Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Синдром гиперстимуляции яичников при экстракорпоральном оплодотворении и переносе эмбрионов в полость матки

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНЫЙ ЦЕНТР АКУШЕРСТВА, ГИНЕКОЛОГИИ И ПЕРИНАТОЛОГИИ

3 ОД НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

5 ИЮН 1995

КАЛИНИНА

Елена Анатольевна

СИНДРОМ ГИПЕРСТИМУЛЯЦИИ яичников ПРИ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОМ ОПЛОДОТВОРЕНИИ И ПЕРЕНОСЕ ЭМБРИОНОВ В ПОЛОСТЬ МАТКИ

14.00.01 —акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

\

Москва — 1995

Работа выполнена в Научном Центре акушерства, гинекологии и перинатологии Российской Академии медицинских наук.

Научные руководители:

академик РАМН, профессор В. И. КУЛАКОВ доктор медицинских лаук, профессор Б. В. ЛЕОНОВ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Т. В. ОВСЯННИКОВА профессор А. П. КИРЮЩЕНКОВ

Ведущая организация: Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Защита состоится 27 июня 1995 г. на заседании специализированного Ученого Совета Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (117815, Москва, ул. Опарина, д. 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НЦ АГиП РАМН.

Автореферат разослан « »........ 1995 г.

Ученый секретарь специализированного Совета, кандидат медицинских наук

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы:

3 настоящее гремя вопросы диагностики и лечения бесплодного брака относятся к числу актуальнейших проблем современной науки и практики.

В последние годы увеличилась доля бесплодных супружеских пар, основной причиной бесплодия у которых является трубный фактор (отсутствие или абсолютная непроходимость маточных труб вследствие перенесенных оперативных вмешательств или воспалительных процессов придатков матки), а также мужской фактор.

Поэтому все большее распространение в мире получает метод лечения абсолютного женского бесплодия путем экстракорпорального оплодотворения ооцитов и переноса дробящихся эмбрионов з полость матки (ЭКО и ПЭ).

При неадекватном проведении стимуляции суперовуляции в программе ЭКО и ПЭ и вследствие различной чувствительности ре-цепторного аппарата яичников к вводимым препаратам ЧМГ, а следовательно, и различной ответной реакции со стороны яичников, увеличивается риск развития серьезнейшего осложнения стимуляции овуляции - синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ).

По совокупности клинико-лабораторных параметров различают три степени тяжести развивающегося СГЯ - легкую, среднюю и тяжелую, требующих немедленного проведения интенсивных и адекватных лечебных мероприятий. Поэтому чрезвычайно важным представляется вопрос определения фактороз и групп риска развития СГЯ, критериев прогнозирования, мер профилактики и

- г -

основных терапевтических подходов.

Таким образом, несмотря на большое количество научной литературы последних лет, посвященной методу ЭКО и ПЭ, стимуляции суперовуляции и ее осложнению - синдрому гиперстимуляции яичников, многие вопросы остаются спорными и недостаточно изученными.

Цель работы:

Определение основных факторов риска, критериев прогнозирования, мер профилактики и оптимальных схем лечения синдрома гиперстимуляции яичников различных степеней тяжести, возникающего в процессе стимуляции суперовуляции при ЗКО и ПЭ.

Задачи исследования:

1. Определить частоту возникновения синдрома гиперстимуляции яичников различных степеней тяжести в зависимости от применяемой схемы стимуляции суперовуляции.

2. Изучить особенности процесса фолликулогенеза, стерои-догенеза и раннего эмбриогенеза при СГЯ в программе ЭКО и ПЭ.

3. Провести анализ коррелятивной связи синдрома гиперстимуляции яичников различных степеней тяжести и фертильности при ЭКО и ПЭ.

4. Оценить особенности исходного функционального состояния репродуктивной системы и эндокринного статуса пациенток с

синдромом гиперстимуляции яичников при ЭКО и ПЭ.

5. Разработать практические рекомендации по группам и факторам риска, критериям прогнозирования, мерам профилактики и оптимальным схемам лечения синдрома гиперстимуляции яичников различных степеней тяжести.

Научная новизна:

Впервые в данной работе для выяснения основных механизмов и генеза СГЯ оценена взаимосвязь мемду частотой развития синдрома гиперстимуляции яичников и особенностями процессов фолли-кулогенеза, стероидогенеза, исходного функционального состояния репродуктивной системы и эндокринного статуса пациенток с СГЯ, применяемой схемы стимуляции суперовуляции, для оптимизации программы ЗКО и ПЗ путем снижения вероятности развития синдрома гиперстимуляции яичников.

Практическая значимость:

В результате проведенной работы получены данные о наличии коррелятивных связей мемду особенностями функционального состояния репродуктивной пациенток и частотой возникновения синдрома гиперстимуляции яичников в зависимости от применяемой схемы стимуляции суперовуляции, что позволяет выделить факторы риска развития синдрома и осуществлять индивидуальный подбор схем и доз препаратов для стимуляции суперовуляции.

