Серотониновая система периферической крови больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями

Губанова, Наталья Борисовна

Диссертации по медицине → Нервные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Серотониновая система периферической крови больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Губанова, Наталья Борисовна Пермь 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.13

Автореферат диссертации по медицине на тему Серотониновая система периферической крови больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями

На правах рукописи

ГУБАНОВА Наталья Борисовна

СЕРОТОНИНОВАЯ СИСТЕМА ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ ИДИОПАТИЧЕСКИМИ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫМИ

ЭПИЛЕПСИЯМИ

14.06М - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь-2009

о - Р

003467303

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшег профессионального образования «Пермская государственная медицинская академи имени академика Е.А.Вагнера Министерства здравоохранения и социальног развития».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Каракулова Юлия Владимнровна

Бенн Борис Николаевич Кравцова Елена Юрьевна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшег профессионального образования «Московская медицинская академия имен И.М.Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития».

Защита состоится 14 мая 2009 года в 10 часов на заседании диссертационног совета Д 208.067.01 при Государственном образовательном учреждении высшег профессионального образования «Пермская государственная медицинск академия имени академика Е.А.Вагнера Министерства здравоохранения социального развития» по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Куйбышева, 39.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «ПГМА имени академика Е. А. Вагнера Росздрава» по адресу г. Пермь, ул. Коммунистическая, д. 26 и с авторефератом на сайте академии wvvw.psma.ru

Автореферат разослан /о апреля 2009 года.

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Мудрова Ольга Александровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Эпилепсия представляет собой хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными не провоцируемыми приступами нарушений двигательных, чувствительных, вегетативных, мыслительных или психических функций, возникающих вследствие чрезмерных нейрональных разрядов [Мухин К.Ю., Петрухин A.C., 2000]. Среди заболеваний головного мозга эпилепсия занимает третье место. По данным ВОЗ, в мире эпилепсией страдают более 50 миллионов человек. В России распространенность составила 3,39 человек на 1000 населения и была выше среди мужчин, чем среди женщин [Гехт А.Б., 2006]. Частота приступов в популяции высока и достигает 0,5-2% среди взрослых [Зенков Л.Р., 2003] и до 1% среди детей [Мухин К.Ю., Петрухин A.C., 2000]. Развитие эпилепсии у детей и лиц молодого возраста, прогрессирующее течение заболевания, существенное снижение качества жизни и трудоспособности больных обусловливает высокую социальную значимость проблемы [Карлов В.А., Зенков Л.Р., 2007].

В основе эпилепсии лежат гиперсинхронные нейрональные разряды, которые возникают в результате патологии нейрональных мембран и дисбаланса между возбуждающими и тормозными системами, осуществляющими свою деятельность за счет нейромедиаторов. К числу тормозных нейротрансмиттеров среди прочих относится серотонин, роль которого при эпилепсии широко обсуждается в последнее время [Карлов В.А.,1990, Кратенко Р.И.,1998, Kanner A.M., 2006]. Учитывая тот факт, что проследить транспорт серотонина возможно лишь при проведении позитронно-эмиссионной томографии, становится актуальным опосредованное исследование серотонинергической нейромедиации по показателям транспортного гуморального звена. В настоящее время выявлены прямые корреляционные отношения между содержанием серотонина и его метаболитов в спинномозговой жидкости и в плазме крови. Показана правомочность использования показателей периферического гуморального звена серотониновой системы в качестве модели для изучения синаптического (центрального) ее компонента [Alderman J.,1994, Caspi А., 2003, Siris S.G.,1993].

Наиболее интересной моделью для изучения патогенеза эпилепсии являются идиопатические генерализованные эпилепсии (ИГЭ), при которых представлен широкий спектр различных типов припадков и отсутствует какая-либо этиологическая подоплека, способная воздействовать дополнительно на нейромедиаторные системы, в том числе на серотонинергическую.

Ранее считалось, что для идиопатических генерализованных эпилепсии не характерны поведенческие и психические нарушения, однако в последнее время изучению этой проблемы стало уделяться больше внимания [Зенков Л.Р., Ронкин М.А., 2007]. В основе тревожно-депрессивных нарушений, как известно, лежит патология нейромедиаторных систем, в частности серотонинергической [Смулевич А.Б., 2001]. Общность нарушений метаболизма серотонина при эпилепсии и депрессивных расстройствах позволяет говорить о тесной взаимосвязи этих патологий. Исходя из общности механизмов развития, становится понятна высокая частота возникновения депрессивных расстройств при эпилепсии, которая по сведениям зарубежных авторов [Kimiskidis К., Dudra-Jastrzebska М, 2007] достигает 50-55%.

Современные подходы к лечению больных эпилепсией направлены не только на предупреждение приступов, но и на оптимизацию качества жизни, которое зачастую зависит от психосоциальной адаптации больного и наличия у него аффективных расстройств [Авакян Г.Г., Бадалян О.Л., 2008]. В последнее время появилось несколько публикаций, посвящённых использованию различных антидепрессантов при эпилепсии [Карлов В.А., 2007, Рогачева Т.А., 2008, Sasso М.,1994]. Однако оценка эффективности и безопасности антидепрессантов у больных эпилепсией в большинстве исследований [Harmant J., 1990] заключается в констатации воздействия их на эмоциональные нарушения на основе клинических данных и психометрических шкал, хотя на наш взгляд, изучение серотонина среди прочих исследований могло бы более полно отразить воздействие лекарственных средств на патогенез заболевания.

Следовательно, представляется важным изучить участие гуморального звена серотониновой системы в патогенезе эпилепсии с точки зрения ее влияния на

качество жизни, клинико-нейрофизиологнческие, эмоционально-аффективные нарушения больных в зависимости от типа эпилептического приступа и периода заболевания и с учетом комбинации базисной антиконвульсантной терапии с антнделрессантом из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Цель работы. Изучить уровень тревоги и депрессии, качество жизни и количественное содержание серотонина сыворотки периферической крови у больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями при различных типах припадков, в зависимости от периода заболевания.

Задачи исследования.

1. Исследовать нейрофизиологические особенности, психоэмоциональный статус и качество жизни больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями в зависимости от типа припадков и периода заболевания.

2. Изучить количественное содержание серотонина в сыворотке периферической крови больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями методом ИФА в межприступном периоде и в иктальном периодах заболевания.

3. Сопоставить количественное содержание серотонина сыворотки крови с показателями психоэмоционального статуса и качества жизни при различных формах идиопатических генерализованных эпилепсии в межприступном и иктальном периодах заболевания.

4. Оценить влияние антидепрессанта флувоксамин (феварин) из группы СИОЗС на уровень серотонина сыворотки крови, частоту эпилептических припадков, эмоционально-аффективную сферу, качество жизни больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями.

Научная новизна. Впервые у больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями проведено изучение показателей гуморального звенг. серотонинергической системы в сопоставлении со степенью тревожно-депрессивных нарушений и снижением качества жизни. Выявлено снижение количественного содержания серотонина сыворотки крови относительно

здоровых лиц, что опосредованно свидетельствует об истощении функциональной активности тормозной серотонинергической системы головного мозга у больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями.

Впервые показано, что в иктальный период заболевания количество гуморального сывороточного серотонина снижается в сравнении с показателями межприступного периода. Впервые продемонстрирована зависимость количественного содержания серотонина сыворотки крови от выраженности моторных проявлений при различных типах приступов идиопатических эпилепсий.

Впервые дано патогенетическое обоснование эффективности и безопасности антидепрессанта из группы СИОЗС феварин для коррекции тревожно-депрессивных расстройств у больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями.

Практическая значимость работы. Показано, что у больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями в 40% случаев наблюдаются депрессивные нарушения, которые следует выявлять с помощью доступных для практического здравоохранения и информативных шкал Бека и госпитальной шкалы тревоги и депрессии. Исследование демонстрирует, что количественное содержание серотонина в сыворотке периферической крови выступает в качестве объективного маркера депрессии у больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями и маркера судорожной активности в иктальном периоде заболевания. Обоснована целесообразность и эффективность применения антидепрессанта из группы СИОЗС флувоксамина (феварина) у пациентов с депрессивными проявлениями при идиопатическими генерализованными эпилепсиями.

Основные положения, выносимые на защиту

I. Психоэмоциональный статус больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями характеризуется депрессивными нарушениями, которые ассоциируются с частотой эпилептических припадков и снижением качества жизни. У больных идиопатическими

генерализованными эпилепсиями наблюдается значимое снижение уровня серотонина сыворотки крови в межприступный период по сравнению с контролем, который усугубляется во время иктального периода.

2. Сравнительный анализ различных форм идиопатических генерализованных эпилепсии выявил достоверное преобладание реактивной тревожности и уменьшения количественного содержания сывороточного серотонина у больных юношеской миоклонической эпилепсией и эпилепсией с изолированными генерализованными тонико-клоническими приступами над показателями больных с абсансными формами эпилепсии.

