2007 гг.), на XXXVIII и XXXIX итоговой научно практической конференции СамВМИ (Самара 2006,2007 гг.)

По материалам диссертации опубликовано - 8 научных работ в областных и региональных журналах, из них в журналах, рецензируемых ВАКом РФ - 1, оформлено 4 рационализаторских предложения.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 154 станицах машинописного текста, содержит 21 рисунок и 37 таблиц.

Положения, выносимые на защиту:

1. На этапе подготовки к программе ЭКО на основании ретроспективного клинико-статистического исследования выявлены факторы риска развития СГЯ: молодой возраст (менее 35 лет) (ОР=4,7), низкий индекс массы тела менее 25 кг/см2 (ОР=3,7), патология менструальной функции (ОР=3,4), синдром поликистозных яичников (ОР=5,1), воспалительные заболевания гениталий (ОР=3,1), высокий индекс заболеваемости в детском и юношеском возрасте (ОР=3,4).

2. Проведенный сравнительный анализ исходного гормонального статуса у пациенток исследуемых групп показал прямую корреляционную зависимость между исходным уровнем ЛГ (г=0,92), эстрадиола (г=0,87), гиперандрогенией (г=0,81) и обратную (г=-0,93) между уровнем ФСГ и риском развития СГЯ.

3. Критериями прогнозирования СГЯ на этапе стимуляции суперовуляции являются показатели ультразвукового и гормонального мониторинга: более 10 растущих фолликулов в каждом яичнике, а также высокий уровень эстрадиола в плазме крови на 6, 8 и 10 дни стимуляции суперовуляции (более 10000 пмоль\л).

4. Препаратом выбора для стимуляции суперовуляции рекомендован рФСГ (Пурегон). Особенностями фолликулогенеза при его использовании является меньшее количество растущих фолликулов, уровень эстрадиола статистически значимо ниже, а параметры фолликулогенеза приближаются к показателям естественного цикла.

5. Сравнительная характеристика основных методов профилактики СГЯ показала, что наиболее эффективным из них является комплексная программа, включающая выбор оптимальной схемы стимуляции, coasting, полная аспирация фолликулов, позволившая снизить развитие СГЯ с 19,1% в 2002 г. до 9,8% в 2006 г.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

На первом этапе для выявления анамнестических и клинических факторов, на фоне которых высока вероятность развития синдрома гиперстимуляции яичников, была проведена ретроспективная оценка амбулаторных карт и протоколов 240 пациенток с бесплодием, которым проведено лечение в Медицинской компании ИДК (МК ИДК) г. Самары методом экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) за период с января 2002 по декабрь 2006 г. Отбор пациенток проводился по следующим критериям:

1. Наличие бесплодия

2. Возраст не более 40лет

3. Наличие показаний к лечению методом ЭКО

4. Отсутствие противопоказаний к стимуляции овуляции

5. Отсутствие противопоказаний к вынашиванию беременности

6. Отсутствие острых и хронических воспалительных эхстрагенитальных заболеваний

7. Отсутствие хронической генитальной инфекции.

Показаниями для ЭКО были абсолютное трубное бесплодие п=51, трубно-перитонеальный фактор (п=43), мужской фактор (40), эндометриоз (п=27), ановуляция (п=20), бесплодие неясного генеза (п=7), сочетание факторов (п=53).

Основную исследуемую группу составили 78 пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников различной степени тяжести, из них 46 (58,9%) - легкой степени, 24 (30,8%) - средней, 8 (10,3%) - тяжелой (классификация предложена J. Shenker, 1995 г).

Сравнительную группу составили 162 пациентки без клинических признаков синдрома гиперстимуляции яичников.

Изучены анамнестические данные, включавшие: особенности преморбидного фона, перенесенные и сопутствующие гинекологические и экстр агенитальные заболевания, перенесенные оперативные вмешательства.

Перед проведением программы лечения все пациентки были обследованы по утвержденному стандарту (2002 г.), данные представлены в табл. 1: общеклиническое обследование, включающее изучение данных анамнеза, особенностей становления менструальной функции (возраст менархе, регулярность менструаций, их характер, длительность, обильность, болезненность и др.), репродуктивной функции (наличие или отсутствие беременностей в анамнезе, их количество, течение, исход, роды, наличие и состояние здоровья детей), общий и гинекологический осмотр. Обращали внимание на тип телосложения, характер распределим подкожно-жировой клетчатки, наличие клинических проявлений гиперандрогении (стрии, угревая сыпь, себорея, алопеция и гирсутизм). Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле: ИМТ = масса тела/рост2 (кг/м2). Степень оволосения определяли по шкале Ферримана-Голвея.

Кроме общеклинического, в работе использованы следующие специальные инструментальные методы обследования: ультразвуковое исследование (УЗИ), простая и расширенная кольпоскопия, гистероскопия, лапароскопия, определение концентрации онкомаркера - СА-125.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза выполнялось всем пациенткам на аппарате Toshiba SSA-380 при вагинальном сканировании с частотой 5-7 Мгц. Целью проведения ультразвукового исследования было выявление или исключение патологии, которая имеет влияние на фертильность, а именно - миома матки и аденомиоз, объемные образования в области придатков матки (кисты яичников, гидросальпинкс и др.), определение овариального резерва яичников. Для исключения противопоказаний к стимуляции суперовуляции УЗИ проводилось пациенткам в середине лютеиновой фазы перед проведением десенситизации (медикаментозной угнетении функции гипофиза).

Таблица 1

Основные н дополнительные методы обследования пациенток

Методы обследования Всего сСГЯ без СГЯ

Влагалищное бимануальное исследование 240 78 162

Трансвагинальная эхография органов малого таза 240 78 162

Трансвагинальная эхография брюшной и [рудной полостей 78 78 -

Исследование на иитт 240 78 162

Мазок с шейки матки и цервикального канала на опкоцитологию 240 78 162

Простая и расширенная кольпоскопия 240 78 162

Исследование крови на RW, ВИЧ. гепатиты В,С 240 78 162

Исследование крови на краснуху IgG 240 78 162

Гормональный профиль (пролактин, ЛГ, ФСГ, ДЭА-С, тестостерон, кортизол, СТГ, ТТГ, 17-ОП, эстрадиол) 240 78 162

СА-125 240 78 162

Общий анализ крови 240 78 162

Биохимический анализ крови (общий белок, гематокрит, альбумины, билирубин, мочевина, фибриноген, цротромбиновый индекс, индекс MHO, активность протромбина по Квику, АЧТВ, тромбиновое время, Д-димеры) 240 78 162

Гистероскопия 240 78 162

Аспирациониая биопсия эндометрия 60 24 36

Метросальпингография 62 21 41

Лапароскопия 76 27 49

Заключение терапевта о состоянии здоровья, отсутствии противопоказаний к вынашиванию беременности 240 78 162

УЗИ молочных желез 240 78 162

Ультразвуковыми критериями возможности стимуляции суперовуляции являлись: отсутствие объемных образований в проекции матки и придатков, отсутствие внутриматочной патология.

В процессе стимуляции суперовуляции проводился динамический ультразвуковой мониторинг характера роста и развития фолликулов, состояния эндометрия на 6, 8, 10 дни стимуляции.

Всем пациенткам при появлении симптомов гиперстимуляции яичников в процессе стимуляции и после завершения программы ЭКО проводили УЗИ органов брюшной и грудной полостей для оценки состояния яичников и наличия секвестрации жидкости.

Диагностическая гистероскопия выполнялась по общепринятой методике (Адамяи Л.В., Белоглазова С.Е., 1997) с помощью жесткой оптической трубки диаметром 2,7 мм с углом 30 град, по отношению к механической оси производства фирмы Olimpus.

Лапароскопия выполнялась по стандартной методике (Кулаков В.И. и соавт., 1997) под эндотрахеальным наркозом при положении пациентки в дорсо-литотомической позиции.

Иммуноферментный тест на CA-125 проводился на оборудовании швейцарской фирмы «Hoffman La Roch» на основе моноклональиых антител двойной специфичности (МКАТ) к разным гистотипам этого антигена.

Стимуляция суперовуляции проводилась по длинному протоколу.

В зависимости от выбранного препарата для стимуляции суперовуляции пациентки были разделены на 2 группы. I группа составила 120 пациенток (50%), которым стимуляция суперовуляции проводилась препаратами ЧМГ (Меногон, Менопур «Ferring», Германия). Во II группе у 120 пациенток (50%) был применен препарат рекомбинантного ФСГ (Пурегон «Organon», Голландия).

Анализ эффективности (мониторирование) схем индукции суперовуляции проводили на основании следующих показателей: начальная (стартовая) доза стимулирующего препарата (индуктора), общая (курсовая) доза, число растущих, а также число и размер доминантных преовуляторных фолликулов в каждом яичнике, объем яичника на 10 день индуцированного цикла, уровень эсградиола в плазме крови на б, 8 и 10 дни стимуляции, толщина эндометрия в день введения триггера (препарат, инициирующий преовуляторный пик ЛГ).

Для получения преовуляторных ооцитов через 34 часа от момента введения триггера ( 10000 ЕД ХГЧ) проводилась трансвагинальная пункция фолликулов. Пункция проводилась в амбулаторных условиях без анестезии или с внутривенным наркозом по желанию пациентки под контролем ультразвука. На экране монитора ультразвукового аппарата пунктирная линия определяла направление иглы во время пункции яичников. Специальная игла с помощью прицела одевалась на влагалищный датчик с частотой 5-7 Мгц и фиксировалась.

В процессе пункции фолликулярная жидкость под давлением 150-160 мм рт. ст. с помощью вакуумного отсоса собиралась в стерильные пробирки. Аспират передавался эмбриологам для исследования, идентификации ооцитов и последующего оплодотворения их in vitro.

Полученные во время пункции преовуляторные ооциты культивировались в определенных условиях в термостатах в специальной стерильной питательной среде Flushing (FertiPro, Бельгия) или IVF (MediCult, Дания).

Сперма мужа обрабатывалась в градиенте плотности Sil-Select (FertiPro, Бельгия) и откручивалась в центрифуге 3000 об/мин в течение 20 мин, затем обработка проводилась в среде Sperm Preparation Medium (MediCult, Дания) и откручивалась в центрифуге 3000 об/мин в течение 10 минут 2 раза.

Через 3-4 часа после получения ооцитов проводилось оплодотворение in vitro.

ЭКО проводилось в среде IVF (MediCult, Дания), культивирование эмбрионов в средах ISM1, ISM2 (MediCult, Дания).

Перед переносом эмбрионов в полость матки проводилась оценка качества эмбрионов на основании количества бластомеров, соответствия развития эмбрионов дню культивирования in vitro, наличия или отсутствия признаков фрагментации цитоплазмы.

На 3 или на 5 сутки производился перенос эмбрионов в полость матки пациентки.

Перенос эмбрионов осуществлялся согласно общепринятой методике с помощью стерильного катетера, в который под микроскопом помещались эмбрионы.

Поддержка поспрансферного периода проводилась препаратами прогестерона (утрожестан , дюфастон) в дозе 600 мг в сутки до теста на беременность, при наступлении беременности доза снижалась по схеме под контролем гормонального исследования до 200 мг в сутки к 12 неделям беременности.

С целью ранней диагностики беременности всем пациенткам через 14 дней после переноса эмбрионов проводили забор крови для определения сывороточной концентрации ß-субъединицы ХГЧ. Тест на беременность считали положительным при уровне ß-ХГЧ более 20 МЕ/л («биохимическая» беременность). УЗ-диагностику клинической беременности проводили через 21 день после переноса эмбрионов, когда в толще эндометрия определяли плодное яйцо, представляющее собой гипоэхогенное округлое образование, окруженное тонким гиперэхогенным ободком.

Следующим важным этапом работы был анализ эффективности различных методов профилактики синдрома гиперстимуляции яичников. В зависимости от применяемых методов профилактики пациентки были разделены на 3 группы:

I. Полная аспирация всех фолликулов (п=57).

II. Отмена введения индуктора (Coasting) (п=57).

III. Комплекс мер: coasting + полная аспирация всех фолликулов + в/в введение 500 мл 6 % р-ра гидроксиэтилкрахмала (Стабизол. Berlin-Chemie ) в день пункции (п=58).

Для оценки влияния длительности coasting на результативность программы ЭКО, пациенты группы с изолированным coasting (п=57) были сформированы в подгруппы.

IIA. Длительность coasting 1 день (п=19).

IIB. Длительность coasting 2 дня (п=19). ПС. Длительность coasting 3 дня (п=19).

Для выделения «групп повышенного риска» по развитию синдрома гиперстимуляции яичников была проведена оценка значимости факторов риска с помощью определения показателя относительного риска и границ его возможных колебаний - ОР (Ci), который характеризует связь между воздействием и патологией. Чем больше величина относительного риска, тем важнее этиологическая или патогенетическая роль рассматриваемого влияния в возникновении патологии. Величина относительного риска считалась достоверной, если нижняя граница превышала единицу.

Достоверность различий определяли путем сравнения средних величин и относительных показателей в группах с применением критерия Student (t). Для анализа зависимостей между количественными показателями использовали корреляционный анализ Pearson fo), между количественными и порядковыми показателями метод ранговой корреляции Spearman (ri) Выборочные параметры, приводимые далее в таблицах, имеют следующие обозначения: М -среднее, п - объем анализируемой подгруппы, Р - полученный уровень значимости Критическим значение уровня значимости принималось равным 5% (Р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для определения факторов риска развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) в программе ЭКО, были оценены медико-социальные показатели в сравниваемых группах.