Разработаны практические рекомендации по критериям прогнозирования, мерам профилактики и лечению синдрома гиперстиму-

ляции яичников различных степеней тяжести для более эффективной реализации программы ЭКО и ИЗ.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы лаборатории клинической эмбриологии Научного Центра акушерстБа, гинекологии и перинатологии РАМН, а также других клинических структур, занимающихся лечением абсолютного женского бесплодия.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на межклинической ап-робационной конференции гинекологических отделений, лаборатории клинической эмбриологии и эндокринологии Центра и на Апро-бационной комиссии Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМЕ

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 153 страницах текста, иллюстрирована 10 таблицами и 18 рисунками. Указатель литературы содержит 24 источника отечественной и 98 источников зарубежной литературы.

Основные положения,выносимые на защиту

1. Частота развития синдрома гиперстимуляции яичников различных степеней тяжести зависит от активности процессов фолликулогенеза и стероидогенеза в яичнике, что определяется применяемой схемой стимуляции суперовуляции.

2. Синдром гиперстимуляции яичников, сопровождающийся высокими концентрациями в кроеи гормонов и биологически активных веществ, создаёт неблагоприятные условия для развития беременности и функционирования организма в целом.

3. Исходное функциональное состояние репродуктивной системы и гормональные параметры процесса стимуляции суперовуляции при СГЯ имеют ряд особенностей: повышенный базальный уровень эстрадиола и более интенсивный рост его концентрации в крови в процессе стимуляции.

4. Для предотвращения развития СГЯ необходимо четкое определение факторов риска, критериев прогнозирования, индивидуальный выбор схемы стимуляции суперовуляции, обязательное проведение ультразвукового и гормонального мониторинга, своевременное проведение профилактических и лечебных мероприятий. •

Содержание работы

Материалы и методы исследования

При проведении работы были обследованы 280 пациенток с абсолютным трубным бесплодием. В последующем для более детального исследования различных аспектов СГЯ были отобраны 140 па-

циенток, из них - 62 пациентки с СГЯ различной степени тяжести и 78 пациенток без СГЯ. Отбор пациенток для проведения лечения методом ЭКО и IB проводился индивидуально с учетом наличия по--каааний и .противопоказаний, с оценкой результатов —предвари. тельного-обследования супружеской пары.

Возраст пациенток без СГЯ, включенных в данное исследование, в среднем составил 32+3 года, с СГЯ - 30+2 года.

Средний возраст менархе у всех женщин составил 13+1 год. У всех отмечался регулярный менструальный цикл, длительность которого у пациенток без СГЯ составила в среднем 28+2 дня, а у пациенток с СГЯ - 30+4 дня.

Первичное бесплодие было диагностировано у 20% пациенток без СГЯ и у 15% пациенток с СГЯ. Вторичное бесплодие отмечалось соответственно в 80% и 85%. Средняя продолжительность бесплодия составила у пациенток без СГЯ - 8+4 года, у пациенток с СГЯ - 7+4 года.

В группе пациенток со вторичным бесплодием без СГЯ у 19 (24,3%) в анамнезе был искусственный аборт, у 13 пациенток (16,6%) - самопроизвольный выкидыш в различных сроках беременности, и у 14 (17,9%) беременность закончилась своевременными родами.

В группе пациенток со вторичным бесплодием с СГЯ у 18 (29%) в анамнезе отмечался искусственный аборт, у 7 пациенток (11,3%) - самопроизвольный выкидыш в 1 и 2 триместрах беременности, и у 5 пациенток (8%) - своевременные роды.

Хронический двухсторонний или односторонний сальпингоофо-рит диагностирован у 55 пациенток (70,5%) без СГЯ и у 34 пациенток (54,8%) с СГЯ.

У 14 пациенток без СГЯ (17,9%) з анамнезе произведена односторонняя тубэктомия и у 16 (20,5%) - двухсторонняя тубэкто-мия по поводу внематочных беременностей и воспалительных забо-.леваний придатков.матки. -В группе-пациенток с СГЯ эти показатели составили 13 (20,9%) и 20 (32,2%) соответственно.

У 22 пациенток без СГЯ (28,2%) и у 8 пациенток с СГЯ (12,9%) была произведена хирургическая пластика одной или обеих маточных труб, после которой наступила их непроходимость в интерстициальных или ампулярных отделах после перенесенного спаечного или воспалительного процесса. У 34 пациенток без СГЯ (43,5%) и у 23 пациенток с СГЯ (37%) при непроходимости маточных труб хирургическая пластика не проводилась.

Предварительное обследование пациенток проводилось по месту жительства и в амбулаторных условиях Щ АГиП РАМН по определенной схеме.

