Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОГРАММЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ И ПЕРЕНОСА ЭМБРИОНОВ С УЧЕТОМ АНГИОГЕННЫХ ФАКТОРОВ

На правах рукописи

Комиссарова Юлия Валериевна

ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОГРАММЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ И ПЕРЕНОСА ЭМБРИОНОВ С УЧЕТОМ АНГИОГЕННЫХ

ФАКТОРОВ

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 ИЮЛ 2010

Москва-2010

004608830

Работа выполнена в отделении вспомогательных технологий в лечении бесплодия и лаборатории клинической иммунологии Федерального Государственного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика Владимира Ивановича Кулакова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Леонид Николаевич КУЗЬМИЧЕВ академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Геннадий Тихонович СУХИХ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Игорь Борисович МАНУХИН

(МГМСУ)

доктор медицинских наук,

профессор Александр Александрович ЯРИЛИН

(ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России)

Ведущая организация: ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»

Защита состоится «_» _2010 г. в _ч. на заседании

диссертационного совета Д.208.125.01 при ФГУ "НЦ АГиП им. В.И. Кулакова" Минздравсоцразвития России, по адресу: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ " НЦ АГиП им. В.И. Кулакова " Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук

Е.А. КАЛИНИНА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Проблема бесплодного брака имеет в настоящее время не только медицинское, но также социально-демографическое и экономическое значение. По данным экспертов ВОЗ около 100 млн. супружеских пар бесплодны, и их число с каждым годом увеличивается. В России в 2006г. бесплодие зарегистрировано у 394 женщин на 100000 женского населения (Адамян JI.B., 2008). В большинстве случаев причины нарушения фертильности - приобретенные. По данным литературы среди причин, приводящих к бесплодию, преобладает трубно-перитонеальный фактор, частота которого составляет 35-40% (Краснопольская К.А., 1999; Кулаков В.И., 2005; Анчокова М.Х., 2007; Сухих Г.Т., 2008).

В настоящее время признано, что программа ЭКО и ПЭ является эффективным методом лечения бесплодия (Савельева Г. М., 2000; Калугина А.С., 2008; Калинина Е.А., 2009). Благодаря вспомогательным репродуктивным технологиям (ВРТ) в мире родилось уже около 3 миллионов человек (Шарапова О.В., 2009). В России в 2007 году проведено более 20 тысяч лечебных циклов ВРТ. При этом более 1,5 млн. человек нуждаются во вспомогательных репродуктивных технологиях (Кузьмичев JI.H., 2009). Повышение безопасности методов ВРТ является актуальной задачей современной репродуктивной медицины.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) является одним из наиболее тяжелых осложнений вспомогательных репродуктивных технологий (Корнеева И.Е., 2009; Щербакова JI.H, 2010; Rizk В., 2006). По данным регистра центров ВРТ в России частота развития синдрома гиперстимуляции яичников к 2007 г. снизилась более чем в 1,5 раза по сравнению с 2003 г., продолжая оставаться на высоком уровне. СГЯ неблагоприятно влияет на здоровье женщины и течение наступившей беременности. Частота СГЯ различной степени тяжести, по данным литературы, составляет до 20% на цикл стимуляции овуляции (Назаренко Т.А., 2008; Панина О.Б., 2008; Mansour R., 2005).

Исследования, посвященные изучению роли СЭФР в патогенезе СГЯ, многочисленны и противоречивы (Павлович C.B., 2004; Манухин И.Б., 2007; Сароян Т.Т., 2009; Сухих Г.Т., 2009; Aboulghar M.А., 2003; Garsia-Velasco J.A., 2003; Asimakopoulos В. et al., 2005; Jee B.C. et al., 2009). По данным ряда

3

авторов развитие тяжелых форм СГЯ сопровождается повышенной концентрацией СЭФР в сыворотке крови (Artini P.G., 2002; Griesinger G., 2006). Другие исследователи обнаружили высокий уровень СЭФР у пациенток как с развившимся синдромом гиперстимуляции яичников, так и без него (Gerris J. et al., 2006; Ajonuma L.C., 2008). В литературе обсуждается множество гипотез формирования СГЯ (Сметник В.П., 2002; Корнеева И.Е., 2004; Шифман Е.М., 2007; Назаренко Т. А., 2008; Orvieto R., 2005; Manau D., 2007; Rizk R., 2009). В то же время факторы, играющие ведущую роль в генерализованном повреждении эндотелия и увеличении сосудистой проницаемости при СГЯ, до сегодняшнего дня четко не определены, что затрудняет разработку патогенетических подходов к лечению.

Помимо СЭФР активно изучаются и другие факторы с прогностическим потенциалом в отношении СГЯ. В частности, установлено конкурентное влияние на рецепторы СЭФР альфа2-макроглобулина (а2-МГ) - белка плазмы крови, эндогенного ингибитора протеиназ (McElhinney В., 2002). Разнообразие свойств и особенности проявлений функциональной активности а2-МГ привлекают к нему все большее внимание как диагностическому маркеру ряда заболеваний. В настоящее время продолжается разностороннее изучение механизмов вовлечения а2-МГ в патогенез трубного бесплодия (Зорина В.Н., 2007; Маркина Л.А. и соавт., 2008). В то же время данные относительно роли а2-МГ как антиангиогенного фактора в патогенезе СГЯ противоречивы (McElhinney В., 2002; Pau Е., 2006; Mathur R., 2007; Kwan I., 2008).

На сегодняшний день основные усилия исследователей сосредоточены на улучшении результатов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и предупреждении развития различных осложнений, в том числе СГЯ (Курцер М.А. и соавт., 2003; Сафронова Е. В. и соавт., 2006; Манухин И.Б. и соавт., 2007; Сароян Т. Т. и соавт., 2009; Delvigne A. et al., 2002; Engmann L. et al., 2008; Middelburg K.J. et al., 2009). Однако до настоящего времени остаются нерешенными многие проблемы. В частности, остается открытым вопрос раннего прогнозирования СГЯ, не изучено влияние факторов ангиогенеза на течение индуцированной беременности и перинатальные исходы.

Вышеизложенное определило цель настоящего исследования: повышение эффективности и безопасности программы ЭКО и ПЭ путем

4

прогнозирования синдрома гиперстимуляции яичников с учетом ангиогенных факторов.

Задачи исследования

1. Определить частоту развития синдрома гиперстимуляции яичников у пациенток группы риска в зависимости от применяемой схемы стимуляции овуляции.

2. Оценить динамику уровней сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР-А) и альфа2-макроглобулина сыворотки крови в циклах вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с риском развития синдрома гиперстимуляции яичников.

3. Исследовать взаимозависимость между уровнями СЭФР-А и эстрадиола сыворотки крови в циклах ЭКО и ПЭ для прогнозирования развития СПЯ.

4. Изучить взаимосвязь между уровнем СЭФР-А сыворотки крови и параметрами исходного гормонального статуса, показателями гемостаза в циклах ЭКО и ПЭ у женщин с последующим развитием СГЯ.

5. Оценить результаты лечения бесплодия методами ВРТ у исследуемых пациенток в зависимости от развития синдрома гиперстимуляции яичников и их корреляцию с ангиогенными факторами в циклах стимуляции овуляции.

6. Разработать алгоритм ведения пациенток с риском развития СГЯ в программе ЭКО и ПЭ с учетом ангиогенных факторов.

Научная новизна

Получены новые данные и выявлены особенности динамики ангиогенных факторов (СЭФР-А, а2-МГ) в сыворотке крови у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием в программе ЭКО и ПЭ, а также определена их значимость для оценки риска развития СГЯ. Уточнен ряд звеньев патогенеза СГЯ в циклах ЭКО и ПЭ: у пациенток группы риска развития СГЯ стимуляция овуляции сопровождается дисбалансом проангиогенных и антиангиогенных факторов на системном уровне, повышение СЭФР наблюдается на фоне хронического ДВС-синдрома.

Впервые установлена корреляционная связь содержания СЭФР-А крови в стимуляции овуляции с комплексом эндокринных факторов

(базальными уровнями пролактина, тестостерона, СТГ, ФСГ), параметрами гемостаза (Д-димер, антитромбин III) у женщин с развитием СПЯ в программе ВРТ. Выявлено, что для прогнозирования СГЯ уровни СЭФР-А в сыворотке крови в дни введения триггера овуляции и проведения трансвагинальной пункции фолликулов являются информативными показателями в отличие от концентрации эстрадиола в этот период программы ВРТ.

На современном методическом уровне выявлена взаимосвязь между частотой ранних самопроизвольных выкидышей у пациенток группы риска по развитию СГЯ в программе ВРТ и регуляцией ангиогенного баланса (СЭФР-А/ а2-МГ) на системном уровне. Определены оптимальные сроки измерения СЭФР-А у пациенток в рамках программы ЭК О и ПЭ. Разработаны комплексные научно-обоснованные подходы к ведению программы ВРТ у пациенток с бесплодием трубно-перитонеалъного генеза и риском развития СГЯ.