Возраст обследуемых женщин в группах колебался от 22 до 38 лет, в среднем составил 31,4±2,1 лет, из них в основной группе 25,8 ±0,14 и 33,9 ±0,16 в контрольной группе. Таким образом, более молодой возраст женщин от 20 до 30 лет паблюдапся в основной группе - 56 (71,8%), против контрольной - 20 (12,3%)(р>0,05).

Изучение менструальной функции показало, что у пациенток с СГЯ патология менструальной функции отмечена у 62 (77,5 ±34,2%) женщин, в контрольной группе таких нарушений было в 3 раза меньше - у 44 (22,0± 5,5%) пациенток (р<0,05). При этом наиболее частой формой нарушения менструального цикла в основной группе были обильные и болезненные менструации, которые встретились у 58 (72,5 ±26,5%) женщин, что косвенно указывает на более выраженные нейроэндокринные нарушения, на фоне которых возможно возникновения СГЯ.

Из перенесенных гинекологических заболеваний в основной группе по сравнению с контрольной наиболее часто встречались наружный генигальный эндометриоз (НГЭ) II-IV степени (ASRM, 2001) - у 21 (26,9±5,7%) против 37 (22,8±4,9%), гиперпластические процессы эндометрия - у 19 (24,3 ±4,8%) против 30 (18,5 ±3,7%), хронические воспалительные процессы органов малого таза - у 11 (14,1 ±3,2%) против 8 (4,9±0,2%). СПКЯ имели в анамнезе 39 (13,9 ± 4,3%) пациенток с синдромом СГЯ, в группе контроля таких женщин не было.

Оперативные вмешательства на органах брюшной полости и малого таза в прошлом перенесли 47 (58,8 ± 5,2% ) женщин в основной и 68 (42,5 ± 2,3%) женщин в контрольной группе (р < 0,05).

Суммируя все вышеизложенное, необходимо отметить, что на каждую женщину основной группы приходилось по 2,4 ±0,2 гинекологических заболевания, в контрольной группе - 1,6 ±0,1 (р<0,05).

Женщины основной группы перенесли 124 соматических заболевания, пациентки в контрольной группе - 85. Отмечена высокая частота детских инфекций у обследованных женщин в анамнезе: скарлатина, паротит, грипп, корь и др., составившие 29,6 ± 13,4% в основной и 22,5±11,4% в контрольной группе. На втором месте по распространенности диффузная и очаговая мастопатия - у 20,4± 14,5% в основной против 10,0± 6,4% в контрольной группе. У значительного числа обследованных в основной группе имелись хронические заболевания миндалин - 12,9 ± 7,5%, в контрольной группе - значительно реже - 5,0± 2,4%.

Исследования показали, что индекс здоровья обследуемых женщин с СГЯ достаточно низок. Перенесенные воспалительные, гинекологические, эндокринные, экстрагенитальные заболевания изменяют эндокринную и иммунную системы организма, что проявляется нарушением компенсаторных функций и реакции организма на стимуляцию гормональными препаратами.

Анализируя возрастные параметры пациенток, нами выявлено, что синдром гиперстимуляции яичников чаще развивается у молодых пациенток, возраст которых не превышает 35 лет (1,8%) (ОРа =2,8 —>3,4). Соответственно, чем моложе возраст пациентки, тем выше риск развития СГЯ.

Наряду с возрастом, важное прогностическое значение имеет масса тела пациенток. Как показали проведенные наши исследования, риск развития СГЯ выше у пациенток с низкой массой тела и астеничным телосложением (ОРс1=4,2).

Нарушение менструальной функции, согласно нашим данным, является предрасполагающим фактором в возникновении синдрома гиперстимуляции яичников (ОРа= 5,7).

Раннее начало половой жизни (до 17 лет) - фактор, увеличивающий риск развития синдрома гиперстимуляции яичников [ОРс1=1,0 (1,2—>2,6)].

Высокий риск имеют пациентки с синдромом поликистозных яичников. Все 39 пациенток с СПКЯ вошли в основную группу. В контрольной группе пациенток с СПКЯ не было.

Операции на яичниках снижают риск развития СГЯ за счет снижения овариального резерва н снижения ответной реакции на введение экзогенных стимулирующих препаратов ОР=0,7 (0,6—>1,0). В основной группе оперативных вмешательств на яичниках не было.

Таким образом, по этиологической значимости (по величине относительного риска) на этапе подготовки к программе ЭКО нами выявлены факторы риска развития СГЯ: молодой возраст (менее 35 лет) (ОР=4,7), низкий индекс массы тела менее 25 кг/см2 (ОР=3,7), патология менструальной функции (ОР=3,4), СПКЯ (ОР=5,1), высокая частота предшествующих воспалительных заболеваний гениталий (ОР=3,1), высокий индекс заболеваемости в детском и юношеском возрасте (ОР=3,4).

Прежде чем приступить к выполнению программы ЭКО, мы проводили комплексное обследование супружеской пары и подготовку пациентки к данной процедуре, заключающейся в коррекции гормонального статуса, улучшения биоценоза влагалища, коррекции соматического здоровья. При выявлении фолликулярных кист яичников проводилось лечение оральными контрацептивами (микрогинон) в течение 3 менструальных циклов. При наличии гидросальпинкса, миомы матки, эндометриоидных кист яичников, отсутствии эффекта от консервативной терапии кист яичников в плане подготовки к ЭКО у 36 (45 ±5,3%) пациенток основной и у 87 (54,4 ±5,9%) контрольной групп была проведена диагностическая и лечебная лапароскопия. Гистероскопия проводилась всем пациенткам. При выявлении патологии эндометрия проводилось раздельное диагностическое выскабливание матки.

Оценка гормонального статуса (пролактин, ЛГ, ФСГ, ДЭА-С, тестостерон, кортизол, СТГ, ТТГ, 17-ОП, эстрадиол) проводилась всем 240 пациенткам с бесплодием во время

подготовки к программе ЭКО для определения овариального резерва и прогнозирования ответа яичников на стимуляцию.

Нами получены достоверные различия по объему яичников, числу антральных фолликулов, уровнями эсградиола, ЛГ и ФСГ в сравниваемых группах. Исходный объем яичников достоверно выше в основной группе пациенток (18 ±2,0 см3) (р<0,05), по сравнению с контрольной (10,1 ± 0,8 см3). Число антральных фолликулов на 2 д.м.ц. также выше в основной группе и составило 19,1 ± 0,4, в контрольной группе 7,3 ± 0,4. Повышение уровня ЛГ отмечено у 29 (36,3±5,7%) пациенток основной группы и составил 21,2± 1,2 МЕ\л, в контроле уровень ЛГ не превышал показатели нормы 7,5 ± 0,5 МЕ\л. Уровень ФСГ, напротив, составил 6,6 ± 0,9 МЕ\л, против 5,4± 0,7 МЕ\л в основной группе. Исходная продукция эсградиола (789± 21,3 пмоль/л), а следовательно, активность гонад у пациенток с развившимся в дальнейшем СГЯ была выше, чем у пациенток контрольной группы (245 ± 17,1 пмоль/л), р< 0,05 (таб. 2).

Таблица 2

Показатели овариального резерва и исходного гормонального фона у пациенток _ исследуемых групп (М±п)__

Показатели овариального резерва Основная группа (п=78) Контрольная группа (п=162) Р

Объем правого яичника, см3 18,18±2,0 9,9 ±0,6 <0,05

Объем левого яичника, см3 18,3 ±1,9 10,5 ±0,9 <0,05

Число антральных фолликулов в правом яичнике 9,16±0,4 7,1 ±0,4 <0,05

Число антральных фолликулов в левом яичнике 9,4 ±0,4 7,64 ±0,5 <0,05

ЛГ, МЕ/л 14,2 ±2,2 7,5 ±0,5 <0,05

ФСГ, МЕ/л 5,4 ±0,7 6,6 ±0,9 <0,05

Показатели исходного гормонального фона

Е2, пмоль/л 789±21,3 245± 17,1 <0,05

Кортизол, нмоль/л 554± 13,5 234 ± 13,3 <0,05

Тестостерон, нмоль/л 3,7 ±1,6 2,1 ±0,5 <0,05

ДЭА-С, мкмоль/л 10989,7± 111,1 4235,2 ±97,1 <0,05

СТГ, мЕД/л 16,7 ±1,2 4,8 ±0,6 <0,05

Примечание: р - показатель достоверности различия основной и контрольной групп

Проведенные исследования показали прямую корреляционную зависимость между объемом яичников (г=0,89), числом антральных фолликулов(г=0,97), уровнем ЛГ (г=0,92), эстрадиола (г=0,87) и обратную между уровнем ФСГ (г=-0,93) и риском развития СГЯ.

Примечательно, что в 62,8+12,1% пациенток основной группы были выявлены повышенные уровни кортизола (в среднем 554± 13,5 нмоль\л), тестостерона (3,7 ± 1,6 нмоль\л) и

ДЭА-С (10989,7 ± 111,1 мкмсшЛл), что является следствием гиперфункции коры надпочечников (таб. 2).

Сочетание гиперандрогении (при синдроме поликистозных яичников) с несинхронным созреванием фолликулов в процессе индукции суперовуляции определяет предрасположенность этой группы пациенток к развитию СГЯ. Кроме того, у пациенток с поликистозными яичниками при стимуляции суперовуляции отмечается быстрый рост и увеличение кист яичников, что характерно для СГЯ и является одним из компонентов его патогенеза.

Обращает на себя внимание повышение уровня СТГ у 61,3 ±8,9% пациенток основной группы. В контрольной группе данный показатель не превышал нормативных значений (р< 0,05) (таб. 2).

Повышенный уровень СТГ у 49 (61,3 ±8,9%) пациенток с высоким риском и развившимся СГЯ можно объяснить, исходя из современных представлений о репродуктивной системе с повышенной стероидогенной активностью яичников.

Нами выявлена прямая корреляционна» зависимость между гиперфункцией коры надпочечников (г=0,81), повышением уровня СТГ (г=0,61) и риском развития СГЯ.

Следовательно, данные показатели должны рассматриваться как прогностические критерии риска развития СГЯ, требующие соответствующей коррекции перед выполнением программы ЭКО.

Коррекция повышенного уровня гормонов кортизола и ДЭА-С была проведена всем пациенткам основной и контрольной групп препаратом дексаметазон в индивидуально подобранной дозировке, в среднем 0,5 мг в сутки в течение всего периода лечения бесплодия до 8 недель беременности.

Для выявления взаимосвязи частоты развития СГЯ от применяемой схемы стимуляции суперовуляции проведен сравнительный анализ использования препаратов рФСГ (Пурегона) и ЧМГ (Меногона, Менопура) для стимуляции функции яичников.

Контролируемая овариальная гиперстимуляция проводилась по длинному протоколу с использованием агонистов ГРГ (Декапептил «Ferring», Германия, Диферелин «Beaufour-Ipsen») 0,1 мг ежедневно с середины лютеиновой фазы. Для стимуляции овуляции использовались препараты ЧМГ (Меногон, Менопур «Ferring», Германия) -1 группа (п=120) и рекомбинантного ФСГ (Пурегон «Organon», Голландия) - П группа (п=120). Начальная доза препарата подбиралась строго индивидуально, учитывая овариальный резерв, гормональный профиль, возраст, массу тела пациенток, используя данные ретроспективного аналитического исследования факторов риска. Средняя стартовая доза Пурегона была 213,9± 5,2 МЕ в день, Меногона 214,3 ± 10,0 МЕ в день.

При использовании ЧМГ синдром гиперстимуляции яичников развился у 67 (59,8±32,5%) пациенток из них - у 39 (34,8±20,3%) - легкой степени, у 21 (18,8±7,9%) пациенток - средней степени, у 7 (6,3 ± 4,1 %) - тяжелой.

Во II группе синдром гиперстимуляции яичников развился у 13 (10,2± 5,4%). Из них у 7 (5,5±3,5%) - легкой степени, у 4 (3,1 ± 1,2%) пациенток - средней степени, у 2 (1,6± 1,1%) -тяжелой.

Проведенный ультразвуковой мониторинг показал, что наиболее значимым прогностическим критерием риска развития СГЯ является число растущих фолликулов в каждом яичнике. В процессе стимуляции суперовуляции визуализируется множество развивающихся фолликулов различного размера (мелких - до 9 мм, средних - до 15 мм, крупных - 18-20 мм) в каждом яичнике.

Число фолликулов в день введения «овуляторной» дозы ХГЧ выше в основной группе (30 ±4,2 против 9± 1,8) и зависит от выбранного препарата для стимуляции суперовуляции. При применении препаратов ЧМГ число фолликулов составило - 35 ±4,3 в основной группе и 14±2,1 в контрольной, при использовании Пурегона - 25±4,2 в основной и 11±1,8 в контрольной) (табл. 3).

Таблица 3

Количество растущих фолликулов в зависимости от препарата и дця стимуляции __суперовуляции_

Количество фолликулов

6 день 8 день 10 день

ЧМГ ФСГ ЧМГ ФСГ ЧМГ ФСГ

Основная группа (п=78) 20±3,1 15±3,4 25±4,1 20± 3,6 35 ±4,3 25 ±4,2

Контрольная группа (п=162) 9±1,6 6- 1,2 10± 1,7 8±1,Э 14±2,1 11± 1,8

Р <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05

Примечание' р - показатель достоверности различия основной и контрольной групп

Особенностями фолликулогенеза при стимуляции суперовуляции препаратами рекомбинантного ФСГ (Пурегон) является меньшее количество растущих фолликулов (8± 1,4) против (30 ± 1,6), при одинаковой длительности введения индуктора требуется меньшая средняя курсовая доза (таб. 4).