3. Включение антидепрессанта флувоксамин (феварин) из группы СИОЗС в курс лечения больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями способствует уменьшению уровня тревоги и депрессии посредством увеличения концентрации серотонина сыворотки крови, что позволяет оптимизировать пароксизмальные проявления заболевания и качество жизни пациентов.

Личный вклад диссертанта в исследование. Материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором. Обследование и лечение больных проводилось на базе консультативной поликлиники и неврологического отделения Пермской краевой клинической больницы. Статистическая обработка и анализ полученных данных выполнялся на базе кафедры неврологии лечебного факультета. Исследование концентрации серотонина сыворотки крови методом иммуноферментного анализа проводилось самостоятельно под руководством и контролем заведующего лабораторией Центра Государственного Санитарно-Эпидемиологического Надзора по Пермскому краю В.Г. Рыжаенкова.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе I - в рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК.

Апробация работы. Основные положения диссертации отражены в докладах на заседаниях неврологической секции и секции иностранных языков в рамках сессии молодых ученых ГОУ ВПО «ПГМА имени академика Е.А. Вагнера

Росздрава» (Пермь, 2008, 2009), на пленарной сессии «Классификация и синдромология эпилепсии» в рамках 10 конференции «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология» (Украина, Ялта-Гурзуф, 2008), на заседании научно-координационного совета по неврологии и психиатрии (председатель -Ю.И. Кравцов) с участием кафедр неврологии лечебного факультета, неврологии педиатрического факультета и неврологии ФПК и ППС ГОУ ВПО «ПГМА имени академика Е.А. Вагнера Росздрава» (Пермь, 2009).

Внедрение в практику. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы неврологического отделения и консультативной поликлиники Пермской краевой клинической больницы ордена Знака почета.

Результаты работы используются в научно-педагогической деятельности кафедр неврологии лечебного факультета имени В.П.Первушина (заведующий -проф. A.A. Шутов), кафедры неврологии педиатрического факультета (заведующий - проф. Ю.И. Кравцов) ГОУ ВПО «ПГМА имени академика Е.А. Вагнера Росздрава» (ректор - проф. И.П. Корюкина).

Структура н объем диссертации. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текса и состоит из введения, главы обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография содержит 93 работы отечественных и 62 работы зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 19 таблицами, 60 рисунками, 3 клиническими наблюдениями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика собственных наблюдений и методы обследования больных. В работе представлены результаты обследования 69 больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями (ИГЭ). Обследование осуществлялось на базе консультативной поликлиники краевой клинической больницы в период с 2007 по 2009 годы. В группу наблюдения вошли пациенты с вновь выявленной эпилепсией, состоящие на диспансерном учете у эпилептологов городского и краевого противоэпилептических центров, а также наблюдающиеся у неврологов Пермского края.

В качестве контроля проведено обследование 20 практически здоровых лиц, не страдающих эпилептическими приступами и депрессией, аналогичных по возрасту и полу.

Все больные подверглись тщательному общеклиническому, лабораторному и инструментальному обследованию с целью верификации диагноза и исключения симптоматических и фокальных идиопатических форм эпилепсии, а также неэпилептических приступов. Диагноз ИГЭ устанавливался на основании клинических характеристик заболевания, согласно Международной классификации эпилепсий 2001 года, который базировался на следующих диагностических критериях: первично-генерализованные приступы, генетическая предрасположенность, лимитированный возраст дебюта заболевания, отсутствие изменений в неврологическом статусе и структурных повреждений в мозге при нейрорадиологическом исследовании, нормальный интеллект пациентов, сохранность основного ритма на ЭЭГ и относительно благоприятный прогноз с достижением терапевтической ремиссии в большинстве случаев. Электроэнцефалографические кривые по своим морфологическим характеристикам были разделены на 5 групп: 1-норма, 2 - неспецифические неэпилептиформные изменения, 3 - региональные эпилептиформные паттерны, 4 - генерализованные эпилептиформные изменения, 5 - эпилептическая активность.

Основную группу наблюдения составили 69 больных, среди которых было 48 женщин (69,56%) и 21 мужчина (30,44%) в возрасте от 10 до 47 лет (средний возраст - 22,8 + 6,7 лет). Преобладали больные пубертатного возраста и пациенты до 30 лет (табл.1), что характерно для этих форм эпилепсии.

Согласно классификации Международной протипоэпилептической лиги и по ведущему типу эпилептического приступа все больные ИГЭ разделены на 3 группы (рис.1). Первую группу с абсансной эпилепсией (АЭ) составили 22 больных двух форм ИГЭ: детской абсансной и юношеской абсансной эпилепсией, вторую -22 пациента с юношеской миоклонической эпилепсией (ЮМЭ) и третью -25 человек, страдающих эпилепсией с изолированными генерализованными тонико-клоническими приступами (ГТКП).

□ АЭ

вюмэ ОГГКП

Рис.1. Распределение больных по формам ИГЭ.

Группа больных абсансными формами была представлена 19 женщинами и 3 мужчинами со средним возрастом 20,45±6,12 лет и дебютом заболевания - в 8,18±4,1! лет (табл. 1). В группу больных с юношеской миоклонической эпилепсией входили 16 женщин и 6 мужчин со средним возрастом 25,23±7,50 лет и началом заболевания в 13,36±4,51 лет. В группу пациентов эпилепсией с изолированными генерализованными тонико-клоническими приступами вошли 15 женщин и 10 мужчин со средним возрастом - 22,6±5,99 лет и возрастом дебюта - в 15,8±4,78 лет.

Таблица 1.

Распределение больных в группах наблюдения по полу и возрасту

Группы Больных Дебют заболевания (годы) Возраст (годы) (М±а) Пол

Женский Мужской

АЭ 8,18 + 4,11 20,45+6,12 19(86,36%) 3 (13,64%)

ЮМЭ 13,36 + 4,51 25,23 ± 7,50 16 (72,73%) 6 (27,27%)

Эпилепсия с ГТКП 15,8 + 4,78 22,6 ± 5,99 15 (60%) 10(40%)

У больных с абсансными формами средняя частота возникновения пароксизмов фиксировалась на уровне 1,73 в день, что относилось к легкой степени тяжести течения эпилепсии. Генерализованные тонико-клонические припадки возникали со средней частотой - 8,64 в год, что также соответствовало легкой степени тяжести. Миоклонические приступы у больных абсансными форами эпилепсии не регистрировались.

В 100% случаев у больных ЮМЭ присутствовали миоклонические приступы, которые наблюдались со средней частотой 0,76±0,58 в день, что относилось к легкой степени тяжести. У 18 (81,82%) больных кроме этого отмечались генерализованные тонико-клонические припадки со средней частотой 14,86±19,82 в год, что также соответствовало легкой степени тяжести. В меньшей степени у больных регистрировались абсансы (только у 5 человек (22,73%)) со средней частотой 1,06±1,02 в день.

У больных эпилепсией с изолированными ГТКП в нашем исследовании в 100% наблюдался только один тип эпилептических припадков -генерализованные тонико-клонические приступы. Частота возникновения ГТКП в среднем составляла 20,73 в год, то есть легкой степени тяжести.

В 100% случаев во время эпилептических приступов при абсансных формах зарегистрирована типичная генерализованная эпилептическая активность с частотой 3 Гц. Интериктальная ЭЭГ отличалась полиморфизмом. Во время типичных эпилептических миоклонических приступах регистрировались короткие генерализованные разряды билатерально-синхронных полиспайков или острых волн с амплитудным преобладанием в лобных отведениях. Межприступная ЭЭГ в 25% случаев содержала фотопароксизмальный ответ, представленный единичными региональными или генерализованными субклиническими острыми волнами или спайками, в 36,36% случаев имела неспецифические изменения и в 31,81% соответствовала норме. У 9 (47,37%) человек удалось зарегистрировать корковую ритмику в момент генерализованного тонико-клонического припадка (5 группа по нашей рубрификации), в 8 случаях (42,11%) была зафиксирована только генерализованная эпилептиформаная активность (4 группа), которая предшествовала эпилептическому пароксизму. В межприступный период ГТКП у 6 (24%) пациентов наблюдалась нормальная корковая ритмика (1 группа), у II (44%) - неспецифические неэпилептические изменения (2 группа), у 3 (12%) -региональные (3 группа) и у 5 (20%) генерализованные эпилептиформные паттерны (4 группа).

Среднегрупповые значения ЭЭГ при различных формах ИГЭ и во время межприступного и иктального периодов представлены на рис.2.

Межпристный период ИИктэльный период

ЮМЭ

Абса немые ф ормы

Эпилепсия с ГТКП

Рис. 2. Среднегрупповые значения ЭЭГ при различных формах ИГЭ.

Методы исследования больных включали оценку психоэмоционального статуса по шкалам Бека, госпитальной шкале тревоги и депрессии, тесту Спилбергера-Ханина для определения уровня реактивной и личностной тревожности. Оценка дезадаптации больных проводилась по опроснику качества жизни.