Практическая значимость

Определена целесообразность и эффективность определения СЭФР в день введения триггера овуляции и в день трансвагинальной пункции фолликулов для раннего прогнозирования синдрома гиперстимуляции яичников, что позволяет снизить в 1,6 раза (эффективность 87%) частоту развития СГЯ в программе ЭКО и ПЭ. Определение СЭФР-А в день введения триггера овуляции и в день трансвагинальной пункции фолликулов у пациенток с бесплодием трубно-перитонеального генеза позволит в дальнейшем разработать новые патогенетически обоснованные методы лечения СГЯ.

В результате проведенной работы предложен алгоритм ведения пациенток с бесплодием трубно-перитонеального генеза и риском развития СГЯ в программе ВРТ с учетом проангиогенного фактора СЭФР-А для использования в клинической практике с целью раннего прогнозирования СГЯ и своевременного проведения лечебно-профилактических мероприятий.

Положения, выносимые на защиту

1. Синдром гиперстимуляции яичников в программе ЭКО и ПЭ у пациенток группы риска развивается в 16,5% случаев на фоне «длинной» схемы стимуляции овуляции с агонистами ГнРГ, а при

применении «короткой» схемы стимуляции овуляции с антагонистами ГнРГ - в 12,1% случаев. СГЯ развивается на фоне изменений соотношения проангиогенных и антиангиогенных факторов.

2. Развитие синдрома гиперстимуляции яичников в программе ЭКО и ПЭ сочетается с высоким уровнем СЭФР-А (более 250 пг/мл) крови в день введения триггера овуляции и в день трансвагинальной пункции фолликулов, что является прогностически более значимым показателем по сравнению с содержанием эстрадиола в этот период. У женщин с развитием СГЯ повышение содержания СЭФР крови наблюдается в течение периода стимуляции овуляции на фоне хронического ДВС-синдрома, что клинически определяет тяжесть течения СГЯ.

3. Клинические эффекты программы ЭКО у женщин с риском развития СГЯ максимальны и составляют 38,8% на фоне «короткой» схемы стимуляции овуляции с антагонистами ГнРГ при соотношении показателей проангиогенных и антиангиогенных факторов менее 0,9. Клинические эффекты программы ЭКО у женщин с риском развития СГЯ на фоне «длинной» схемы стимуляции овуляции с агонистами ГнРГ в 1,7 раза ниже.

Личное участие автора в разработке проблемы

В ходе выполнения работы автором осуществлено: подбор больных в группы (182 чел.); ведение и наблюдение пациенток в процессе лечения бесплодия методом ЭКО и ПЭ; ведение амбулаторных карт; анализ результатов клинико-лабораторных и функциональных исследований; статистический анализ полученных результатов; подготовка иллюстративного материала; публикация основных результатов исследований.

Апробация работы

Основные положения диссертации и результаты работы доложены на II международном конгрессе по актуальным вопросам вспомогательных репродуктивных технологий (Москва, 2007г.), IV международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2010г.). Материалы диссертации обсуждались на межклинической конференции 11 марта 2010 г. и заседании

апробационной комиссии ФГУ "НЦ АГиП им. В.И. Кулакова" Минздравсоцразвития России 19 апреля 2010 г.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГУ "НЦ АГиП им. В.И. Кулакова" Минздравсоцразвития России. Материалы работы используются для практических занятий и лекций со слушателями семинаров ФГУ "НЦ АГиП им. В.И. Кулакова" Минздравсоцразвития России, аспирантами и клиническими ординаторами. По теме диссертации опубликовано 18 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение), выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 133 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 рисунками и 22 таблицами. Библиографический указатель включает 208 источников, в том числе 66 отечественных и 142 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Для достижения цели исследования и решения поставленных задач обследованы 536 пациенток репродуктивного возраста с бесплодием трубно-перитонеального генеза, находившихся в отделении вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГУ «НЦАГ и П» дня проведения ЭКО и ПЭ в период с 12.2004 по 12.2008 гг. Предварительное обследование супружеских пар проводилось с использованием общеклинических и специальных методов исследования.

Из указанного контингента больных была отобрана исследуемая группа - 182 пациентки, относящиеся к группе риска развития СГЯ. Женщинам исследуемой группы проводилось дополнительное комплексное обследование.

Критериями включения пациенток в исследование были определены: число антральных фолликулов в каждом из яичников > 5 в начале

менструального цикла по данным УЗИ; уровни АМГ >1 нг/мл на 2—3-й день менструального цикла; наличие предыдущего эпизода СГЯ.

Пациентки с бесплодием, диагностированным на фоне эндометриоза и/или СПКЯ, не были отобраны в исследуемую группу, так как СЭФР участвует в патогенезе этих состояний и указанные нозологии требуют отдельного изучения (Ильясова H.A., 2005; Манухин И.Б. 2007; Адамян JI.B. 2008).

Всем обследованным пациенткам проведено лечение бесплодия методом ЭКО и ПЭ. Для стимуляции овуляции у всех пациенток использовали препарат рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (рФСГ). В исследуемой группе проведено 182 цикла стимуляции овуляции: индукцию овуляции по «короткой» схеме с последующей блокадой гипофиза антагонистами ГнРГ проводили в 102 случаях; 80 женщинам исследуемой группы, которым ранее проводили стимуляцию овуляции с антагонистами ГнРГ без эффекта, было проведено ЭКО и ПЭ на фоне «длинной» схемы с агонистами ГнРГ.

После завершения программы ЭКО и ПЭ пациентки исследуемой группы (п=182) в зависимости от наличия симптомов ятрогенного синдрома (ультразвуковые и/или клинические признаки асцита, диаметр яичников по данным УЗИ > 10см, гематокрит > 45%, дисфункция печени, снижение почечной перфузии, олигурия), были разделены на 2 группы сравнения: группу 1 составили 52 пациентки с СГЯ\ группу 2 - 130 пациенток без СГЯ. Тяжесть СГЯ определяли по классификации A. Golan и соавт. (1989), основанной на клинических, ультразвуковых и лабораторных данных. Следует отметить, что в группу 1 были включены только пациентки со средней и тяжелой степенью синдрома гиперстимуляции яичников. Для решения поставленных задач исследования каждая группа была разделена на две подгруппы: подгруппа «А» - «короткая» схема и подгруппа «Б» -«длинная» схема стимуляции овуляции.

Исследование СЭФР-А и а2-МГ осуществлялось в лаборатории клинической иммунологии ФГУ «НЦ АГиП им.В.И.Кулакова». Уровни СЭФР-А и а2-МГ измеряли у всех пациенток с риском развития СГЯ (п=182) до начала лечения и в программе ЭКО - на 18-23-й день нестимулированного менструального цикла; на 2-3-й день следующего менструального цикла; на 6-й день стимуляции овуляции рФСГ; в день

введения триггера овуляции ХГ; в день трансвагинальной пункции; в день переноса эмбрионов; на 5-й день после переноса эмбрионов. Концентрацию СЭФР-А (в пг/мл) в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом ELISA с использованием тест-систем/наборов фирмы "R&D Systems Quantikine" (США). Проведение реакции и расчет результатов осуществляли в стандартных условиях, согласно рекомендациям производителя. Нижние границы чувствительности метода были 5 пг/мл. Нормативные значения уровней СЭФР-А были разработаны ранее в ГУ НЦАГиП РАМН (Бурлев В.А., 2002). Значения СЭФР-А менее 80 пг/мл расценивались как низкий, от 80 до 200 пг/мл - средний, более 200 пг/мл - высокий уровень. Концентрацию альфа2-макроглобулина (в мг/дл) в сыворотке крови определяли методом иммунотурбидиметрии с использованием коммерческих наборов фирмы «Sentinel Diagnostics» (Италия). Нижние границы чувствительности метода 10 мг/дл. Нормативные значения а2-МГ в сыворотке крови женщин составляют 175 - 420 мг/дл (Зорин H.A., 2004; Баженова Л. Г., 2005).

Эффективность программы ЭКО оценивали по частоте наступления беременности на цикл стимуляции овуляции и с позиции показателя «take home baby rate» (THBR). Клинические эффекты программы ЭКО -показатель «take home baby rate» рассчитывался как отношение количества здоровых новорожденных, выписанных из родильного дома, к числу эмбрионов, имплантировавшихся в полость матки («клиническая беременность»).

Полученные результаты обрабатывали с помощью методов вариационной статистики. Для оценки достоверности различий между показателями в двух выборках был использован критерий Манн-Уитни. Корреляционный анализ проводили с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона и коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для оценки информационной ценности предикторов СГЯ использовали ROC-кривые. С целью оценки влияния ангиогенных факторов на частоту возникновения СГЯ вычисляли относительный риск (ОР) по Флетчер. Для показателя ОР рассчитывали 95% доверительный интервал. Достоверными (р<0,05) признавались значения, если нижняя граница доверительного интервала была больше 1. Оценка информативности диагностических критериев теста - чувствительности, специфичности,

положительной и отрицательной прогностической значимости осуществлялась по Altaian D. и Bland J. Вычисления выполняли с помощью стандартного программного пакета "SPSS 11.0". Статистически значимыми считали отличия при р<0,05 (95%-й уровень значимости) и при р<0,01 (99%-й уровень значимости).