Таблица 4

Особенности фолликулогенеза при использовании препаратов ЧМГ и ФСГ

Сравниваемые параметры Препарат ФСГ Препарат ЧМГ Р

6 день стимуляции 5± 1,2 8 ±1,4 <0,05

8 день стимуляции 7± 1,3 25± 1,5 <0,05

10 день стимуляции 8± 1,4 30±1,6 <0,05

Длительность введения ицдуктора (дни) 10,1±1,1 11,2± 1,2 <0,05

Средняя курсовая доза, МЕ 2125,5 ±107,1 2875,8±219,0 <0,05

Среднее количество полученных зрелых ооцитов 11,3±1,3 15,4±2,1 <0,05

Проведенные исследования показали прямую корреляционную зависимость риска развития СГЯ от количества растущих фолликулов (г1=0,6). Критичным является более 10 растущих фолликулов в каждом яичнике, независимо от выбранного препарата.

Таким образом, ультразвуковой мониторинг может быть одним из прогностических критериев развития СГЯ.

При динамическом гормональном мониторинге у всех пациенток в процессе стимуляции суперовуляции выявлен высокий уровень эстраднола в плазме крови вследствие активной интенсивности процесса фолликулогенеза (> 500,3 ± 6,8 пмоль/л на фолликул).

Следует отметить, что концентрация эстрадиола в крови в день введения «овуляторной» дозы ХГЧ выше у пациенток основной группы (19315± 910,6 пмоль/л) по сравнению с контрольной (7913 ±569,1 пмоль/л), (р<0,05) и зависит от выбранного препарата. Так, при использовании препаратов ЧМГ она составила (15125± 312,4 пмоль/л), при применении препаратов ФСГ- (8112± 213,5 пмоль/л) (рис. 1).

Рис 1. Зависимость уровня эстрадиола в плазме крови пациенток от дня стимуляции и используемого препарата

В процессе проведения стимуляции суперовуляции нами обнаружена прямая пропорциональная зависимость между количеством растущих фолликулов и уровнем эстрадиола в плазме крови, который играет основную роль в развитии синдрома гиперстимуляции яичников. При этом имееется зависимость уровня эстрадиола в плазме крови от количества и размеров лидирующих и развивающихся фолликулов.

Исследования показали, что по данным ультразвукового и гормонального мониторинга при использовании для стимуляции суперовуляции препаратов ЧМГ (Меногона) риск развития СГЯ в 2 раза выше (OPci=4,2 против OPci=l,8).

По всей видимости, интенсивность процесса фолликулогенеза, имевшая место уже на его первых этапах, еще более увеличивается по мере приближения к овуляции. Мы видим отражение процесса роста и развития фолликулов в нескольких пулах у пациенток с СГЯ, которое было отмечено в начале стимуляции суперовуляции.

Таким образом, для прогнозирования и проведения своевременной профилактики развития СГЯ, кроме ультразвукового мониторинга роста и созревания фолликулов, обязательным является гормональный мониторинг уровня эстрадиола в плазме крови. Критичным является уровень эстрадиола 10000 пмоль/л на любой день стимуляции.

В последние годы в литературе появились данные о повышении уровня CA-125 при стимуляции в программах ВРТ, однако эти сведения неоднозначны (W. Jager et al., 2004).

Нами проводился контроль уровня CA-125 в процессе стимуляции суперовуляции. Исследования показали, что в основной группе концентрация СА-125 уже в первые 10 дней стимуляции у 54,6 (70%) пациенток более чем в 2 раза превышала дискриминационные значения, составляя 95,0± 11,8 ЕД/мл. В то время как в контрольной группе концентрация CA- | 125 превысила дискриминационный уровень у 8 пациенток, что составило 4% и колебалась от | 35 до 43 ЕД/мл (рис. 2).

Рис 2. Зависимость уровня СА-125 в плазме крови пациенток от дня стимуляции

Нами выявлена высокая прямая корреляционная зависимость между уровнем СА-125 в плазме крови и риском развития СГЯ (г1=4,9).

Проведенные исследования позволили выделить 2 группы риска развития синдрома гиперстимуляции яичников перед началом реализации программы ЭКО, что позволило проводить своевременную его профилактику.

Низкий риск (п=б8):

> возраст <35 лет

> ИМТ< 25 кг/см3

> менее 10 растущих фолликулов в яичнике (на б день стимуляции по данным трансвагинальной эхографии).

> эстрадиол (в сыворотке крови на 6 -8 день стимуляции) до 8 тыс. пмоль/л

Высокий риск (п=172):

> возраст < 35 лет

> ИМТ< 25 кг/см3

> синдром поликистозных яичников

> мультикистозные яичники по данным трансвагинальной эхографии >• СГЯ в анамнезе

> более 20 растущих фолликулов (на 6 день стимуляции по данным трансвагинальной эхографии).

> эстрадиол (в сыворотке крови на б -8 день стимуляции) более 10 тыс. пмоль/л

При выявлении риска развития СГЯ необходимо проведение своевременной и адекватной его профилактики, которая должна начинаться тем раньше, чем выше риск развития СГЯ.

Одним из условий реализации программы ЭКО является правильная комплексная подготовка пациенток к программе ЭКО и переносу эмбрионов (ПЭ), заключающаяся в распределении пациенток по группам риска развития СГЯ на основании исходного функционального состояния репродуктивной системы женщины, правильного выбора препарата для стимуляции суперовуляции.

В литературе имеется немало сведений по профилактике СГЯ (Schenker J.G., Zewin А, 2005), однако единого подхода к решению проблемы не найдено.

Профилактика СГЯ проводились всем пациенткам с высоком риском его развития. Для выявления эффективности каждого из применяемых методов профилактики пациентки были разделены на 3 группы:

I. Полная аспирация всех фолликулов (п=57).

II. Отказ от введения гонадотропинов (Coasting) (п=57).

1-й группе пациенток (п=57) проведена полная аспирация всех фолликулов, выполняемая путем трансвагинальной пункции, которую можно рассматривать как возможный метод профилактики СГЯ за счет полного удаления фолликулярной жидкости и клеток гранулезы, содержащие эстрадиол и биологические активные вещества. Через 1 ч после пункции отмечается значительное снижение уровня эстрадиола, прогестерона, ХГЧ (Томазевич Т., с соавт., 2004). По нашим данным при использовании данного метода профилактики частота СГЯ составила 20,8± 2,6% (п=50). У 22 из них (9,2± 1,2%) легкой степени, у 9 (7,9± 1,5%) - средней, у 9 (3,8 ± 0,1%) - тяжелой степени.

2-й группе пациенток проводился Coasting - метод профилактики СГЯ, который заключается в отмене введения экзогенных гонадотропинов и ХГЧ до снижения уровня эстрадиола ниже критического < 10000 пмоль/л (Mansour R. et al„ 2005).

Критерием начала проведения кастанга является уровень эстрадиола в плазме крови выше 10000 пмоль\л на любой 6, 8 или 10 дни стимуляции.

По данным (Al-Shawaf Т et al., 2002) преимущества coasting заключаются в том, что данный метод профилактики позволяет закончить программу переносом эмбрионов и одновременно снизить риск развития СГЯ, что является экономически выгодным.

Нами проведен анализ влияния продолжительности coasting на частоту наступления беременности. При проведении coasting в плазме крови происходит падение уровня эстрадиола, в чем и заключается смысл данного вида профилактики. Но, в свою очередь, падение эстрадиола оказывает негативное действие на рецептивность эндометрия, что может нарушать процессы имплантации и вести к снижению частоты наступления беременности (ЧНБ). Поэтому мы сочли важным определить максимальную длительность coasting, которая не влияет на ЧНБ.

Пациенты труппы с изолированным coasting (п=57) были сформированы в подгруппы. IIA. Длительность coasting 1 день (п=19), ЧНБ - 30,1%. ПВ. Длительность coasting 2 дня (п=19), ЧНБ - 35,2%. ПС. Длительность coasting 3 дня (п=19), ЧНБ - 38,4%.

Исследования показали, что coasting продолжительностью не более 3 дней не влияет на ЧНБ, которая колебалась от 30,1% до 38,4% (при Зх дневном coasting) (таб. 5).

Проведенное исследование показало, что coasting снижает риск развития СГЯ тяжелой степени тяжести. Из 57 пациенток, которым был проведен кастинг, у 19 (7,9 ± 1,5%) развился синдром гиперстимуляции яичников, из них у 16 (6,7 ±0,1%) легкой степени, у 3 (1,3 ±0,1%) -средней. СГЯ тяжелой степени не было ни одного случая.

Таблица 5

Частота наступления беременности в зависимости от продолжительности coasting _(% от общего числа пациенток с изолированным coasting)

Длительность coasting

Параметры 1 день 2 дня 3 дня

Кол-во 19 19 19

СГЯ 3 2 -

15,0± 1,3% 8,8± 1,2%

СГЯ легкой 2 1 -

степени 12,5 ±0,7% 7,5± 1,1%

СГЯ средпей 1 1 -

степени 2,5 ±0,1% 2,5 ±0,1%

СГЯ тяжелой - - -

степени

ЧНБ(% 30,1% 35,2% 38,4%

беременностей)

Таким образом, coasting, как эффективный метод профилактики СГЯ тяжелой степени, может широко использоваться в репродуктивной практике.

3-й группе пациенток (п=58) проводилась комплексная профилактика: coasting + полная аспирация всех фолликулов + в/в введение 500 мл 6 % р-ра гидроксиэтилкрахмала (Стабизол. Berlin-Chemie) в день пункции.

Исходя из патогенеза СГЯ, основным звеном которого является повышение сосудистой проницаемости с массивным выходом жидкости, богатой белком, в третье пространство, растворы гидроксиэтилкрахмала способствуют снижению сосудистой проницаемости и потере жидкости (. Morris R.S. et al., 2005).

Исследования показали, что только комплексная профилактика СГЯ является наиболее эффективной. В данной группе у 11 (4,6 ± 0,2%) пациенток развился СГЯ, из них у 9 (3,8 ± 0,1%) - легкой степени, у 3 (1,3 ±0,1%) средней. Тяжелой степени СГЯ в данной группе не было. Кроме того, следует отметить самую высокую частоту наступления беременности (ЧНБ) - 44% (таб. б).

Таблица б

Частота наступления беременности и % СГЯ в различных группах сравнения _(% от общего числа пациенток)_

Степень тяжести СГЯ Coasting Полная аспирация Комплексная

(п=57) всех фолликулов (п=57) (п=58)

Всего СГЯ 19 50 11

7,9 ±1,5% 20,8 ±2,6% 4,6 ±0,2%

СГЯ легкой степени 16 22 9

6,7 ±0,1% 9,2 ± 1,2% 3,8±0,1%

СГЯ средней степени 3 19 3

1,3 ±0,1% 7,9 ± 1,5% 1,3±0,1%

СГЯ тяжелой степени " 9 3,8 ±0,1% -

ЧНБ(% беременностей) 39,5% 36,4% 44%

Таким образом, несмотря на преимущества каждого метода в отдельности, сочетанная профилактика, по нашим данным, является наиболее эффективной.

Конечным результатом программы ЭКО и ПЭ является получение беременности и рождение здорового ребенка.

Особенности течения процесса фолликулогенеза и раннего эмбриогенеза при СПЯ в конечном итоге приводят к тому, что перенесенный в полость матки эмбрион у пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников развивается в условиях, отличающихся высоким уровнем ряда гормонов. Кроме того, как известно, эстрадиол, прогестерон оказывают влияние на сосудистую проницаемость и, следовательно, на объем циркулирующей крови, реологические свойства крови и т.д., поэтому высокие концентрации гормонов, имеющие место при СГЯ, вызывают не только нефизиологические условия для функционирования репродуктивной системы, но и организма в целом.

Беременность у пациенток с СГЯ наступала почти в 2 раза чаще, чем у пациенток без СГЯ, но только 32,6% пациенток с СГЯ доносили беременность до момента физиологических родов. У 67,4% беременных с СГЯ произошло прерывание беременности в различные сроки, в то время, как пациентки без СГЯ благополучно доносили беременность до физиологического срока и родили ребенка в 86,5% случаев (рис. 3).

внешний круг - пациентки без СГЯ внутренний круг - пациентки с СГЯ

0 Эктопическая беременность ПНеразвивающаяся беременность ЩСамопроизвольный ранний выкидыш Б Самопроизвольный поздний выкидыш 0 Роды на перенос эмбрионов

Рис 3. Исходы беременностей у пациенток с СГЯ и без СГЯ

Нами проанализирована взаимосвязь между СГЯ различных степеней тяжести и частотой благополучных исходов беременностей у пациенток с наличием синдрома гиперстимуляции яичников и без клинических его проявлений. Выявлена обратная корреляционная зависимость (г1=-0,9) между тяжестью проявления синдрома гиперстимуляции яичников и благополучным исходом беременности.

У пациенток с СГЯ тяжелой степени беременность была диагностирована в 100% случаев по сравнению с пациентками с СГЯ легкой степени. Однако ни одна беременность не была доношена до физиологического срока родов. Репродуктивные потери произошли на различных сроках в 100% случаев. Тогда как у 35% пациенток с наличием СГЯ легкой степени и у 31% пациентки средней степени беременности были доношены до срока физиологических родов и репродуктивные потери были значительно меньше (6,2% и 12,4%, соответственно) (таб.7).

