Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Современные подходы к профилактике синдрома гиперстимуляции яичников

На правах рукописи

ФЕТИСОВА Светлана Валентиновна

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ПРОФИЛАКТИКЕ СИНДРОМА ГИПЕРСТИМУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ

14.01.01- акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2014

7 АВГ 2014

005551635

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Корнеева Ирина Евгеньевна

Официальные оппоненты:

Серебренникова Клара Георгиевна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, кафедра семейной медицины, профессор

Калугина Алла Станиславовна - доктор медицинских наук, доцент, ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, кафедра репродуктивного здоровья женщин, доцент

Ведущая организация: Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»

Защита состоится «16» сентября 2014 года в 13.00 на заседании диссертационного совета Д 208.125.01 на базе федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» по адресу: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации http://sciense.ncagp.ru/upfiles/pdf/FetisovaSV.pdf

Автореферат разослан «•- 2014 года

Ученый секретарь

диссертационного совета, " '

доктор медицинских наук

Калинина Елена Анатольевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Среди осложнений, связанных со стимуляцией функции яичников, ведущее место принадлежит синдрому гиперстимуляции яичников (СГЯ). Согласно регистру РАРЧ в России в 2010 году частота клинически значимых форм синдрома, потребовавших госпитализации, составила 1,2%, а в 2011 году зарегистрировано 2 летальных исхода на фоне его тяжелого течения.

Ключевую роль в запуске сосудистой проницаемости - основного этапа СГЯ, отводят увеличению экспрессии мРНК сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) и увеличению его концентрации. Этот феномен формируется в результате ответа гранулезо-лютеиновых клеток яичника на введение овуляторной дозы чХГ в течение первых 48 часов (Soares S. 2008).Таким образом, вопросы профилактики синдрома напрямую связаны с возможностью какого-либо воздействия на этот механизм. Свойством уменьшать сосудистую проницаемость обладают агонисты допаминовых Д2 - рецепторов (Gomez R. 2003). Однако, анализ данных литературы, касающихся профилактических возможностей каберголина, не демонстрирует четких представлений о системном механизме действия препарата на патофизиологические механизмы СГЯ, а именно его влияние на концентрацию про- и антиангиогенных факторов. Для ответа на эти вопросы проведено настоящее исследование.

Цель исследования: совершенствование профилактики синдрома гиперстимуляции яичников в программах ВРТ.

Задачи исследования:

1. Представить клинико—лабораторную характеристику женщин в программах ВРТ, составляющих группу риска по развитию синдрома гиперстимуляции яичников.

2. Провести динамическую оценку лабораторных параметров у пациенток изучаемой группы на фоне использования каберголина.

3. Изучить влияние каберголина на маркеры ангиогенеза (СЭФР и его рецепторы 1 и 2-го типов) у данного контингента больных.

4. Оценить клиническую эффективность применения каберголина для профилактики синдрома гиперстимуляции яичников.

5. Оценить влияние каберголина на течение лютеиновой фазы стимулированного цикла, предимплантационного периода, частоту наступления беременности.

6. На основании полученных данных определить целесообразность использования каберголина в качестве медикаментозного метода, профилактики СГЯ.

Научная новизна

В работе представлена клинико-лабораторная характеристика женщин, представляющих группу риска по развитию СГЯ. На основании проведения комплексного клинико-лабораторного обследования выделены предикторы ятрогенного осложнения, в числе которых количество полученных ооцитов, уровни Е2, СЭФР и его рецепторов первого и второго типов, а также показатели клинического анализа крови и гемостазиограммы.

Рассмотрены патогенетические механизмы развития синдрома с позиций активации про-и антиангиогенных факторов (СЭФР, СЭФРР1 и СЭФРР2). Показано, что профилактическое действие каберголина на системном уровне реализуется через повышение проангиогенных и антиангиогенных факторов в сыворотке крови, после назначения препарата, вследствие его способности тормозить соединение СЭФР с его рецепторами первого и второго типов на эндотелиальном уровне и препятствовать повышению сосудистой проницаемости.

Доказано отсутствие негативного влияния каберголина на функциональную активность желтых тел индуцированного цикла, состояние эндометрия, частоту наступления беременности и ранних плодовых репродуктивных потерь.

Определена величина абсолютного риска развития СГЯ при проведении профилактики каберголином. Доказана эффективность препарата для предотвращения ранней формы СГЯ средней степени тяжести его малая перспективность в профилактике поздних и тяжелых форм.

Практическая значимость

Определены критерии отбора больных для и медикаментозной профилактики СГЯ путем назначения каберголина. Доказана эффективность профилактического действия препарата при условии его назначения с учетом выделенных пороговых уровней показателей лабораторных маркеров. Представлена схема применения препарата, оценена частота побочных эффектов при его приеме, частота наступления беременностей и ранних репродуктивных плодовых потерь.

Даны рекомендации по мониторингу клинико-лабораторных показателей на фоне применения препарата, определены оптимальные условия и день ПЭ в полость матки. На основании полученных результатов разработан алгоритм профилактики СГЯ с помощью каберголина.

Положения, выносимые на защиту:

1. Риск развития СГЯ ассоциирован с выраженностью овариального ответа на стимуляцию, который характеризуется количеством полученных ооцитов в день трансвагинальной пункции яичников, выраженной гиперэстрогенией, умеренной гиперпролактинемией, высокой концентрацией про-и антиангиогенных факторов сыворотке крови и фолликулярной жидкости, а также тенденцией к активации синдрома системного воспалительного ответа, проявляющегося начальными признаками гемоконцентрации и диспротеинемии, увеличением количества лейкоцитов, повышением тромбогенного потенциала крови.

2. Назначение каберголина - селективного модулятора Д2-рецепторов при риске развития СГЯ способствует поддержанию оптимального баланса между рецепторами СЭФР первого и второго типа и сохранению физиологического механизма сосудистой проницаемости.

3. Предикторами эффективного назначения каберголина для профилактики синдрома гиперстимуляции яичников являются: пороговый уровень Е2, не превышающий 4750 пмоль/л, количество аспирированных ооцитов не более 19. Пороговые значения уровней у\УР, СЭФР и СЭФРР2 в сыворотке крови имеют лишь дополнительное значение.

Личный вклад автора Автор принимал непосредственное участие в выборе направления исследования, разработке цели и задач, обобщении, анализе, статистической обработки полученных результатов. Автором лично произведено обследование пациенток, забор образцов крови и фолликулярной жидкости. Автор принимал участие во всех этапах лечения методом ЭКО, в анализе результатов иммунологического исследования.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология».

Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пункту 3 и 4 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация работы Апробация диссертации была проведена на межклинической конференции (19.12.13) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (03.02.14, протокол № 2).

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из которых 3 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Внедрение результатов работы в практическое здравоохранение Результаты исследования внедрены в клиническую практику 1 гинекологического отделения ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

Структура и объем диссертации Работа изложена на 169 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержит 52 таблиц, 16 рисунков. Список литературы включает 164 источника, из них 35 отечественных и 129 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования В соответствии с целью исследования и поставленными для ее решения

задачами было обследовано 168 пациенток репродуктивного возраста,

проходивших лечение методом ЭКО в ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова»

Минздрава России в период с октября 2008 по декабрь 2010 года.

Критериями включения в исследование явились: возраст < 38 лет,

регулярный ритм менструаций (21-35 дней), индекс массы тела 18-29, не более

2 безуспешных попыток ЭКО в анамнезе, >15 ооцитов, полученных при

трансвагинальной пункции (ТВП) яичников после завершения гонадотропной

стимуляции, информированное согласие на участие в исследовании.

1 группу составили 65 женщин с риском развития СГЯ, которым в

качестве профилактики развития синдрома был назначен каберголин в дозе

0,5мг в сутки перорально со следующего дня после ТВП в течение 5 дней - до

дня переноса эмбрионов (ПЭ) (5 сутки культивирования). Курсовая доза

каберголина составила 2,5мг.

Во 2 группу вошли 63 аналогичные женщины без назначения

каберголина. В процессе исследования пациентки первых двух групп были

разделены на подгруппы в зависимости от развития СГЯ: 1а подгруппа (п=58)

и 2а (п=44) - женщины без развития синдрома, 16 подгруппа (п=7) и 26 (п=19)

с манифестацией СГЯ.

3 группу - контрольную составили 40 женщин без факторов риска

развития СГЯ и без проведения каких-либо профилактических мероприятий.

Всем женщинам, вошедшим в исследование, проведены общеклинические и инструментальные методы обследования (сбор анамнеза, общий и гинекологический осмотры, эхография органов малого таза и брюшной полости). Стандартный спектр лабораторных исследований включал оценку клинического анализа крови с подсчетом HB, НТ, лейкоцитов, тромбоцитов, СОЭ; биохимического анализа крови с определением общего белка, альбумина, креатинина, биллирубина, активности АлАТ, АсАТ, исследование системы гемостаза путем оценки ПТИ, АПТВ, ТВ, концентрации фибриногена, Д-димера, фактора Виллебранда (vWF), активности AT-III и протеина С. Особенности гормонального статуса изучали на основании определения в сыворотке крови уровня Е2, П, ПРЛ.

Специальные методы обследования: определение СЭФР, СЭФРР1 и СЭФРР2 в образцах сыворотки крови и фолликулярной жидкости выполняли методом MOA(ELISA) с использованием наборов фирмы «Bender Medsistem» Австрия, «R&D systems», США, ИФА (ELISA). Анализ проводили на спектрофотометре Expert plus фирмы «ASYS HITECH ОтЬН»(Австрия). Кровь для всех лабораторных исследований забирали в дни ТВП и ПЭ, фолликулярную жидкость - в день ТВП.

Для статистического анализа результатов использовали пакет прикладных программ «Statistica for Windows» v. 7.0, StatSoft Inc. и SPSS VI 1.0. (США). Статистически значимыми считали отличия при р<0,05(95%-й уровень значимости) и при р<0,01 (99%-й уровень значимости).

Результаты собственных исследований и их обсуждение Средний возраст женщин не имел межгрупповых отличий и соответствовал 31,1±3,4 лет в первой, 31,8± 3,1 лет - во 2 группе, 32,3±3,1 лет — в третьей, варьируя от 26 до 36 лет. Пациентки всех групп не отличались по соматическому и акушерско-гинекологическому анамнезу.

Ведущими причинами нарушения репродуктивной функции были: трубно-перитонеапьный и сочетанные факторы бесплодия, частота которых в 1 группе составила - 41,5% и 26,5%, во 2 группе - 36,5% и 25,3%

соответственно. У женщин 3 контрольной группы частота трубно-перитонеального бесплодия составила 42,5%, сочетанных форм - 25%.

Стандартный протокол с антагонистами Гн-РГ и рекомбинантным ФСГ для стимуляции функции яичников был использован у всех женщин, включенных в исследование. Стартовые и курсовые дозы гонадотропинов у пациенток в 1 группе составили 199,5±5,8 МЕ (курсовая 1882,5±59,1), во 2 группе - 210± 5,7 МЕ (курсовая 1916,1±54,5), в 3 группе - 250± 5,4 МЕ (курсовая 2289,5±57,50; (р<0,0001 по сравнению с группами риска развития СГЯ). Количество дней гонадотропной стимуляции составило 9,5±1,1 в 1 группе, 9,8±1,3 - во 2 группе, 10,5±1,3 - в 3 группе, среднее количество полученных ооцитов - 19,1±3,5 - в первой, 19,4±4,6- во 2 группе и 7,3±1,3 в 3 группе (р<0,001 по сравнению с группами риска).

Гормональный статус, женщин с не реализовавшимся СГЯ (1а и 2а подгруппы) в день ТВП характеризовался высоким уровнем Е2 - 3185,2 пмоль/л и 3020,1 пмоль/л, а также умеренным повышением уровня ПРЛ -745 мМЕ/л и 741 мМЕ/л соответственно. Показатели гемоконцентрации- (Нв, Ш) в клиническом анализе крови достоверно не различались, их значения соответствовали (1а подгруппа- Нв-131,5±8,4 г/л, Ш-36,4±2,1%; 2а подгруппа - Нв- 131,6±Ю,4 г/л, №-36,6±2,9 %; 3 группа - 127,4±10,2г/л, 35,9±2,1% соответственно). В день ТВП в сыворотке крови у женщин 1а и 2а подгрупп были выявлены статистически значимые более высокие значения СЭФР, СЭФРР1 и СЭФРР2 по сравнению с аналогичными показателями пациенток контрольной группы, демонстрируя возможность активации ангиогенеза и запуска сосудистой проницаемости на данном этапе проведения программы ЭКО (рис.1). Аналогичная динамика показателей отмечена у пациенток и в фолликулярной жидкости: так уровень СЭФР в 1а-подгруппе составил 1352,4пг/мл, во 2а - 1391,3пг/мл; СЭФРР1 -1082,6пг/мл и 1029,6 пг/мл), СЭФРР2 - 5624пг/мл и 5498,2 пг/мл, что отличалось от показателей 3 группы (СЭФР-1287,7пг/мл; СЭФРР 1-833,1 пг/мл, СЭФРР2-3818,8 пг/мл, р<0,017). При анализе динамики гормональных показателей в день ПЭ у пациенток 1а и

2а подгрупп отмечены высокие значения Е2 (6557 и 5785 пмоль/л соответственно) и прогестерона (586 и 624 нмоль/л) (р<0,0001, по сравнению с показателями 3 группы- Е2-3721 пмоль/л и 432,4 нмоль/л).

пг/мл

600

400

'534,8 529,1

СЭФР

СЭФРР1

пг/м

СЭФРР2

-1а подгруппа с каберголином, ИВ - 2а подгруппа без каберголина, IIIIII - 3 группа без факторов риска СГЯ

*-р <0,017 по отношению к 3 группе, с использованием поправки Бонферрони

Рис. 1 Характеристика содержания СЭФР, СЭФРР1, СЭФРР2 в сыворотке крови в день ТВП в подгруппах без СГЯ

Уровень ПРЛ снижался во всех группах, (1а - 53,4; 2а подгруппа - 546,9; 3 группа - 419мМЕ/л), наиболее значимо у женщин, принимавших каберголин. После применения каберголина, в 1а подгруппе отмечено снижение значений Нв - до 129,5±6,7 г/л, Ht - до 35,7±2,1%, (р<0,05), что указывало на уменьшение гемоконцентрации. В тоже время, у женщин 2а подгруппы (не принимавших каберголин), уровни Нв и Ht к дню ПЭ нарастали до 136,2±7,3 г/л и 38,3±2,5% соответственно. Динамика содержания про- и антиангиогенных факторов в сыворотке крови с дня ТВП до дня ПЭ демонстрировала следующие особенности: у женщин 1а подгруппы после приема каберголина в день ПЭ отмечена тенденция к достоверному увеличению уровней рецепторов СЭФР 1 и СЭФР2 сыворотке крови при незначительных изменениях уровня СЭФР. У женщин 2а подгруппы высокие значения рецепторов СЭФР1 и СЭФР2 оставались без значимых изменений, в то время как уровень СЭФР несколько увеличивался. У пациенток 3 группы уровень СЭФР2 достоверно повышался, значения же СЭФР СЭФР1 имели

лишь тенденцию к увеличению. Полученные результаты, показали, что риск развития СГЯ характеризуется уровнем СЭФР (>500пг/мл) и высокими значениями СЭФР 1 и СЭФР2 (рис.2).

Таким образом, можно предположить, что системный механизм каберголина реализуется, за счет увеличения уровней растворимых форм рецепторов СЭФР в сыворотке крови, который в свою очередь с их помощью связывается, тем самым регулируя его биологическую активность и торможение патофизиологических реакций, в виде снижения сосудистой проницаемости у данного контингента больных.

пг/мл 529,1

600

400

СЭФР в день ПЭ

16000 14000 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0

X

ГТ3867

СЭФРР2 в день ПЭ

ЕЯ -1а подгруппа с каберголином, Н - 2а подгруппа без каберголина, Ш -з группа без факторов риска СГЯ

*-р< 0,017 по сравнению с 3 группой, **-р< 0,05 отличие показателей относительно дня ТВП к ПЭ внутри группы

Рис. 2 Характеристика содержания СЭФР, СЭФРР1, СЭФРР2 в сыворотке крови в день ПЭ в подгруппах без СГЯ

СГЯ развился у 7 (10,7%) из 65 пациенток 1 группы, принимавших

каберголин (16 подгруппа), и у 19 (30,1%) женщин из 63 второй группы (26 подгруппа). Манифестация СГЯ сопровождалась значением СЭФР >800 пг/мл, низким уровнем СЭФРР1< 70 пг/мл (как в день ТВП, так и в день ПЭ) и отрицательной динамикой СЭФРР2 к дню ПЭ по отношению к значениям пациенток без развития синдрома. Пациентки с реализовавшимся СГЯ имели

более низкие концентрации растворимых форм рецепторов СЭФР1 и СЭФР2 в сыворотке крови, что отражало их высокую степень связывания с СЭФР на клеточном уровне и максимальное увеличение сосудистой проницаемости (таб.1).

Уровни СЭФР и СЭФР1 в фолликулярной жидкости у женщин с реализовавшимся СГЯ имели высокие значения (1171,6 и 1202,3 пг/мл соответственно), в то время как показатель СЭФРР2 - 3155,2пг/мл оказался в 1,6раза ниже относительно значений пациенток без реализации синдрома (р<0,05). Полученные результаты демонстрировали дополнительные доказательства высокой биологической активности функции СЭФР у этой категории пациенток.

Таблица 1

Сравнительная характеристика показателей (М±8Э) СЭФР, СЭФРР1, СЭФРР2

в сыворотке крови у женщин с СГЯ и без его развития

Параметры 16 п=7 1а п=38 26 п=15 2а п=30 р 16 -1а р 26-2 а

СЭФР, пг/мл твп 857,8±418,8 534,8±138,1 839,8±382,6 529,9±164,1 0,0481 0,0041

пэ 936,1±380,4 531,3±176,9 1003±474,4 595,7±182,9 0,0080 0,0023

СЭФРР 1 пг/мл твп 51,9±19,1 94,6±23,7 56,1±27,8 95,0±34,2 р<0,0001 0,0014

пэ 65,5±15,3 114,8±25,8 54,4±21,7 91,9±30,1 р<0,0001 0,0002

СЭФРР 2 пг/мл твп 14966,3± 1442,7 13623,9± 2441,2 15234,2± 2077,8 13867,2± 3701,6 0,0527 0,0515

пэ 13510,1± 1716,2 15846,4± 4056,8 12900,1± 2456,2 13426± 3918,7 0,0147 0,2660

-Тест Краскела-УоллисЫМанна-Уитни

Частота наступления беременности на стимулированный цикл у женщин обследуемых групп не имела значимых статистических различий, и составила при проведении профилактики каберголином - 32,3%, без профилактики -36,5%; в контрольной группе - 35%. Частота ранних репродуктивных плодовых потерь - 19% , 21,7% и 14,2% соответственно.

У женщин, принимавших каберголин, отмечено снижение абсолютного риска развития ранних форм СГЯ средней степени тяжести, в то время как, на манифестацию поздних и тяжелых форм синдрома, препарат оказывал незначительное превентивное влияние (табл.2).

Для определения пороговых значений клинико-лабораторных параметров, являющихся наиболее значимыми предикторами развития СГЯ, был проведен ЯОС-анализ. Наибольший интерес представляли модели определения концентрации СЭФР в сыворотке крови > 937 пг/мл, фактора у\\Т >185%, уровни Е2>4750 пмоль/л, а также количество аспирированных ооцитов > 19 в день ТВП. Результаты сравнительного анализа рассмотренных тестов показали, что наибольшей специфичностью и чувствительностью в день ТВП обладали уровень Е2 > 4750 пмоль/л (86%[48-97%] и 90%[81-96%] соответственно), а также количество ооцитов > 19 в день ТВП (86%[48-97%] и 63%[54-77%].

Таблица 2

Частота развития СГЯ и его форм

Параметры 1 группа п=65 2 группа п=63 Точный тест Фишера Отношени е шансов (ОШ) (95% д.и.) Снижение абсолютного риска (САР)

Абс. % Абс. %

Развившийся СГЯ 7 10,7 19 30,1 Р=0,0315 3,58 (1,3-9,3) 0,19 (0,05 - 0,33)

Раннее начало СГЯ 3 4,6 12 19,0 Р=0,0261 4,86 (1,3 - 18,1) 0,14 (0,03 - 0,26)

Позднее начало СГЯ 4 6,1 7 11,1 Р=0,5319 1,91 (0,53 - 6,86) 0,05 (0,05-0,16)

Средняя степень СГЯ 4 6,1 13 20,6 Р=0,0405 3,97 (1,22- 12,9) 0,14 (0,03 - 0,27)

Тяжелая степень СГЯ 3 4,6 6 9,5 Р=0,4930 2,18 (0,52-9,11) 0,05 (0,05-0,15)

На основании результатов проведенного исследования был разработан алгоритм применения каберголина для профилактики СГЯ в группах высокого риска, максимально снижая его риск.

ВЫВОДЫ

1. Риск развития СГЯ в программах ВРТ ассоциирован с возрастом женщины 31,2±0,4лет, нормальным ИМТ у 85,4% пациенток, трубно-перитонеальным фактором бесплодия у 39 % женщин, эндокринным - у 25,7 %, мужским - у 17,9%, сочетанными факторами — у 16,4% пациенток. Клинико-лабораторные показатели женщин группы риска развития СГЯ в день ТВП характеризуются: количеством полученных ооцитов при ТВП >19, уровнем Е2 > ЗОООпмоль/л, фибриногена > 450мг/дл, в >170%, начальными признаками диспротеинемии за счет уменьшения альбуминовой фракции; активацией ССВО при лейкоцитозе > 9,5 х109; уровнем СЭФР> 500пг/мл, СЭФРР1 > 90пг/мл, СЭФРР2 > 1300пг/мл.

2. Медикаментозная профилактика каберголином препятствует нарастанию гемоконцентрации, что подтверждается более низкими показателями гематокрита 35,7±2,1%, гемоглобина 129,5±6,7 г/л (р<0,0001 по сравнению с аналогичными показателями женщин группы риска, не принимавших препарат: 38,3±2,5%, 136,2±7,3 г/л соответственно).

3. Механизм действия каберголина для снижения риска развития СГЯ реализуется за счет увеличения уровня СЭФРР2 в сыворотке крови от дня ТВП (13623,9±2441,2) к дню ПЭ (15846,4±4056,8, р=0,0049), что сопоставимо с динамикой показателей женщин контрольной группы (8555,3±3094,6 и 10609,5±4287,2, р=0,0165). У женщин группы риска, не принимавших каберголин, значения СЭФРР2 не претерпевают аналогичных изменений (13867,2±3701,6 и 13426±3918,7 соответственно, р=0,9658).

4. Назначение каберголина с дня ТВП снижает вероятность развития ранних форм СГЯ в 4,9 раза (р=0,0261), частоту синдрома средней степени тяжести 3,9 раза (р=0,0405). Снижение абсолютного риска (САР или АЛЯ) составляет 0,19 [ДИ 0,05 - 0,33], что свидетельствует об общем уменьшении риска на 19%.Эффективность каберголина для снижения риска развития поздних и тяжелых форм СГЯ составляет 0,05[ДИ95% 0,05 - 0, 16], что приводит к уменьшению вероятности заболевания не более чем в 1,9 раза.

Каберголин не оказывает отрицательного влияния на течение лютеиновой фазы индуцированного цикла, уровень прогестерона в сыворотке крови и величину М - ЭХО. Частота наступления беременности на стимулированный цикл при проведении профилактики каберголином составила 32,3%, без профилактики - 36,5%; частота ранних репродуктивных плодовых потерь 19% и 21,7% соответственно.

5. Применение каберголина эффективно для профилактики ранних форм СГЯ средней степени тяжести и малоперспективно для профилактики тяжелых и поздних форм синдрома.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Критериями отбора пациенток для профилактики СГЯ каберголином являются пороговые значения клинико-лабораторных маркеров, определяемые в день ТВП в сыворотке крови: уровень Е2 не более 4750 пмоль/л, количество полученных ооцитов не более 19, концентрация не более 185%, уровень СЭФР не более 937 пг/ мл (при возможности определения последнего).

2. При превышении пороговых значений вышеперечисленных параметров в день ТВП, целесообразно использовать другие методы профилактики, наиболее эффективным из которых на данном этапе является отмена переноса эмбрионов с их криоконсервацией и отсроченным переносом в следующем менструальном цикле.

3. Каберголин целесообразно назначать на следующий день после ТВП (для исключения осложнений раннего постпункционного периода) в дозе 0,5 мг в сутки в течение 5 дней. ПЭ в полость матки производят не ранее 5 суток культивирования при отсутствии клинических и лабораторных признаков развития СГЯ. Частота побочных эффектов в виде тошноты и головокружения на фоне приема препарата составляет 16,9%.

4. Оценку клинико-лабораторных показателей у женщин в группах риска развития СГЯ необходимо проводить в дни ТВП и ПЭ по данным общего

осмотра, УЗИ органов малого таза, показателей клинического анализа крови и гемостазиограммы, концентрации Е2 в сыворотке крови.

5. При проведении профилактики каберголином необходимо проводить ежедневный осмотр пациентки, включающий оценку жалоб и баланса жидкости в организме, мониторинг АД, УЗИ органов малого таза (при необходимости) для уточнения размеров яичников и количества асцитической жидкости.

6. Назначение каберголина с дня ТВП снижает вероятность развития СГЯ средней степени тяжести и его ранних форм на 19%. Каберголин неэффективен для профилактики тяжелых и поздних форм СГЯ.

Алгоритм профилактики СГЯ с применением каберголина _в группе высокого риска_

Количество полученных ооцитов при ТВП, шт. < 19 > 19

Уровень Е2 в сыворотке крови в день ТВП, пмоль/л < 4750 > 4750

Уровень % < 185 > 185

Уровень СЭФР в день ТВП в сыворотке крови, пг/моль < 937 > 937

ТАКТИКА > Рекомендовано использование каберголина При превышении вышеперечисленных показателей назначение каберголина нецелесообразно.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Фетисова, С. В. Роль агонистов Д2-допаминовых рецепторов в профилактике развития ранней формы синдрома гиперстимуляции яичников / С. В. Фетисова, И. Е. Корнеева // Человек и лекарство : материалы XVI Российского национального конгресса. - М., 2009. - С. 284—285.

2. Фетисова, С. В. Влияние агонистов дофаминовых 02-рецепторов на гемоконцентрацию у женщин с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников / С. В. Фетисова, И. Е. Корнеева // Материалы IV международного конгресса по репродуктивной медицине. - М., 2010. - С. 272-273.

3. Фетисова, С. В. Влияние агониста дофаминовых Д2- рецепторов на сосудистый эндотелиальный фактор роста у женщин с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников/ С. В. Фетисова, И. Е. Корнеева, Л. А. Подрез // Амбулаторно-поликлиническая практика - в эпицентре женского здоровья : материалы Всероссийского конгресса с международным участием. - М., 2013. - С. 343-345.

4. Фетисова, С. В. Возможности медикаментозной профилактики синдрома гиперстимуляции яичников / С. В. Фетисова, И. Е. Корнеева // Акушерство и гинекология.-2013.-№ 3. - С. 14-20.

5. Фетисова, С. В. Роль ангиогенных факторов в фолликулярной жидкости в качестве предикторов развития СГЯ / С. В. Фетисова, И. Е. Корнеева // Мать и дитя : материалы XIV Российского форума. - М., 2013. -С. 410-411.

6. Фетисова, С. В. Влияние агонистов Д2-допаминовых рецепторов на патофизиологические аспекты синдрома гиперстимуляции яичников/ С. В. Фетисова, И. Е. Корнеева // Репродуктивные технологии сегодня и завтра : материалы XXIII международной конференции РАРЧ. - Волгоград, 2013. -С. 236-237.

7. Фетисова, С. В. Снижение гемоконцентрации на фоне применения агонистов Д2-допаминовых рецепторов у женщин с риском

развития СГЯ / С. В. Фетисова, И. Е. Корнеева, Т. Ю. Иванец // Гинекология. - 2014. - Т. XVI, № 2. - С. 38—41.

8. Фетисова, С. В. Влияние каберголина на маркеры сосудистой проницаемости при риске развития синдрома гиперстимуляции яичников / С. В. Фетисова, И. Е. Корнеева, Т. Т. Сароян, JI. В. Кречетова, Л. А. Подрез // Акушерство и гинекология. - 2014. —№ 5 — С. 57-61.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД2Р - агонисты Д2 допаминовых рецепторов АлАТ- аланинаминотрансфераза

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время АсАТ - аспартатаминотрансфераза AT III - антитромбин III

ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии ГнРГ — гонадотропин-рилизинг гормон ГТ- гонадотропины

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

Е2 - эстрадиол

ИМТ - индекс массы тела

мРНК - матриксная рибонуклеиновая кислота

ПТИ - протромбиновый индекс

ПРЛ- пролактин

ПЭ - перенос эмбриона

РАРЧ- Российская ассоциация репродукции человека СГЯ - синдром гиперстимуляции яичников СПКЯ - синдром поликистозных яичников ССВО — синдром системного воспалительного ответа СЭФР - сосудисто-эндотелиальный фактор роста

СЭФРР1- рецептор первого типа сосудисто-эндотелиального фактора роста

СЭФРР2- рецептор второго типа сосудисто-эндотелиального фактора роста

ТВП - трансвагинальная пункция яичников

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

чХГ - хорионический гонадотропин

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

vWF - фактор фон Виллебранда

Заказ № 44-а/07/2014 Подписано в печать 10.07.2014 Тираж 120 экз. Усл. п.л. 0,8

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-тай:zak@cfr.ru