Особое место отводили исследованию количественного содержания серотонина в сыворотке крови методом иммуноферментного твердофазного анализа с помощью набора реактивов Серотонин ELISA (IBL, Hamburg). Применение метода иммуноферментного анализа, его доступность и высокая точность позволили нам отследить динамику гуморального серотонина в межприступный и иктальный периоды заболевания, а также оценить его уровень после лечения антидепрессантом из группы СИОЗС флувоксамином (феварином). В иктальном периоде проведено изучение серотонина сыворотки крови у 42 больных. Определение уровня сывороточного серотонина проводилось на базе вирусологической лаборатории ЦГСЭН по Пермскому краю при непосредственной технической и консультативной помощи заведующего

лабораторией Вадима Геннадьевича Рыжаенкова, которому мы приносим искреннюю благодарность.

Статистическая обработка результатов проводилась на IBM PC с помощью интегрированного пакета для статистического анализа "Statistica v.6". Использовались методы описательной статистики (среднее, стандартное отклонение) [О.Ю. Реброва, 2003]. Изучаемые количественные признаки представлены в виде М ± 5, где М - среднее, 5 - стандартное отклонение (дисперсия). Для проверки гипотезы о равенстве средних для двух зависимых групп использовались непараметрические критерии Wilkoxon (W) и критерий знаков - sighn-test (s-t). Достоверность различий (р) независимых переменных оценивалась по статистическим непараметрическим критериям Kolmogorov-Smirnov (KS), Mann-Whitney (MW). Для корреляционного анализа был применен критерии Спирмана и Кендала. При р < 0,05 различия считались статистически значимыми.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Электроэнцефалография у больных ИГЭ была представлена практически в равной степени тремя морфологическими картинами: нормальной корковой ритмикой, неспецифическими неэпилептиформными феноменами и субклинической генерализованной эпилептиформной активностью, тогда как в иктальный период в большинстве случаев регистрировалась эпилептическая активность. При сравнении с контрольной группой были выявлены достоверные различия по среднегрупповым показателям ЭЭГ как межприступный период, так и во время эпилептических пароксизмов.

Тестирование психоэмоционального статуса больных ИГЭ выявило эмоционально-личностные нарушения в виде повышения уровня депрессии у 28 (40,58%) человек и тревоги - у 32 (46,38%) больных. Уровень депрессии по шкале Бека в группе в целом составил 12,00±9,29 баллов. Так, у большинства обследуемых (15 человек, 21,74%) установлен невротический уровень депрессии (11-19 баллов), у 5 (7,25%) больных - легкая (20-26 баллов) и в 8 (11,6%) случаях -

средняя и тяжелая степень депрессии. По госпитальной шкале тревоги и депрессии НАОБ среднее значение по шкале «Депрессия» в группе больных ИГЭ составило 5,81 ±4,25 балла. Показатель подшкалы «Тревога» в группе больных ИГЭ в целом составил 6,68±4,05 баллов. Достоверные различия были получены при сопоставлении средних значений депрессии больных ИГЭ и здоровых по госпитальной шкале тревоги и депрессии и тесту Бека (табл.2). С увеличением показателей депрессии отмечалось достоверное по критериям Спирмана и Кендала повышение процента снижения качества жизни больных эпилепсией. Согласно результатам теста Спилбергера-Ханина достоверные различия были получены только по уровню личностной тревожности.

Таблица 2.

Показатели качества жизни, психометрического тестирования и содержания

серотонина в периферической крови (М + а) у больных с ИГЭ

Показатели Контрольная группа Больные ИГЭ pKS

N Среднее ± стандартное отклонение N Среднее ± стандартное отклонение

Качество жизни, % 20 13,28±7,8 69 28,39±17,02 pKS<0,001

Beck, баллы 20 3,25 + 3,06 69 12,00± 9,29 pKS<0,001

HADS тревога, баллы 20 7,55+4,76 69 6,68± 4,05 pKS>0,1

HADS депрессия, баллы 20 2,4+1,54 69 5,81± 4,25 pKS<0,001

Реактивная тревога, Баллы 20 32,10 + 6,22 69 37,78 + 0,01 pKS<0,01

Личностная тревога, Баллы 20 32,6+4,97 69 46,54+ 11,72 p^cO.OOl

Серотонии сыворотки, нг/мл 20 249,75 + 91,22 62 151,35± 86,99 pKS<0,01

В группе больных ИГЭ средние показатели процента снижения качества жизни (28,39± 17,02%) соответствовали легкой степени, что объясняется в большинстве случаев редкими пароксизмами и преобладанием абсансов и миоклоний, соответствующих легкой степени тяжести течения заболевания у обследованных пациентов. В среднем качество жизни в группе больных ИГЭ снизилось на 28,39± 17,02% (табл.2). В группе в целом снижение качества жизни легкой (на 1-30%) степени наблюдалось у 46 (66,67%) больных, умеренной (на 31 -60%) - у 20 (28,99%), тяжелой (более чем на 61%) - у 3(4,34%).

При сопоставлении показателей психоэмоционального статуса по полу не было получено значимых различий, хотя тенденция к повышению значений депрессии и тревоги у женщин прослеживалась, что соответствует данным предыдущих исследований на кафедре неврологии лечебного факультета нашей академии [Каракулова Ю.В., 2006].

В нашем исследовании у больных ИГЭ, получавших 2 противоэпилептических препарата выявлено достоверное увеличение значений депрессии, личностной тревожности и процента снижения качества жизни по отношению к пациентам, не принимавших антиконвульсантную терапию. Вероятно, этот факт является следствием двух основных причин: побочными эффектами лекарственных препаратов и более тяжелым течением эпилепсии, когда пациенты вынуждены принимать дуотерапию.

Как уже указывалось, содержание серотонина в периферической крови позволяет косвенно судить о состоянии этого нейротрансмиттера в синапсах ЦНС [Alderman J., 1994, Caspi А., 2003, Siris S.G., 1993]. Как показано на рисунке 3, у больных эпилепсией было выявлено достоверное снижение гуморального серотонина как в межприступный период (151,35±68,99 нг/мл), так и во время эпилептического приступа (106,61±53,03 нг/мл) при сравнении с контрольной группой (249,75±91,22 нг/мл).

300 250 200

I 150 х

100 50 0

Рис.3. Количественное содержание серотонина сыворотки крови у больных ИГЭ в зависимости от периода заболевания в сравнении с показателями контрольной группы.

Данные серотонина сыворотки крови сопоставимы с результатами других авторов [Абзалеев В.А., 1989, Громова Е.А.,1966, Одинак М.М., 1997, Сергиенко Н.Г., 1992], полученными при изучении эпилепсии вне зависимости от формы и периода заболевания. В нашем исследовании мы впервые исследовали серотониновый обмен при ИГЭ, при этом подтвердив, что эти формы реализуются за счет нейромедиаторных серотонинергических механизмов. Более существенное падение уровня серотонина в момент эпилептического приступа объясняется, вероятно, разрушением и истощением его запасов в момент эпилептических разрядов в головном мозге. В нашем исследовании были получены достоверные обратные корреляции уровня серотонина у больных ИГЭ по критерию Спирмана со значениями депрессии, личностной тревожности и процентом снижения качества жизни.

Группы больных, разделенные по формам ИГЭ достоверно различались по возрасту дебюта заболевания, имея более низкие значения при абсансных формах, что соответствует литературным данным [Мухин К.Ю., 2000]. При всех формах преобладали пациенты с легким типом течения.

При проведении сравнительного анализа между группами по исследуемым показателям достоверных различий по среднегрупповым значениям ЭЭГ как в

К Я

"V» '

106,61

□ Контрольная группа Р Межпристпный период ОИктальный период

межприступный, так и в иктальный период и по данным психоэмоционального статуса выявлено не было. Нами получено достоверное преобладание реактивной тревожности и снижение качества жизни у больных ЮМЭ и эпилепсии с изолированными ГТКП над показателями больных с абсансной формой эпилепсии.

Наиболее интересными на наш взгляд были сопоставления показателей сывороточного серотонина у больных различными формами ИГЭ в межприспуный и иктальный периоды. При всех формах отмечалось достоверное его снижение в межприступный период при сравнении с контрольной группой (Рис.4). В иктальном периоде значения серотонина сыворотки крови при всех формах ИГЭ имели четкую тенденцию к падению относительно показателей межприступного периода. Однако, наиболее существенно снизился этот показатель у больных с судорожными двигательными припадками при ЮМЭ и эпилепсии с ГТКП (до 94,97±49,38 нг/мл и 96,85±54,45 нг/мл соответственно в отличие от 127,7 нг/мл), что вероятно, можно объяснить наибольшим разрушением серотонина в момент судорог, так как серотонинергические волокна входят в состав пирамидного пути, иннервирующего скелетную мускулатуру.

ФодоЭп

Рис. 4. Серотонин сыворотки крови у больных с различными формами ИГЭ в межприступном периоде и в группе контроля.