Таблица 7

Исходы беременностей у пациенток с СГЯ различной степени тяжести

СГЯ легкой степени (п=46) М±п СГЯ средней степени (п=25) М±п СГЯ тяжелой степени (п=9) М±п

Беременность на перенос эмбрионов, % 45±11,1% 75 ± 13,5% 100%

Неразвивающиеся беременности 0 0 25±6,1%

Самопроизвольные выкидыши 3,1 ±1,2% 6,2 ± 2,6% 25±6,1%

Общие потери 3,1 ±1.2% 6,2±2,6% 50 ±15,7%

Роды 35 ±9,8% 31 ±7,3% 0

Таким образом, большая эффективность (примерно в 2 раза) программ ЭКО и ПЭ у пациенток с СГЯ, по существу, почти нивелируется преждевременным самопроизвольным прерыванием беременности и практически отсутствием реализации программы ЭКО и ПЭ.

Нефизиологические условия для развития яйцеклетки и перенесенных эмбрионов (высокий уровень гормонов и ряда биологически активных веществ, нарушения обменных процессов, сосудистой проницаемости и водно-электролитного баланса) может приводить в конечном итоге, к прерыванию беременности на разных ее этапах.

Исходя из наших исследований, мы предлагаем оптимальный комплекс профилактики СГЯ в программе ЭКО (рис. 4).

Реализация данной программы позволила снизить развитие СГЯ с 19,1% в 2002 г. до 9,8% в 2006 г.

Таким образом, определение факторов и групп риска до начала реализации программы ЭКО, прогнозирование на этапе стимуляции суперовуляции и своевременная и комплексная профилактика СГЯ в зависимости от степени риска ведет к снижению частоты развития СГЯ средней и тяжелой степени и повышению эффективности программ экстракорпорального оплодотворения.

Рис 4. Программа профилактики синдрома гиперстимуляцин яичников в зависимости от групп риска

выводы

1. Клинико-статистические исследования показали, что факторами риска развития СГЯ в программе ЭКО являются: молодой возраст (менее 35 лет) (ОР=4,7), низкий индекс массы тела менее 25 кг/см2 (ОР=3,7), патология менструальной функции (ОР=3,4), синдром поликистозных яичников (ОР=5,1), воспалительные заболевания гениталий (ОР=3,1), высокий индекс заболеваемости в детском и юношеском возрасте (ОР=3,4).

2. Проведенный сравнительный анализ исходного гормонального статуса у пациенток исследуемых групп с определением индекса корреляции Pearson (г2) показал прямую корреляционную зависимость между исходным уровнем ЛГ (г=0,92), эстрадиола (г=0,87), гиперандрогенией (г=0,81) и обратную (г=-0,93) между уровнем ФСГ и риском развития СГЯ.

3. Критериями прогнозирования СГЯ на этапе стимуляции суперовуляции являются показатели ультразвукового, гормонального мониторинга и определения CA-125. Критичным является более 10 растущих фолликулов в каждом яичнике, независимо от выбранного препарата, высокий уровень эстрадиола в плазме крови вследствие активной интенсивности процесса фолликулогенеза (более 10000 пмоль\л), уровень CA-125 выше 42 ЕД/мл на б, 8 и 10 дни стимуляции суперовуляции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Перед программой ЭКО необходимо определение факторов риска развития СГЯ: молодой возраст (менее 35 лет), низкий индекс массы тела (менее 25 кг/см3), синдром поликистозных яичников, исходные нарушения в эндокринном статусе.

2. В программах ЭКО проводить предварительную оценку исходного функционального состояния репродуктивной системы и эндокринного статуса пациентки и при наличии показаний проводить предварительную гормональную коррекцию.

3. В процессе стимуляции суперовуляции является обязательным проведение динамического ультразвукового и гормонального мониторингов с определением основных критериев прогнозирования СГЯ в процессе стимуляции суперовуляции: большое число растущих фолликулов (более 10 в каждом яичнике), высокий уровень эстрадиола в плазме 1фови (более 10000 пмоль/л), повышенные цифры маркера СА-125 (более 42 ЕД/мл).

4. Программа ведения пациенток с высоким риском СГЯ включает в себя проведение ранней комплексной профилактики (снижение дозировки стимулирующего препарата, coasting, полная аспирация всех фолликулов, внутривенное введение раствора гидроксиэтилкрахмала в день пункции фолликулов).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сафронова Е.В. Coasting - метод профилактики СГЯ / Сафронова Е.В., Пастухова Е.А., Пекарев В.А. // Проблемы репродукции, Том 12, Москва, 2/2006. - С. 21-24.

2. Сафронова Е.Е. Влияние длительности Coasting на результативность ЭКО, ИКСИ / Сафронова Е.В., Пекарев В.А., Пастухова Е.А., Кудрявцева Л.И. //Охрана здоровья матери и ребенка: Материалы VII Российского научного форума. - М., 2006. - С. 513.

3. Сафронова Е.В. Использование Coasting для профилактики синдрома гиперстимуляции яичников / Сафронова Е.В., Пекарев В.А., Пастухова ЕА., Кудрявцева Л.И. // Сборник статей XXXVIII научно-практической конференции научно-педагогического совета СамВМедИ. - Самара, 2006,- С. 70-71.

4. Сафронова Е.В. Прогнозирование факторов риска возникновения синдрома гиперстимуляции яичников в программах вспомогательных репродуктивных технологий / Сафронова Е.В., Кудрявцева Л.И. // Сборник статей XXXIX итоговой научно-практической конференции научно-педагогического совета СамВМедИ. - Самара, 2007.-С. 102-105.

5. Сафронова Е.В. Оптимальный комплекс мероприятий для профилактики развития синдрома гиперстимуляции яичников в программах вспомогательных репродуктивных технологий / Сафронова Е.В., Кудрявцева Л.И. // Сборник статей XXXIX итоговой научно-практической конференции научно-педагогического совета СамВМедИ. - Самара, 2007.- С. 105-107.

6. Сафронова Е.В. Профилактика синдрома гиперстимуляци яичников в программах вспормогательных репродуктивных технологий / Сафронова Е.В., Пастухова Е.А., Кудрявцева Л.И. // Вестник Самарского государственного университета. Самара, 2007. №9/1(59). С. 384-390.

7. Сафронова Е.В. Ультразвуковые и гормональные прогностические критерии развития синдрома гиперстимуляции яичников в программах вспомогательных репродуктивных технологий / Сафронова Е.В., Кудрявцева Л.И.// Охрана репродуктивного здоровья семьи: медико-организационные технологии ХХЗ Века. Сборник научных трудов, посвященный 25-летию кафедры акушерства и гинекологии Института последипломного образования, Самара, 2008. - С.337.

8. Сафронова Е.В. Использование фрагмина в профиактике тромбоэмболических осложнений у пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников / Сафронова Е.В., Кудрявцева Л.И.// Охрана репродуктивного здоровья семьи: медико-организационные технологии XXI Века. Сборник научных трудов, посвященный 25-летию кафедры акушерства и гинекологии Института последипломного образования, Самара, 2008. -С.335.

Подписано в печать 6.11.2008. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать оперативная. Объем 1.16 усл. печ. л. Тираж 100 экз. Заказ №1282.

Отпечатано в типографии ООО «Офорт». 443080, г. Самара, ул. Революционная, 70, литера П. Тел.: 372-00-56, 372-00-57.

Оглавление диссертации Сафронова, Елена Валентиновна :: 2008 :: Ростов-на-Дону

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Современные методы лечения бесплодия.

1.2 Синдром гиперстимуляции яичников, как осложнение программ вспомогательных репродуктивных технологий.

1.3 Прогнозирование и профилактика синдрома гиперстимуляции яичников.

ГЛАВА II МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН.

ГЛАВА IV РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1 Ретроспективное клинико-статистическое исследование факторов риска возникновения синдрома гиперстимуляции яичников.

4.2 Анализ исходного функционального состояния репродуктивной системы и подготовка пациенток к программе ЭКО.

4.3 Частота развития синдрома гиперстимуляции яичников в зависимости от используемой схемы стимуляции суперовуляции в программе ЭКО и прогностические критерии развития СГЯ в процессе стимуляции суперовуляции.

4.4 Результаты профилактики синдрома гиперстимуляции яичников.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Сафронова, Елена Валентиновна, автореферат

Актуальность темы. Проблема бесплодия является одной из самых актуальных и приоритетных в современной медицине, учитывая неблагоприятные демографические показатели народонаселения. Подсчитано, что ежегодно появляется около 2 млн. новых бесплодных супружеских пар и число их растет (Кузьмичев JI.H., Кулаков В.И., Леонов Б.В., 2006).

Отмечается рост заболеваний, передающихся половым путем (ЗППП), которые приводят к окклюзии маточных труб и спаечному процессу в малом тазу у женщин, инфекции придаточных половых желез и обструктивной азооспермии у мужчин.

СГЯ - это ятрогенное состояние, в основе которого лежат нейрофизиологические реакции яичников в ответ на введение экзогенных стимуляторов овуляции.

Частота встречаемости синдрома гиперстимуляции яичников различной степени тяжести по данным литературы составляет до 22% на стимуляцию овуляции (Al-Shawaf, Т. at al. 2002 г.; Mansour R. at al., 2005 г).

До сих пор в патогенезе синдрома гиперстимуляции яичников остается много нерешенных проблем, и продолжаются поиски оптимальных методов его профилактики и лечения.

В настоящий момент каких-то работ, которые достоверно определили бы 5 прогностические критерии СГЯ и диагностическую значимость каждого из них для трансформации схемы индукции не опубликовано.

Нечеткость прогностических критериев риска развития СГЯ, недифференцированный подход к их оценке, отсутствие методов значительно снижающих риск развития СГЯ с одновременным сохранением эффективности лечения, в конечном итоге ухудшает результаты и безопасность широко используемых в настоящее время методов лечения бесплодия.

В программах профилактики синдрома гиперстимуляции яичников на сегодняшний день остается много неясного. До сих пор в литературе не предложено единого комплекса профилактических мер для предотвращения СГЯ, не найдено универсальных схем стимуляции суперовуляции, что и послужило поводом для нашего исследования.

Целью настоящего исследования является: повышение эффективности программ экстракорпорального оплодотворения на основании дифференцированного подхода к профилактике синдрома гиперстимуляции яичников.

Для выполнения этой цели были поставлены следующие задачи:

2. Провести анализ зависимости возникновения синдрома гиперстимуляции яичников от исходных функциональных данных репродуктивной системы и от используемого препарата для стимуляции функции яичников: человеческого менопаузального гонадотропина (ЧМГ) (Меногона, Менопура) и рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (р-ФСГ) (Пурегона).

3. Определить прогностические критерии развития СГЯ в процессе стимуляции суперовуляции.

5. Предложить тактику ведения пациенток с повышенным риском развития синдрома гиперстимуляции яичников.

Научная новизна

Научно-практическая значимость работы

Определена роль ультразвукового, гормонального мониторингов, определения СА-125 для риска развития синдрома гиперстимуляции, как наиболее значимых прогностических критериев.

Положения, выносимые на защиту:

1. На этапе подготовки к программе ЭКО на основании ретроспективного клинико-статистического исследования выявлены факторы риска развития СГЯ: молодой возраст (менее 35 лет) (ОР=4,7), низкий индекс гу массы тела менее 25 кг/см (ОР=3,7), патология менструальной функции (ОР=3,4), синдром поликистозных яичников (ОР=5,1), воспалительные заболевания гениталий (ОР=3,1), высокий индекс заболеваемости в детском и юношеском возрасте (ОР=3,4).

2. Проведенный сравнительный анализ исходного гормонального статуса у пациенток исследуемых групп показал прямую корреляционную зависимость между исходным уровнем JIT (г=0,92), эстрадиола (г=0,87), гиперандрогенией (г=0,81) и обратную (г=-0,93) между уровнем ФСГ и риском развития СГЯ.

3. Критериями прогнозирования СГЯ на этапе стимуляции суперовуляции являются показатели ультразвукового и гормонального мониторинга: более 10 растущих фолликулов в каждом яичнике, а также высокий уровень эстрадиола в плазме крови на б, 8 и 10 дни стимуляции суперовуляции более 10000 пмоль\л.

Внедрение результатов работы в практику здравоохранения

Личное участие автора

Личное участие автора заключается в проведении клинико-статистического анализа, динамическом проспективном исследовании 240 пациенток с бесплодием, которым было проведено лечение методом экстракорпорального оплодотворения. Являясь врачом репродуктологом, автор самостоятельно реализовывала программу ЭКО.

Апробация работы и публикации

Материалы диссертации доложены на XIV, XV конгрессе Российской ассоциации репродукции человека (Чебоксары 2006, Ростов на Дону 2007 гг.), на II и III Международном конгрессе по актуальным вопросам вспомогательных репродуктивных технологий (Москва 2006, 2007 гг.), на VII и VIII форуме «Мать и дитя» (Москва 2006, 2007 гг.), на XXXVIII и XXXIX итоговой научно практической конференции СамВМИ (Самара 2006, 2007 гг.)

По материалам диссертации опубликовано - 8 научных работ в областных и региональных журналах, из них в журналах, рецензируемых ВАКом РФ - 1.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций. Библиографический список содержит 276 источников (из них 78 - на русском и 198 - на иностранных языках). Работа изложена на 154 станицах машинописного текста, содержит 21 рисунок и 37 таблиц.