Результаты исследования и их обсуждение

Средний возраст обследованных пациенток составил 29,4±2,1 лет. Средний возраст пациенток в группе с СГЯ - 27,5±1,6 лет, в группе без СГЯ - 30,1±1,7 лет. Различия по возрасту были статистически недостоверными (р>0,05). Согласно данным анамнеза длительность бесплодия обследованных женщин варьировала от 1 года до 6 лет. При этом средняя продолжительность бесплодия колебалась от 4,2±1,5 лет в группе без СГЯ до 4,4±1,1 лет в группе с СГЯ и достоверно не различалась между группами (р>0,05). У 80 (44%) пациенток исследуемых групп в анамнезе проводилось лечение бесплодия методом ЭКО и ПЭ. Первичное бесплодие было диагностировано у 61 (33,5%) женщин. Частота первичного бесплодия в группе с СГЯ составила 34,6% и в группе без СГЯ - 33,1%. Вторичным бесплодием страдали 121 (66,5%) женщина исследуемых групп.

Гинекологические заболевания в прошлом имелись у всех пациенток, включенных в исследование. Ведущее место в структуре гинекологических заболеваний занимали инфекции, передаваемые половым путем (ИППП) -хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз, составляя 55,8% в группе 1 и 43,1% в группе 2. У женщин группы 1 ИППП встречались достоверно чаще, чем в группе 2 (р<0,05). Среди ИППП наиболее часто встречались хламидиоз - у 41,3% и уреаплазмоз - у 45,6% женщин исследуемых групп.

При анализе показателей исходного гормонального статуса (табл. 1) пациенток установлено, что уровни ФСГ в группе 1 были достоверно ниже по сравнению с группой 2, составляя соответственно 5,2±1,1 и 8,5±1,6 МЕ/л (р<0,001). Следовательно, базальные уровни ФСГ менее 6,0 МЕ/л свидетельствуют о наличии высокого риска развития тяжелых форм СГЯ, что согласуется с данными других авторов (Эбзеева М. В., Калинина Е.А., 2010; Fauser В. et al., 2008). СТГ, пролактин и тестостерон имели достоверно более высокие значения в группе 1 по сравнению с группой 2, составляя соответственно 5,4±1,8 и 4,7±2,0 мМЕ/л (р=0,029), 482,2±59,5 и 315,1±107,9 мМЕ/л (р<0,001), 2,3±0,2 и 1,5±0,3 нмоль/л (р<0,001). По нашему мнению

11

выявленные достоверно более высокие базальные концентрации общего тестостерона (более 2,0 нмоль/л) в группе 1 свидетельствуют о сохраненном овариальном резерве у пациенток с последующим развитием СГЯ. Установленные достоверно более высокие уровни пролактина и соматотропного гормона, вероятно, свидетельствуют о предрасположенности к гипофизарной дисфункции у пациенток с СГЯ.

Таблица 1

Показатели (М±8Б) гормонального профиля в раннюю фолликулиновую фазу нестимулированного менструального цикла пациенток изучаемых

групп

Параметры Группа 1 (СГЯ) п=52 Группа 2 (без СГЯ) п=130 Р

ЛГ (МЕ/л) 5,8 ± 1,2 5,3 ± 1,9 0,080

ФСГ (МЕ/л) 5,2 ± 1,1 8,5 ± 1,6 < 0,001

ПРЛ (мМЕ/л) 482,2 ± 59,5 315,1 ± 107,9 < 0,001

СТГ (мМЕ/л) 5,4 ± 1,8 4,7 ±2,0 0,029

ТТГ (мМЕ/л) 2,4 ± 0,5 2,5 ±0,7 0,349

ТЗ (нмоль/л) 6,9 ± 1,2 7,1 ± 1,4 0,366

Т4св (нмоль/л) 15,6 ±2,1 16,1 ±1,8 0,108

ДГА-С (мкмолъ/л) 4,5 ± 1,9 3,8 ±2,7 0,089

Эстрадиол (пмолъ/л) 256,8 ± 49,3 264,4 ± 57,6 0,404

Тестостерон (нмоль/л) 2,3 ± 0,2 1,5 ±0,3 <0,001

Таблица 2

Показатели гемостаза (М±8Б) у пациенток с СГЯ и без СГЯ

Параметр Группа 1 (СГЯ) п=52 Группа 2 (без СГЯ) п=130 Р

Д-димер (мкг/мл) на 2-3-й д.м.ц. 0,26±0,14 0,29±0,15 0,216

Д-димер (мкг/мл) в день ПЭ 0,58±0,16 0,62±0,19 0,182

Д-димер (мкг/мл) в 5-й д. после ПЭ 4,83±0,67 2,11±1,06 <0,001

АТ-Ш (%) на 2-3-й д.м.ц. 104,8±5,85 103,2+6,79 0,138

АТ-111 (%) в день ПЭ 97,5±8,06 100,1±9,24 0,077

АТ-Ш (%) в 5-й д. после ПЭ 80,1±6,33 96,3±7,14 <0,001

Фибриноген (мг/дл) на 2-3-й д.м.ц. 298,6± 15,73 302,2±11,61 0,091

Фибриноген (мг/дл) в день ПЭ 318,1+38,22 327,5129,84 0,079

Фибриноген (мг/дл) в 5-й д. после ПЭ 443,0+51,34 455,4+40,81 0,088

Сравнительный анализ показателей системы коагуляции (табл. 2) в исследуемых группах выявил достоверные изменения свертывающей системы крови у пациенток с СГЯ в сравнении с группой без СГЯ, которые на 5-й день после ПЭ проявлялись достоверным увеличением наиболее чувствительного маркера активации внутрисосудистого свертывания крови -Д-димера (4,83±0,67 против 2,11±1,06 мкг/мл; р<0,001), и снижением АТ-Ш в той же точке цикла ЭКО (90,1±6,33 против 96,3±7,14 %; р<0,001), характеризуя более выраженные изменения свертывающей системы крови при манифестации симптомов СГЯ.

Для определения частоты развития СГЯ в циклах ВРТ были проанализированы 536 циклов стимуляции овуляции у 536 обследованных пациенток. В 10,3% случаев у обследованных пациенток развился СГЯ средней и тяжелой степени. У пациенток группы риска (п=182) СГЯ развился в 28,6%. При этом СГЯ в 16,5% наблюдается на фоне «длинной» схемы стимуляции: из них СГЯ тяжелой степени в 7,7% случаев, а при применении «короткой» схемы стимуляции СГЯ наблюдается в 12,1%: из них СГЯ тяжелой степени в 5,5% случаев. Следовательно, частота развития СГЯ у пациенток с предварительной десенситизацией гипофиза агонистами ГнРГ в 1,4 - 1,5 раз выше по сравнению с пациентками, у которых стимуляция овуляции проводилась по «короткой» схеме с антагонистами ГнРГ.

У пациенток с риском развития СГЯ изучена динамика содержания маркеров ангиогенеза в программе ВРТ. На фоне «короткой» схемы стимуляции овуляции у пациенток группы 1 уровни СЭФР были достоверно выше по сравнению с группой 2 в день введения ХГ, трансвагинальной пункции фолликулов (ТВП) и на 5-й день после переноса эмбрионов (ПЭ), составляя соответственно 481,7±148,2 и 178,7±54,9 пг/мл; 707,9±81,3 и 188,2±51,6 пг/мл; 494,7±123,2 и 180,4±48,5 пг/мл (р<0,001). В группе пациенток с последующим развитием СГЯ еще на этапе введения ХГ и ТВП значения проангиогенного маркера СЭФР-А в сыворотке крови были в 2,7 и 3,8 раза выше по сравнению с пациентками без СГЯ (рис.1.) На фоне «длинного» протокола с агонистами ГнРГ различия в уровнях СЭФР были более выражены, и достоверны в тех же точках программы ЭКО (рис.3).

При сравнительном анализе концентрации а2-МГ в соответствующих точках наблюдения между группами статистически значимых различий не выявлено (рис.2, рис.4). Однако у пациенток с СГЯ на фоне «короткой»

13

схемы отмечены достоверные изменения в динамике уровней а2-МГ в начале цикла стимуляции овуляции и в день ТВП (202,8±25,3 и 283,5±31,4 мг/дл; р<0,01).

I

о. в

!<■> 1°

!

<1

900 800 700 600 500 400 300 -I 200 100 0

—:—Группа с СГЯ

Т

■Группа без СГЯ

г/*\ „

Т 1

<9

ХЬ

Рис. 1 Динамика содержания СЭФР-А сыворотки крови у пациенток с СГЯ и без СГЯ в программе ВРТ на фоне «короткой» схемы с антагонистами ГнРГ,

М±БО

сч

га ■&

л с

(О

450

400

350

300 -

250

200 -I

150

•Г руппасСГЯ ■Группа без СГЯ

л*

<р

V

Рис. 2 Динамика содержания а2-МГ сыворотки крови у пациенток с СГЯ и без СГЯ в программе ВРТ на фоне «короткой» схемы с антагонистами ГнРГ,

\fctSD

На фоне «длинной» схемы стимуляции у пациенток с СГЯ достоверное повышение концентрации а2-МГ отмечено раньше - в день введения ХГ (210,3±33,6 и 337,6±42,6 мг/дл; р<0,01). В целом в течение цикла ВРТ уровни

СЭФР увеличивались пропорционально тяжести синдрома гиперстимуляции яичников, тогда как в уровнях а2-МГ имелась обратная тенденция.