Дефицитарность серотониновой нейромедиации в совокупности с депрессивно-тревожными нарушениями у части больных послужили поводом для назначения лечения антидепрессантом флувоксамин (феварин) из группы СИОЗС. Учитывая критерии включения, эту группу составили 16 пациентов с различными формами ИГЭ, участвующие в нашем исследовании. Для клинической оценки терапевтической эффективности нами предпринят трехмесячный курс лечения феварином в дозе 50-100мг в сутки на фоне неизменной терапии противоэпилептическими препаратами, при этом дозировка препарата 100 мг использовалась у мужчин, 50 мг - у женщин.

Поскольку влияние феварина на транспортное звено серотониновой системы при эпилепсии ранее не исследовалось, то одной из задач работы являлось изучение его влияния на психоэмоциональный статус и качество жизни больных ИГЭ, а также патогенетическое обоснование коррекции серотонинергической системы этим препаратом.

После окончания трехмесячного курса лечения феварином получено улучшение субъективного состояния больных в виде улучшения настроения, уменьшения тревоги. У большинства больных ИГЭ (10 человек (62,5%)) отмечалось урежение эпилептических приступов, у 5 (31,25%) человек частота приступов осталась на том же уровне и только в одном случае (6,25%) отмечалось незначительное учащение пароксизмов, что было связано с погрешностями приема базисной терапии антиконвульсантами.

В частности, после лечения у больных ИГЭ уменьшилась степень тяжести заболевания, определяемая частотой эпилептических приступов. Достоверно (р<0,01) уменьшилась частота ГТКП за три месяца с 21,40±21,75 до 14,73± 12,68 в год, в то же время частота возникновения абсансов и миоклонических приступов после приема антидепрессанта существенно не изменилась.

Среднегрупповые значения ЭЭГ после лечения достоверно не менялись, однако требуется отметить отсутствие отрицательного влияния феварина на биоэлектрическую активность головного мозга.

Показатели психоэмоционального статуса непосредственно после 3-х месячного курса терапии феварином у больных ИГЭ продемонстрировали высокую эффективность антидепрессанта, поскольку достоверно (р<0,002) снизились уровни тревоги и депрессии, вплоть до исчезновения последней по соответствующим шкалам (табл.3).

По госпитаьной шкале и шкале Бека уровень депрессии достоверно (р<0,002) снизился с легкой степени (9,44±3,03 и 19,75±9,38 баллов соответственно) до нормативных значений (5,63±2,33 и 10,81±5,95 баллов). По тесту Спилбергера-Ханина среднее значение реактивной тревожности уменьшилось недостоверно (р=0,49) с 41,75±11,20 до 39,56±9,03 баллов, что соответствует умеренной степени.

Таблица 3.

Показатели тяжести заболевания, частоты эпилептических приступов, психоэмоционального статуса, ЭЭГ и гуморального серотонина до и после лечения феварином

Показатели п До лечения После лечения Т-1ез1, Р

Тяжесть, степень 16 1,81±0,91 1,56±0,63 0,0679

Частота ГТКП, в год 15 21,40±21,75 14,73±12,68 0,01

Частота абсансов, в день 7 1,50±1,84 1,20±1,29 0,2851

Частота миоклоний, в день 5 0,91 ±0,73 0,71 ±0,44 >0,10

НАЭЗ тревога, баллы 16 8,63±3,22 7,63±2,73 0,007

НАОБ депрессия, баллы 16 9,44±3,03 5,63±2,33 0,0007

Реактивная тревожность, Баллы 16 41,75±11,20 39,56±9,03 0,4851

Личностная тревожность, Баллы 16 55,38±11,13 43,44±7,97 0,0004

Шкала Бека, баллы 16 19,75±9,38 10,81 ±5,95 0,002

Качество жизни, % 16 35,96±17,31 24,59±10,76 0,003

ЭЭГ в межприступный период, группа 16 2,38±1,02 1,94±0,68 0,07

Серотонин в межприступный Период, нг/мл 12 115,86±58,14 159,01±55,32 0,05

Среднее значение личностной тревожности после лечения статистически | значимо (р<0,0004) снизилось с высокой степени до умеренной (с 55,38±11,13 до 43,44±7,97 баллов). Также достоверно (р=0,007) уменьшилась тревога по госпитальной шкале с 8,63±3,22 до 7,63±2,73 баллов.

Принимая роль серотонинергической системы в антидепрессивных механизмах, динамическое исследование показателей серотонина сыворотки крови представляло особый интерес. Средний уровень серотонина сыворотки | крови в межприступный период у 16 больных ИГЭ до лечения феварином -составил 115, 86±58,14 нг/мл. После 3-х месячного лечения его уровень достоверно (р=0,05) вырос до 159,01±55,32 нг/мл (рис.5).

о Средний I I 25%-75%

"Г Мт-Мэ,

1 - Иктапьный период, 2- Межприступный период, 3- После лечения

Рис. 5. Серотонин сыворотки крови группы больных ИГЭ в иктальный, межприступный периоды до лечения и после применения антидепрессанта.

Таким образом, можно говорить о хорошей эффективности антидепрессанта феварин в терапии тревожно-депрессивных нарушений при ИГЭ. После лечения кроме увеличения гуморального серотонина и сопряженных с ним показателей психоэмоционального статуса и качества жизни больных, отмечалось урежение эпилептических приступов без ухудшений ЭЭГ, что может быть свидетельством антиконвульсантных свойств этого лекарственного препарата.

Исследование серотонинергической системы при эпилепсии, а также показателей эмоционально-личностной сферы способствует обоснованному назначению антидепрессантов при этой патологии. А общность патогенетических механизмов эпилепсии и депрессии позволяет воздействовать с помощью этих лекарственных препаратов не только на психоэмоциональный статус, но и на пароксизмальные проявления эпилепсии, что открывает перспективы для исследования антиконвульсантных свойств СИОЗС в будущем.

ВЫВОДЫ

1. Психоэмоциональный статус больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями характеризуется наличием депрессивных расстройств, которые ассоциируются с частотой эпилептических припадков и снижением качества жизни.

2. В сыворотке больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями имеет место дефицит количественного содержания серотонина в межприступный период, который значимо усугубляется во время иктального периода.

3. Сравнительный анализ различных форм идиопатических генерализованных эпилепсии выявил достоверное преобладание реактивной тревожности, снижения качества жизни и уменьшение количества серотонина сыворотки крови у больных с юношеской миоклонической эпилепсией и эпилепсией с изолированными генерализованными тонико-клоническими приступами над показателями больных с абсансными формами эпилепсии, что обусловлено наличием двигательной мышечной активности во время пароксизмов.

4. Включение антидепрессанта флувоксамин (феварин) из группы СИОЗС в курс лечения больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями способствует уменьшению уровня тревоги и депрессии, оптимизирует электрофизиологические и пароксизмальные проявления заболевания и качество жизни пациентов, что сопровождается непосредственным увеличением концентрации серотонина сыворотки крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Для объективной оценки выраженности тревоги и депрессии у больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями рекомендуется использовать доступные для практического здравоохранения и информативные опросники: шкалу Бека, госпитальную шкалу тревоги и депрессии, опросник качества жизни.

2. Исследование количественного содержания серотонина в сыворотке периферической крови методом ИФА рекомендуется использовать в качестве объективного маркера степени депрессии у больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями и судорожной активности в иктальном периоде заболевания.

3. При наличии у больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями депрессивно-тревожных нарушений рекомендуется использовать антидепрессант из группы СИОЗС флувоксамин (феварин) в дозе 50 мг однократно на ночь, что способствует наряду с оптимизацией эмоциональных расстройств, улучшению течения заболевания и качества жизни больных и не влияет отрицательно на биоэлектрическую активность головного мозга.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Губанова Н.Б. Патогенетическое значение серотонинергических механизмов в развитии идиопатических генерализованных форм эпилепсии / Н.Б. Губанова, Ю.В. Каракулова //Бюллетень сибирской медицины.- Новосибирск. - 2008.- №5. -Часть 1.-С.87-89.

2. Губанова Н.Б. Серотонинергические механизмы в развитии идиопатических генерализованных форм эпилепсии / Н.Б. Губанова, Ю.В. Каракулова // Сб. научн. Трудов «Проблемы и перспективы современной науки». - Томск. - 2008. - Т.1.-Вып.2.-С. 11.

3. Губанова Н.Б. Серотонинергические механизмы в патогенезе эпилепсии / Н.Б. Губанова, Ю.В. Каракулова // Материалы научно-практической конференции, посвященной 175 - летию Пермской краевой клинической больницы.- Пермь. -2008. - С.162-163.

4. Губанова Н.Б. Исследование нейропсихологического статуса и количественного содержания серотонина периферической крови у больных с идиопатическими генерализованными эпилепсиями/ Н.Б. Губанова, Ю.В. Каракулова // Материалы конференции «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология». - Ялта-Гурзуф (Украина). - 2008. - С. 19-20.

5. Губанова Н.Б. Исследование нейропсихофизиологического статуса у больных с идиопатическими генерализованными формами эпилепсии Н.Б. Губанова, Ю.В. Каракулова // Материалы научной сессии молодых ученых. - Пермь. -2008. -С.162-164.