Заключение диссертационного исследования на тему "Синдром гиперстимуляции яичников в программе экстракорпорального оплодотворения (прогнозирование, профилактика)"

выводы

1. Клинико-статистические исследования показали, что факторами риска развития СГЯ в программе ЭКО являются: молодой возраст (менее 35 лет) (ОР=4,7), низкий индекс массы тела менее 25 кг/см (ОР=3,7), патология менструальной функции (ОР=3,4), синдром поликистозных яичников (ОР=5,1), воспалительные заболевания гениталий (ОР=ЗД), высокий индекс заболеваемости в детском и юношеском возрасте (ОР=3,4).

3. Критериями прогнозирования СГЯ на этапе стимуляции суперовуляции являются показатели ультразвукового, гормонального мониторинга и определения СА-125. Критичным является более 10 растущих фолликулов в каждом яичнике, независимо от выбранного препарата, высокий уровень эстрадиола в плазме крови вследствие высокой интенсивности процесса фолликулогенеза (более 10000 пмоль\л), уровень СА-125 выше 42 ЕД/мл на 6, 8 и 10 дни стимуляции суперовуляции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. В процессе стимуляции суперовуляции является обязательным проведение двойного ультразвукового и гормонального динамического мониторинга.

4. Определение основных критериев прогнозирования СГЯ в процессе стимуляции суперовуляции: большое число растущих фолликулов (более 10 в каждом яичнике), высокий уровень эстрадиола в плазме крови (более 10000 пмоль/л), высокий уровень маркера СА-125.

5. Программа ведения пациенток с высоким риском СГЯ включает в себя проведение ранней комплексной профилактики (снижение дозировки стимулирующего препарата, coasting, полная аспирация всех фолликулов, внутривенное введение раствора гидроксиэтилкрахмала в день пункции фолликулов).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Сафронова, Елена Валентиновна

1. Алексеева, МА. Опухолевые маркеры в гинекологии / М.А. Алексеева, Н.Д. Фанченко, Ф.Р. Маргиани Маргиани // Акуш. и гинек. Москва. - 1995. - С. 35-37.

2. Алексеева, М.А. Изменение концентрации СА-125 и эстрадиола у пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников разной степени тяжести / М.А. Алексеева, Н.Д. Фанченко, Е.А. Новиков // Пробл. репрод. 2000. - №2. - С. 37-41.

3. Аншина, М.Б. Принципы гормональной диагностики в лечении бесплодия: показания, интерпретация результатов, ошибки (клиническая лекция) / М.Б. Аншина // Пробл. репрод. 2004. - №10. - С. 6-12.

4. Аншина, М.Б. Принципы гормонального мониторинга в программе ЭКО / М.Б. Аншина // Пробл. репрод. 1995. - №2. - С. 43-48.

5. Балаболкин, М.И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний. Руководство / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. М., 2002.- С. 25-27.

6. Баркаган, З.С. Основы диагностики нарушений гомеостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. М., 1999. - 215 с.

7. Баркаган, З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии / З.С. Баркаган. М., 2002. - 143 с.

8. Бицадзе, О.В. Патогенетичекое обоснование и возможности применения низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике / О.В. Бицадзе, А.Д. Макацария // Акуш. и гинек. М., 1999.- Т. 2. - С. 37-41.

9. Боярский, К.Ю. Беременность после применения рекомбинантного человеческого ФСГ в программе ЭКО (краткое сообщение) / К.Ю. Боярский // Пробл. репрод. 1998. - №4. - С. 4.

10. Боярский, К.Ю. Ретроспективный сравнительный анализ препаратов рекомбинантного ФСГ и человеческого менопаузального гонадотропина в программе ЭКО / К.Ю. Боярский, С.Е. Василевская // Пробл. репрод. 2002. -№5.-С. 47-50.

11. Боярский, К.Ю. Клиническое значение тестов определения овариального резерва в лечении бесплодия: автореф. дис. канд. мед. наук / К.Ю. Боярский. Ст-Петербург, 2000. - 26 с.

12. Боярский, К.Ю. Овариальная стимуляция и фолликулогенез в конце 90-х годов: на пороге будущего / К.Ю. Боярский // Пробл. репрод. 1997. - №4. - С. 61-68.

13. Боярский, К.Ю. Старение репродуктивной системы и эффективность вспомогательных репродуктивных технологий / К.Ю. Боярский // Пробл. репрод. 1996. - №2. - С. 57-62.

14. Боярский, К.Ю. Фолликулогенез и современная овариальная стимуляция (обзор литературы) / К.Ю. Боярский // Пробл. репрод. 2002. - №3. — С. 36-44.

15. Глас, Р.Г. Бесплодие / Р.Г. Глас //. В кн: Репродуктивная эндокринология в 2-х томах; под ред. С.С.К. Йена и Р.Б. Джаффе (пер. с англ.). М., 1998. - Т. 2. - С. 115-180.

16. Гордеева, B.JI. Диагностика и варианты клинического течения синдрома гиперстимуляции яичников / B.JI. Гордеева // Дис. . канд. мед. наук. М., 1999.

17. Ильин, И.Е. Отсроченное введение овуляторной дозы чХГ в целях профилактики развития тяжелой формы СГЯ при лечении бесплодия методом ЭКО / И.Е. Ильин, В.В. Веселовский // Пробл. репрод. 1998. - №6. - С. 43-46.

18. Калинина, Е.А. Синдром гиперстимуляции яичников при экстракорпоральном оплодотворении и переносе эмбрионов в полость матки / Е.А. Калинина // Дис. . канд. мед. наук. 1995.

19. Калинина, Е.А. Поликистозные яичники и программа экстракорпорального оплодотворения / Е.А. Калинина, Г.И. Торганова, В.А. Лукин // Акуш. и гинек. 1998. - № 1.-С. 14-16.

20. Камилова, Д.П. Случай тяжелого течения синдрома гиперстимуляции яичников / Д.П. Камилова, И.Е. Корнеева, Н.И. Волков // Пробл. репрод. -1999.-N2.-С. 65-66.

21. Кетиладзе, Т.М. Прогностическое значение онкомаркера СА-125 при синдроме гиперстимуляции яичников / Т.М. Кетиладзе // Дис. . канд. мед. наук. М., 1999.

22. Китаев, Э.М. Короткая схема стимуляции сперматогенеза гонадотропинами в процедурах вспомогательной репродукции / Э.М. Китаев, А.И. Никитин, А.А. Молчанов, Н.В. Стажков // Пробл. репрод. 1999. - №1. С. 32-35.

23. Козлова, А.Ю. Особенности фолликулогенеза при различных схемах стимуляции суперовуляции с помощью обычного чМГ и рекомбинантного ФСГ у пациенток программы ЭКО и ПЭ: автореф. дис. . канд. мед. наук / А.Ю. Козлова. М., 2000. - 24 с.

24. Корнеева, И.Е. Значение эндоскопических методов обследования при бесплодном браке / И.Е. Корнеева // Акуш. и жен. бол. 2001. - №3. - С. 52-56.

25. Корнеева, И.Е. Синдром гиперстимуляции яичников: профилактика, диагностика, лечение (обзор литературы) / И.Е. Корнеева, А.В. Иванова, Н.В. Баркалина // Пробл. репрод. 2004. - №1. - С. 43-51.

26. Корнеева, И.Е. Синдром гиперстимуляции яичников: некоторые аспекты диагностики и лечения / И.Е. Корнеева, JI.H. Кузьмичев, Д.П. Камилова, В.Ф. Ковалев // Материалы научного форума: «Новые технологии в акушерстве и гинекологии». М., 1999. - С. 70-71.

27. Корнеева, И.Е. Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников / И.Е. Корнеева, Н.Д. Фанченко, Б.В. Леонов, Т.Ю Иванец, Д.П. Камилова // Пробл. репрод. 2002. - №8. - С. 30-33.

28. Корнилов, Н.В. Сравнение четырех препаратов гонадотропинов для контролируемой овариальной гиперстимуляции в программах ЭКО и ЭКО/ИКСИ / Н.В. Корнилов, Г.В. Михайлик, Е.Г. Гурьянова, С.А. Шлыкова, Я.В. Корнилова // Пробл. репрод. 1999. - №5. - С. 56-62.

29. Корнилов, Н.В. Триггер финального созревания фолликулов в программах ЭКО. Агонист ГнРГ для триггера финального созревания фолликулов (обзор литературы) /Н.В. Корнилов // Пробл. репрод. -2002. №3. - С. 26-36.

30. Корсак, B.C. Морфологическое и микробиологическое исследования эндометрия при обследовании больных с трубно-перитонеальной формой бесплодия на этапе подготовки к ЭКО / B.C. Корсак, А.С. Бодюль, Э.В. Исакова // Акуш. и жен. бол. 1999. - №3. - С. 15-18.

31. Корсак, B.C. Применение золадекса (гозерелина) в схеме индукции суперовуляции в программе ЭКО / B.C. Корсак, О.А. Воробьева, Э.В. Исакова, Б.А. Каменецкий, А.А. Кирсанов // Пробл. репрод. 1996. - №3. - С. 23-27.

32. Корсак, B.C. О критериях назначения ХГ при контролируемой индукции суперовуляции / B.C. Корсак, Э.В. Исакова, Б.А. Каменецкий, А.А. Кирсанов, // Побл. репрод. 1998. - №3. - С. 50-55.

33. Корсак, B.C. О критериях назначения хорионического гонадотропина при контролируемой индукции суперовуляции / B.C. Корсак, Э.В. Исакова, Б.А. Каменецкий //Пробл. репрод. 1999. - №3. - С. 70-71.

34. Корсак, B.C. Результаты применения длинного протокола контролируемой индукции суперовуляции при использовании разных доз декапептила в программе ЭКО / B.C. Корсак, А.А. Кирсанов, Э.В. Исакова, Б.А. Каменецкий // Побл. репрод. 1999. - №4. - С. 14-17.

35. Корсак, B.C. Влияние резекции яичников на их функциональный резерв / B.C. Корсак, В.Н. Парусов, А.А. Кирсанов // Пробл. репрод. 1996. - №4. - С. 63-67.

36. Корсак, B.C. Экстракорпоральное оплодотворение в терапии бесплодия: автореф. дис. д-ра мед. наук / B.C. Корсак. Ст-Петербург, 1999. - 29 с.

37. Краснопольская, К.В. Экстракорпоральное оплодотворение в комплексном лечении женского бесплодия / К.В. Краснопольская // Дис. . д-ра мед. наук. -М., 2003.-304 с.

38. Кузмичев, Л.Н. Использование препарата рекомбинантного ФСГ (фоллитропина-b) при лечении бесплодия в программах ЭКО и ПЭ / Л.Н. Кузмичев // Акуш. и гинек. 2001. - №6. - С. 35-40.

39. Кузьмичев, Л.Н. Экстракорпоральное оплодотворение / Л.Н. Кузмичев, В.И. Кулаков, Б.В. Леонов. — М., Медицина. 2001.

40. Кулаков, В.И. Вспомогательная репродукция: настоящее и будущее / В.И. Кулаков // Акуш. и гинек. 2003. - №1. - С. 3-7.

41. Кулаков, В.И. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия / В.И. Кулаков, Б.В. Леонов. М., 2000. - С. 612-642.

42. Кустаров, В.Н. Влияние возраста на частоту наступления беременности в программе ЭКО / В.Н. Кустаров, К.Ю. Боярский // Пробл. репрод. 1999. -№5. - С. 46-49.

43. Леонов, Б.В. Экстракорпоральное оплодотворение в комплексном лечении женского бесплодия / Б.В. Леонов // Дис. д-ра мед. наук. М., 2003. - 304 с.

44. Манухин, И.Б. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии / И.Б. Манухин, Л.Г. Тумилович, М.А. Геворкян. М., МИА., 2001. - 136 с.

45. Мишиева, Н.Г. Влияние метформина на эндокринную и репродуктивную функцию у женщин с синдромом поликистозных яичников /Н.Г. Мишиева,129

46. Т.А. Назаренко, Н.Д. Фанченко, Д.М. Джабраилова // Пробл. репрод. 2001. -№3. - С. 8-11.

47. Назаренко, Т.А. Эндокринное бесплодие у женщин: диагностика и лечение. Практическое руководство / Т.А. Назаренко, Э.Р. Дуринян, Н.А. Зыряева. М., 2000. - 80 с.

48. Назаренко, Т.А. Индукция моно- и суперовуляции: оценка овариального резерва, ультразвуковой и гормональный мониторинг /Т.А. Назаренко, А.А. Смирнова // Пробл. репрод. 2004. - №1. - С. 36-43.

49. Ольбинская, Л.И. Лечение и профилактика тромбозов /Л.И. Ольбинская, A.M. Гофман. М., 2000. - 195 с.

50. Овсянникова, Т.В. Гормональная терапия при ановуляции у женщин /Т.В. Овсянникова, И.Е. Корнеева, B.C. Корсак, Э.В. Исаева //Рос. мед. жур. 1999. - №6. - С. 23-26.

51. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA /О.Ю. Реброва. М., Медиа Сфера. -2002.-312 с.

52. Рибар, Р.У. Практическая оценка состояния репродуктивной системы / Р.У. Рибар //. В кн: Репродуктивная эндокринология. Т. — 2; под ред. С.С.К. Йена и Р.Б. Джаффе (пер. с англ.). М., Медицина. - 1998. - С. 286-363.

53. Сметник, В.П. Неоперативная гинекология / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович //. В кн. 2. Санкт-Петербург., Сотис. 1995. - С. 125-128.