Рис. 3 Динамика содержания СЭФР-А сыворотки крови у пациенток с СГЯ и без СГЯ в программе ВРТ на фоне «длинной» схемы с агонистами ГнРГ,

М±8Б

, 2 : «м со

! л

гё

150

■Группа с СГЯ ■Группа без СГЯ

о-

4

Л?

Л

* /

Рис. 4 Динамика содержания а2-МГ сыворотки крови у пациенток с СГЯ и без СГЯ в программе ВРТ на фоне «длинной» схемы с агонистами ГнРГ,

М±БО

Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что выраженный дисбаланс между активаторами и ингибиторами ангиогенеза на фоне «длинной» схемы стимуляции овуляции приводит к более высокой частоте развития СГЯ по сравнению с «короткой» схемой.

Анализ циклов стимуляции функции яичников в исследуемых группах не выявил статистически значимых различий в общей длительности

15

стимуляции и общей дозе рФСГ на цикл у пациенток с СГЯ и без СГЯ. Общая доза рФСГ на цикл стимуляции по «длинной» схеме составила в группе с СГЯ 1725±80 МЕ и в группе без СГЯ 1585±60 МЕ (р>0,05), по «короткой» схеме составила соответственно 2265±40 МЕ и 2145±100 МЕ (р>0,05). Группы бьши сопоставимы по толщине эндометрия в день введения ХГ.

Таблица 3

Характеристика параметров фолликулогенеза, оогенеза и эмбриогенеза (М±8Б) у пациенток исследуемых групп

Параметры Группа 1 (СГЯ) п=52 Группа 2 (без СГЯ) п=130 Р

Количество фолликулов с/ >14мм по УЗИ в день введения ХГ 23,142,2 14,7±1,6 <0,001

Количество ооцитов 18,3±1,4 10,4±2,3 <0,001

Зрелые ооциты (%) 79,1 80,6 0,819

Количество эмбрионов «хорошего» качества 9,7±2,3 9,4±3,5 0,569

При сравнительной оценке показателей фолликулогенеза у пациенток группы с СГЯ отмечено достоверно большее количество фолликулов (23,1±2,2 против 14,7±1,6 при р<0,001) в день введения ХГ и большее число аспирированных ооцитов (18,3±1,4 против 10,4±2,3; р<0,001). Однако количество эмбрионов «хорошего» качества достоверно не отличалось в группах сравнения (табл.3). По нашему мнению это может быть связано с неблагоприятным влиянием СГЯ на качество ооцитов и эмбрионов. На основании полученных данных можно заключить, что одной из основных характеристик пациенток с СГЯ является повышенная чувствительность яичников к стимуляторам овуляции.

Для прогнозирования развития СГЯ изучена взаимосвязь между уровнями СЭФР и эстрадиола сыворотки крови в циклах ЭКО. В группах сравнения на фоне «длинного» и «короткого» протоколов концентрации эстрадиола в дни введения ХГ и ТВП были высокими, достигая в среднем 7550±1340 пмоль/мл, и достоверно не различались между подгруппами с СГЯ и без СГЯ. При этом уровни СЭФР в день введения ХГ и в день ТВП были достоверно выше в подгруппах с СГЯ. Достоверные различия в

концентрациях эстрадиола выявлены между подгруппами с СГЯ и без СГЯ на 5-й день после переноса эмбрионов (рис.5, рис.6).

День введения ХГ ("короткая" схема стимуляции) 12000 1000 11000 900 1000 0 800 9000 8418 700 -5 8000 Н 600 1 | 7000 Щ 500 X <=_ 6000 ^НИ 400 0 Ш 5000 ^НН^ 300 о 4000 ^^hre* 200 3000 100 День пункции фолликулов ("короткая" схема стимуляции) 12000 1000 11000 900 10000 9632 800 ■Щ '08' 8925 9000 -1 700 8000 ^НН^ 600 1 В 7000 500 = 6000 ^JH Н 400 & ш 5000 Нгзг 300 о 4000 ^Н ^ 1 200 3000 1 5-й день после ПЭ ("короткая" схема стимуляции) 12000 1000 10893" 11000 900 10000 ^Ж 800 9000 700 8000 600 1 е ^Я495' О 7000 6466" 500 с. 6000 400 & UJ 5000 ^^^И ^Ж 300 о 4000 200 100

Группа 1А Группа 2А ЯВ2 ИСЭФР Группа 1 ■ Е2 Группа 2А 9 СЭФР Группа 1/ ■ Е2 Групг □ СЭФР а 2А

* - достоверные различия уровня СЭФР в подгруппе 1А и подгруппе 2А ** - достоверные различия уровня эстрадиола в подгруппе 1А и подгруппе 2А

Рис. 5 Соотношение уровней эстрадиола и СЭФР-А сыворотки крови в программе ВРТ на фоне «короткой» схемы стимуляции с антагонистами

ГнРГ

День введения ХГ

("длинная" схема стимуляции)

12000 11000

9004

^ 9223

шш

Группа 16 Группа : ■ Е2 ® СЭФР

1000 900

День пункции фолликулов

("длинная" схема стимуляции)

12000 1000

Группа 1 Б Группа 2Б

I Е2 Ш СЭФР

5-й день после ПЭ

("длинная" схема стимуляции)

■ Е2 Я СЭФР

* - достоверные различия уровня СЭФР в подгруппе 1Б и подгруппе 2Б ** - достоверные различия уровня эстрадиола в подгруппе 1Б и подгруппе 2Б

Рис. 6 Соотношение уровней эстрадиола и СЭФР-А сыворотки крови в программе ВРТ на фоне «длинной» схемы стимуляции с агонистами ГнРГ

Полученные данные показывают, что уровни СЭФР в сыворотке крови в дни введения ХГ и ТВП являются информативными показателями для прогноза развития СГЯ по сравнению с уровнями эстрадиола в этот период программы ВРТ.

С целью определения оптимальных пороговых значений концентрации СЭФР нами проведен ROC-анализ. Установлено, что у пациенток с уровнем СЭФР более 250 пг/мл в день введения ХГ (чувствительность теста - 87%,

специфичность - 92%) и более 380 пг/мл в день ТВП (чувствительность теста - 90%, специфичность - 93%) возрастает риск развития СГЯ.

На основании полученных данных проведен расчет значений относительного риска развития СГЯ в сравнении с группой без СГЯ. При уровне СЭФР>250 пг/мл в день введения ХГ относительный риск составил 10,2 (95% ДИ: 5,8 - 18,2). При уровне СЭФР>380 пг/мл в день ТВП относительный риск повышается до 13,1 (95% ДИ: 6,9 - 24,7). Следовательно, метод исследования содержания СЭФР-А в сыворотке крови в дни введения триггера овуляции и проведения трансвагинальной пункции может быть предложен как скрининговый для прогнозирования СГЯ.

Проведен сравнительный анализ результатов программы ЭКО в исследуемых группах (рис. 7). У пациенток группы с СГЯ по сравнению с группой без СГЯ частота наступления беременности на цикл стимуляции была достоверно выше - 57,6% против 39,5% (р=0,024). Однако среди пациенток группы с СГЯ был высоким процент репродуктивных потерь -36,7%, что в 2,7 раза выше, чем в группе без СГЯ (р<0,01). Показатель ранних репродуктивных потерь в группе 1 был также достоверно выше - в 2,3 раза - в сравнении с группой 2 и составил 26,7% против 11,8% (р=0,014). Обращает на себя внимание высокая частота многоплодия в группе с СГЯ -16,7%. Среди всех (81) полученных беременностей было 8 многоплодных, из них в группе с СГЯ - 5 (6,2%) беременностей двойней и в группе без СГЯ - 3 (3,7%) беременности двойней. Своевременными родами завершились 46,7% беременностей, наступивших на фоне СГЯ, и 86,3% - без СГЯ, преждевременными - 16,7% и 5,9% соответственно.

■ Группа 1

™ % 5е О* "ТЗТДа ■ группа 2

Клинические Роды (% от "Take homebaby"

беременности беременностей) rate

* - различия между выделенными параметрами группы 1 и группой 2 достоверны Рис. 7 Результаты программы ЭКО и ПЭ у пациенток исследуемых групп

Полученные данные позволяют заключить, что высокий показатель репродуктивных потерь явился причиной достоверного снижения частоты родов среди наступивших беременностей у пациенток с СГЯ.

Показатель перинатальных исходов ("take home baby" rate, THBR) -клинические эффекты программы лечения бесплодия методом ЭКО и ПЭ - в группе с СГЯ составил 26,9%. Показатель "take home baby" является интегральным критерием оценки исходов беременности после ЭКО. Частота наиболее благоприятного исхода беременности была выше у пациенток без СГЯ и составила 33,8%. При анализе клинических эффектов программы ЭКО в зависимости от схемы стимуляции овуляции и развития СГЯ установлено, что показатель перинатальных исходов ЭКО у пациенток с СГЯ на фоне «длинной» схемы составил 23,3%, на фоне «короткой» схемы - 31,8%. В группе пациенток без СГЯ показатель THBR на фоне «длинного» протокола был достоверно выше в сравнении с группой с СГЯ и определялся на уровне 32,0% (р=0,043). На фоне «короткого» протокола у пациенток без СГЯ показатель перинатальных исходов ЭКО был максимальным и составил 38,8%.