После оценки гинекологического ■ и соматического статуса для анализа исходного, функционального состояния репродуктивной системы и эндокринного статуса пациенток проводили определение концентрации следующих гормонов в плазме крови в менструальном цикле, предшествующем стимуляции суперовуляции: лютеинизирую-щего гормона (ЛГ), фолликулостимулирущего гормона (ФСГ), зет-радиола (Е2), соматотропного гормона (СТГ), пролактина (ПРЛ), кортизола (К), тестостерона (Т), прогестерона (П), гормонов щитовидной железы (ТЗ, Т4, ТТГ).

Гормональные исследования проводились в лаборатории эндокринологии НЦ АГиП РАЖ

. Концентрацию гормонов в плазме крови определяли радиоиммунологическими методами с использованием специальных реактивов ВОЗ и коммерческих наборов реактивов различных фирм и вы-

раулли в системе СИ.

Бее данные указаны з значениях средних геометрических концентраций соответствующих гормонов и их доверительных интервалов.

Предварительное гормональное обследование пациенток проводилось на 6-8 и 19-21 день менструального цикла в эависи- . мости от продолжительности менструального цикла пациентки (в I раннюю фолликулинову о и позднюю лютеиновую фазы цикла), предшествующего стимулированному циклу. После анализа результатов гормонального обследования при необходимости проводилась предварительная гормональная коррекция.

При проведении- стимуляции суперовуляции с помощью препаратов ЧМГ определяли концентрацию Е2 в плазме крови на 2-4 день менструального цикла для определения исходного уровня гормона, и затем, с 5-7 дня индукции до дня переноса эмбрионов, как правило, ежедневно. При использовании препаратов а-ГнРГ мониторинг Е2 проводили 1 раз в 4 дня в период десенси-тизации и затем, как описано выше в процессе стимуляции суперовуляции.

Концентрацию Е2 на фоне индукции суперовуляции определяли радиоиммунологическим экспресс-методом.

Пациенткам с тенденцией и развившимся синдромом гиперстимуляции яичников проводи®; динамическое определение уровня ок-комаркера СА-125 в крови. Группе пациенток без синдрома гиперстимуляции яичников определение уровня СА-125 в крови проводилось до начала стимуляции суперовуляции ( на 2-4 день менструального цикла) и в конце стимуляции суперовуляции.

Развернутое биохимическое исследование крови проводилось в динамике пациенткам с развившимся синдромом гиперстимуляции

яичников. В лаборатории биохимии Щ АГиП РАМН определяли в крови следующие показатели: уровень общего белка сыворотки, остаточный азот, мочевина, креатинин, билирубин, электролиты ( натрий, калий, кальций, хлориды ), печеночных ферментов: трансаминаз ( АЛТ, ACT), щелочной фосфотазы. При необходимости пациенткам проводилась медикаментозная коррекция.

Группе пациенток без синдрома гиперстимуляции яичников развернутое биохимическое исследование крови проводилось до начала и после проведения стимуляции суперовуляции.

Пациенткам с СГЯ для определения степени тяжести синдрома и назначения дополнительных терапевтических мероприятий проводился динамический контроль гемостазиологических показателей в лаборатории гемостазиологии НЦ АГиП РАМН: концентрация фибриногена, .ФДП, протромбиновый индекс, тромбоэластограмма, агрегация тромбоцитов.

Группе пациенток без СГЯ контроль гемостазиологических показателей проводили до начала и после проведения стимуляции суперовуляции.

Применялись следующие схемы стимуляции суперовуляции: "чистая" схема.- препаратами ЧМГ ("Хумегон" фирмы. "Органон", Голландия или "Нео-пергонал" фирмы "Арес-Сероно", США), содержащим! 75 ЕД ЛГ и 75 ЕД <ГСГ с 2-3 дня менструального, .цикла; комбинированная схема - антиэстрогенкые препараты ("Кломифен-цитрат", "Клостилбегит", "Кломид", "Перготайм", "Серофен") и препараты ЧМГ с 2-5 дня менструального цикла; схема стимуляции с предварительной десенситизацией репродуктивной системы препаратами аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ: "Депо- декапептил" фирмы "Ферринг", Германия и "Нафарелин" фирмы "Синтекс", Швейцария) со 2-го или 21-го дня менструального

цикла.

При достижении фолликулами степени "зрелости" производилось при всех схемах стимуляции суперовуляции однократное введение "овуляторной" дозы ХГ - 5000-9000 ЕД индивидуально в зависимости от количества, размеров лидирующих фолликулов, состояния эндометрия и активности стероидогенеза.

Аспирацию-ооцитов производили через 36 часов после введения ХГ путем трансЕагинальной пункции с помощью ультразвукового аппарата "Ерюлъ и Къер" (Дания).