54. Сметник, В.П. Неоперативная гинекология: Рук. для врачей /В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович. 3-е изд. - М., 1999. - 231 с.

55. Старкова, Н.Т. Клиническая эндокринология: Руководство /Н.Т. Старкова. -Ст-Петербург., Питер., 2002. С. 423-448.

56. Тихомиров, А.Л. Основы репродуктивной гинекологии /А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин. М., 2003. - 200 с.

57. Томазевич, Т. Ранняя аспирация фолликулов как профилактика синдрома гиперстимуляции яичников тяжелой степени /Т. Томазевич, X. Меден-Вртовек // Пробл. репрод. 2004. - №1. - С. 28-32.

58. Торганова, И.Т. Стимуляция суперовуляции при синдроме поликистозных яичников: ретроспективный анализ /И.Т. Торганова, Е.А. Калинина, В.А. Лукин, Г.Д. Попов, Д.В. Широкова, С.М. Белобородов // Пробл. репрод.- 2002. №3. - С. 75-78.

59. Фанченко, Н.Д. Об эффективности экстракорпорального оплодотворения / Н.Д. Фанченко, Б.В. Леонов // Пробл. репрод. 2000. - №5. - С. 23-25.

60. Фанченко, Н.Д. СА-125 при беременности /Н.Д. Фанченко, Р.Н. Щедрина, М.Л. Алексеева // Пробл. репрод. 1996. - №4. - С. 21-24.

61. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. Пер. с англ. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. М., Медиа Сфера. - 1998. -347 с.

62. Фотеева, Т.С. Результаты лечения методом плазмафереза больных с синдромом гиперстимуляции яичников /Т.С. Фотеева, Т.А. Назаренко// Тезисы 2-ой конференции Московского общества гемафереза. 1994. - 28 с.

63. Хонина, Н.А. Регуляторные факторы и цитокины в сыворотке и фолликулярной жидкости у женщин при контролируемой овариальной гиперстимуляции. Цитокины и воспаление / Н.А. Хонина, И.В. Айзикович, Е.Я. Шевела. Москва, 2005. - С. 38-44.

64. Чагай, Н.Б. Метаболический гомеостаз и его коррекция у пациенток с различными формами ановуляции: автореф. дис. канд. мед. наук /Н.Б. Чагай. -М., 2003.-24 с.

65. Яворовская, К.А. Роль эндокринных нарушений в реализации и повышении эффективности программы ЭКО и ПЭ /К.А. Яворовская// Дис. . д-ра мед. наук.-М., 1998.-254 с.

66. Яворовская, К.А. Структура эндокринных нарушений у супружеских пар программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки / К.А. Яворовская // Акуш. и гинек. 2002. - №1. - С. 11-14.

67. Aboulghar, M. Intravenous albumin for preventing severe ovarian hyperstimulation syndrome: a Cochrane review /М. Aboulghar, J.H. Evers, H. Al-Inany// Hum. Reprod. 2002. - Dec. 17(12). - P. 3027-3032.

68. Aboulghar, M. Ovarian hyperstimulation syndrome: classifications and critical analysis of preventive measures /М. Aboulghar, R.T. Mansour// Hum. Reprod. Update. 2003. - May-Jun. 9(3). -P. 275-289.

69. Aboulghar, M. Recombinant follicle-stimulating hormone in the treatment of patients with history of severe ovarian hyperstimulation sindrome / M. Aboulghar, R. Mansour, G. Serour//Fertil. Steril. 1999. - 66(5). - P. 757-760.

70. Aboulghar, M. Prediction of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). Estradiol level has an important role in the prediction of OHSS / M. Aboulghar // Hum. Reprod. 2003. - Jun. 18(6). - P. 1140-1142.

71. Massaad, M. Pigtail catheter for the treatment of ascites associated with ovarian hyperstimulation syndrome/ M. Abuzeid, Z. Nassar, M. Weiss // Hum. Reprod. -2003. Feb. 18(2). - P. 370-373.

72. Abramov, Y. Vascular endothelial growth plasma levels correlate to the clinical picture in severe ovarian hyperstimulation syndrome /Y. Abramov, V. Barak, B. Nisman // Fertil. Steril. 1997. - Vol. 67(2). - P. 261-265.

73. Abramov, Y. Febrile mordibility in severe and ovarian hyperstimulation syndrome: a multicentre study / Y. Abramov, U. Elchalal, J. Schenker // Hum. Reprod. 1998. -Vol. 13(11).-P. 3128-3131.

74. Albert, C. The role of endothelial cells in the pathogenesis of ovarian hyperstimulation syndrome / C. Albert, N. Garrido, A. Mercader // Mol. Hum. Reprod. 2002. - May.8(5). - P. 409-18.

75. Al-Ramahi, M. A novel approach to the treatment of ascites associated with ovarian hyperstimulation syndrome / M. Al-Ramahi, A. Leader, P. Claman, J. Spense // Hum. Reprod. 1997. - Vol. 12(12).- P. 2614-2616.

76. Al-Ramahi, M. First report of a pigtail catheter to drain ascites associated with OHSS / M. Al-Ramahi, A. Leader, P. Claman, J. Spence // Hum. Reprod. 2003. -Oct. 18(10). - P. 2229-2235.

77. Al-Shawaf, T. Value of measuring serum FSH in addition to serum estradiol in a coasting programme to prevent severe OHSS / T. Al-Shawaf, A. Zosmer, A. Tozer, C. Gillott,// Hum. Reprod. 2002. - May. 17(5). - P. 1217-1221.

78. Amso, N. The management of predicted ovarian hyperstimulation involving a-GnRH with selective cryopreservation of all pre-embryos / N. Amso, K. Ahuja, N. Morris // Fertil. Steril. 1998. - Vol. 53. - P. 1234-1236.

79. Artini, P. Changes in vascular endothelial growth factor levels and risk of ovarian hyperstimulation syndrome in women enrolled in an in vitro fertilization program / P. Artini, A. Fasciani, M. Monti //Fertil. Steril. 1998. - Vol. 70(3). - P. 560-564.

80. Asch, R. Stradegy of prevention or reducing the risks of ovarian hyperstimylation syndrome onset / R. Asch, M. Goldsman, E. Barale // Serono fertil. series. 1997. -Vol. 1.-P. 35-50.

81. Asch, R. Severe OHSS in assisted reproductive technology: definition of high-risk groups / R. Asch, P. Li, J. Balmaceda // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 6. - P. 13951399.

82. Balasch, J. Immunoreactive endothelin plasma levels in severe ovarian hyperstimulation syndrome / J. Balasch, V. Arroyo, F. Fabregues // Fertil. Steril. -2005.-Vol. 64.-P. 65-68.

83. Balasch, J. Acute prerenal failure and liver dysfunction in patient with severe OHSS / J. Balasch, F. Carmona, J. Llach // Hum. Reprod. 2000. - Vol. 5. - P. 348351.

84. Barak, V. Characterization of intraperitoneal cytokines and nitrites in women with severe ovarian hyperstimulation syndrome / V. Barak, A. Revel, Y. Lavy, E. Anteby // Fertil. Steril. 2005. - Vol. 66(1). - P. 66-71.

85. Battaglia, C. Ultrasound evaluation of PCO, PCOS and OHSS / C. Battaglia, F. Mancini, N. Persico // Reprod. Biomed. Online. 2004. - Dec. 9(6). - P. 614-619.

86. Benadiva, С. Withholding gonadotropin administration is an effective alternative for the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome / C. Benadiva, O. Davis, I. Kligman // Fertil. Steril. 1997. - Apr. 67(4). - P. 724-727.

87. Beerendok, C. Ovarian hyperstimulation syndrome: facts and fallacies / C. Beerendok, P. Van Dop, D. Braat, J. Merkus // Obstet. Gynecol. Surv. 1998. - Vol. 53(7). - P. 439-449.

88. Ben-Rafael, Z. Follicular and luteal cysts after treatment with gonadotropin-releasing hormone analog for in vitro fertilization / Z. Ben-Rafael, D. Bider, J. Menashe // Fertil. Steril. 2000. - Vol. 53(6). - P. 1091-1094.

89. Ben-Rafael, Z. Cytokine involvement in reproduction / Z. Ben-Rafael, R. Orvieto // Fertil. Steril. 1992. - Vol. 58. - P. 1093-1099.

90. Ben-Shlomo, I. Can we abandon routine evaluation of serum estradiol levels during controlled ovarian hyperstimulation for assisted reproduction? / I. Ben-Shlomo, J. Geslevich, E. Shalev // Fertil. Steril. 2001. - Aug. 76(2). - P. 300-303.

91. Bergh, P. Ovarian hyperstimulation syndrome: A review of pathophysiology / P. Bergh, D. Navot // J. Ass. Reprod. Genetics. 2002. - Vol. 9. - P. 429-438.

92. Bidasch, J. Treatment of severe ovarian hyperstimulation syndrome by a conservative medical approach / J. Bidasch, F. Frabregues, V. Arroyo // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 1999. - Vol. 75(7). - P. 662-667.

93. Blankstein, J. Ovulation induction and in vitro fertilization / J. Blankstein, S. Mashiach, B. Lunenfeld // Year Book med. publish. Chicago. - 2006. - P. 131-135.

94. Budev, M. Ovarian hyperstimulation syndrome / M. Budev, A. Arroliga, T. Falcone // Crit Care Med. 2005. - Oct. 33 (10 Suppl). - P. 301-306.

95. Bussen, S. Prognostic value of VEGF levels for ovarian hyperstimulation / S. Bussen, J. Dietl // Fertil. Steril. 2003. - Sep. 80(3). - P. 681-682.

96. Cha, K. Obstetric outcome of patients with polycystic ovary syndrome treated by in vitro maturation and in vitro fertilization-embryo transfer / K. Cha, H. Chung, D. Lee // Fertil. Steril. 2005. - May. 83(5). - P. 1461-1465.

97. Chen, D. Ovarian hyperstimulation syndrome: strategies for prevention / D. Chen, L. Burmeister, D. Goldschlag, Z. Rosenwaks // Reprod. Biomed. Online. 2003. -Jul-Aug. 7(1). - P. 43-49.

98. Chang, F. Predicted value of renin activity in a woman who had severe ovarian hyperstimulation syndrome with internal jugular vein thrombosis / F. Chang, C. Chan, C. Yin // Fertil. Steril. 2004. - Oct. 82(4). - P. 937-939.

99. Chen, C. Comparison of coasting and intravenous albumin in the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome / C. Chen, K. Chao, J.Yang // Fertil. Steril. -2003.-Jul. 80(1).-P. 86-90.

100. Chen, C. The effects of 'coasting' on follicular fluid concentrations of vascular endothelial growth factor in women at risk of developing ovarian hyperstimulation syndrome / C. Chen, K. Chao, J.Yang // Hum. Reprod. 2004. - Mar. 19(3). - P. 522-528.

101. Chen C. Serum oestradiol level and oocyte number in predicting severe hyperstimulation syndrome / C. Chen, K. Chao, J.Yang // J. Formos. Med. Assoc. -1997. Vol. 96(10). - P. 829-834.

102. Costello, M. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials on metformin co-administration during gonadotrophin ovulation induction or

103. F in women with polycystic ovary syndrome / M. Costello, M. Chapman, U. Conway // Hum. Reprod. 2006. - Jan 31. - P. 34-36.

104. Cunha-Filho, J. Clinical and laboratory evaluation of hospitalized patients with severe ovarian hyperstimulation syndrome / J. Cunha-Filho, M. Samama, R. Fanchin // Reprod. Biomed. Online. 2003. - Jun. 6(4). - P. 448-451.

105. Dahl-Lyons, C. Early and late presentation of the ovarian hyperstimulation syndrome: two distinct entities with different risk factors / C. Dahl-Lyons, C. Wheeler, G. Frishman // Hum. Reprod. 2004. - Vol. 9. - P. 792-799.

106. Dalian, G. Some hormonal indeces at women with induced ovulation pregnancy / G. Dalian, S. Alexaniaats, M. Tatevosian // J. Perinat. Medicine. 2001. - Vol. 19(2).-P. 115-117.

107. D'Angelo, A. Embryo freezing for preventing ovarian hyperstimulation syndrome: a Cochrane review / A. D'Angelo, N. Amso // Hum. Reprod. 2002. - Nov. 17(11). - P. 2787-2794.

108. Daniel, Y. Ovarian hyperstimulation syndrome manifests as acute unilateral hydrothorax / Y. Daniel, Y. Yaron, M. Oren // Hum. Reprod. 2005. - Vol. 10. - P. 1684-1685.

109. Davitian, C. Ovarian hyperstimulation syndrome: is there a place for surgery? / C. Davitian, M. Uzan, J. Hugues // Gynecol. Obstet. Fertil. 2005. - Sep. 33(9). - P. 718-724.

110. Delbaere, A. Understanding ovarian hyperstimulation syndrome / A. Delbaere, G. Smits, A. De Leener // Endocrine. 2005. - Apr. 26(3). -P. 285-290.

111. Delbaere, A. New insights into the pathophysiology of ovarian hyperstimulation syndrome. What makes the difference between spontaneous and iatrogenic syndrome? / A. Delbaere, G. Smits, O. Olatunbosun // Hum. Reprod. 2004. -Mar. 19(3). - P. 486-489.

112. Delvigne, A. Metabolic characteristics of women who developed ovarian hyperstimulation syndrome / A. Delvigne, K. Kostyla, A. De Leener // Hum. Reprod. 2002. - Aug. 17(8). - P. 1994-1996.