Проведен анализ взаимосвязи между показателями программы ВРТ и значениями концентрации СЭФР-А сыворотки крови пациенток в различных точках наблюдения с использованием коэффициента корреляции Спирмена. Наибольшее число достоверно коррелирующих параметров отмечено в день введения ХГ и день пункции фолликулов. Установлена достоверная положительная корреляция между уровнями СЭФР-А в этих точках со степенью тяжести СГЯ (г=0,72; г=0,74; р<0,001), количеством фолликулов более 14 мм в диаметре (г=0,41; г=0,43; р<0,01) и средним объемом яичников по УЗИ (г=0,38; г=0,46; р<0,01).

Важно отметить, что выявлена достоверная корреляционная связь СЭФР-А на 5-й день после переноса эмбрионов с показателями ранних репродуктивных потерь - неразвивающимися беременностями и ранними самопроизвольными выкидышами (г=0,37 и г=0,36 соответственно; р<0,05). По данным литературы, ангиогенез играет важную роль в создании условий для нидации, развитии хориона, пролонгировании беременности (Бурлев В.А., Зайдиева З.С., 2008; Reynolds L.P., 2002). Многие авторы связывают патологический ангиогенез хориона с повышением активности стимуляторов ангиогенеза (Стрижаков А.Н., 2009). Учитывая полученные нами результаты,

19

можно предположить, что у пациенток с СГЯ высокий показатель ранних репродуктивных потерь связан с преобладанием активности проангиогенных факторов на системном уровне.

Для обоснования роли СЭФР в патогенезе СГЯ проведен корреляционный анализ между параметрами эндокринного статуса, показателями гемостаза и уровнем СЭФР у пациенток с СГЯ и без СГЯ. В группе 1 отмечена достоверная корреляционная связь концентрации СЭФР-А в день ТВП с базальными уровнями гормонов: положительная - с концентрациями пролактина (г=0,67), тестостерона (г=0,35), СТГ (г=0,34) при р<0,05 и отрицательная - с базальным уровнем ФСГ (г=-0,61) при р<0,01. У пациенток с СГЯ выявлена положительная корреляция концентрации СЭФР-А в сыворотке крови на 5-й день после переноса эмбрионов с уровнями эстрадиола (г=0,53), Д-димера (г=0,41), гематокритом (г=0,67), отрицательная корреляционная связь - с уровнем АТ-Ш (г= -0,42) при р<0,01.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что стимуляция овуляции в циклах ЭКО и ПЭ у пациенток группы риска по развитию синдрома гиперстимуляции яичников сопровождается дисбалансом ангиогенных факторов. Более того, полученные данные показывают, что высокая частота синдрома гиперстимуляции яичников при использовании препаратов индукторов овуляции в циклах ВРТ обусловлена повышением содержания проангиогенного фактора и снижением концентрации антиангиогенного фактора. Метод исследования содержания СЭФР-А в сыворотке крови в дни введения триггера овуляции и проведения трансвагинальной пункции фолликулов может быть предложен как скрининговый для прогнозирования СГЯ. Высокий прогностический потенциал определения СЭФР может использоваться в программах ЭКО с целью ранней профилактики развития СГЯ, что в свою очередь позволит повысить эффективность и безопасность лечения бесплодия методами вспомогательной репродукции.

Результаты проведенных исследований позволили нам разработать алгоритм ведения пациенток с риском развития синдрома гиперстимуляции яичников в программе ВРТ (рис.8), который позволит оптимизировать лечение бесплодия у данного контингента больных. Реализация данного алгоритма в отделении вспомогательных репродуктивных технологий в

лечении бесплодия позволила снизить частоту развития тяжелых форм СГЯ с 12,3% в 2004 г. до 7,8% в 2008г.

ВЫВОДЫ

1. У пациенток группы риска (женщин моложе 35 лет с трубно-псритониальным бесплодием и сохраненным овариальным резервом - с числом антральных фолликулов > 5 в каждом яичнике по данным УЗИ, уровнем АМГ > 1нг/мл на 2-Зй день менструального цикла) синдром гиперстимуляции яичников тяжелой степени развивается в 13,2% на цикл ЭКО и ПЭ. При использовании «длинной» схемы стимуляции суперовуляции с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона он имеет место соответственно

в 7,7% случаев и в 5,5% случаев на фоне «короткой» схемы с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона.

2. Стимуляция овуляции в циклах ЭКО и ПЭ у пациенток группы риска по развитию синдрома гиперстимуляции яичников сопровождается увеличением уровней СЭФР и альфа2-макроглобулина сыворотки крови до максимальных значений ко дню введения ХГ и ТВП. Относительный риск развития СГЯ при уровне СЭФР-А > 250 пг/мл в день введения ХГ составляет 10,2 (95%ДИ: 5,8 - 18,2), и при уровне СЭФР-А > 380 пг/мл в день ТВП составляет 13,1 (95%ДИ: 6,9 - 24,7) в сравнении с пациентками без СГЯ.

3. Уровни СЭФР-А в сыворотке крови в дни введения триггера овуляции и проведения трансвагинальной пункции фолликулов являются информативными показателями для прогноза развития СГЯ по сравнению с уровнями эстрадиола в этот период программы ВРТ. Установлены достоверные различия в концентрациях эстрадиола между группами с СГЯ и без СГЯ после переноса эмбрионов.

4. Проведенный сравнительный анализ исходного гормонального статуса пациенток исследуемых групп показал положительную корреляционную зависимость между исходным уровнем тестостерона (г=0,35), пролактина (г=0,67), СТГ (1=0,34) и отрицательную зависимость между уровнем ФСГ (г=-0,61) при р<0,01 и уровнем СЭФР в день трансвагинальной пункции фолликулов у женщин с развитием СГЯ в программе ВРТ.

5. У пациенток с СГЯ отмечена положительная корреляция концентрации СЭФР-А крови на 5-й день после переноса эмбрионов с содержанием Д-димера (г=0,41; р=0,016), гематокритом (г=0,67 при р=0,001), отрицательная корреляция с уровнем антитромбина III (г=-0,42 при р=0,006). Повышение содержания СЭФР крови наблюдается в течение периода стимуляции овуляции на фоне хронического ДВС-синдрома, что определяет тяжесть течения СГЯ.

6. Проведенный сравнительный анализ результатов программы ЭКО выявил у пациенток с СГЯ положительную корреляционную зависимость между концентрацией СЭФР-А крови на 5-й день после переноса эмбрионов и показателями ранних репродуктивных потерь (г=0,36; р=0,03). Частота ранних репродуктивных потерь у пациенток с СГЯ в 2,3 раза выше, чем у

пациенток без СГЯ, за счет преобладания активности активаторов ангиогенеза на системном уровне.

7. Клинические эффекты программы ЭКО и ПЭ у пациенток группы риска развития СГЯ на фоне «короткой» схемы стимуляции овуляции с антагонистами ГнРГ при содержании СЭФР-А в сыворотке крови менее 250 пг/мл, при соотношении показателей проангиогенных и антиангиогенных факторов менее 0,9 составляют 38,8%. Клинические эффекты программы ЭКО и ПЭ у пациенток группы риска СГЯ на фоне «длинной» схемы стимуляции овуляции с агонистами ГнРГ при содержании СЭФР-А в сыворотке крови более 380пг/мл, при соотношении показателей про- и антиангиогенных факторов более 2,7 составляют 23,3%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно выделять группу риска развития СГЯ среди пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием в программе ЭКО и ПЭ на этапе обследования - возраст моложе 35 лет, базальный уровень AMT более 1 нг/мл, базальный уровень ФСГ менее 10 МЕ/л, число антральных фолликулов более 5 в каждом яичнике по данным УЗИ на 2-3-й дни менструального цикла, нормостенический и астенический тип телосложения, СГЯ в анамнезе и/или у родственников.

2. У пациенток программы ЭКО и ПЭ с риском развития синдрома гиперстимуляции яичников в целях профилактики развития СГЯ целесообразно проводить двукратное определение содержания СЭФР-А перед введением триггера овуляции и перед трансвагинальной пункцией фолликулов.

3. При получении в программе ЭКО и ПЭ в день введения триггера овуляции содержания СЭФР-А в сыворотке крови 250 пг/мл и более рекомендуется проводить повторное исследование уровня СЭФР-А в день забора ооцитов перед трансвагинальной пункцией фолликулов.

4. При получении в программе ЭКО и ПЭ в день введения триггера овуляции содержания СЭФР-А в сыворотке крови меньше 250 пг/мл и в день трансвагинальной пункции фолликулов - меньше 380 пг/мл рекомендуется завершение программы ВРТ переносом эмбрионов с проведением комплекса лечебно-профилактических мероприятий (внутривенное введение ГЭК, подкожное введение НМГ).

5. При концентрации СЭФР-А в сыворотке крови в день трансвагинальной пункции фолликулов 380 пг/мл и более, а также при наличии других известных факторов риска развития СГЯ, следует использовать тактику ведения пациенток с криоконсервацией полученных эмбрионов и их переносом в следующем менструальном цикле.

6. В случае отмены переноса эмбрионов в полость матки целесообразно провести комплекс лечебно-профилактических мероприятий по предупреждению развития СГЯ: внутривенное введение ГЭК, подкожное введение НМГ; с дальнейшим динамическим наблюдением (контроль массы тела, окружности живота, гемостаз иологических и биохимических показателей крови) врачом акушером-гинекологом, с пребыванием на усмотрение врача в амбулаторных или стационарных условиях.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Определение ангио генных факторов (сосудисто-эндотелиального фактор роста и альфа2-макроглобулина) с целью прогнозирования синдрома гиперстимуляции яичников / Л.Н. Кузьмичев, Ю.В. Комиссарова, К.У. Алиева // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2006. - с. 423.

2. Опыт применения силденафила цитрата и низкочастотной магнитотерапии в программе ЭКО / Л.Н. Кузьмичев, К.У. Алиева, М.В. Ипатова, Ю.В. Комиссарова // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2006. - с. 423.

3. Роль сосудисто-эндотелиального фактора роста в патогенезе синдроме гиперстимуляции яичников / Ю.В. Комиссарова, Л.Н. Кузьмичев, К.У. Алиева // Материалы международного конгресса «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». - Москва, 2006. - с. 84.

4. Особенности маточного кровотока у пациентов программы ЭКО и ПЭ / К.У. Алиева, Л.Н. Кузьмичев, Ю.В. Комиссарова // Материалы международного конгресса «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». - Москва, 2006. - с.10.

5. Ангиогенные маркеры синдрома гиперстимуляции яичников / Ю.В. Комиссарова, Л.Н. Кузьмичев, К.У. Алиева // Материалы IV Международного конгресса «Актуальные вопросы вспомогательных репродуктивных технологий (проблемы и решения)». - Москва, 2007. -с. 29.

6. Возможности использования донора оксида азота (силденафила цитрата) и интенсивной низкочастотной магнитотерапии в программах ВРТ / Л.Н. Кузьмичев, К.У. Алиева, В.Ю. Смольникова, М.В. Ипатова, Ю.В. Комиссарова // Материалы IV Международного конгресса

«Актуальные вопросы вспомогательных репродуктивных технологий (проблемы и решения)». - Москва, 2007. - с. 33 - 34.

7. Клиническое значение допплерометрического исследования кровотока в сосудах матки у пациенток с ранее безуспешными исходами программы ЭКО и ПЭ / JI.H. Кузьмичев, К.У. Алиева, В.Ю. Смольникова, Ю.В. Комиссарова // Материалы IV Международного конгресса «Актуальные вопросы вспомогательных репродуктивных технологий (проблемы и решения)». - Москва, 2007. - с. 34 - 35.

8. Возможности медикаментозной и немедикаментозной терапии в подготовке эндометрия у пациенток с грубой внутриматочной патологией / К.У. Алиева, JI.H. Кузьмичев, В.Ю. Смольникова, М.В. Ипатова, Ю.В. Комиссарова // Материалы IV Международного конгресса «Актуальные вопросы вспомогательных репродуктивных технологий (проблемы и решения)». - Москва, 2007. - с. 3.

9. Пограничные психические расстройства и иммунологические изменения у женщин с бесплодием в программе экстракорпорального оплодотворения / Ж.Р. Гарданова, Ю.В. Комиссарова // Вестник новых медицинских технологий. - 2007. - том XIV. - №3. - с. 123.

10. Новые возможности подготовки эндометрия в программах вспомогательных репродуктивных технологий / К.У. Алиева, JI.H. Кузьмичев, В.Ю. Смольникова, М.В. Ипатова, Ю.В. Комиссарова // Вестник новых медицинских технологии. - 2007. - том XIV. - №3. -с. 6-8.

11. Прогнозирование и профилактика синдрома гиперстимуляции яичников (обзор литературы) / Ю.В. Комиссарова, Ж.Р. Гарданова // Вестник новых медицинских технологий. - 2007. - том XIV. - №3. -с. 8-9.

12. Эффективность введения растворов гидроксиэтилированного крахмала для профилактики синдрома гиперстимуляции яичников в циклах вспомогательных репродуктивных технологий / Ю.В. Комиссарова, J1.H. Кузьмичев, К.У. Алиева // Материалы XIV Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2007. -с.293.

13. Эффективность применения низкочастотной магнитотерапии и силденафила цитрата в комплексной подготовке эндометрия у женщин с внутриматочной патологией / К.У. Алиева, J1.H. Кузьмичев, М.В. Ипатова, Ю.В. Комиссарова // Материалы XIV Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2007. - с. 262.

14. Современные подходы к подготовке эндометрия у пациенток с ранее безуспешными исходами программы экстракорпорального оплодотворения / К.У. Алиева, J1.H. Кузьмичев, В.Ю. Смольникова, М.В. Ипатова, Ю.В. Комиссарова // Акушерство и гинекология. -2008. -№5.- с. 39-43.

15. Способ улучшения маточного кровотока и состояния эндометрия у женщин с ранее безуспешными исходами программы экстракорпорального оплодотворения / Л.Н. Кузьмичев, В.Н. Серов, К.У.Алиева, М.В. Ипатова, Т.Б. Маланова, Ю.В. Комиссарова // Патент на изобретение №2337726, зарегистрировано в Государственном реестре изобретений РФ 10.11.2008.

16. Трубно-перитонеальное бесплодие: клиническое значение определения сосудисто-эндотелиального фактора роста в прогнозировании синдрома гиперстимуляции яичников / Ю.В. Комиссарова, Л.Н. Кузьмичев //Акушерство и гинекология. -2010. - №4. - с. 27-28.

17. Бесплодие трубного генеза: клиническое значение определения факторов ангиогенеза в программе вспомогательных репродуктивных технологий / Ю.В. Комиссарова, Л.Н. Кузьмичев, К.У. Алиева, В.Г. Микаэлян, Г.Т. Сухих // Проблемы репродукции. Материалы 13-го Международного конгресса «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» - Москва, 2010. - с. 199 - 200.

18. Клинико-диагностическое значение сосудисто-эндотелиального фактора роста при синдроме гиперстимуляции яичников у женщин с бесплодием трубно-перитониального генеза / Ю.В. Комиссарова, Л.Н. Кузьмичев // Проблемы репродукции. Материалы 3-го «Международного конгресса по репродуктивной медицине» - Москва, 2010.-с. 262 - 264.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

репродуктивные технологии

д. введения ХГ - день введения

тригерра овуляции (ХГ)

д.ПЭ - день переноса эмбрионов в

полость матки

д.с.о. - день стимуляции овуляции д.ТВП - день трансвагинальной пункции фолликулов

ГнРГ - гонадотропин ршшзинг гормон

АМГ - антимюллеровскнй гормон

AT-1II - антитромбин III

ВОЗ - Всемирная организация

здравоохранения

ВРТ

вспомогательные

ПЭ - перенос эмбриона

СГЯ - синдром гиперстимуляции

яичников

СТГ - соматотропный гормон

СЭФР - сосудисто-эндотелиальный

фактор роста

Т - тестостерон

ТЗ - трийодтиронин

Т4св - тироксин свободный

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий

гормон

ХГ - хорионический гонадотропин

эко

экстракорпоральное

Две

диссеминированное

оплодотворение ооцитов 5д.после ПЭ - 5-й день после переноса эмбрионов в полость матки М - Mean, выборочное среднее значение

ROC - reciver operator characteristic SD (a) - standart deviation, среднее квадратичное отклонение а2-МГ - альфа2-макроглобулин

внутрисосудистое свертывание ДГА-С - дегидроэпиандростерон сульфат Е2 - эстрадиол

ИППП - инфекции передаваемые половым путем

НМГ - низкомолекулярные гепарины Прл - пролактин

Подписано в печать 28.06.2010 Объем: 1,0усл.печ.л. Тираж 100 экз. Заказ № 702 Отпечатано: Типография «В Печать!» г. Москва, ул. Трубная, д. 21 Телефон 651-64-48 www.vp24.ru

Актуальность проблемы

Проблема бесплодного брака приобретает в настоящее время не только медицинское, но и социально-демографическое и экономическое значение. По данным экспертов ВОЗ около 100 млн. супружеских пар бесплодны и их число с каждым годом увеличивается. В активном детородном возрасте в России находится 37 млн. женщин, а частота бесплодия в этой группе колеблется от 10 до 15% [43]. В отдельных регионах России этот показатель приближается к 20% - уровню, определяемому как критический и отрицательно влияющий на демографические показатели [1, 30, 41].

В России в 2006г. бесплодие зарегистрировано у 394 женщин на 100000 женского населения [56]. В большинстве случаев причины нарушения фертильности - приобретенные. Патология репродуктивной системы, обусловленная воздействием комплекса неблагоприятных факторов, представляет одну из актуальнейших проблем современной репродуктивной медицины. По данным литературы, среди причин, приводящих к бесплодию, преобладает трубный фактор, частота которого составляет 35-40% [25, 55].

Малая эффективность методов восстановления естественной фертильности человека стимулировала развитие вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), в том числе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с последующим переносом эмбрионов (ПЭ) в полость матки [27]. В 2007 году в России выполнено более 20000 лечебных циклов ВРТ. По сравнению с 2003 годом число циклов выросло более чем в 2 раза. По данным Регистра центров ВРТ среднестатистические значения частоты наступления беременности в расчете на перенос эмбрионов в ЭКО составляет 37,3% [38].

В настоящее время признано, что программа ЭКО и ПЭ является эффективным методом лечения бесплодия [10, 28, 41, 51, 61]. Благодаря вспомогательным репродуктивным технологиям в мире родилось около 3 миллионов человек [63].

Проводя стимуляцию овуляции, и добиваясь созревания нескольких фолликулов, репродуктологи сознательно выходят за рамки физиологических параметров [3, 17, 20, 22, 32, 42, 66]. Выход за рамки физиологических параметров процесса роста и созревания фолликулов в циклах ВРТ создает условия для развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ).

По данным многих авторов СГЯ различной степени тяжести встречается в 6-30% случаев на цикл стимуляции [15, 26, 69, 170]. Тяжелая степень гиперстимуляции яичников, по данным литературы, возникает в 0,1-2% случаев и при осложненном течении имеет летальный исход [29, 94, 161]. Среди непосредственных причин смерти при тяжелой форме СГЯ называют тромбоэмболические осложнения и полиорганную недостаточность [46, 89, 96, 177]. Синдром гиперстимуляции яичников, потребовавший по тяжести течения госпитализации, по данным регистра центров ВРТ в 2006 году развился в 2,2% случаев, в 3,4% случаев - в 2005году в расчете на число начатых циклов ЭКО [23].

Изучению различных аспектов СГЯ посвящены многие работы отечественных и зарубежных ученых. Несмотря на революционные молекулярно-биологические открытия последнего десятилетия, позволившие с позиции целостного организма изучить основные патогенетические звенья при СГЯ, наиболее серьезные дискуссии возникают относительно поиска ранних маркеров этого тяжелого ятрогенного осложнения. Патогенез СГЯ до конца неизвестен, при этом многие авторы полагают, что в основе его развития лежит «синдром избыточной сосудистой проницаемости» с массивным выходом жидкости в «третье пространство» [22, 65, 184, 189].

В клинических исследованиях показано, что у ряда пациенток с большим числом ооцитов СГЯ не развивается, в то время как у других с гораздо меньшим ответом яичников это состояние возникает. Авторы предполагают, что у больных с СГЯ интерлейкины, секретируемые яичниками, могут проникать из фолликулярной жидкости во внутреннюю среду организма и оказывать свое влияние на системном уровне, стимулируют ангиогенез и повышают сосудистую проницаемость [53, 115, 121, 122].

Общеизвестно, физиологический ангиогенез играет важную роль в формировании желтого тела, росте эндометрия, имплантации эмбриона и плацентации, патологический ангиогенез лежит в основе эндометриоза, хронических воспалительных процессов, роста злокачественных новообразований.

Процессы ангиогенеза находятся под контролем индукторов (проангиогенных факторов) и ингибиторов (антиангиогенных факторов) васкуляризации. В норме секреция антиангиогенных факторов превалирует над проангиогенными [4, 129]. В результате во взрослом организме процесс ангиогенеза подавлен, и только 0,01% эндотелиальных клеток способны к делению [7, 137]. Уменьшение синтеза антиангиогенных факторов или увеличение секреции проангиогенных факторов приводит к стимуляции ангиогенеза. Запуск или подавление данного процесса осуществляется сменой местного равновесия между регуляторами и ингибиторами ангиогенеза. Наиболее изученным активатором ангиогенеза является сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР). СЭФР представляет собой мультифункциональный цитокин, обладающий высокой специфичностью к эндотелиальным клеткам. Доказана взаимосвязь между экспрессией СЭФР, повышением проницаемости кровеносных сосудов и индукцией ангиогенеза при многих состояниях в организме [6, 40, 77, 203].

Исследования, посвященные изучению роли СЭФР в патогенезе СГЯ, многочисленны и противоречивы [30, 36, 42, 50, 52, 70, 74, 85, 88, 105, 109, 112, 114, 115, 118, 132, 158, 167, 168, 175]. По данным ряда авторов, развитие тяжелых форм СГЯ сопровождается повышенной концентрацией СЭФР в сыворотке крови [204]. Другие исследователи обнаружили высокий уровень СЭФР у пациенток как с развившимся синдромом гиперстимуляции яичников, так и без него [74, 140].

В литературе обсуждается множество гипотез формирования СГЯ [32, 62, 134, 137, 153, 161, 167, 185, 208]. В то же время факторы, играющие ведущую роль в генерализованном повреждении эндотелия и увеличении сосудистой проницаемости при СГЯ, до сегодняшнего дня четко не определены, что затрудняет разработку патогенетических подходов к лечению.

Помимо СЭФР активно изучаются и другие факторы с прогностическим потенциалом в отношении СГЯ. В частности, установлено конкурентное влияние на рецепторы СЭФР альфа2-макроглобулина (а2-МГ) — белка плазмы крови, эндогенного ингибитора протеиназ [141]. Разнообразие свойств и особенности проявлений функциональной активности альфа2-макроглобулина привлекают к нему все большее внимание как диагностическому маркеру ряда заболеваний. Отмечен достоверный дефицит альфа2-макроглобулина в сыворотке крови при развитии злокачественных новообразований яичников [21]. Аналогичные результаты получены другими авторами — показано, что при раке яичника достоверно снижено содержание а2-макроглобулина [33].

В настоящее время продолжается разностороннее изучение механизмов вовлечения а2-МГ в патогенез трубного бесплодия [14, 58]. В тоже время данные относительно роли а2-МГ как антиангиогенного фактора в патогенезе СГЯ противоречивы [131, 141, 149].

На сегодняшний день основные усилия исследователей сосредоточены на улучшении результатов ЭКО и предупреждении развития различных осложнений, в том числе СГЯ [30, 42, 94]. Однако до настоящего времени остаются нерешенными многие проблемы. В частности, остается открытым вопрос раннего прогнозирования СГЯ, не изучено влияние факторов ангиогенеза на течение индуцированной беременности и перинатальные исходы. Предотвращение развития СГЯ и повышение результативности ЭКО является одним из приоритетных направлений репродуктологии, однако, несмотря на большое количество научных исследований во всем мире, многие вопросы относительно прогнозирования и возможностей ранней профилактики синдрома остаются неизученными.

В этой связи, нами было проведено исследование, целью которого явилось повышение эффективности и безопасности программы ЭКО путем прогнозирования синдрома гиперстимуляции яичников с учетом ангиогенных факторов.

Задачи исследования

1. Определить частоту развития синдрома гиперстимуляции яичников у пациенток группы риска в зависимости от применяемой схемы стимуляции овуляции.

2. Оценить динамику уровней сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР-А) и альфа2-макроглобулина сыворотки крови в циклах вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с риском развития синдрома гиперстимуляции яичников.

3. Исследовать взаимозависимость между уровнями СЭФР-А и эстрадиола сыворотки крови в циклах ЭКО и ПЭ для прогнозирования развития СГЯ.

4. Изучить взаимосвязь между уровнем СЭФР-А сыворотки крови и параметрами исходного гормонального статуса, показателями гемостаза в циклах ЭКО и ПЭ у женщин с последующим развитием синдрома гиперстимуляции яичников.

5. Оценить результаты лечения бесплодия методами ВРТ у исследуемых пациенток в зависимости от развития синдрома гиперстимуляции яичников и их корреляцию с ангиогенными факторами в циклах стимуляции овуляции.

6. Разработать алгоритм ведения пациенток с риском развития синдрома гиперстимуляции яичников в программе ЭКО и ПЭ с учетом ангиогенных факторов.

Научная новизна

Получены новые данные и выявлены особенности динамики ангиогенных факторов (СЭФР-А, а2-МГ) в сыворотке крови у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием в программе ЭКО и ПЭ, а также определена их значимость для оценки риска развития СГЯ. Уточнен ряд звеньев патогенеза СГЯ в циклах ЭКО и ПЭ: у пациенток группы риска по развитию СГЯ стимуляция овуляции сопровождается дисбалансом проангиогенных и антиангиогенных факторов на системном уровне, повышение СЭФР наблюдается на фоне хронического ДВС-синдрома.

Впервые установлена корреляционная связь содержания СЭФР-А сыворотки крови в стимуляции овуляции с комплексом эндокринных факторов (базальными уровнями пролактина, тестостерона, СТГ, ФСГ), параметрами системы гемостаза (Д-димер, антитромбин III) у женщин с развитием СГЯ в программе ВРТ. Выявлено, что для прогнозирования синдрома гиперстимуляции яичников содержание СЭФР-А в сыворотке крови в дни введения триггера овуляции и проведения трансвагинальной пункции фолликулов являются информативными показателями по сравнению с уровнями эстрадиола в этот период программы ВРТ.

На современном методическом уровне выявлена взаимосвязь между частотой ранних самопроизвольных выкидышей у пациенток группы риска по развитию синдрома гиперстимуляции яичников в программе ВРТ и регуляцией ангиогенного баланса (СЭФР-А/а2-МГ) на системном уровне. Определены оптимальные сроки измерения СЭФР-А у пациенток в рамках программы ЭКО и ПЭ. Разработаны комплексные научно-обоснованные подходы к ведению программы ВРТ у пациенток с бесплодием трубно-перитонеального генеза и риском развития СГЯ.

Практическая значимость

Определена целесообразность и эффективность определения СЭФР в день введения ХГ и ТВП для раннего прогнозирования синдрома гиперстимуляции яичников, что позволяет снизить в 1,6 раза (эффективность 87%) частоту развития СГЯ в программе ЭКО и ПЭ. Проведенное исследование позволяет рекомендовать для клинической практики определение в сыворотке крови маркера системного ангиогенеза - СЭФР-А день введения триггера овуляции и ТВП, что позволит в дальнейшем разработать новые патогенетически обоснованные методы лечения СГЯ.

В результате проведенной работы предложен алгоритм ведения пациенток в программе ВРТ с риском развития СГЯ с учетом проангиогенного фактора роста для использования в клинической практике с целью раннего прогнозирования СГЯ и своевременного проведения лечебно-профилактических мероприятий.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Синдром гиперстимуляции яичников в программе ЭКО и ПЭ у пациенток группы риска развивается в 8,8% случаев на фоне длинной» схемы стимуляции овуляции с агонистами ГнРг, а при применении «короткой» схемы стимуляции овуляции с антагонистами ГнРг - в 5,9% случаев. СГЯ развивается на фоне изменений соотношения проангиогенных и антиангиогенных факторов.

2. Развитие синдрома гиперстимуляции яичников в программе ЭКО и ПЭ сочетается с высоким уровнем СЭФР-А (более 250 пг/мл) в сыворотке крови в день введения триггера овуляции и в день трансвагинальной пункции фолликулов, что является прогностически более значимым показателем по сравнению с содержанием эстрадиола в этот период. У женщин с развитием синдрома гиперстимуляции яичников повышение содержания СЭФР-А в сыворотке крови наблюдается в течение периода стимуляции овуляции на фоне хронического ДВС-синдрома, что клинически определяет тяжесть течения СГЯ.

3. Клинические эффекты программы ЭКО у женщин с риском развития СГЯ максимальны и составляют 38,8% на фоне «короткой» схемы стимуляции овуляции с антагонистами ГнРГ при соотношении показателей проангиогенных и антиангиогенных факторов менее 0,9. Клинические эффекты программы ЭКО у женщин с риском развития СГЯ на фоне «длинной» схемы стимуляции овуляции с агонистами ГнРГ в 1,7 раза ниже.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГУ " НЦ АГиП им. В.И. Кулакова " Минздравсоцразвития России. Материалы работы используются в учебном процессе для практических занятий и лекций со слушателями семинаров ФГУ " НЦ АГиП им. В.И. Кулакова " Минздравсоцразвития России, аспирантами и клиническими ординаторами.

Личное участие автора в разработке проблемы

В ходе выполнения работы автором осуществлено: подбор больных в группы (182 чел.); ведение и наблюдение пациенток в процессе лечения бесплодия методом ЭКО и ПЭ; ведение амбулаторных карт; анализ результатов клинико-лабораторных исследований в динамике терапии; статистическая обработка полученных результатов; подготовка иллюстративного материала; публикация основных результатов исследований.

Апробация работы и публикации

Материалы диссертации доложены на I и II международных конгрессах по актуальным вопросам вспомогательных репродуктивных технологий (Москва 2005, 2006г.), международном конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии» - (Москва 2006г.), IV международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2010г.). По теме диссертации опубликовано 18 научных работ, из них в журналах, рецензируемых ВАК РФ - 5.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 133 страницах, содержит 11 рисунков и 21 таблицы. Библиография включает 208 источников, в том числе 66 отечественных и 142 зарубежных авторов.

выводы

1. У пациенток группы риска (женщин моложе 35 лет с трубно-перитониальным бесплодием и сохраненным овариальным резервом с числом антральных фолликулов > 5 в каждом яичнике по данным УЗИ, уровнем АМГ > 1нг/мл на 2-Зй день менструального цикла) синдром гиперстимуляции яичников тяжелой степени развивается в 7,1% на цикл ЭКО и ПЭ. При этом СГЯ развивается при использовании «длинной» схемы стимуляции овуляции с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона в 8,8% случаев, при использовании «короткой» схемы с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона

- в 5,9% случаев на фоне.

2. Стимуляция овуляции в циклах ЭКО и ПЭ у пациенток группы риска по развитию синдрома гиперстимуляции яичников сопровождается увеличением уровней СЭФР и альфа2-макроглобулина сыворотки крови до максимальных значений ко дню введения ХГ и ТВП. Относительный риск развития СГЯ при уровне СЭФР-А > 250 пг/мл в день введения ХГ составляет 10,2 (95%ДИ: 5,8 - 18,2), и при уровне СЭФР-А > 380 пг/мл в день ТВП составляет 13,1 (95%ДИ: 6,9 - 24,7) в сравнении с пациентками без СГЯ.

3. Уровни СЭФР-А в сыворотке крови в дни введения триггера овуляции и проведения трансвагинальной пункции фолликулов являются информативными показателями для прогноза развития СГЯ по сравнению с уровнями эстрадиола в этот период программы ВРТ. Установлены достоверные различия в концентрациях эстрадиола между группами с СГЯ и без СГЯ после переноса эмбрионов.

4. Проведенный сравнительный анализ исходного гормонального статуса пациенток исследуемых групп показал положительную корреляционную зависимость между исходным уровнем тестостерона (г=0,35), пролактина (г=0,67), СТГ (г=0,34) и отрицательную зависимость между уровнем ФСГ (г=-0,61) при р<0,01 и уровнем СЭФР в день трансвагинальной пункции фолликулов у женщин с развитием СГЯ в программе ВРТ.

5. У пациенток с СГЯ отмечена положительная корреляция концентрации СЭФР-А крови на 5-й день после переноса эмбрионов с содержанием Д-димера (г=0,41; р=0,016), гематокритом (г=0,67 при р=0,001), отрицательная корреляция с уровнем антитромбина III (г=-0,42 при р=0,006). Повышение содержания СЭФР крови наблюдается в течение периода стимуляции овуляции на фоне хронического ДВС-синдрома, что определяет тяжесть течения СГЯ.

6. Проведенный сравнительный анализ результатов программы ЭКО выявил у пациенток с СГЯ положительную корреляционную зависимость между концентрацией СЭФР-А крови на 5-й день после переноса эмбрионов и показателями ранних репродуктивных потерь (г=0,36; р=0,03). Частота ранних репродуктивных потерь у пациенток с СГЯ в 2,3 раза выше, чем у пациенток без СГЯ, за счет преобладания активности активаторов ангиогенеза на системном уровне.

7. Клинические эффекты программы ЭКО и ПЭ у пациенток группы риска СГЯ на фоне «короткой» схемы стимуляции овуляции с антагонистами ГнРг, при содержании СЭФР-А в сыворотке крови менее 250пг/мл, при соотношении показателей проангиогенных и антиангиогенных факторов менее 0,9, составляют 38,8%. Клинические эффекты программы ЭКО и ПЭ у пациенток группы риска СГЯ на фоне «длинной» схемы стимуляции овуляции с агонистами ГнРг, при содержании СЭФР-А в сыворотке крови более 380пг/мл, при соотношении показателей про- и антиангиогенных факторов более 2,7, составляют 23,3%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно выделять группу риска развития СГЯ среди пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием в программе ЭКО и ПЭ на этапе обследования — возраст моложе 35 лет, базальный уровень АМГ более 1 нг/мл, базальный уровень ФСГ менее 10 МЕ/л, число антральных фолликулов более 5 в каждом яичнике по данным УЗИ на 2-3-й дни менструального цикла, нормостенический и астенический тип телосложения, СГЯ в анамнезе и/или у родственников.

2. У пациенток программы ЭКО и ПЭ с риском развития синдрома гиперстимуляции яичников в целях профилактики развития СГЯ целесообразно проводить двукратное определение содержания СЭФР-А перед введением триггера овуляции и перед трансвагинальной пункцией фолликулов.

3. При получении в программе ЭКО и ПЭ в день введения триггера овуляции содержания СЭФР-А в сыворотке крови 250 пг/мл и более рекомендуется проводить повторное исследование уровня СЭФР-А в день забора ооцитов перед трансвагинальной пункцией фолликулов.

4. При получении в программе ЭКО и ПЭ в день введения триггера овуляции содержания СЭФР-А в сыворотке крови меньше 250 пг/мл и в день трансвагинальной пункции фолликулов - меньше 380 пг/мл рекомендуется завершение программы ВРТ переносом эмбрионов с проведением комплекса лечебно-профилактических мероприятий (внутривенное введение ГЭК, подкожное введение НМГ).

5. При концентрации СЭФР-А в сыворотке крови в день трансвагинальной пункции фолликулов 380 пг/мл и более, а также при наличии других известных факторов риска развития СГЯ, следует использовать тактику ведения пациенток с криоконсервацией полученных эмбрионов и их переносом в следующем менструальном цикле.

6. В случае отмены переноса эмбрионов в полость матки целесообразно провести комплекс лечебно-профилактических мероприятий для снижения риска развития тяжелых форм СГЯ: внутривенное введение ГЭК, подкожное введение НМГ; с дальнейшим динамическим наблюдением (контроль массы тела, окружности живота, гемостазиологических и биохимических показателей крови) врачом акушером-гинекологом, с пребыванием на усмотрение врача в амбулаторных или стационарных условиях.