Полученные преовуляторные ооциты культивировались в специальных термостатах при температуре 37 градусов Цельсия в питательной среде Менезо В2.

После специальной обработки спермы производили осеменение ооцитов:

Перенос дробящихся эмбрионов в полость матки осуществляли через 48-50 часов после трансвагинальной пункции через церви-кальный канал с помощью специального одноразового катетера.

Полученные данные клинических и лабораторных исследований обработаны методами вариационной статистики с помощью персонального компьютера.

При анализе уровня гормонов в плазме крови использовалась модель 1о£-нормального распределения.

Другие показатели обрабатывались по модели нормального распределения.

Результаты исследования и их обсуждение

Синдром гиперстимуляции яичников является наиболее серь-

- и -

еэкнм осложнением стимуляции суперовуляции при проведении ЭКО и ПЭ, препятствующим более эффективной реализации данного метода.

Поэтому представлялось ванным определить частоту развития синдрома гиперстимуляции яичников различных степеней тяжести в зависимости от применяемой схемы стимуляции суперовуляции.

При использовании перечисленных схем стимуляции суперозуляции у 230 пациенток с абсолютным трубным бесплодием СГЯ различных степеней тяжести развивался в 22% случаев, причем СГЯ легкой степени - значительно чаще, чем средней и тяжелой.

Частота возникновения СГЯ находится в прямой зависимости от применяемой схемы стимуляции. При использовании а-ГкРГ СГЯ развизался почти в 2 раза чаще, чем при применении "чистой" схемы, и почти в 1,5 раза чаще, чем при комбинированной схеме (в 29%, 15,5% и 19% случаев соответственно).

Степень тяжести развивающегося СГЯ также зависит от применяемой схемы стимуляции. Так, наиболее часто СГЯ тяжелой степени встречается при использовании а-ГнРГ по сравнению с "чистой" и комбинированной схемами (в 1,7 и 1,4 раза соответственно).

Особо следует отметить, что СГЯ средней и легкой степени развивается примерно с одинаковой частотой при зсех использованных схемах (Табл.1).

Таким образом, очевидно, что выбор схемы стимуляции суперовуляции играет определявшую роль в возможности развития СГЯ. Схема стимуляции с использованием а-ГкРГ является определенным фактором риска раззития СГЯ.

Особое внимание в ходе исследования было обращено на осо-

Таблица ^

Частота возникновения синдрома гиперстимуляции яичников при применении различных схем стимуляции

суперовуляции

Схема стимуляции суперовуляции Количество пациенток с клинико-гормональ- СГЯ СГЯ лёгкой степени СГЯ средней степени СГЯ тяжёлой степени

ным обследованием Количество пациенток с СГЯ %ОТ числа пациенток с клинико-гормональным обследованием Количество пациенток с лёгкой степенью СГЯ % от числа пациенток с клинико-гормональным обследованием % от числа пациенток с СГЯ Количество пациенток со средней степенью СГЯ %от числа пациенток с КЛИНИКО- гормональным обследованием % от числа пациен-токс СГЯ Количество пациентке тяжёлой степенью СГЯ Кот числа пациентке клинико-гормональным обследованием %ОТ числа пациентке СГЯ

ЧМГ 71 11 15.5 6 8.4 54.5 4 5.6 36.3 1 1.4 9.1

Комбинированная схема (анта-эстроген + ЧМГ) 96 18 18.7 10 10.4 55.5 6 6.2 33.3 2 2.1 11.1

а-ГнРГ 113 33 29.2 16 14.1 48.4 12 10.6 36.3 5 4.4 15.1

Все схемы 280 62 22.1 32 11.4 51.6 22 7.8 35.5 8 2.9 12.9

бенности течения процессов фолликулогенеза и раннего эмбриогенеза при использовании различных схем стимуляции суперозуляции у пациенток с СГЯ и без СГЯ.

В связи с тем, что по течению процессов фолликулогенеза и раннего эмбриогенеза "чистая" и комбинированная схемы стимуляции практически не отличаются, мы выделяем только группу пациенток с использованием препаратов а-ГнРГ для предварительной десенситизации.

Б результате проведенных исследований были выявлены особенности процессов фолликулогенеза и раннего эмбриогенеза у пациенток с СГЯ в сравнении с пациентками без СГЯ.

Количество пулов фолликулов, вступающих в процесс активного фолликулогенеза, и число фолликулов в одном пуле у пациенток с развивающимся СГЯ выше, чем у пациенток без СГЯ вне зависимости от использованной схемы стимуляции и первоначальной дозы препарата ЧМГ. Число фолликулов в одном пуле, в день введения "овуляторной" дозы ХГ, и число аспирированных ооцитов остается более высоким (почти в 2 раэа) в группах пациенток с СГЯ и четко коррелирует со схемой стимуляции. При использова-. нии а-ГнРГ для предварительной десенситизации все эти параметры оказываются еще более высокими, что полностью совпадает с данными литературы.