113. Delvigne, A. Epidemiology and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): a review / A. Delvigne, S. Rozenberg // Hum. Reprod. Update. 2002. -Nov-Dec.8(6). - P. 559-577.

114. Delvigne, A. Preventive attitude of physicians to avoid OHSS in IVF patients / A. Delvigne, S. Rozenberg // Hum. Reprod. 2001. - Dec. 16(12). - P. 2491-2495.

115. Delvigne, A. Review of clinical course and treatment of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) / A. Delvigne, S. Rozenberg // Hum. Reprod. Update. 2003. -Jan-Feb. 9(1).-P. 77-96.

116. De Neubourg, D. Can we eliminate severe ovarian hyperstimulation syndrome? Comment 2. / D. De Neubourg, J. Gerris // Hum. Reprod. 2005. - Aug. 20(8). - P. 2369-2370.

117. De Neubourg, D. Singleton pregnancies are as affected by ovarian hyperstimulation syndrome as twin pregnancies / D. De Neubourg, K. Mangelschots, E. Van Royen // Fertil. Steril. 2004. - Dec. 82(6). - P. 1691-1693.

118. Di Carlo, C. Increased concentrations of renin aldosterone and CA-125 in case of spontaneous, recurrent, familial, severe ovarian hyperstimulation syndrome / C. Di Carlo, P. Bruno, D. Cirillo // Hum. Reprod. 1997. - Vol. 12(10). - P. 2115-2117.

119. Dhont, M. Prevention of severe ovarian hyperstimulation by coasting / M. Dhont,

120. F. Van der Straeten, P. De Sutter // Fertil. Steril. 1998. - Nov.70(5). - P. 847-850.139

121. Eftekhar, Z. An ovarian torsion in severe spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome associated with a singleton pregnancy / Z. Eftekhar, P. Rahimi-Moghaddam, F. Yarandi // J. Obstet. Gynaecol. 2005. - May.25(4). - P. 393-394.

122. Egbase, P. 'Early coasting' in patients with polycystic ovarian syndrome is consistent with good clinical outcome / P. Egbase, M. Al-Sharhan, J. Grudzinskas // Hum. Reprod.-2002.-May. 17(5).- P. 1212-1216.

123. Emperaire, J. Why should we continue to tolerate ovarian hyperstimulation? / J. Emperaire // Gynecol. Obstet. Fertil. 2005. - May. 33(5). - P. 281-282.

124. Enkos, A. Prospective study of the clinical and laboratory parameters of patients in whom ovarian hyperstimulation syndrome eloped during controlled ovarianhyperstimulation for in vitro fertilization / A. Enkos, M. Henriksson, M. Unander //

125. Fertil. Steril. 1999. - Vol. 71(5). - P. 808-814.

126. Fabregues, F. Oocyte quality in patients with severe ovarian hyperstimulation syndrome: a self-controlled clinical study / F. Fabregues, J. Penarrubia, E. Vidal// Fertil. Steril. 2004. - Oct. 82(4). - P. 827-833.

127. Fabregues, F. Prevalence of thrombophilia in women with severe ovarian hyperstimulation syndrome and cost-effectiveness of screening / F. Fabregues, D. Tassies, J. Reverter // Fertil. Steril. 2004. - Apr. 81(4). - P. 989-995.

128. Fatemi, H. Rescue IVF and coasting with the use of a GnRH antagonist after ovulation induction / H. Fatemi, P. Platteau, C. Albano // Reprod. Biomed. Online. -2002. Nov-Dec. 5(3). - P. 273-275.

129. Femander, L. Renin-like activity in ovarian follicular fluid / L. Femander, B. Tarlatzis // Fertil. Steril. 2005. - Vol. 44(1). - P. 219-221.

130. Ferarretti, A. Dopamine treatment for severe ovarian hyperstimulation syndrome / A. Ferarretti, L. Gianaroli, L. Diotallevi // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 7. - P. 180185.

131. Friedlander, M.A. Elevated levels of interleukin-6 in ascites and serum from women with ovarian hyperstimulation syndrome / M.A. Friedlander, J.R. Loret de Mola, J.M. Goldfarb // Fertil. Steril. 2003. - Vol. 60. - P. 826-833.

132. Fornan, R. Severe OHSS associating LHRH agonists and gonadotropins in IVF. A review of a European series and a proposal for prevention / R. Fornan, R. Frydman, M. Jusull // Fertil. Steril. 2000. - Vol. 53(3). - P. 502-509.

133. Foong, L.C. Ovarian hyperstimulation syndrome is associated with reversible impairment of vascular reactivity / L.C. Foong, B. Bhagavath, J. Kumar // Fertil. Steril. 2002. - Dec. 78(6). - P. 1159-1163.

134. Fujioka, T. Antihistamine blockade in the treatment of OHSS / T. Fujioka, H. Kitagawa // J. of Assisted Reprod. and Genetics. 2003. - Vol. 10(6). - P. 96-97.

135. Garcia-Velasco, J.A. Coasting acts through downregulation of VEGF gene expression and protein secretion / J.A. Garcia-Velasco, A. Zuniga, A. Pacheco// Hum. Reprod. 2004. - Jul. 19(7). - P. 1530-1538.

136. Gergly, R.Z. Treatment of ovarian hyperstimulation syndrome by antihistamine / R.Z. Gergly, E. Paldi, Y. Eriik // Obstet. Gynecol.- 1999. Vol. 47. - P. 83-85.

137. Golan, A. Ovarian hyperstimulation syndrome: an update review / A. Golan, F. Ron-El, A. Herman // Obstet. Gynecol. Sum. 1999. - Vol. 44. - P. 430-440.

138. Goldsman, M. Increased capillary permeability induced by human follicular fluid: a hypothesis for an ovarian origin of the hyperstimulation syndrome / M. Goldsman, A. Pedram, C. Dominguez //Fertil. Steril. 2000. - Vol. 63. - P. 268-272.

139. Griesinger, G. Vascular endothelial growth factor response to exogenous chorionic gonadotropic hormone in the luteal phase of women with a history of severe ovarian hyperstimulation syndrome / G. Griesinger, K. Dafopoulos, A.

140. Schultze-Mosgau // Arch. Gynecol. Obstet. 2006. - Jan. 12. - P. 1-5.141

141. Grinlund, L.A. Ovarian hyperstimulation syndrome-prevention and treatment / L.A. Grinlund, J.W. Bogstad // Ugeskr. Laeger. 2006. - Vol. 158(50). - P. 72057209.

142. Hamilton-Fairley, D. Common problems in induction of ovulation / D. Hamilton-Fairley, S. Franks // Balliere's Clin. Obstet. Gynec. 2005. - Vol. 4. - P. 609-625.

143. Haning, R.V. Pathophysiology of ovarian hyperstimulation syndrome / R.V. Haning, E.Y. Strawn, W.E. Nolten // Obstet. Gynecol. 2005. - P. 220-224.

144. Herman, A. Pregnancy rate and ovarian hyperstimulation after luteal human chorionic gonadotropin in IVF stimulated with a-GnRH and menotropins / A. Herman, R. Ron-El, A. Golan // Fertil. Steril. 2000. - Vol. 53. - P. 92-96.

145. Itskovitz, J. Ovarian prorenin-renin-angiotensin system / J. Itskovitz, J. Sealey // Obst. and Gynec. Survey. 2006. - Vol. 42. - P. 545-547.

146. Jager, W. Elevated levels of CA-125 in serum of patients suffering from OHSS / W. Jager, K. Diedrich, Z. Wildt // Fertil. Steril. 2003. - Vol. 48 (4). - P. 675-678.

147. Jager, W. OHSS: risk assessment by CA-125 measurements / W. Jager, E. Siebzehnrubl, S. Recabarren // XIII World Congress of fertility and sterility. Marrakesh. 1999. -P. 49-53.

148. Kaaja, R. Severe OHSS and deep venous thrombosis / R. Kaaja, R. Sieberg, A. Titinen. Lancet. - 2001. - 1043 p.

149. Kinget, K. A novel approach for patients at risk for ovarian hyperstimulation syndrome: elective transfer of a single zona-free blastocyst on day 5 / K. Kinget, M. Nijs, A.M. Cox // Reprod. Biomed. Online. 2002. - Jan-Feb. 4(1). - P. 51-55.

150. Klemetti, R. Complications of IVF and ovulation induction / R. Klemetti, T. Sevon, M. Gissler // Hum. Reprod. 2005. - Dec. 20(12). - P. 3293-3300.

151. Knox, G.E. Antihistamine blockade of the ovarian hyperstimulation syndrome. II. Possible role of antigen-antibody complexes in the pathogenesis of the syndrome /

152. G.E. Knox, A. Dowd, S. Spiesel // Fertil. Steril. 2005. - Vol. 26. - P. 418-421.

153. Kobayashi, H. The mechanism of the in crease in the serum Ca-125 concentration /

154. H. Kobayashi, W. Miyake, M. Yamashita // Acta. Obstet. Gvnecol. Jap. 2000. -Vol. 40(4). - P. 467- 472.

155. Kohda, H. The role of prostaglandins in OHSS / H. Kohda, T. Aoki // Journal of

156. Assisted Reproduction and Genetics. 2003. - Vol. 10(6). - P. 264-267.143

157. Koike, Т. Clinical efficacy of peritonevenous shunting for the treatment of severe ovarian hyperstimulation syndrome / T. Kohda, S. Araki, H. Minakami // Hum. Reprod. 2000. - Vol. 15(1). - P. 113-117.

158. Kol, S. Prediction of ovarian hyperstimulation syndrome: why predict if we can prevent! / S. Kol // Hum. Reprod. 2003. - Jul. 18(7). - P. 1557-1558.

159. Kol, S. Vascular endothelial growth factor-mediator of PHSS? / S. Kol // Fertil. Steril. 2003. - Jun. 79(6). - P. 1466-1469.

160. Krasnow, J.S. Vascular permeability factor and vascular endothelial growth factor in ovarian hyperstimulation syndrome: a preliminary report / J.S. Krasnow, S.L. Berga, D.S. Guzick//Fertil. Steril. 2004. - Vol. 65. - P. 552-555.

161. Levin, I. Increased erythrocyte aggregation in ovarian hyperstimulation syndrome: a possible contributing factor in the pathophysiology of this disease / I. Levin, R. Gamzu, Y. Hasson // Hum. Reprod. 2004. - May. 19(5). - P. 1076-1080.

162. Lipitz, S. Quintuplet pregnancy and third degree ovarian hyperstimulation despite withholding human chronic gonadotropin / S. Lipitz, B. Zion, D. Bider // Hum. Reprod. 2001. - Vol. 6. - P. 1478-1479.

163. Mac Dougall, M. A controlled study comparing patients with and without polycystic ovaries "undergoing IFV / M. Mac Dougall, S. Tan, A. Balen // Hum. Reprod. 2003. - Vol. 8(2). - P. 233-237.

164. Machac, S. Changes of coagulation parameters during stimulation in the IVF programme and in ovarian hyperstimulation syndrome / S. Machac, M. Prochazka, M. Lubusky // Ceska Gynekol. 2005. - May. 70(3). - P. 184-186.

165. Manno, M. Can we eliminate severe ovarian hyperstimulation syndrome? Comment I. / M. Manno // Hum. Reprod. 2005. - Aug. 20(8). P. 2368-2369.

166. Mansour, R. Criteria of a successful coasting protocol for the prevention of severe ovarian hyperstimulation syndrome / R. Mansour, M. Aboulghar, G. Serour // Hum. Reprod. 2005. - Jul 8. - P. 345-351

167. Marianowski, Z. The effectiveness of stimulation of ovulation with humegon and pregnyl in treatment of hormonal infertility / Z. Marianowski, Y. Korzycki, R. Debski // VII World Congress on human reproduction. Helsinki. 1999. - Abstr. 291.

168. Markus, A. The ovarian hyperstimulation syndrome a rare differential diagnosis of a unilateral pleural effusion / A. Markus, N. Weber, A. Morresi-Hauf, K. Haussinger // Pneumologie. - 2005. - Jan. 59(1). - P. 22-24.

169. Mashiach, S. Adrenal torsion of hyperstimulated ovaries in pregnancies after gonadotropin therapy / S. Mashiach, D. Bider, O. Moran // Fertil. Steril. 2000. -Vol. 53. - P. 76-80.

170. McDonough, P.G. Vascular endothelial growth factor-mediator of OHSS? / P.G. McDonough // Fertil. Steril. 2003. - Jun. 79(6). - P. 1466-1467.

171. McElhinney, B. Ovarian hyperstimulation syndrome and assisted reproductive technologies: why some and not others? / B. McElhinney, J. Ardill, C. Caldwell // Hum. Reprod. 2002. - Jun. 17(6). - P. 1548-1553.

172. McElhinney, B. Variations in serum vascular endothelial growth factor binding profiles and the development of ovarian hyperstimulation syndrome / B. McElhinney, J. Ardill, C. Caldwell // Fertil. Steril. 2002. - Aug. 78(2). - P. 286290.

173. McLure, N. Vascular endothelial growth factor as capillary permeability agent in ovarian hyperstimulation syndrome / N. McLure, D.L. Healy, P.A. Rogers. Lancet.- 2005. P. 344, 597.

174. Meldrum, D.R. Vascular endothelial growth factor, polycystic ovaiy syndrome, and ovarian hyperstimulation syndrome / D.R. Meldrum // Fertil. Steril. 2002. -Dec. 78(6).-P. 1170-1171.