6. Губанова Н.Б. Особенности нейропсихологического статуса и серотонинового обмена у больных идиопатическими генерализованными формами эпилепсии / Н.Б. Губанова, Ю.В. Каракулова // Сб. научн. трудов научно-практической конференции к 20-летию кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия». -Киров. - 2009. - С. 55-57.

7. Губанова Н.Б. Серотонин периферической крови и нейропсихологичекий статус у больных с идиопатическими генерализованными эпилепсиями / Н.Б. Губанова, Ю.В. Каракулова // Материалы межрегиональной научной сессии молодых ученых. - Пермь. - 2009. - С. 144-147.

Оглавление диссертации Губанова, Наталья Борисовна :: 2009 :: Пермь

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЭПИЛЕПСИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Патогенез эпилепсии в свете современных представлений.

1.2. Участие нейротрансмиттера серотонина в патогенезе эпилепсии.

1.3. Лекарственная терапия депрессивных нарушений при эпилепсии.

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика наблюдений.

2.2. Методы обследования.

2.3. Характеристика относительно здоровых лиц группы контроля.

2.4. Методы статистики, используемые в исследовании.

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО, ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНОГО СТАТУСА И КОЛИЧЕСТВЕННОГО СОДЕРЖАНИЯ СЕРОТОНИНА ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ЭПИЛЕПСИЕЙ.

3.1. Нейрофизиологические особенности больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

3.2. Нейропсихологической статус и качество жизни больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

3.3 Количественное содержание серотонина периферической крови у больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ИДИОПАТИЧЕСКИХ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫХ ЭПИЛЕПСИЙ.

4.1.Характеристика абсансных форм эпилепсии в сравнении с группой контроля

4.2. Характеристика больных юношеской миоклонической эпилепсией

4.3. Характеристика больных эпилепсией с изолированными генерализованными тонико-клоническими приступами.

4.4. Сравнительный анализ различных форм идиопатических генерализованных эпилепсий.

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ИДИОПАТИЧЕСКИМИ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫМИ ЭПИЛЕПСИЯМИ ПРЕПАРАТОМ ФЕВАРИН. 98 ЗАКЛЮЧЕНИЕ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ).

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Губанова, Наталья Борисовна, автореферат

Актуальность исследования. Эпилепсия представляет собой хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными не провоцируемыми приступами нарушений двигательных, чувствительных, вегетативных, мыслительных или психических функций, возникающих вследствие чрезмерных нейрональных разрядов [К.Ю.Мухин, A.C. Петрухин, 2000]. Среди заболеваний головного мозга эпилепсия занимает третье место. По данным ВОЗ, в мире эпилепсией страдают более 50 миллионов человек. В России распространенность составила 3,39 человек на 1000 населения и была выше среди мужчин, чем среди женщин [А.Б.Гехт, 2006]. Частота приступов в популяции высока и достигает 0,5-2% среди взрослых [Л.Р.Зенков, 2003] и до 1% среди детей [К.Ю.Мухин, A.C. Петрухин, 2000]. Развитие эпилепсии у детей и лиц молодого возраста, прогрессирующее течение заболевания, существенное снижение качества жизни и трудоспособности больных обусловливает высокую социальную значимость проблемы [В.А.Карлов, Л.Р.Зенков, 2007].

В основе эпилепсии лежат гиперсинхронные разряды, которые возникают в результате патологии нейрональных мембран и дисбаланса между возбуждающими и тормозными системами, осуществляющими свою деятельность за счет нейромедиаторов. К числу тормозных нейротрансмиттеров среди прочих относится серотонин, роль которого при эпилепсии широко обсуждается в последнее время [В.А.Карлов, 1990,Р.И.Кратенко, 1998, A.M. Kanner, 2006]. Учитывая тот факт, что проследить транспорт серотонина возможно лишь при проведении позитронно-эмиссионной томографии, становится актуальным опосредованное исследование серотонинергической нейромедиации по показателям транспортного гуморального звена. В настоящее время выявлены прямые корреляционные отношения между содержанием серотонина и его метаболитов в спинномозговой жидкости и в плазме крови.

Показана правомочность использования показателей периферического гуморального звена серотониновой системы в качестве модели для изучения синаптического (центрального) ее компонента [1. АЫегтап, 1994, А.СаБрь 2003, 8.а8тз,1993].

Ранее считалось, что для идиопатических генерализованных эпилепсий не характерны поведенческие и психические нарушения, однако в последнее время изучению этой проблемы стало уделяться больше внимания [Л.Р.Зенков, М.А.Ронкин, 2007]. В основе тревожно-депрессивных нарушений, как известно, лежит патология нейромедиаторных систем, в частности серотонинергической [А.Б.Смулевич, 2001]. Общность нарушений метаболизма серотонина при эпилепсии и депрессивных расстройствах позволяет говорить о тесной взаимосвязи этих патологий. Исходя из общности механизмов развития, становится понятна высокая частота возникновения депрессивных расстройств при эпилепсии, которая по сведениям зарубежных авторов [К.ЮпшклсПз, М.Оиёга-Таз^еЬзка, 2007] достигает 50-55%.

2007, Т.А. Рогачева, 2008, М. 8аз8оД994]. Однако, оценка эффективности и безопасности антидепрессантов у больных эпилепсией, в большинстве 6 исследований [1. Нагтап!;, 1990] заключается в констатации воздействия их на эмоциональные нарушения на основе клинических данных и психометрических шкал, хотя на наш взгляд, изучение серотонина могло бы более полно отразить воздействие лекарственных средств на патогенез заболевания.

Следовательно, представляется важным изучить участие гуморального звена серотониновой системы в патогенезе эпилепсии с точки зрения ее влияния на качество жизни, клинико-электрофизиологические, эмоционально-аффективные нарушения больных в зависимости от типа эпилептического приступа и периода заболевания и с учетом комбинации базисной антиконвульсантной терапии с антидепрессантом из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Цель работы: Изучить уровень тревоги и депрессии, качество жизни и количественное содержание серотонина сыворотки периферической крови у больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями при различных типах припадков, в зависимости от периода заболевания.

Задачи исследования.

3. Сопоставить количественное содержание серотонина сыворотки крови с показателями психоэмоционального статуса и качества жизни при различных формах идиопатических генерализованных эпилепсий в межприступном и иктальном периодах заболевания.

Научная новизна. Впервые у больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями проведено изучение показателей гуморального звена серотонинергической системы в сопоставлении со степенью тревожно-депрессивных нарушений и снижением качества жизни. Выявлено снижение количественного содержания серотонина сыворотки крови относительно здоровых лиц, что опосредованно свидетельствует об истощении функциональной активности тормозной серотонинергической системы головного мозга у больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями.

Впервые дано патогенетическое обоснование эффективности и безопасности антидепрессанта из группы СИОЗС флувоксамин (феварин) для коррекции тревожно-депрессивных расстройств у больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями.

1. Психоэмоциональный статус больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями характеризуется депрессивными нарушениями, которые ассоциируются с частотой эпилептических припадков и снижением качества жизни. У больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями наблюдается значимое снижение уровня серотонина сыворотки крови в межприступный период по сравнению с контролем, который усугубляется во время иктального периода.

2. Сравнительный анализ различных форм идиопатических генерализованных эпилепсий выявил достоверное преобладание реактивной тревожности и уменьшения количественного содержания сывороточного серотонина у больных юношеской миоклонической эпилепсией и эпилепсией с изолированными генерализованными тонико-клоническими приступами над показателями больных с абсансными формами эпилепсии.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения, главы обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография содержит 93 работы отечественных и 62 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 19 таблицами, 60 рисунками, 3 клиническими наблюдениями.

Заключение диссертационного исследования на тему "Серотониновая система периферической крови больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями"

выводы

3. Сравнительный анализ различных форм идиопатических генерализованных эпилепсий выявил достоверное преобладание реактивной тревожности, снижения качества жизни и уменьшение количества серотонина сыворотки крови у больных с юношеской миоклонической эпилепсией и эпилепсией с изолированными генерализованными тонико-клоническими приступами над показателями больных с абсансными формами эпилепсии, что обусловлено наличием двигательной мышечной активности во время пароксизмов.

Практические рекомендации:

2. Исследование количественного содержания серотонина в сыворотке периферической крови методом ИФА рекомендуется использовать в качестве объективного маркера степени депрессии у больных идиопатическими генерализованными эпилепсиями и судорожных проявлений в иктальном периоде заболевания.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Губанова, Наталья Борисовна

1. Абзалеев В.А. Нейрофармакология серотонинергических процессов у больных эпилепсией / В.А. Абазалеев, В.И. Окладников // Актуальные проблемы клинической медицины. — 1989. С.5-7.

2. Абросимова Т.Г. Особенности медико-социальной экспертизы и профессиональной реабилитации больных эпилепсией / Т.Г. Абросимова, Л.Д. Терещенко, С.А. Ренева. Метод, рекомендации. - Тюмень. — 2005. — 30 с.

3. Авакян Г.Г. Депрессия и эпилепсия: две стороны одной медали / Г.Г. Авакян, О.Л. Бадалян, С.Г. Бурд , Ф.К. Ридер, A.C. Чуканова // Русск. медиц. журн. 2008. - №12. - С.1653-1658.

4. Аванесова Т.С. Терапевтическая активность L-триптофана и его влияние на обмен серотонина у больных эпилепсией / Т.С. Аванесова, Е.И. Свиридова// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 1980.Т. 6.-С. 857-863.

5. Аванесова Т.С. К биохимической классификации реактивной депрессии (метод нагрузки триптофаном) / Т.С. Аванесова, Е.И, Свиридова, Р.Ф. Коканбаева // 7 Всесоюзный съезд невропатологов и психиатров. М., 1981. -Т.З.-С. 68-70.

6. Аванцини Дж. Перспективы эпилептологии. Материалы международной конференции «Эпилепсия — медико-социальные аспекты, диагностика и лечение» /Дж.Аванцини // Журнал неврологии и психиатрии.-2005.- № 8. — с. 57-59.

7. Ашмарин И.П. Биохимия мозга / И.П. Ашмарин СпбГУ, 1999. — 328 с.

8. Бадалян Л.О. Гормонально-обменные проявления эпилепсии. Диагностика и лечение нарушений гипофизарно-гонадной системы / Л.О. Бадалян, П.А. Темин, К.Ю. Мухин // Метод, рекомендации. Москва, 1990. - С. 18.

9. Байдина T.B. Стандарты современной противоэпилептической терапии/ Т.В. Байдина, A.A. Шутов. — Пермь: Пермская государственная медицинская академия, 1999. — 148с.

10. Ю.Балан И.И. Обмен серотонина при нагрузке триптофаном и суточный ритм экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты у больных первичной артериальной гипотензией/ И.И. Балан, К.Ю. Бабюк // Здравоохранение Молдавии. 1989. -№ 2. - С. 13-14.

11. Бархатова В.П. Нейротрансмиттеры и экстрапирамидная патология /АМН СССР // В.П. Бархатова М.: Медицина, 1988.-176 с.

12. Бейн Б.Н. Эпилепсия: вегетативно-сосудистые и микроциркуляторные расстройства/ Б.Н. Бейн. — Киров. — 1997.

13. Белоусова Е.Д. Электроэнцефалографическая характеристика идиопатических генерализованных эпилепсий /Е.Д. Белоусова // Журн. Клиническая эпилептология. 2007. - № 2. - С. 10-16.

14. М.Бехтерева Н.П. Устойчивое патологическое состояние при болезнях мозга/ Н.П. Бехтерева, Д.К. Камбарова, В.К. Поздеев. — JI: Медицина, 1978.240 с.

15. Биниауришвили Р.Г. Эпилепсия и функциональные состояния мозга/ Р.Г. Биниауришвили, A.M. Вейн, Б.Г. Гафуров, А.Р. Рахимджанов. Ташкент: «Медицина», 1985. - С.85-88.

16. Болдырев А.И. Психические расстройства у больных эпилепсией/ А.И. Болдырев.- М.: Медицина, 2002.- 164 С.

17. Валеева Л.А. Рецепторы серотонина /Л.А. Валеева // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1997. -№6. — С. 57-61.

18. Вальдман A.B. Нейрофармакология антидепрессантов / A.B. Вальдман — М., 1984. 122с.

19. Вальдман A.B. Центральные механизмы боли / A.B. Вальдман, Ю.Д. Игнатов -Л, 1976.-191 с.

20. Вейн A.M. Вегетативные расстройства / А.М. Вейн, Т.Г. Вознесенская, О.В. Воробьева, В.Л Голубев, Г.М. Дюкова и др. М. - 2000. - С. 121-170.

21. Вейн A.M. Болевые синдромы в неврологической практике/ Под ред. Чл.-корр. РАМН1 A.M. Вейна. М.: МЕДпресс-информ, 2001. — 368 с.

22. Гехт А.Б. Эпидемиология эпилепсии в России- / А.Б. Гехт, Ю.Ю: Мильчакова, Ю.Ю: Чурилкин, А.Н. Бойко, И.В. Голованова // Журнал неврологии и психиатрии.- 2006.- №1.- С. 3-7.

23. Гопкалов В.Г. Серотониновые рецепторы первого типа (CI) у крыс с различным уровнем аудиогенной возбудимости, головного мозга. Биологически-активные вещества и регуляция функций головного мозга/ В.Г. Гопкалов. 1990.- С. 46-48.

24. Громова Е.А. Серотонин и его роль в организме / Е.А. Громова — М.: Медицина, 1966.-182с.

25. Девойно JI.A. Нейромедиаторные системы в*, психонейроиммуномодуляции / JI.A. Девойно, Р.Ю. Ильюченок Новосибирск, 1993: - с.280.

26. Дорофеев, B.Mi Сравнительные данные по содержанию серотонина в тканях линейных животных / В.М. Дорофеев, С.П. Подсосов// Биология; лабораторных животных. — М: Наука, 1971. — С. 28-301

27. Ермаков А.Ю. Клинические особенности различных форм идиопатических генерализованных эпилепсий/ А.Ю. Ермаков // Журн. клиническая эпилептология. 2007. - № 2. - С.4-9.

28. Зенков JI.P. Клиническая эпилептология"/ JI.P. Зенков.- М: Медицинское информационное агентство, 2002. — 200 С.29.3енков JI.P. Кеппра в лечении эпилепсии/ JI.P. Зенков. — М.: «Пресс-сервис», 2007. С. 6-9.

29. Иванов Л.Б. Прикладная компьютерная электроэнцефалография/ Л.Б. Иванов. М.: Научно-медицинская фирма «МБН», 2000. — с. 29-30.

30. Иззати-Заде К.Ф. Нарушение обмена серотонина в патогенезе заболеваний нервной системы/ К.Ф. Иззати-Заде, A.B. Баша, Н.Д. Демчук // Журн. неврол. и псиатр. 2004. - № 9. - с. 62-70.

31. Казаковцев Б. А. Психические расстройства при эпилепсии/ Б.А. Казаковцев. М.: Амипресс, 1999.

32. Калинин В.В. Противосудорожные и психотропные свойства антиэпилептических препаратов при лечении больных эпилепсией/ В.В. Калинин, Е.В. Железнова. М.: Артинфо паблишинг, 2008.- 122 С.

33. Каракулова Ю.В. Серотониновая система периферической крови больных головной болью напряжения: автореф. дис. . д-ра мед. наук. — Пермь, 2006.- 47 с.

34. Карлов В.А. Абсанс / В.А. Карлов // Журнал неврол. и психиатрии . -2005. -№3. -С.55-60.

35. Карлов В.А. Расстройства психики при эпилепсии / В.А. Карлов // Журн. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. — 2007. — Т.1.- № 3. -С. 12-18.

36. Карлов В.А. Эпилепсия/ В.А. Карлов. М.: Медицина, 1990 - С.100-101. 43 .Карлов В.А. Абсансная эпилепсия взрослых. Практическая неврология / В.А. Карлов, Т.Ю. Носкова, В.В. Гнездицкий, П.Н.Власов// Под ред. Н.Н Яхно - М.: Медицина, - 2001. - С.152-160.

37. Карлов В.А. Значение функционального состояния орбитофронтальной коры и хвостатого ядра в эпилептогенезе / В.А. Карлов, С.Е. Петренко //

38. Нейрофизиологические механизмы эпилепсии.- Тбилиси: Мецниереба, 1980.-С. 221-228.

39. Карлов В.А. Качество жизни больных эпилепсией / В.А. Карлов, А.О. Хабибова // Научная конференция «Качество жизни в психоневрологии», тезисы докладов. СПб., 2000. - С.62.

40. Ковалева И.Ю. Аутоантитела к глутаматным АМРА-рецепторам у больных симптоматической парциальной эпилепсией/ И.Ю. Ковалева, A.B. Лебедева, А.Б. Гехт// Журнал неврологии и психиатрии. 2006. -№ 1. -С.79-82.

41. Козловский В.Л. Фармакология блокаторов нейронального захвата серотонина /В.Л. Козловский // Aqua Vitae: Рос. мед. журн. 1999. - №2. -С.15-17.

42. Кравцов Ю.И. Абсансы у детей/ Ю.И. Кравцов, Е.Ю. Кравцова. Пермь: Издательство Пермского университета. - 1994. - 92с.

43. Кратенко Р.И. Распределение и аффинность серотониновых рецепторов второго типа в эпилепогенных структурах гоовного мозга крыс/ Р.И. Кратенко // Журн. Медицина сегодня и завтра. 1998. № 1. - С.56-59.

44. Курский М.Д. Биохимические основы механизма действия серотонина/ М.Д. Курский, Н.С. Бакшеев. Киев: «Наукова думка», 1974.- С.9-10.

45. Лебедева A.B. Депрессия при эпилепсии/ A.B. Лебедева // Рос. мед. журн. 2007. Том 15. - №.10 - С.892-897.

46. Луценко Н.Г. Регуляция биосинтеза серотонина в центральной нервной системе/ Н.Г. Луценко, H.H. Суворов // Успехи современной биологии. — 1982.-Т.9.- С.243-251.

47. Мазо Г.С. Лечение депрессивных состояний серотонинергическими антидепрессантами: Дис.канд. мед. наук. — СПб., 1996. 178с.

48. Макаров А.Ю. Клиническая неврология с основами медико-социальной экспертизы / А.Ю. Макаров 1998.

49. Максутова А. Психофармакотерапия эпилепсии / А. Максутова, В. Фрошер. Берлин-Вена, 1998.- 180с.

50. Мамедова P.M. Рецепторы серотонина, биохимия и фармакология селективных серотонинпозитивных антидепрессантов/ P.M. Мамедова, Ф.М. Мамедов, Е.А. Горожанкина // Медицинская консультация. 2002. - №1. — С.8-11.

51. Метелица Т.В. Серотонин и его физиологическая и патофизиологическая роль. Кетансерин / Т.В. Метелица // Кардиология. 1989. - №9. — С. 120-124.

52. Михайлович, В.А. Болевой синдром / В.А. Михайлович, Ю.Д. Игнатов. -JI: Медицина, 1990.

53. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов/ С.Н. Мосолов // Русский медицинский журнал. — 2005.- Т. 13.- №12.- С. 852857.

54. Мухин К.Ю. Эпилепсия с генерализованными судорожными приступами: систематизация и терапия / К.Ю. Мухин // Вестник практ. неврол. — 1996. — Т.2. №2. - С.87-90.

55. Мухин К.Ю. Ювенильная миоклоническая эпилепсия. Диагностика и терапия / К.Ю. Мухин, П.Г. Левин, С.П. Хомякова // Метод. Рекомендации. -М.- 1995.-c.36.

56. Мухин К.Ю. Эпилепсия. Атлас электро-клинической диагностики/ К.Ю. Мухин, A.C. Петрухин, Л. Ю. Глухова. М.: «Альварес Паблишинг», 2004. -С.22-27.

57. Никанорова М.Ю. Абсансная эпилепсия детского возраста/ М.Ю. Никанорова. Можайск-Терра, 1997. - С.254-263.

58. Никанорова М.Ю. Генетика идиопатических генерализованных эпилепсий / М.Ю. Никанорова// Журн. Клиническая эпилептология. — 2007. — №2. -С. 17-20.67,Одинак М.М. Эпилепсия / М.М.Одинак, Д.Е.Дыскин. — JI: Медицина, 1997.

59. Пенфилд У. Эпилепсия и функциональная анатомия головного мозга человека/ У. Пенфилд, Г. Джаспер: Пер. с англ. М.,1958.- 408 с.

60. Петрухин A.C. Эпилептология детского возраста: Руководство для врачей/ A.C. Петрухин. М: Медицина, 2000.

61. Пидевич И.И. Фармакология серотонинореактивных структур / И.И. Пидевич. М., 1977. - 280с.

62. Полянский Д.А. Клинико-терапевтические факторы риска развития суицидального поведения у больных эпилепсией. Автореф.дис. . канд. мед. наук. М. 2003 30с.

63. Попова Н.К. Серотонин и поведение / Н.К. Попова, Е.В. Науменко, В.Г. Колпаков. Новосибирск, 1978.- 304с.

64. Попова, Н.К., Науменко Е.В., Колпаков В.Г. Серотонин и поведение. Новосибирск. 1978. - С. 114.

65. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIKA / О.Ю. Реброва. -М:МедиаСфера, 2003. 312с.

66. Рогачева Т.А. Лечение аффективных расстройств у больных эпилепсией // Дис. .д-ра мед. наук. С.210-227.

67. Рогачева Т.А. Первый опыт применения милнаципрана для коррекции депрессивных расстройств у больных эпилепс^й / Т.А. Рогачева, H.A.

68. Вакуленко, Т.С. Мельникова // Лечение нервных болезней. 2006. - №1. — С.32-36.

69. Сараджишвили П.М. Эпилепсия и сон. В кн.: Патогенез эпилепсии/ П.М. Сараджишвили, В.М. Окуджава, Т.Ш. Геладзе, Ш.И. Бибилейшвили. -Тбилиси: Ганатлеба, 1971.-е. 357.

70. Сафонова Н.Г. Взаимосвязь уровней катехоламинов, серотонина, гистамина и холинэстеразной активности крови с клинической симптоматикой при синдроме вегетативной дистонии у подростков. Дис. . канд. мед. наук. 2005. — С. 23-26.

71. Свиридова Е.И. Некоторые субклинические формы эпилептических дисфорий и их амбулаторное лечение / Е.И.Свиридова, Б.А. Котлинский, Т.С.Аванесова // Журн. неврол. и психиатр. — 1985. — Вып. 6. С. 837-839.

72. Сергеев П.В. Рецепторы / П.В. Сергеев — Волгоград, 1999. — 640 с.

73. Сергиенко В.И. Математическая статистика в клинических исследованиях/ В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева.- М: ГЭОТАР Медицина, -2000.

74. Сергиенко Н.Г. Биогенные моноамины и возбудимость головного мозга/ Н.Г. Сергиенко, В.И. Грищенко, Г.А. Логинова. — Киев: Наукова думка, 1992.- 148с.

75. Сигидиненко Л.В. Аффективные расстройства у больных эпилепсией в гестационном периоде и их связь с нейогуморальными изменениями/ Л.В. Сигидиненко // Журн. неврол. и психиатр. 1991. - Т. 91. - № 2. - С. 100-104.

76. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине / А.Б. Смулевич — М.:МИА, 2001.-256 с.

77. Суркина И.Д. Некоторые аспекты аминокислотного обмена при нервных и психических заболеваний( метаболизм триптофана) / И.Д. Суркина, К.Г. Гуревич // Журнал неврологии и психиатрии — 2001.-№ 8.- С 65-69.

78. Ткаченко A.A. Содержание серотонина в плазме крови и тромбацитах ипоказатели захвата серотонина тромбоцитами при нарушении половойидентичности у лиц с аномальным сексуальным поведением / A.A. Ткаченко,128

79. А.З. Дроздов, JI.O. Переногин и др.// Рос. психиатр, жури. — 1997. -№3. — С.37-40.

80. Фаттахова А.Х. Молекулярно-генетические аспекты эпилепсии / А.Х. Фаттахова, А.С. Карунас, Э.К. Хуснутдинова// Журнал неврол. и психиатр. — 2005.- № 6.- С 72-76.

81. Филатова Е.Г. Тревога в неврологической практике / Е.Г. Филатова // Лечение нервных болезней. -2005. -№2. — С.19-24.

82. Хаулике И: Вегетативная нервная система. Анатомия и физиология. / И. Хаулике Бухарест. - 1978. - С.121-132.

83. Ханин Ю.Л. Краткое руководство к применению шкалы реактивной и личностной тревожности Ч.Д. Спилбергера. — М., 1976. — 40 с.

84. Яхно Н.Н. Болезни нервной системы / Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульман. М.: «Медицина», 2001.- т 2.-195с.1. Иностранная литература

85. Alderman J. Desipramine pharmacokinenetics with the serotonin reaptake inhibitors (SSRIs), paroxetine or sertraline / J. Alderman, D.J. Greenblatt, J. Allison et al. // Neuropsycho-pharmacoligy/ 1994/ - Vol.10/ - P.263.

86. Avancini G. Ion Channels and epileptogenesis / G.Avancini. — St.P. Congress satellite Symposium following the 7 European Congress on epileptology, 2006 — P. 63.

87. Avoli M. Feline generalized penizillin epilepsy /M.Avoli // Ital. J. Neurol. Sci. -1995.-V.16.-P. 79-82.

88. Avoli, M. Physiopathogenesis of feline generalized penizillin epilepsy: the role of thalamocortical mechanisms // In: Idiopathic generalized epilepsies. Eds. Malafosse A., Genton P., Hirsch E. et al. — London, 19941 John Libbey. — P. 111121.

89. Baxter L.R. Caudate glucose metabolic rate changes with both drag and * behavior therapy for OCD/ L.R. Baxter, J.M. Schwarz, R.S. Bergman et al. // Arch.

90. Gen Psychiatry. 1992. - Vol.49. - P.681-689.

91. Barry J.J. The recognition and management of mood disorder as a comorbidity of epilepsy/ J.J. Barry // Epilepsia, 2003. №44. - Suppl. 4. -P.30-40.

92. Bate L. Genetics of inherited epilepsies/ L. Bate, M. Gardiner// J. Epileptic Disorders. 1999. - № 1. - S 850-854.

93. Baulac S. First genetic evidence of GAB A (A) receptor dysfunction in .epilepsy : a mutation in the gamma2 — subunit gene / S. Baulac, G. Huberfeld et al.// Nat. Genet. 2001. - № 28. - P.49-52.

94. Baumgarten H.G. Die Rolle des Serotonins in der Verhaltensmodulation/ H.G. Baumgarten Z. Yrozdanovic // Fortschritte der Neurologie Psychiatrie. — 1995.-63,4.-P. 783-795.

95. Bradford H.F. Biochemistry and basic mechanism in epilepsy/ H.F. Bradford, P.R. Dodd// Biochemistry and neurological disease London, 1976.- P 114-167.

96. Browne T.R. Handbook of Epilepsy/ T.R. Browne, G.L. Holmes. -Philadelphia «Lippincott Williams & Wilkins», 2006 P.22.

97. Caspi A. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene / A. Caspi, K. Sugden, Т.Е. Moffit et al. // Science 2003. - Vol. 301. - P.386-389.

98. Curzon G. Регуляция и роль серотонина: личный отчет / G. Curzon // Журн. Медикография. -1998. -№2. -Т.20.- С.9-15.

99. Dahlstrom A. Evidence for the existence of monoamine neurons in the central nervous system / A. Dahlstrom, K. Fuxe// Acta Physiol. Seand. 1965. -Vol. 64. -P. 1-85.

100. De Robertis E. Ultrastructure and cytochemistry of the synaptic region / E. De Robertis. Science: 1967. - 156. -Vol. 5. - P.907-914.

101. Demonstration of thalamic activation during typical absence seizures using H2(15)0 and PET/ Prevett M.C., Duncan J.S., Jones T. et el.//Neurology. 1995.-V.45.-№7. - P.1396-1402.

102. Doose H. Vorlaufsformen kindlicher Epilepsie mit eine Speike-Wave-Absenzen / H. Doose, E. Volzke, D. Scheffner// Arch Psichiatr Z Neurol. 1965.-Vol. 207.- P.394-415.

103. Douglas R. Идиопатические генерализованные эпилепсии, официально признанные Международной противоэпилептической лигой / R. Douglas, J. Nordly // Международный неврологический журнал. — 2008. №5(21). — С.121-135.

104. Drake М.Е. Manic state wish carbamazepine therapy of seizures / M.E. Drake, W.T. Peruzzi// J. Natl. Med. Assoc. 1986. -Vol. 78. -P. 1105-1107.

105. Dubovsky S.L. Serotoninergic mechanisms and current and future psychiatric practice / S.L. Dubovsky, M. Thomas // J. Clin. Psychiatry. 1995. -52. -P.38-48.

106. Dudra-Jastrzebska M. Mood disorders in with epilepsy/ Dudra-Jastrzebska M. et al.// Pharmacological reports 2007. Vol. 59. - P.369-378.

107. Escaug A.P. Coding and noncoding variation of the human calcium-cannel 4-subunit gene CACNB4 in patients with idiopatic generalisized epilepsy and episodic ataxiaJ A.P. Escaug, M. De Waard, D.D. Lee et al.// Am J Hun Genet 2000. -Vol. 66 -P.1531-1539.

108. Forsgren , L. An incident case referent study of epileptic seizures in adults L. Forsgren, L. Nystrom // Epilepsy Res. 1990. -Vol. 6,- P. 66-81.

109. Gloor P. Generalized epilepsy: neurobiological approaches / Gloor P., Avoli M., Kostopoulos G., Naquet R. // Boston, 1990. P.327.

110. Harmant J. Fluvoxamine: an fntidepressant with low (or no) epileptogenec effect / J.Harmant, K.van Rijckevorsel-Harmant, T. de Barsy et al.// The Lancet 1990.-2.-P.286.

111. Holmes G. The neurobiology and consequences of epilepsy in the developing brian/ G. Holmes, Y. Ben-Ari //Pediatr Res. 2001. - S. 49(3).- P.320-325.

112. Kanner A.M. Depression and Epilepsy: A new Perspective on Two Closely Related Disorders / A.M. Kanner// Epilepsy Currents. 2006.- Vol. 6, № 5, - P. 141-146.

113. Kaiser R. Depression in adolescents headache patiens / R. Kaiser // Headache. 1992. - Vol. 32. - P.340-344.

114. Ketter T.A. Positive and negative psychiatric of antiepileptic drugs in patients with seizure disorders / T.A. Ketter, R.M. Post, W.H. Theodores// Neurology. -1999 .- 40 (Suppl. 2). —P.53-67.

115. Kimiskdis Vasilios K. Depression and anxiety i in epilepsy: the association with demographic and seizrelated variables / K. Kimiskdis Vasilios et al.// Annals of General Psychiatry. 2007. - Vol. 6.- P.28.

116. Knoft V. Quantitative EEG correlates of disorder / V. Knoft, D. Bakish, S. Lusk et al. // Psychiat Res. 1996. - Vol. 68(1). - P.31-39.

117. Koch-Stoeker S. Antipsychotic drugs and epilepsy: indications and treatment guidelines /S.Koch-Stoeker// Epilepsia.- 2002. 43 (Suppl. 2).- P. 19-24.

118. Kroenke K. Cognitive-behavioral therapy for somatization and symptom syndromes: a critical rewiew of controlled clinical trials/ K.Kroenke, R. Swindle // Psychoter Psychosom,- 2000. № 69. - P. 205-215.

119. Kwan P. The mechanism of action of commonly used antiepileptic drugs/ P. Kwan, G.Y. Sipls, M.Y. Brodie// Pharmacol. Ther. 2001. -Vol. 90. -P.21-34.

120. Lambert M.V. Depression in Epilepsy: Etiology, Phenomenology and Treatment/ M.V. Lambert, M.M. Roberts// Epilepsy. 1999:- Vol. 40.- Supl. 10.-P.21-47.

121. Morison R. A study of thalamo-cortical relations /R.Morison, E. Dempsey // Am. J. Physiol. 1949.- V.135. - P. 281-292.

122. Pan J. Cystic Fibrosis Transmembrane conductance regulator Modulates

123. Neurosecretory Function in Pulmonary Neuroendocrine Cell — Related Tumor133

124. Cell. Line Models / J. Pan et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2002. - Vol.27. -P.553-560.

125. Panayiotopulos C.P. Benign childhood partial epilepsies: benign childhood seizure susceptibility syndromes /C.P. Panayiotopulos // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1993. - V.56. - P. 2-5.

126. Peroutka S J. Molekular biology of serotonin (5-HT) receptors /Peroutka S.J. // Synapse. 1994. - 18,2. - P. 241-260.

127. Pisani F. Antidepressant drugs and seizure susceptibility: from in vitro data to clinical practice / F. Pisani, E. Spina, G. Oteri // Epilepsia. 1999.- 40 (Suppl. 10). -P.48-56.

128. Rapport M. Serum vasoconstrictor (Serotonin) presense of creatine in the complex. A proposed structure of the vasoconstrictor principle/ M. Rapport // J: Biol Chem. 1949.- Vol, 180.-P. 961-969.

129. Rapport M. Serum vasoconstrictor (Serotonin) / M.Rapport, A. Green, J. Page //J Biol Chem 1949.-Vol. 176. -P.1243 1251.

130. Reunolds E.H. Folic acid, ageing, depression and dementia / E.H.Reunolds// BMJ. 2002. - Vol. 324. - P 1512.

131. Rosenzweig M.R. Effect" of heredity evironment on brain chemistry, brain anatomy and learning ability in the rat /Rosenzweig M.R. // Kans. Studies in Education. 1964. - 14,1. -P.3-31.

132. Sander T. Genome search for susceptibility loci of common idiopathic generalized epilepsies/ T. Sander, H. Schulz, K. Saar et al.// Hum Mol Genet. — 2000.-9.-P. 1465 -1472.

133. Sasso E. Safety/efficacy of antidepressants in epilepsy / E. Sasso, D. Mancia// Epilepsia 1994. -V. 35 (Suppl.7). -P.62.

134. Schmitz B. Effect of antiepileptic drugs on mood behavior/ B. Schmitz //Epilepsia. 2006. -Vol. 47 (Suppl. 2). -P.28-33.

135. Siris S.G. Schizophrenia and Panic Disorder: Epidemiology and Tretment/ S.G. Siris, R.J. Pitch, P.C. Bermanzohn //BR. J. Psychiatry 1993. - Vol. 163. -P.66-78.

136. Sookyong Koh. Depressive behavior and selective down-regulation of serotonin receptor expression after early-life seizures: reversal by environmental enrichment /Sookyong Koh et al.// Epilepsy Behav. -2007. February. - 10 (1). — P.26-31.

137. Vermeiden J. Cognitive side-effects of chronic antiepileptic drug-treatment: a review of 25 years of research / J.Vermeulen, A.P.Aldenkamp// Epilepsy Res. -1995. -Vol. 22.- P. 65-95.

138. Zigmond A.S. The Hospital Anxiety and Depression scale/ A.S. Zigmond, R.P. Snaith // Acta Psychiatr. Scand. 1983. - Vol. 67. - P.361-370.