О неадекватности процесса фолликулогенеза при СГЯ можно судить по более высокому проценту кистообразования (в 1,5-2 раза).

Реакция эндометрия на введение препарата ЧМГ ке отличается при развитии СГЯ и не зависит от схемы стимуляции (Табл. 2).

Таким образом, очевидно, что процесс фолликулогенеза на-

14

Таблица 2

| Параметры фолликулогенеза у ! пациенток с СГЯ и без СГЯ

Параметры ;; Суммарные данные по схемам стимуляции: "чистая" схема(ЧМГ) + комб. схема . Схема стимуляции с А-ГнРГ

Пациентки с СГЯ > (п=29) Пациентки без СГЯ (п=65) Пациенгкис СГЯ (п=33) Пациентки' без СГЯ (п=13)

Кол-во пулов фолликулов ■■> 1.9±0.2 1.6±0.1 1,9±0.2 1.6±0.1

Кол-во фолликулов ' в одном пуле 12.2±1.5 7;о±о.з 14.2±1.5 9.1 ±0.3

Толщина эндометрия во 2 день МЦ, мм - 4:3±0.2 4.4±0.2 4.3±0.2 4.4±0.2

Процент образования - КИСТ,'% 27.3 15.2 28.9 15.2

Кол-во фолликулов в день введения ХГ 16.8±1.2 7.7±0.5 20.4+1.2 9.7±0.4

Диаметр: лидирующего фолликула в день- введения ХГ, мм 20.8 ±0.5 19.5±0,2 20.8±0.5 19.5±0.2

Толщина эндометрия в день введения ХГ, мм 10.7±0.3 10.1 ±0.2 10.7±0.3 10.2±0.2

Кол-во;ооцитов, полученных у одной пациентки 9.1 ±0.7 4.7±0.7 13.5±0.5 6.8±0.5

чикается и протекает более активно у пациенток с СГЯ, особенно на фоне предварительной десенситизаиии а-ГнРГ. Зто можно объяснить тем, что длительность введения и дозировка препарата ЧМР у . пациенток с СГЯ и без СГЯ при использовании "чистой" и комбинированной схем практически не отличались, а при применении а-ГнРГ суммарная доза вводимого препарата ЧМГ больше.

Анализ стероидогенной функции у пациенток с СГЯ выявил более раннее начало фазы активного стероидогенеэа. Рост уровня эстрадиола s крови в процессе стимуляции в этом случае происходит более интенсивно ( максимальная концентрация в 2-3 раза вьше, чем у пациенток без СГЯ и почти в 18 раз выше, чем в спонтанном цикле) и имеет корреляцию с использованной схемой стимуляции. На первом месте по риску развития СГЯ стоит схема стимуляции с предварительной десенситизацией а-ГнРГ. Нарастание концентрации эстрадиола з крови является значительным прогностическим признаком, т. к. именно эстрадиол - ведущий фактор в механизме развития СГЯ, и отражает количественную сторону процесса фолликулогенеза.

Параметры раннего эмбриогенеза у пациенток с СГЯ свидетельствуют об интенсивном начале процесса дробления и некотором угнетении его на поздних стадиях процесса (in vitro) (Табл.3). Зто может быть связано с нефизкологическими условиями для развития эмбриона на фоне максимально высоких концентраций некоторых гормонов в крози (эстрадиола, тестостерона, В-ХГ, СА-125 и др.).

В проблеме СГЯ особое место до сих пор занимает вопрос о связи частоты развития СГЯ и эффективности реализации программы ЗКО и ID.

В результате проведенных исследований было установлено,

16

Таблица #

Параметры раннего эмбриогенеза у пациенток с СГЯ й без СГЯ ; "

Параметры Суммарные данные п<р схемам стимуляции: "чистая" схема (ЧМГ) + комб.-схема Схема стимуляций с : а-ГнРГ

Пациентки; с СГЯ (п=29) , Пациентк и без СГЯ (п^65) Пациентки с СГЯ <п=33) . - Пациентки: без СГЯ (п=13)

Кол-во. ооцитов, полученных у одной пациентки . 9.1±0.7 4.7±0.7 13:'5±0.5 6.8±0.5

Отсутствие дробления, % 10.3 14.1 8.4 9.3

Кол-во дробящихся эмбрионов на одну пациентку 4.4±0.4 2.8±0.3 ,5.9±0.1 , ^ 4.3±0.2

Кол-во - : эмбрионов на: стадии дробления; < 4 бластомеров;: % 40.4 42.5 : .

Кол-во эмбрионов на стадии дробления,. 46 бластомеров, % ЩМ': 51.4 57.7 61.7

Кол-во эмбрионов на стадии дробления, > 6 бластомеров,! % 6.1 Щ 3.5 5.1

что у пациенток с СГЯ беременность диагностируется в 2 раза чаще, чем у пациенток без СГЯ, независимо от схемы стимуляции суперовуляции.

Однако, и самопроизвольное прерывание беременности в разных сроках в этом случае происходит в 2 раза чаще. Своевременные роды наступают в 1,5 раза чаще у пациенток без СГЯ.

Проведенный анализ параметров фолликулогекеза и эмбриогенеза объясняет эту ситуацию количественной стороной (количеством развивающихся фолликулов, полученных ооцитов и перенесенных эмбрионов).

Наблюдение за динамикой развивающейся беременности ■ и наступлением родов, выявили независимость от схемы стимуляции более частого ( в 2 раза) самопроизвольного прерывания беременности у пациенток с СГЯ, и этот процесс прямо коррелирует со степенью тяжести развивающегося СГЯ. Чем тяжелее степень развития СГЯ, тем чаще диагностируется беременность ( в 2 раза) , ко и чаще происходит самопроизвольное прерывание ее, особенно на ранних сроках. Своевременные роды у пациенток с СГЯ тяжелой степени наступали в г 1(7 раза реже, чем у беременны:-: пациенток без СГЯ.

При анализе исходного функционального состояния репродуктивной системы обращает на себя внимание вдвое повышенный ба-зальный уровень эстрадиола з крови у пациенток с СГЯ. Зто свидетельствует об исходной более зысокой активности гонад и может яеляться фактором риска развития СГЯ.

При анализе исходного состояния эндокринного статуса выявлена' большая доля пациенток с СГЯ, имеющих повышенный 6а-зальный уровень в крови СТГ и кортизола, в сравнении с пациентками без СГЯ

- 18 -

Полученные данные позволяет сформулировать основные принципы отбора V. подготовки пациенток к реализации программы ЭКО и ПЭ. Они заключаются з следующем: предварительная оценка состояния репродуктивной системы с целью выявления факторов риска развития СГЯ и индивидуального подбора схемы стимуляции суперовуляции.

Для эффективной реализации программы ЭКО и ПЭ чрезвычайно важным представляется вопрос об определении факторов риска, критериев прогнозирования, мер профилактики и методов лечения СГЯ, сформулированных на основании полученных результатов и литературных данных и подробно описанных в разделе "Практические рекомендации".

Лечение СГЯ различных степеней тяжести проводилось своевременно, интенсивно, адекватно степени тяжести и патологическим изменениям, но максимально щадяще с учетом вероятного наличия маточной беременности. Для этого оценка степени тяжести развивающегося СГЯ основывалась на совокупности клини-

г

ко-лабораторных параметров. .Стационарное лечение проводилось пациенткам с СГЯ средней и тяжелой степени.

Полученные результаты позволили сделать следующие заклю-• чения:

1. Вероятность развития СГЯ при стимуляции суперовуляции в программе ЭКО и БЭ определяется исходным состоянием репродуктивной системы пациентки и схемой стимуляции.

Схема с использованием а-ГнРГ для предварительной десенсйтизации и последующей стимуляции препаратами ЧМГ- можно отнести к факторам риска развития СГЯ. В этом случае увеличивается не только частота, но и степень тяжести развития СГЯ.

Поэтому. ■ выбор схемы стимуляции требует особого внимания з оценке состояния репродуктивной системы пациентки и тщательного контроля, как процесса десенситизации, так и последующей стимуляции суперовуляции.

2. Особенности фолликулогенеза при СГЯ свидетельствуют о чрезмерной интенсификации этого процесса и нефизиологически высоких уровнях гормонов, продуцируемых множеством развивающихся фолликулов. Эти явления особенно видны при использовании схемы с а-ГнРГ.

3. Более частое наступление беременностей при СГЯ практически нивелируется за счет меньшего числа реально наступающих родов.

4. Выявленные особенности в состоянии репродуктивной системы, сосудистой проницаемости, электролитном дисбалансе и повышенном уровне некоторых онкомаркеров при развивающемся СГЯ средней и тяжелой степеней представляют риск для здоровья матери и плода, следовательно, это делает более значимой необходимость реализации разработанных критериев прогнозирования, мер профилактики и методов лечения для устранения вероятности развития СГЯ.

Выводы

1. Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) легкой, средней и тяжелой степени является осложнением стимуляции суперовуляции и наблюдается при ЗКО и ПЗ з 22% случаев, причем наиболее

- го -

часто (е 51% случаев) развивается СГЯ легкой степени.

2. Определяется прямая зависимость частоты и степени тяжести СГЯ от применяемой схемы стимуляции суперозуляции: при использовании препаратоз аналогов гонадотропин-рилиеинг-гормо-на (а-Гн?Г) для предварительной десенситиэации репродуктивной системы частота и степень тяжести синдрома - наибольшие.

3. Процесс фолликулогенеэа у пациенток с СГЯ начинается раньше (более короткая латентная фаза), протекает более активно (в 2 раза большее количество фолликулов в пуле), интенсивно (максимальный уровень зстрадиола в крови в 2-3 раза выше, чем у пациенток без СГЯ и почти в 18 раз выше, чем в спонтанном цикле) и сопровождается повышенным кистообразованием (в 1.5 -2 раза).

4. Исходное функциональное состояние репродуктивной системы пациенток с СГЯ характеризуется повышенным вдвое ба-зальным уровнем зстрадиола в -крови, что является основным фактором риска развития синдрома; повышенный базальный уровень в крови гормона роста и кортизола.

5. Реализация фертильности у пациенток с СГЯ в программе ЗКО и ПЭ снижена в 1,5 раза за счет более частого самопроиз -вольного прерывания беременности (особенно при развитии СГЯ я тяжёлой степени), несмотря на то, что фертильные циклы диагностируются почти в 2 раза чаще.

5. СГЯ создает неблагоприятные условия для развития бере-

менности и функционирования различных систем организма, заключающиеся 2 нефизиологически высоких концентрациях в крови гормонов, биологически активных веществ, онкомаркеооэ, повышенной сосудистой проницаемости и электролитном дисбалансе.

7. Своевременное выполнение мер профилактики к правильное моделирование схем стимуляции суперовуляции позволяют значительно снизить риск развития СГЯ.

Практические рекомендации:

1. Обязательная оценка исходного функционального состояния репродуктивной системы и эндокринного статуса пациентки.

2. Проведение предварительной гормональной коррекции при наличии показаний.

3. Индивидуальный выбор схемы стимуляции суперовуляции с учетом исходного функционального состояния репродуктивной системы и эндокринного статуса пациентки.

4. Оценка отношения данной пациентки к группе риска развития синдрома гиперстимуляции яичников. Выделяются следующие исходные группы и факторы риска СГЯ:

- Молодые пациентки с небольшой массой тела.

- Склонность к кистообразованию; синдром поликистозных яичников.

- Пациентки с повышенным исходным урознем эстрадиола в

КРОЕИ.

- Применение схемы стимуляции суперозуляции с использованием а-Гн?Г для предварительной дееексктигации.

5. Обязательное проведение в процессе стимуляции суперовуляции динамического ультразвукового и гормонального мониторинга.

6. Назначение во время стимуляции суперозуляции глюкокор-тикоидных препаратов в индивидуальных дозах для снижения гиперфункции коры надпочечникоз.

7. Определение основных критериев прогнозирования СГЯ в процессе стимуляции суперовуляции:

- При динамическом ультразвуковом мониторинге в процессе стимуляции суперовуляции выявление большого количества фолликулов (более 10 в одном яичнике) различного размера (среднего - 9-15 и мелкого - до Эмм).

- Неадекватное течение процесса десенситизации при применении схемы стимуляции с а-ГнРГ, а именно: образование кист, повторные флюктуации гонадотропинов, отсутствие полной блокады репродуктивной системы.

- Излишне активный процесс фолликулогенеза, сопровождающийся высотам уровнем зстрадиола в крози, образованием кист.

- Высокий уровень оккомаркера СА-125 в крови.

8. Осуществление необходимого клинического и гормонального контроля за состоянием здоровья пациентки после перекоса эмбрионов в полость матки.

- 23 -

ч

9. Раннее проведение профилактических мероприятий:

- Введение индивидуально меньших доз препарата ЧМГ или временное прекращение его введения.

- Отмена инъекций "овуляторной" дозы препарата ХГ при • тенденции развития СГЯ и его "поддерживающих" доз

при развитии синдрома.

- В процессе траксвагинальной пункции аспирация максимально возможного количества фолликулов и кист.

- Отмена переноса эмбрионов в полость матки в данном цикле, криоконсервация и последующий перенос их в очередном естественном менструальном цикле.

10. Точная оценка степени тяжести развивающегося СГЯ по совокупности клинических и лабораторных параметров.

11. Регулярное амбулаторное наблюдение за гинекологическим и соматическим статусом пациенток с СГЯ легкой степени. При наличии болевого синдрома и дискомфорта в брюшной полости - проведение симптоматической терапии.

12. Обязательное интенсивное стационарное лечение пациенток с СГЯ средней и тяжелой степени по следующей схеме:

- При постельном режиме и половом воздержании - контроль диуреза, массы тела, измерение окружности живота, динамический ультразвуковой контроль состояния яичников и наличия экссудата в брюшной полости, контроль биохимических и гемостазиологических показателей крови, уровня гемоглобина и гематокрита.

- АдеКЗЭТНаЯ ИНТгНСйВНэл Нпф/ЗИОННг-" Т£р&Пг!Я ( Объем ОПргДеЛЯеТСК ЗгЛИЧИНОЙ ГИПОЗОЛемИИ К ИЗМеНсКИеМ р€г-

одогкческих свойств крови). Для улучшгнкл реологических свойств крови и окаганид дезинтоксикационно-го действия - зкутризеккое капельное ззедение по-лигдюкина, респолиглюкина или реоглюмака ( однократно 400-500 мл). Для возмещения объема циркулирующей крови (ОЦК) и дефицита белков - внутривенное капельное введение плазмы,альбуминов или протеинов (однократно 200-400 мл). С целью дезиктоксггкации и стимуляции диуреза - внутривенное капельное введение гемодега :<:ли кеокоыпенеака со скоростью 40-80 капель в одну минуту ( однократно 300-500 мл). С целью восстановления электролитного баланса - внутривенное капельное введение солевых раствороз "Дисоль", "Трисоль", "Ацесоль", "Хлосоль", "Лак-тосол" (однократно 200-400 мл).

- Спазмолитические и анальгетические средства.

- Обязательное применение антикоагулянтов при явлениях гиперкоагуляции под контролем гемостазиологи-чесния показателей крови (гепарин 5000-1000 ЕД однократно) .

- Антигистаминные препараты; поливитамину.

- При прогрессирующем асците - абдоминальный параиек-тез или аспирация асцктической жидкости из брюшной полости через задний свод влагалища под ультразвуковым контролем (количество аепирирозанной жидкости зависит от степени развития асцита).

13.' Проведение хирургического лечения при наличии симптомов "острого" живота:

- Кровотечении при раврнзе кис? яичника.

- Перекруте кисты яичника.

- Апоплексии и перекруте яичника.

- Наличии сопутствующей внематочной беременности.

14. Обязательное проведение всех терапевтических мероприятий .максимально щадящим путем с учетом вероятного наличия маточной беременности.

15. Всестороннее клиническое и онкологическое обследование пациенток с СГЯ з случае отсутствия регрессии кист яичника через 4-8 недель.

Материалы диссертации доложены на:

1. Международном симпозиуме, посвященном функции яичников и стимуляции овуляции, в соазт. с Леоновым Б. В., Яворозской К. А. , Смольниковой В. Ю. , Сикогековой Е. Я. , Кузьыичевым Л. Е , Щедриной ?. Н., ©анченко Н. Д. (Тель-Авив, 1993).

2. Научной конференции молодых ученых России, посвященной 50-лети» Академии Медицинских Наук, в соазт. с Смольниковой З.Ю. (Москва, 1994).

3. Международном симпозиуме по аналогам ГнРГ при злокачественных заболеваниях и репродукции человека, з соазт. с Леоновым Б. Б. , Кулаковым В. И. , Смольниковой В. X). , Щедриной Р'. Н. , Оанчэнко Н. Д. (»гнева, 1991).

4. Международном симпозиуме по репродукции человека, в соевт. с Леоновым Е. 3. , Кулаковым В. И. , Смольниковой В. ¡0. ,

- £о -

Язоровской К. А. , Сотннкоеой Е. 'Л. , Алексеевой Ы. Л. , Щедриной ?. Н. , <1внче.чко Н. Д. и др. (Еекесугла, 1593).

Список иаучльк работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Синдром гиперстимуляции яичников при .экстракорпорально!.! оплодотворении ооцитов и переносе дробящихся эмбрионов. В *урн. "Акушерство и гинекология", Кб, 1993, с. 41-43.

2. Возникновение синдрома гиперстимуляции яичников при использовании различных форм декапептила: ежедневного и депо- декапептила в программе ЭКО и ГО (соавт. Леонов Б. В. , Кулаков В. И. , Смольникова Б. Ю. , Щедрина Р. Н. , Фанченко Н. Д.). Тезисы на Международном симпозиуме по аналогам ГнРГ при злокачественных заболеваниях и репродукции человека, Женева, 1991, с. 61.

3. Синдром гиперстимуляцки яичникоз при ЭКО и ПЭ (соавт. Смольникова В. Ю.). Тезисы на Научной конференции молодых ученых России, посвященной 50-летаю Академии Медицинских Наук, Москза, 1994, с. 279.

4. Синдром гиперстимуляцкк яичников в программе ЭКО к ПЭ (соавт. Леонов Е. В., Кулаков В. И. , Смольникова В. Ю. , Язо-ровская К. А. , Сотникова Е. И. , Алексеева М. Л. , Кузьшчэв Л. Н. , Синогенова Е. Я.). Тезисы на Международном симпозиуме по репродукции человека, Венесуэла, 1993, с. 126.

5. Экстракорпоральные методы лечения (плазмаферез) пациенток с СГЯ (соавт. Фотеева Т. С. , Казарекко Т. А. , Леонов Б. В. Сотникова Е. И. , Абубакирова А. И.). 3 печати.