175. Merviel, P. Coasting and ovarian stimulation protocols in high-responder patients undergoing assisted conception / P. Merviel, C. Claeys, M.H. Heraud // Gynecol. Obstet. Fertil. 2005. - Sep. 33(9). - P. 703-712.

176. Moreno, L. Extended coasting duration exerts a negative impact on IVF cycle outcome due to premature luteinization / L. Moreno, I. Diaz, A. Pacheco // Reprod. Biomed. Online. 2004. - Nov. 9(5). - P. 500-504.

177. Morris, R.S. The pathophysiology of ovarian hyperstimulation syndrome. A proposal role of the ovarian derived prorenin to angiotensin cascade / R.S. Morris, I.L. Wong, Y.S. Do//Adv. Exp. Med. Biol. 2005. Vol. 377. - P. 391-398.

178. Mozes, M. Tromboembolic phenomena after ovarian stimulation with human gonadotrophins / M. Mozes, H. Bogokowsky, E. Antebi. Lancet. - 2005. - P. 12131215.

179. Murray, A. Unilateral pleural effusion as the main presentation of "early onset" severe ovarian hyperstimulation syndrome / A. Murray, L. Rombauts // Fertil. Steril. 2004. - Apr. 81(4). - P. 1127-1129.

180. Navot, D. Ovarian hyperstimulation syndrome in novel reproductive technologies: prevention and treatment / D. Navot, P.A. Bergh, N. Laufer // Fertil. Steril. 2002. -Vol.58. - P. 249-261.

181. Navot, D. Pathophysiology and clinical of ovarian hyperstimulation syndrome / D. Navot, P.A. Bergh, R. Palermo // Obstet. Gynecol. 2004. - Vol. 66. - P. 319-329.

182. Navot, D. Direct correlation between plasma renin in activity and severity of ovarian hyperstimulation syndrome / D. Navot, E. Margalioth, N. Laufer // Fertil. Steril. 1999. - Vol. 48. - P. 57-61.

183. Navot, D. Risk factors and prognostic variables in the ovarian hyperstimulation syndrome / D. Navot, A. Relou, A. Birkenfeld // Am. J. Obstet. Gynel. 2001. -Vol. 159.- P. 210-215.

184. Ndukwe, G. Severe ovarian hyperstimulation syndrome: is it really preventable by prophylactic intravenous albumin? / G. Ndukwe, S. Thornton, S. Flshel // Fertil. Steril. 2005. - Vol. 68(5). - P. 851-854.

185. Hitkari, J.A. Activated protein С and the ovarian hyperstimulation syndrome: Possible therapeutic implications / J.A. Hitkari, T.P. Rowe, P. Von Dadelszen // Med. Hypotheses. 2006. - 66(5). - P. 929-933.

186. Obrzut, B. Liver dysfunction in severe ovarian hyperstimulation syndrome / B. Obrzut, W. Kuczynski, C. Grygoruk // Gynecol. Endocrinol. 2005. - Jul. 21(1). -P. 45-49.

187. Ong, A. The pathogenesis of the OHSS: a possible role for ovarian renin / A. Ong, V. Elsen, D. Rennle // Clin. Endocrinol. 2001. - Vol. 34. - P. 43-49.

188. Orvieto, R. The role of the immune system in severe ovarian hyperstimulation syndrome / R. Orvieto, Z. Ben-Rafael // Med. Hypotheses. 2005. - Vol. 45. - P. 231-234.

189. Orvieto, R. Ovarian hyperstimulation syndrome: a new insight into an old enigma / R. Orvieto, Z. Ben-Rafael // Fertil. Steril. 2004. - Vol. 5(3). - P. 110-113.

190. Orvieto, R. Can we eliminate severe ovarian hyperstimulation syndrome? / R. Orvieto // Hum. Reprod. 2005. - Feb. 20(2). - P. 320-322.

191. Orvieto, R. Prediction of ovarian hyperstimulation syndrome. Challenging the estradiol mythos / R. Orvieto // Hum. Reprod. 2003. - Apr. 18(4). - P. 665-667.

192. Ozden, S. Ovarian hyperstimulation associated with a spontaneous pregnancy / S. Ozden, B. Gurbuz, S. Yalti // J. Obstet. Gynaecol. 2005. - May. 25(4). - P. 394395.

193. Padlla, S.L. Abdominal paracentesis for the ovarian hyperstimulation syndrome with severe pulmonary compromise / S.L. Padlla, S. Zamaria, T.A. Baramkl, J.E. Garsla // Fertil. Steril. 2000. - Vol. 53. - P. 365-367.

194. Papanikolaou, E.G. Early and late ovarian hyperstimulation syndrome: early pregnancy outcome and profile / E.G. Papanikolaou, H. Tournaye, W. Verpoest // Hum. Reprod. 2005.- Mar. 20(3). - P. 636-641.

195. Richter, K.S. Late presentation with severe ovarian hyperstimulation syndrome is diagnostic of clinical in vitro fertilization pregnancy / K.S. Richter, R.L. Van Nest, R.J. Stillman // Fertil. Steril. 2004. - Aug. 82(2). - P. 478-479.

196. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Ovarian hyperstimulation syndrome // Fertil. Steril. 2004. - Sep. 82. - Suppl. 1. - P. 81-86.

197. Raziel, A. Increased early pregnancy loss in IVF patients with severe ovarian hyperstimulation syndrome / A. Raziel, S. Friedler, M. Schachter // Hum. Reprod. -2002.-Jan. 17(1).-P. 107-110.

198. Rledlnger, J.M. Clinical value of primary ovarian cancer recurrences by Ca-125 doubling time / J.M. Rledlnger, B. Coudert, I. Barillot // Bull. Cancer. 2007. - Vol. 84(9). - P. 855-860.

199. Ritchie, W. Ultrasound in the evaluation of normal and induced ovulation / W. Ritchie // Fertil. Steril. 2005. - Vol. 43. - P. 167-169.

200. Rlzh, B. Mogern management of ovarian hyperstimulation syndrome / B. Rlzh, M.A. Aboulghar // Hum. Reprod. 2001. - Vol. 6. - P. 1082-1087.

201. Rlzh, B. Severe OHSS, analytical study of twenty-one cases / B. Rlzh, M. Aboulgar, R. Mansour // Hum. Reprod. 2001. - Vol. 6(1). - P. 368-369.

202. Rlzk, B. The role of vascular endothelial growth factor and interleukins in the pathogenesis of severe ovarian hyperstimulation syndrome / B. Rlzk, M. Aboulghar, J. Smltz, R. Ron-El // Hum. Reprod. Update. 2005. - Vol. 3(3). - P. 255-266.

203. Rlzk, B. Severe OHSS and cerebrovascular accidents / B. Rlzk, S. Meagher, A. Fisher // Hum. Reprod. 2000. - 5. - P. 697-698.

204. Robert, A. Ultrasonic preovulatory follicular appearances as an indicator of the outcome of an in vitro fertilization cycle / A. Robert, F. Graham, P. Blnkerd // Fertil. Steril. 2005. - Vol. 43(4). - P. 560-564.

205. Roberts, J.E. Spontaneous ovarian hyperstimulation caused by a follicle-stimulating hormone-secreting pituitary adenoma / J.E. Roberts, S. Spandorfer, S.J. Fasouliotis // Fertil. Steril. 2005. - Jan. 83(1). - P. 208-210.

206. Ryley, N. Liver abnormality in ovarian hyperstimulation syndrome / N. Ryley, K. Forman, D. Barlow // Fertil. Steril. 2000. - Vol. 5. - P. 938-943.

207. Salamalekis, E. Insulin levels, insulin resistance, and leptin levels are not associated with the development of ovarian hyperstimulation syndrome / E.

208. Salamalekis, E. Makrakis, N. Vitoratos // Fertil. Steril. 2004. - Jul. 82(1). - P. 244246.

209. Salat-Baroux, J. Treatment of hyperstimulation during IVF / J. Salat-Baroux, S. Alvarez, J. Antolne // Hum. Reprod. 2000. - Vol. 5. - P. 36-39.

210. Schenker, J. Prevention and management of OHSS. Progress in Gynecol, and Obstet / J. Schenker. Lancashire. - 2001. - 661 p.

211. Schenker, J. G. Ovarian hyperstimulation syndrome. Reproductive Medicine and Surgery / J. G. Schenker. St.-Louis Mosby. - 2005. - P. 650-679.

212. Schenker, J.G. Prevention and treatment of ovarian hyperstimulation / J. G. Schenker // Hum. Reprod. 2006. - Vol. 8. - P. 653-657.

213. Schenker, J.G. An experimental model ovarian hyperstimulation syndrome / J. G. Schenker, W.Z. Polishuk // Proceedings of the International Congress on Animal Reproduction. 2006.- Vol. 4(9). - 635 p.

214. Schenker, J.G. Role of prostaglandins in ovarian hyperstimulation syndrome / J. G. Schenker, W.Z. Polishuk// Obstet. Gynecol. 2005.- Vol. 66. - P. 220-224.

215. Schenker, J.G. Ovarian hyperstimulation syndrome: A current survey / J. G. Schenker, D. Weinstein // Fertil. Steril. 2003. - Vol. 30. - P. 255-258.

216. Schenker, J.G. Principles of pathophysiology of infertility assessment and treatment. Ultrasound and Infertility / J. G. Schenker, A. Zewin, M. Ben-David. -Boca Raton. 1999. - 23 p.

217. Schimetta, W. Comparative efficacy of hydroxyethyl starch and haemaccel in the treatment of severe ovarian hyperstimulation syndrome / W. Schimetta, H. Laubenthal, C.J. Sirtl // Fertil. Steril. 2003. - Mar. 79(3). - P. 660-664;

218. Slier, G. Eliminating complications associated with severe ovarian hyperstimulation in patients receiving menotropins for IVF/ET / G. Slier, R. Salem // J. of Assisted Reprod. and Genetics. 2003. - Vol. 10(6). - P. 91-93.

219. Steirtghem, A. Hormonal monitoring for IVF and related procedures / A. Steirtghem, L. Waesberghe, M. Camus // Hum. Reprod. 1998. - Vol. 5(2). - P. 1-9.

220. Tan, S. A prospective randomized study comparing aspiration only with aspiration and flushing for transvaginal ultrasound-directed oocyte recovery / S. Tan, J. Waterstone, M. Wren / S. Tan // Fertil. Steril. 2002. - Vol. 57. - P. 356-360.

221. Thaler, L. Treatment of ovarian hyperstimulation syndrome / L. Thaler, N. Yoffe, J.K. Kaftory // Fertil. Steril. 2001. - Vol. 36. - P. 110-113.

222. Tollan, A. Transcapillary fluid dynamic during ovarian stimulation for in vitro fertilization / A. Tollan, N. Hoist, F. Forsdahl, H. Fadens // Am. J. Obstet. Gynaecol. 2000. - Vol. 162. - P. 554-558.

223. Tortoriello, D.V. "Coasting" does not adversely affect cycle outcome in a subset of highly responsive in vitro fertilization patients / D.V. Tortoriello, P.G. McGovern, J.M. Colon //Fertil. Steril. 1998. - Mar. 69(3). - P. 454-460.

224. Trout, S.W. Single blastocyst transfer in women at risk of ovarian hyperstimulation syndrome / S.W. Trout, M.K. Bohrer, D.B. Seifer // Fertil. Steril. -2001. Nov. 76(5). - P. 1066-1067.

225. Ulug, U. The significance of coasting duration during ovarian stimulation for conception in assisted fertilization cycles / U. Ulug, M. Bahceci, H.F. Erden // Hum. Reprod. 2002. - Feb. 17(2). - P. 310-313.

226. Ulug, U. Predictors of success during the coasting period in high-responder patients undergoing controlled ovarian stimulation for assisted conception / U. Ulug, I. Ben-Shlomo, M. Bahceci // Fertil. Steril. 2004. - Aug. 82(2). - P. 338-342.

227. Vavilis, D. Postparacentesis bilateral massive vulvar edema in a patient with severe ovarian hyperstimulation syndrome / D. Vavilis, S. Tzitzimikas, T. Agorastos // Fertil. Steril. 2002. - Apr.77(4). - P. 841-843.

228. Wang, L. Concentrations of immunoreactive interleukin-1 and interleukin-2 in human preovulatory follicular fluid / L. Wang, R. Norman // Hum. Reprod. 2002. -Vol. 7. - P. 147-150.

229. Wildt, L. Ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization controlled by a-GnRH administered in combination with human menopausal gonadotropins / L. Wildt, K. Diedrich, H. Ven // Hum. Reprod. 2006. - Vol. 1(1). - P. 15-19.

230. Wiser, A. Outcome of pregnancies complicated by severe ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): a follow-up beyond the second trimester / A. Wiser, J. Levron, D. Kreizer // Hum. Reprod. 2005. - Apr. 20(4). - P. 910-914.

231. Yarali, H. The ascites in the ovarian hyperstimulation syndrome does not originate from the ovary / H. Yarali, B.G. Fleige-Zahraka, B.H. Yuen // Fertil. Steril. 2003. -Vol. 59.-P. 657-661.

232. Zalet, Y. Spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome concomitant with spontaneous pregnancy in a woman with polycystic ovary disease / Y. Zalet, Z. Katz, B. Caspi// Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 167. - P. 122-124.

Автореферат диссертации по медицине на тему Синдром гиперстимуляции яичников в программе экстракорпорального оплодотворения (прогнозирование, профилактика)

Оглавление диссертации Сафронова, Елена Валентиновна :: 2008 :: Ростов-на-Дону

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Сафронова, Елена Валентиновна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Сафронова, Елена Валентиновна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций