Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Серотонинергические механизмы в симптомообразовании моторных, когнитивных и психовегетативных расстройств идиопатического паркинсонизма и возможность их терапевтической коррекции агонистом D2/D3-дофаминовых рецепторов пронораном

На правах рукописи

ДОНДОВА АЛЕКСАНДРА ИВАНОВНА

СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ В СИМПТОМООБРАЗОВАНИИ МОТОРНЫХ, КОГНИТИВНЫХ И ПСИХОВЕГЕТАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ ИДИОПАТИЧЕСКОГО ПАРКИНСОНИЗМА И ВОЗМОЖНОСТЬ ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ АГОНИСТОМ В2Л)3-ДОФАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

ПРОНОРАНОМ

14 00 13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003 165731

ПЕРМЬ-2008

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Б А Вагнера» Федерального агентства но здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Научный руководитель-

Заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор медицинских наук,

профессор Шутов Александр Алексеевич

Официальные оппоненты.

доктор медицинских наук,

профессор Шестаков Владимир Васильевич

кандидат медицинских наук Демакова Екатерина Витальевна

Ведущая организация: Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится «10» апреля 2008 года в 10 00 часов на заседании диссертационного совета Д 208 067 01 при ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е А Вагнера» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации по адресу 614990, г Пермь, ул Куйбышева, 39

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии по адресу г Пермь, ул Коммунистическая, 26, с авторефератом - на сайте www psma ru

Автореферат разослан_____ 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Мудрова Ольга Александровна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Болезнь Паркинсона (БП) или идиопатический паркинсонизм - одно из наиболее распространенных наследственных заболеваний нервной системы, обусловленное дегеиерадией нигростриальных нейронов и нарушением функции базальных ганглиев Частота ее распространения в популяции составляет 150-200 случаев на 100 000 населения, увеличиваясь до 20% в возрастных группах старше 60 лет [Голубев В Л с соавт, 1999, Яхно Н Н, Хатиашвили И Т , 2002, Левин О С, Федорова Н В , 2006, Golbe L 1,1998]

Клиническая симптоматика заболевания связана не только и не столько с первичным частичным разрушением черной субстанции, сколько с вторичным функциональным вовлечением в симптомообразовавие других, иногда весьма отдаленных от мезенцефалышх структур отделов мозга [Литвивенко И В , 2004, Левин О С , Федорова Н В , 2006]

Наряду с моторными феноменами заболевания, колоритность которых позволяет узнавать клинический симптомохомплекс патологии, особое место в структуре клинического синдрома при болезни Паркинсона занимают психоэмоциональные и когнитивные нарушения [Дамулин Н В, 2005, Захаров В В , 2003, Левин О С , Федорова Н В, 2006, Амон М, 2007] Их развитие обусловлено дефицитарностью как дофаминергической медиации, так и облигатным вовлечением в патофизиологию заболевания других нейротрансмиттерных систем, в частности серогонкнергической [Баша А В , 2005, Демчук Н Д., 2005, Bosboom J L, 2004, Forgacs Р В , 2004]

Полагают [Смулевич А Б, 2001], что именно дисфункция серотонинергической системы ответственна за возникновение у больных депрессии, тревоги к других симптомов [Agid Y, Javoi-Agid F, 1987]

В частности, в работе НД Демчук (2005) продемонстрирован факт снижения серотонина в сыворотке крови больных паркинсонизмом, а А В Баша (2005) показала снижение количества гранул серотонина в тромбоцитах больных Авторы также впервые предприняли корреляционный анализ связи количественного содержания серотонина в крови больных и степени выраженности основных симптомов паркинсонизма

Доказано, что тромбоцитарный и нейрональный 5-НТГ-белок кодируется одним и тем же геном, а тромбоцит и серотонинергический нейрон оказываются практически идентичными по своим морфоцитофизиологическим свойствам [Langer S Z, 1988, Stahl SM, 1985] Поэтому открывается возможность использования тромбоцита в качестве периферической модели серотонинергического нейрона, и, следовательно, для изучения

состояния серотонинергической нейрональной системы в норме и при болезни Паркинсона [Sneddon J M, 1973]

В терапии дебюта болезни Паркинсона, а также осложнений поздних ее стадий видное место занимают агонисты дофаминовых рецепторов [Яхно H H, 1994, Пшшпович А А ,2006], к которым относится проноран (пирибедил) [Mentenopoulos G, 1989, Ziegler M, 1999, 2000, Fedorova N V., 2002, Jenner P, 2002, МШап M E , 2002, Simon N, 2002, Ravma В M, 2003, Agular M, 2005, Rascol 0, 2005, Douglas D, 2006 et al ] Данных о влиянии пронорана на серотониновую систему больных паркинсонизмом в литературе не получено

Целью настоящей работы является изучение количественного содержания серотонина (нг/мл) в тромбоцитах периферической крови больных болезнью Паркинсона и проведение клинико-дабораторного сопоставления изменения его концентрации с моторными, тревожно-депрессивными, вегетативными, когнитивными симптомами заболевания до и после лечения пронораном - агонистом дофаминовых D2/D3-рецепторов

Исходя из цели исследования, в работе поставлены следующие задачи:

1 Охарактеризовать неврологаческий статус больных аллопатическим паркинсонизмом в зависимости от стадии и тяжести заболевания с обращением особого внимания на его немоторные феномены состояния когнитивного профиля, психоэмоционального реагирования и вегетативной дезадаптации

2 Изучить количественное содержание серотонина в тромбоцитах периферической крови больных идиопатическим паркинсонизмом, сопоставив их с показателями моторного дефицита и тяжести заболевания

3 Провести корреляционный анализ показателей уровней депрессии, тревоги и вегетативной дезадаптации больных идиопатическим паркинсонизмом с концентрацией серотонина в тромбоцитах крови

4 Сопоставить количественные и качественные показатели когнитивного профиля больных идиопатическим паркинсонизмом с содержанием серотонина в тромбоцитах периферической крови

5 Предпринять лечение больных идиопатическим паркинсонизмом агонистом дофаминовых D2/D3-peueirropoB - пронораном В случае его положительного влияния на исследованные функции, обосновать возможность вспомогательной патогенетически обусловленной серотонинергическим влиянием препарата терапии заболевания

Научная новизна исследования. Впервые у больных идиопатическим паркинсонизмом определена концентрация серотонина в его гуморальном депо - в

тромбоцитах периферической крови, являющихся в известной степени аналогом серотонинергических нейронов ЦНС Выявлен выраженный его дефицит (относительно здоровых лиц) в тромбоцитах венозной крови, который опосредованно свидетельствует о дефицитарности нейронального серотонина, о нарушении нейромедиации серотонина и о снижении функциональной активности нейрональной серотонинергической системы Предпринятый корреляционный анализ основных клинических, как моторных (полиморфных двигательных) нарушений, так и немоторных (эмоционально-личностных, вегетативных и когнитивных) проявлений заболевания в зависимости от концентрации тромбоцитарного серотонина, показал прямую связь тяжести акинетико-ригидного синдрома, выраженности тревоги, депрессии и познавательных расстройств больных паркинсонизмом с уровнем дефицита серотонина в его серотонинтранспортной системе Учитывая доказательное генетическое родство и морфофункциональную идентичность серотонинергического нейрона ЦНС и тромбоцита, результаты исследования дают основание для утверждения дефицит серотонина в тромбоцитах больных паркинсонизмом свидетельствует о дефиците его и в нейронах с серотонинергической медиацией, и следовательно, о снижении функциональной активности не только дофаминергической (что известно), но и серотонинергической системы мозга Таким образом, в симптомообразовании болезни Паркинсона принимает участие и нарушение функции серотонинергической медиации

Поэтому исследованием патогенетически обосновано включение в терапевтический комплекс больных препаратов (в частности пронорана), улучшающих нейромедиацию головного мозга Исследованием показано, что пронораи, оказывая известное модулирующее влияние на активность дофаминергической медиации, одновременно улучшает и серотонинергическую медиацию мозга больных болезнью Паркинсона О степени активности последней можво судить опосредованно по уровню концентрации серотонина в тромбоцитах крови

Практическое значение работы. Исследование показало, что снижение концентрации серотонина в тромбоцитах периферической крови у больных болезнью Паркинсона является объективным симптомом на любой стадии заболевания, включая его дебют Степень выраженности дефицита трмбоцитарного серотонина свидетельствует о степени тяжести не только моторных, но и, что особенно важно, немоторных симптомов заболевания и поэтому может рассматриваться в качестве объективного признака прогрессирования и стадии идиопатического паркинсонизма

Проноран - агонист 02/03-рецепторов постсинаптической мембраны дофаминергических синапсов, является также неспецифическим стимулятором

серотонинергической системы, что подтверждается увеличением концентрации серотоинна в тромбоцитах периферической крови у больных при лечении болезни Паркинсона Поэтому контроль количественного содержания серотонина в тромбоцитах при лечении паркинсонизма агонистами Ш/Ш-рецепторов может быть одним из объективных маркеров клинической эффективности предпринимаемой терапии

Основные положения, выносимые на защиту

1 В тромбоцитах периферической крови - аналоге серотонинергических нейронов ЦНС - больных паркинсонизмом на всех стадиях заболевания имеется существенный дефицит концентрации серотонина, наиболее выраженный при дрожательных формах

2 Снижение концентрации тромбоцитарного серотонина свидетельствует о дефицитарности серотонинергической системы больных паркинсонизмом Он прогрессирует и отражает нарастание степени тяжести моторных феноменов акинетико-ригидного синдрома и ассоциируется с усугублением выраженности тревожно-депрессивных и когнитивных симптомов заболевания

3 Включение в базисную терапию больных идиопатическим паркинсонизмом пронорана, уменьшает выраженность как моторных, так и немоторных, симптомов заболевания Это явление указывает на то, что агонист ШШЗ-дофаминовых рецепторов одновременно активирует и серотонинергическую нейромедиацию, что подтверждается нарастанием концентрации серотонина в тромбоцитах периферической крови больных

Апробация работы. Основные положения работы доложены на заседании научно-координационного совета с участием кафедр неврологии лечебного факультета, неврологии педиатрического факультета и неврологии ФПК и ППС «ПГМА имени академика ЕА Вагнера» Росздрава (2008), на IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), научных сессиях ГОУ ВПО «ПГМА имени академика Е А Вагнера» Росздрава (Пермь, 2005,2006)

Публикации Материалы диссертации отражены в 7 публикациях, среди которых статья в «Пермском медицинском журнале», входящем в список рекомендованных ВАК изданий

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в лечебную работу неврологического отделения Пермской краевой клинической больницы, городской клинической больницы №4, используются в учебном процессе со студентами, врачами-интернами и клиническими ординаторами на кафедре неврологии лечебного факультета и с курсантами кафедры неврологии ФПК и ППС ГОУ ВПО «ПГМА имени академика Е А Вагнера» Росздрава

Личный вклад диссертанта в исследование. Обследование и лечение больных проводилось лично в неврологическом отделении Пермской краевой клинической больницы и амбулаторно, равно как и анализ полученных данных, включая их статистическую обработку Иммуноферментный анализ содержания серотонина в тромбоцитах крови проводился в лаборатории Пермской краевой клинической больницы Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Общий объем работы составил 147 страниц машинописного текста, включая список литературы Работа иллюстрирована 28 таблицами, 16 рисунками, 7 клиническими наблюдениями Список литературы включает 86 работ отечественных и 116 - зарубежных авторов

Содержание работы Обследован 51 больной идиопатическим паркинсонизмом, средний возраст которых составил 63,75±9,5 года (64,41±9Д8 - для женщин, 62,63±10,24 - для мужчин), до 50 лет было б (11%) человек, от 51 до 60 - 11 (22%), от 61 до 70 - 25 (49%), старше 70 -9(18%)

У больных с дебютом болезни в возрасте до 50 лет обследование предпринято у 12 (24%) человек, в 51 - 60 лет - у 20 (39%), в 61 -70 лет-у 15 (29%) и старше 71 года-у 4 (8%) Средний возраст начала заболевания был 58,75±9,39 лет, средняя продолжительность заболевания - 5,29±4,28 лет (5,75±4,53 - у женщин, 4,52±3,82 - у мужчин)

Диагноз заболевания устанавливался в соответствии с международными диагностическими критериями болезни Паркинсона [Hughes A J et al, 1992], скорость прогрессировать - согласно критериям, предложенным НВ Федоровой (1996), стадии заболевания определялись с помощью модифицированной шкалы Hoehn & Yahr [Hoehn MM, YahrMD, 1967]

Для дифференциального диагноза с синдромом паркинсонизма проводились лабораторная диагностика (биохимический анализ крови и мочи), ультразвуковая допплерография брахиоцефальных артерий, компьютерная и магнитно-резонансная томография головного мозга.

Обследование больных включало анализ анамнестических данных, объективных соматических и неврологических симптомов заболевания

Эмоциональные нарушения выявлялись при помощи субъективных и объективной психометрических шкал

- госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS) [A Zigmond, 1983],

- шкалы самооценки и оценки тревога Ч Спилбергера [С Spilberger 1970],

- шкалы депрессии Бека (BDI) [A Beck, 1961],

- шкалы Монтгомери-Айсберг для оценки депрессии (MADRS) [S Montgomery,

1979]

Оценка вегетативной дезадаптации проводилась при помощи «Вопросника» и «Схемы» для выявления вегетативных нарушений, разработанных Центром вегетативной патологии [А М Вейн, 2002]

Когнитивный дефицит исследовался при помощи следующих шкал и тестов

- краткой оценочной шкалы психического статуса (MMSE) [Folstein et al, 1975],

- батареи лобной дисфункции (FAB) [B.Dubois et al 1999],

- таблиц Шульте [Рубинштейн С Я, 1970]

- теста на заучивание списка слов (Rey Auditory Verbal Learning Test, A Rey,

1995),

- теста на заучивание слов с процедурой семантического кодирования материала при предъявлении (Imphsit Leaning Test with Semantic Encoding Procedure During Acquisition, D Knopman, 1991)

- теста на заучивание и узнавание зрительного материала

Тяжесть моторных проявлений оценивалась no III пункту Унифицированной рейтинговой шкалы проявлений паркинсонизма - UPDRS [Fahn С, Elton S, 1987]

Количественное определение серотонина в тромбоцитах венозной крови (нг/мл) проводилось иммуноферментным анализом с применением стандартного набора реактивов Serotonin ELISA

37 больных идиопатическим паркинсонизмом в течение 3 месяцев принимали агонист 02/03-дофаминовых рецепторов пронораном в дозе 150 мг в сутки При оценке результатов лечения учитывалась динамика субъективного состояния, психовегетативного и субъективного статусов, а также двигательных нарушений по описанным выше объективным и субъективным шкалам до и непосредственно после лечения пронораном

Группу контроля, сопоставимую по полу и возрасту, составили 10 практически здоровых людей

Статистическая обработка результатов исследования проводилась на IBM PC с помощью интегрированного пакета для статистического анализа "Statistica" [Боровиков В А, 2001, Реброва ОЮ, 2003] Достоверность различий данных (р) оценивалась с использованием непараметрических критериев сравнения двух независимых групп по количественному признаку при помощи критерия Mann-Whitney (MW), двух зависимых

(связанных) групп - по критерию Wilcoxon Matched Pairs Test (W), корреляционный анализ изученных показателей проводился с использованием непараметрического метода Kendall tau

Результаты исследования и их обсуждение

Средняя степень двигательного дефицита обследованных больных идиопатическим паркинсонизмом равнялась 30,09±12,26 баллам по III подшкаяе UPDRS Стадия заболевания по шкале Hoehn & Yahr в среднем составила 2,62±0,83

Нейропсихологическое обследование больных БП показало многообразие нарушений высших психических функций относительно здоровых лиц (табл 1)

Таблиц 1

Показатели когнитивного статуса у больных с БП

Шкалы и тесты БП группа контроля

ММ8Е, баллы 26,35±3,09 30,00±0,00

Таблица Шульте, среднее время 50,22±7,92 29,50±4,б2

15 слов, воспроизведение первое 6,81±1,73 11,80±1,32

отсроченное 8,29±1,56 13,90±0,99

персеверации 2,12±1,13 1,00±0,00

включения 1,3б±0,6б 1,00±0,00

Зрительная абстрактная память, узнавание

первое 4,76±0,92 5,80±0,42

повторное 3,97±0,96 5,50±0,71

Зрительная предметная память, узнавание

первое 4,89±0,97 5,70±0,48

повторное 4,41±0,93 5,70±0,48

Семантический тест, воспроизведение

первое 5,92±1,77 8,20±0,79

отсроченное 4,86±1,46 7,10±0,74

узнавание 8,29±1,33 10,00±0,00

Батарея лобных тестов (баллы) обобщение 2,84±0,37 3,00±0,00

беглость речи 2,78±0,42 3,00±0,00

динамический праксис 2,57±0,50 3,00±0,00

простая реакция выбора 2,54±0,56 3,00±0,00

сложная реакция выбора 2,1б±0,65 3,00±0,00

хватательный рефлекс 3,00±0,00 3,00*0,00

сумма 15,89±2,39 18,00±0,00

Когнитивный профиль больных идиопатическим паркинсонизмом различался как отчасти по своей структуре, так и преимущественно по степени выраженности При этом в каждом отдельном случае нельзя было установить прямые корреляции между тяжестью двигательных дефектов, длительностью и тяжестью заболевания, а также глубиной психических расстройств

Нарушение функции лобных долей проявлялось уменьшением воспроизведения слов на букву «С», нарушением динамического праксиса, трудностью выполнения

сложных инструкций при относительно лучшем выполнении тестов на семантическую память Нарушение запоминания абстрактных образов с относительно сохранной зрительной памятью на предметы свидетельствовало о дисфункции правого полушария О распространении дегенеративного процесса указывает снижение суммарного балла по ММБЕ, причем более низкая оценка наблюдалась при тяжелой стадии заболевания Нейродинамические расстройства проявлялись повышенной отвлекаемостью в виде уменьшения объема отсроченного воспроизведения материала, увеличения колебаний внимания и увеличением времени выполнения таблиц Шульте

Параллельно с когнитивными нарушениями у больных паркинсонизмом развивались также во многом зависимые от сниженной активности серотонинергагческой системы мозга (оцениваемой нами по дефициту тромбоцитарного серотонина) психовегетативные симптомы Нарастание степени депрессии по всем психометрическим шкапам (табл 2, 3,4) сопровождалось повышением как уровня двигательных нарушений, так и тревоги, вегетативной дезадаптации, ухудшением показателей внимания, ориентации, зрительной и слухо-речевой памяти Переживание больными своего дефекта становилось стойким, доминирующим в их жизни Это проявлялось в фиксации больных на мельчайших подробностях своего заболевания

Средние баллы по вегетативным «Вопроснику» (26,86±11,72 баллов) и «Схеме» (29,00±10,19 баллов) в наших наблюдениях соответствовали выраженным автономным расстройствам, которые прямо и тесно сопряжены с показателями Ш подшкалы ПРОЯв, а также с данными психометрических тестов При этом средний уровень депрессии составил 17,80±9,22 баллов по шкале ВШ, 17,41±8,89 баллов - по МАШЭ, 9,08±4,08 - по НАШ, средняя степень тревоги - 9,69±4,08 балла по НАБЭ, реактивной - 45,29±12,67 баллов и личностной - 49,39±13,2б баллов по шкале Ч Спилбергера (табл 5)

Таким образом, психовегетативный статус больных идиопатическим паркинсонизмом характеризуется сочетанием проявлений тревоги в выраженной степени, умеренной депрессии, а также вегетативной дизрегуляции, - то есть четко сформированным психовегетативным синдромом

С увеличением возраста больных паркинсонизмом отмечалась отчетливая тенденция к нарастанию исследованных нами степени двигательного дефицита, выраженности тревожно-депрессивных и усугубление вегетативных расстройств, наиболее представленных в группах больных моложе 50 лет (с более ранним дебютом заболевания) и от 51 до 60 лет При этом показатели когнитивного статуса больных достоверно не различались между собой

Среднее содержание тромбоцитарного серотонина больных БП составило 166,83±111,14 нг/мл, что достоверно (р=0,005062) ниже, чем в группе контроля -498,01±124,37 нг/мл (рис.1а). Содержание серотонина у больных мужчин (151,10±102,01 нг/мл) и женщин (176,17±116,78 нг/мл) статистически не имело различий

Обнаружено достоверное (р=0,044103) преобладание тромбоцитарного серотонина у больных с преимущественно ригидными формами - 191,62±100,39 нг/мл, чем с преимущественно дрожательными - 143,00±117,58 нг/мл (рис.16).

групп« ыороаих

а б

Рис.1 Содержание серотонина тромбоцитов крови больных БП и здоровых яиц (а); содержание серотонина тромбоцитов крови больных БП в зависимости от преимущественной клинической формы БП (б).

Во всех возрастных группах больных паркинсонизмом концентрация серотонина в тромбоцитах периферической крови ниже таковой в соответствующих возрастных группах здоровых лиц; причем имелась отчетливая тенденция к уменьшению его содержания у больных моложе 50 лет (116,97±119,01 нг/мл) с последующим его некоторой стабилизацией к 50-60 годам (222,83±142,71 нг/мл) и дальнейшим снижением в возрастных группах старше 60 лет (153,76±95,51 нг/мл). Это может свидетельствовать как о продолжающихся изменениях в данной медиаторной системе, выраженных уже в начале заболевания (особенно у сравнительно молодых больных), так и об истощении ее физиологической активности с физическим возрастом человека.

содержания ееротонина у больных БП при разной степени депрессии по шкале BDI

показатели степень депрессии по BDI

нет, п=11 Pi легкая, п=13 Р2 умеренная, п=9 Рз выраженная, п-11 Р< тяжелая, п=7

meanJ.std.dev meanistd.dev meanistd.dev meanistd.dev meaitfcstd.dev

иргта <Ш), баллы 22,45±8,02 Швн 28,46*9,32 >0,05 35,22*14,47 >0,05 31,55*3,34 >0,05 37,29*11,46

НАШ депрессия, баллы 5,27*1,68 >0,05 6,92*3,04 -ВДЗЙ98 9,78*2,77 >0,05 11,64*3,07 >0,05 14,14*3,24

НЛПЙ тревога, баллы 5,45±1,75 0.00505С 7,92*2,36 0,006978 10,78*1,64 >0,05 13,09*3,83 >0,05 12,86*4,45

МЛХЖБ, баллы 8,82*4,40 14,62*7,26 >0,05 15,33*3,84 24,82*5,89 >0,05 27,14*8,80

Спилбергер личностная тревога, баллы 34,64*8,02 , 0,005161 45,15*7,26 >0,05 51,44*11,88 ; :'ö;043765 V 61,55*9,62 >0,05 58,71*9,57

Спилбергер реактивная тревога, баллы 30,45*3,67 >0,05 44,62*10,06 >0,05 44,78*8,42 >0,05 54,27*11,49 >0,05 56,43*9,95

Вегетативный вопросник, баллы 16,81*8,28 ■0fi30Öi4: 24,77*10,19 >0,05 27,22*8 38 >0,05 33,36*13,41 >0,05 35,86*8,23

Вегетативная схема, баллы 20,18*7,53 >0,05 26,69*9,68 >0,05 29,89*5,75 >0,05 34,27*9,62 >0,05 37,86*9,35

ММ5Н (баллы) 28,3б±2,29 >0,05 25,85*3,36 >0,05 27,56*2,29 >0,05 27,86*1,77 O.OSXi/.i j 24,45*3,50

Таблицы Шульте, среднее время 45,00*3,77 -■'■ оЩйз;:'. 51,31*7,62 >0,05 52,89*8,52 >0,05 51,29*7,99 >0,05 53,18*10,60

15 слов, воспроизведение: первое отсроченное персеверации включения 7,36*1,29 8,27*1,49 2,00*1,01 1,00*0,00 >0,05 6,61*1,66 8,69*1,75 2,00*1,32 1,57*0,98 >0,05 6,78*1,64 8,66*2,12 3,00*1,41 1,60*0,55 >0,05 6,91*1,70 8,29*1,70 1,67*0,52 1,00*0,00 >0,05 6,68*0,69 7,73*1,10 2,13*1,25 1,50*0,58

Зрительная абстрактная память, узнавание: первое повторное 4,73*0,79 4,00*0,77 >0,05 4,62*0,65 3,85*0,89 0,047035 >0,05 5,22*0,67 4,00*0,87 >0,05 5,14*0,38 4,29*0,76 >0,03 4,36*1,43 4,00*1,18

Зрительная предметная память, узнавание: пераое повторное 5,09*0,83 4,55*0,52 >0,05 4,77*0,83 4,69*0,85 >0,05 5,33*0,71 4,56*0,88 >0,05 5,00*0,58 4,29*0,76 >0,05 4,45*1,37 4,00*1,26

Семантический тест, воспроизведение: первое отсроченное узнавание 7,09*1,78 5,64*1,57 9,09*1,04 >0,05 0,041991 5,69*1,60 4,77*1,17 8,07*1,19 >0,05 6,56*1,51 5,11*1,17 8,33*1,41 >0,05 6,57*1,72 5,00*1,91 8,86*0,89 >0,05 S, 00*1,95 4,27*1,49 7,64*1,69

Батарея лобных тестов (баллы): обобщение беглость речи динамический праксис простая реак|[ия выбора сложная реакция выбора хватательный рефлекс сумма 3,00*0,00 3,00*0,00 2,73*0,47 2,64*0,50 2,55*0,52 3,00*0,00 16,91*1,38 0,048509 >0,05 2,69*0,48 2,61*0,51 2,54*0,52 2,31*0,75 1,92*0,76 3,00*0,00 15,08*3,47 >0,05 3,00*0,00 2,78*0,44 2,78*0,44 2,56*0,53 2,44*0,53 3,00*0,00 16,86*1,21 >0,05 3,00*0,00 3,00*0,00 2,71*0,49 2,86*0,38 2,43*0,53 3,00*0,00 17,00*1,21 0,049739 ■ >0,05 Ö;0444i3' >0,05 2,55*0,69 2,55*0,69 236*0,67 2,18*0,87 1,73*0,78 3,00*0,00 14,36*4,04

Серотонин, нг/мл 251,46*140,26 0,047035 138,69*87,21 >0,05 178,05*11,56 >0,05 173,17*94,43 0,033266 103,13*65,75

серотонина у больных БП при разной степени депрессии и тревоги по шкале HADS

показатели степень депрессии по HADS степень тревоги по HADS

Нет, п-19 Pi Субклиническая, П=17 Рг Выраженная, п=15 Нет, п=17 Субклиническая, п=13 Р< Выраженная, п=21

meanist.dev mean*std.dev mean±std.dev meanist.dcv meantst.dev meanist.dev

ЦРОЮ ОН), баллы 25,94*9,49 >0,05 31,41*13,49 >0,05 35,27*11,96 25,94*9,49 >0,05 26,31*8,00 0,030638 36,14*13,72

НА.ОЙ тревога, баллы 6,29*3,70 0,005031 10,24*2,28 0;0д0804 13,47*3,93 6,29*3,70 0;С01955 8,5441,98 ' 0,002171 11,67*3,81

ВО; депрессия, баллы 10,12*5,84 0.00321С : 19,06*5,59 0,005839 26,87*8,12 10,12*5,84 жоооезэ 18,85*8,41 >0,05 23,38*7,78

МАОКЙ, баллы 11,59*6,76 а,о.оз2;с 19,24*8,36 >0,05 23,00*7,64 11,59*6,76 :: 0,013540 18,15*7,12 >0,05 21,67*9,12

Спилбергер личностная тревога, баллы 37,00*7,38 О;0О1£В9 ■ 52,06*10,23 >0,05 59,27*11,22 37,00*7,38 0;003394 49,54*10,91 0,025574 59,33*9,49

Спилбергер реактивная тревога, баллы 33,82*6,64 0;Q03i>32 45,76*7,78 1 0;0'10804 56,13*11,20 33,82*6,64 01001955 . 45,15*9,78 0,021251 54,67*10,21

Вегетативный вопросник, баллы 19,24*10,03 29,00*10,50 >0,05 32,40*11,63 19,24*10,03 '0l0.Q®46 28,54*9,78 >0,05 32,00411,26

Вегетативная схема, баллы 21,18*8,09 Q.CC3739 33,59*10,77 >0,05 31,93*7,48 21,18*8,09 О;О0Ш7/ 33,62*8,74 >0,05 32,52*9,09

ММЭЕ (баллы) 27,76*2Д8 >0,05 25,76*3,88 >0,05 27,00*2,24 27,76*2,28 >0,05 25,31*3,68 >0,05 26,62*3,11

Таблицы Шульте, среднее время 46,82*7,48 >0,05 52,76*9,69 >0,05 52,77*7,28 46,82*7,48 одЬзй'5 52,31*5,47 >0,05 52,67*9,43

15 слов, воспроизведение: первое отсроченное персеверации включения 7,12*1,36 8,35*1,62 2,00*0,95 1,00*0,00 >0,05 6,82*1,47 8,47*1,74 2,18*1,47 1,57*0,53 >0,05 6,79*1,55 8,11*1,63 2,97*1,03 1,25*0,62 7,12*1,36 8,35*1,62 2,00*0,95 1,00*0,00 >0,05 0,027,031. 6,4641,45 8,00*1,68 2,30*1,25 1,8340,95 >0,05 7,00*1,54 8,52*1,63 2,07*1,33 1,44*0,73

Зрительная абстрзю-ная память, узнавание: первое повторное 4,76*0,66 4,06*0,75 >0,05 4,59*1,06 3,76*0,75 >0,05 4,68*0,75 3,95*0,91 4,7640,66 4,06*0,75 >0,05 4,38*0,86 3,54*0,88 1Ш 5,00*1,02 4,24*0,94

Зрнгельная предметная память, узнавание: первое повторное 5,00*0,71 4,71*0,59 >0,05 4,76*1,03 4,35*0,86 >0,05 4,95*0,85 4,53*4,77 5,0040,71 4,71*0,59 >0,05 4,54*1,05 4,15*0.98 >0,05 5.05*1,02 4,38*1,02

Семантический тест, воспроизведение: первое отсроченное узнавание 6,5941,73 5,41*1,41 8,82*0,95 >0,05 5,76*1,79 4,65*1,27 8,06*1,34 >0,05 6,20*1,74 4,80*1,57 8,40*1,50 6,59*1,73 5,41*1,41 8,82*0,95 >0,05 0,023822 0,044550 5,23*1,79 4,23*1,17 7,92*1,26 >0,05 6,2941,79 5,00*1,55

Батарея лобных тестов (баллы): обобщение беглость речи динамический праксис простая реакция выбора сложная реакция выбора хватательный рефлекс сумма 2,94*0,24 2,94*0,24 2,65*0,49 2,53*0,62 2,35*0,60 3,00*0,00 16,41*2,26 >0,05 2,79*0,41 2,71*0,59 2,53*0,62 2,41*0,79 2,00*0,87 3,00*0,00 15,36*3,68 >0,05 2,84*0,37 2,79*0,42 2,58*0,51 2,37*0,68 2,26*0,73 3,00*0,00 15,84*3,04 2,94*0,24 2,94*0,24 2,65*0,49 2,53*0,62 2,35*0,60 3,00*0,00 16,41*2,26 >0,05 2,7740,44 2,6940,49 2,54*0,52 2,46*0,52 2,00*0,71 3,00±0,00 15,73*3,04 >0,05 2,76*0.54 2,67*0,58 2,62*0,59 2,43*0,81 2,14*0,79 3,00*0,00 15,62*3,69

Серотонии, нг/мл 161,34*100,24 >0,05 165,07*102,73 >0,05 131,01*79,34 161,34*100,24 >0,05 113,93*80,57 0.036387 214,084128,39

показатели степень реактивной тревоги по Ч.Спилбергеру степень реактивной тревоги по Ч.Спилбергеру

Низкая, п=7 Р> Умеренная п=18 Pi Высокая, п=26 Низкая, п-7 Рз Умеренная, п=13 Р< Высокая, п=31

meanistd.dev meanistd.dev msaittstd.dev meanistd.dev meanistd.dev mean±std.dev

UPDRS (III), баллы 19,57*8,66 0,009256 29,28*7,87 >0,05 33,77*13,54 24,43*9Д5 >0,05 28,63*9,00 >0,05 32,19*13,36

HADS депрессия, баллы 5,29*2,14 >0,05 7,78*2,54 0,004582 11,00*4,34 6,00*1,29 >0,05 7,00*2,55 10,65*4 Д7

HADS тревога, баллы 5,42±0,98 >0,05 7,78*2,65 0,000208 • 12,15*3,77 5,57*2,23 >0,05 7,08*2,14 ЭДЙ105 : 11,71*3,71

BDI депрессия, баллы 7,14*2,34 >0,05 15,22*8,17 0,004118 22,46*7,77 8,71*4,92 0,02799 12,92*4,31 . 9,000583-, 21,90*9,07

MADRS, баллы 7,43*4,65 >0,05 14,11*5,99 0,000875 22,38*8,18 10,00*4,89 >0,05 14,08*6,58 "0,02-1X79' 20,48*9,07

Спилбергер личностная тренога, баллы 32,71*8,54 >0,05 42,28*8,28 0,00003 58,81*8,99 29,29*2,93 0,0047)5 37,54*7,07 o;o®fi2 52,16*10,31

Вегетативный вопросник, баллы 14,57±5,88 0,015482 22,56*8,19 0,002581 33,15*11,14 17,00*7,48 >0,05 21,77*7,33 0,0,07,0:70- 31,23*11,95

Вегетативная схема, баллы 19,14*6,49 >0,05 24,89*7,37 9,0С!ф74 34,54*9,45 21,00*7,26 >0,05 22,62*5,77 Ö.30038C-. 33,52*9,73

MMSE (баллы) 28,86*1,86 >0,05 27,28*2,74 >0,05 25,65*3,27 28,14*2,54 >0,05 27,46*2,85 >0,05 26,00*3,21

Таблицы Шульте, среднее время 43,43*2,94 >0,05 49,67*6,92 >0,05 53,23*8,90 45,71*5,85 >0,05 50,62*8,33 >0,05 51,74*8,48

15 слов, воспроизведение: первое отсроченное персеверации включения 7,57*1,27 8,57±1,б2 2,00*0,81 1,00*0,00 >0,05 7,00*1,41 8,33*1,78 2.14*1,09 1,18*0,40 >0.05 6,6S±1,52 , 8Д7*1,56 2,11*1,32 1,58*0,79 7,29*1,3 9,00*1,1 2,00*1,41 1,25*0,50 >0,05 7,08*1,71 8,23*1,88 2,00*0,71 1,25*0,71 >0,05 6,74*1,39 8,23*1,61 2,17*1,30 1,43*0,65

Зрительная абстрактная память, узнавание: первое повторное 5,00*0,82 4,00*0,82 >0,05 4,56*0,78 3,89*0,83 >0,05 4,85*1,01 4,08*0,98 4,86*0,69 3,86*0,69 >0,05 4,54*0,88 3,92*1,04 >0,05 4,84*0,97 4,06*0.89

Зрительная предметная память, узнавание: первое повторное 5,14*0,89 4,57*0,53 >0,05 4,94*0,87 4,61*0,85 >0,05 4,81*1,02 4,27*,100 5,14*0,69 4,57*0,53 >0,05 4,85*1,07 4,69*1,03 >0,05 4,87*0,96 4,29*0,90

Семантический тест, воспроизведение: первое отсроченное узнавание 7,43*1,81 5,71*1,79 9,00*1,15 >0,05 6,33*1,71 5,11*1,37 8,78*1,00 >0,05 0.038321 5,62*1,75 4,62*1,39 7,88*1,48 7,14*1,68 5,57*1,62 9,00*0,92 >0,05 6,23*1,92 5,08*1,32 8.62*1,19 >0,05 5,84*1,77 4,74*1,48 8,09*1,47

Батарея лобных тестов (баллы): обобщение беглость речи динамический праксис простая реакция выбора сложная реакция выбора хватательный рефлекс сумма 3,00*0,00 3,00*0,00 2,86*0,38 2,71*0,49 2,57*0,51 3,00*0,00 17,14*1 Д1 >0,05 2,94*0,24 2,94*0,24 2,67*0,49 2,56*0,51 2,39*0,61 3,00*0,00 16,60*1,72 >0,05 0,013990 >0,05 0,036121 >0,05 2,69*0,55 2,58*0,58 2,50*0,58 235*0,79 1,92*0,74 3,00*0,00 15,04*3,59 3,00*0,00 3,00*0,00 2,71*0,49 2,57*0,53 2,57*0,53 3,00*0,00 16,86*1,46 >0,05 2,85*0,37 2,85*0,37 2,69*0,48 2,54*0,66 2,31*0,75 3,00*0,00 16,23*2,78 >0,05 2,77*0,49 2,68*0,54 2,55*0,57 2,42*0,72 2,03*0,71 3,00*0,00 15,45*3,21

Серотонин, нг/мл 176,16*89,49 0,03561 288,77*149,77 >0,05 127,54*89,69 228,76*180,19 >0,05 198.32*98,24 >0,05 139,64*90,24

IаЬлица Э

Двигательные симптомы, выраженность депрессии, тревоги, когнитивных нарушений, содержания

серотонина убольных БП при разной степени вегетативной дезадаптации

показатели Вегетативная «Схема» Вегетативный «Вопросник»

< 25 баллов, п- 18 Р, >26 баллов, п=33 < 15 баллов, п- 8 Рг > 16 баллов, п=43

mean±std.dev mean±std.dev mesn-tstd.dev meanistd.dev

UPDRS (III), баллы 24,33*8,44 С,039298-" 33,45*12,56 23,33*9,85 0,039298 31,71*12,02

f-lADS депрессия, баллы 7,11*3,55 0,007025 ; 10,15*4,00 5,75*3,55 0,007023 • 9,69*3,91

HADS тревога, баллы 7,61*4,42 0,002012, . 10,82*3,44 6,25*5,37 0,001545 10,33*3,51

MADRS депрессия, баллы 14,17*8,87 >0,05 19,18*8,51 12,44*9,21 >0,05 18,48*8,55

BDI депрессия, баллы 12,22*6,66 0.000596" . 20,85*9,06 10,38*7,78 о.;с«24 19,19*8,86

Спилбергер, личностная тревога, баллы 42,17*12,75 0,003077 53,33*11,95 37,89*15,53 С,f:5888 51,86*11,49

Спилбергер, реактивная тревога, баллы 38,72*12,04 0,003085: 48,88*11,66 34,33*13,12 0,057617 47,64*11,39

Вегетативный вопросник, баллы 17,61*6,07 0,000003!:-' 31,91*9,83 16.0Ш6,07 0;00007.7' 31,44*8,90

MMSE (баллы) 27,33*2,38 >0,05 26,30*3,32 28,00*2,32 >0,05 26,42*3,19

Таблицы Шульте, среднее время 46,83*6,64 0,00584 52,69*8,39 44,88*4,73 >0,05 51,69*8,35

15 слое, воспроизведение: первое отсроченное персеверации включения 6,88*1,45 8,50*1,52 2,00*1,11 1,18*0,60 >0,05 6,91*1,49 8,24*1,64 2,18*1,22 1,47*0,69 7,25*1,28 837*1,41 1,83*0,75 1,00*0,00 >0,05 6,83*1.49 8,33*1,67 2,17*1,23 1,41*0,66

Зрительная абстрактная память, узнавание: первое повторное 4,78*0,73 3,94*0,87 >0,05 4,76*1,00 4,03*0,91 4,SS*0,83 4,25*1,03 >0,05 4,74*0,93 3,95*0,87

Зрительная предметная память, узнавание: первое повторное 5,00*0,77 4,56*0,70 >0,05 4,85*0,03 4,36*0,93 5,00*0,76 4,75*0,71 >0,05 4,88*0,98 4,37*0,93

Семантический тест, воспроизведение: первое отсроченное узнавание 6,61*1,72 5,28*1,45 8,61*1,19 >0,05 5,85*1,84 4,76*1,46 8,21*1,43 6,61*1,72 5,28*1,45 8,61*1,19 >0,05 5,85*1,84 4,76*1,46 8Д1*1,43

Батарея лобных тестов (баллы): обобщение беглость речи динамический праксис простая реакция выбора сложная реакция выбора хватательный рефлекс сумма 2,94*0,24 2,89*0,32 2,72*0,46 2,50*0,62 2,28*0,57 3,00*0,003 16,34*2,36 >0,05 2,76*0,50 2,69*0,53 2,55*0,56 2,45*0,71 2,12*0,78 3,00*0,00 15,57*3 ДЗ 3,00*0,00 3,00*0,00 2,75*0,46 2,63*0,52 2,38*0,52 3,00*0,00 16,75*1,28 >0,05 2,79*0,47 2,72*0,50 2,58*0,54 2,44*0,70 2,14*0,74 3,00*0,00 15,57*3,13

Серсггонин, нг/мл 179,24*98,97 >0,05 160,07*118,16 232,89*160,99 >0,05 152, 68*94,04

Анализ корреляций содержания серотонина в тромбоцитах выявил сильные и положительные (р<0,0001) корреляционные связи между его концентрацией в периферической крови и показателями когнитивных функций, сильные, умеренные и слабые отрицательные связи - с тяжестью заболевания, депрессией по шкале МАХЖЗ, реактивной тревогой по шкале Ч Спилбергера (табл б)

Таблица б

Корреляционные критерии Кендапла и оценка достоверности (р) связи концентрации серотонина тромбоцитов крови с показателями тяжести заболевания, ЦРРКЗ (III), депрессии, тревоги, когнитивных и вегетативных нарушений

и к й о н о

8*

О

Показатели, п=51

ЦРРКЭ (III), баллы

Hoehn&Yahr

Шкалы депрессии (баллы)

Шкалы тревоги (баллы)

Когнитивные тесты

Вегетативные шкалы

HADS

MADRS

ВШ

HADS

Спилбергер, реактивная тревога

Спилбергер, личностная тревога

таблицы Шульте, среднее время

:и

ж ш

? В':

первое

отсроченное

персеверации

включения

первое узнавание

повторное узнавание

первое узнавание

повторное узнавание

первое

отсроченное

узнавание

обобщение

беглость речи

динамический драксис

простая реакция выбора

сложная реакция выбора

хватательный рефлекс

сумма

ММ5Е, баллы

«схема»

«вопросник»

Примечание -р<0,05, -р<0,001, -р<0,0001

Kendall

-0,249209

-0,210813

-0,055798 -0,379105'*'"

-0,142978

-0,084869

-0,251900

-0,158825

-0,170930

0,476075

0,201009

-0,163092

-0,438487

0,567729

0,403144

0,444115

0,308083

0,627007

0,512693

0,559404

0,444390

0,473357

0,573336"'""

0,493399

0,713224

0,661196

0,757462

-0,175638

-0,149985

При прогрессировал!«! заболевания прослеживалась тенденция к усилению депрессии и тревоги по шкалам HADS, MADRS, BDI и Ч Спилбергера, усугублению вегетативных нарушений, наблюдалось достоверное увеличение моторного дефицита (средний балл III подшкалы UPDRS при 1-2, 2,5-3, и 3,5-4 стадиях соответственно равнялся 18,03±8,45, 27,19±10,86, 36,50+12,41 баллам) с последующим уменьшением указанных показателей к более тяжелой (по Hoehn&Yahr) стадии паркинсонизма При этом дефицит серотошша, имеющийся уже в дебюте заболевания, нарастает от стадии к стадии болезни (при 1-2 стадии - 211,63±92,37, при 2,5-3 - 165,99±134,78, при 3,5 -137,94±84,48 нг/мл) и с увеличением продолжительности заболевания

Результаты лечения больных 37 больных БП (22 женщины и 15 мужчин) в течение 3 месяцев принимали препарат проноран Они находились в возрасте 43-87 лет, средний возраст составил 63,14±9,66 года, средний возраст начала заболевания -57,51±9,67 лет 19 (51%) человек имели преимущественно дрожательную форму заболевания, 18 (49%) - преимущественно ригидную Длительность заболевания составила от 3 до 15 лет, и в среднем равнялась 5,42±4,07 годам Характеристика больных по полу, преимущественной форме заболевания, длительности болезни, возрасту больных к началу заболевания и на момент лечения представлена в табл 7 Регистрация всех объективных и субъективных данных проводилась дважды до и через 3 месяца фармакотерапии нронораном

Таблица 7

Характеристика больных БПучаствовавших в лечении препаратом проноран

характеристика п

пол женщины 22 (59%)

мужчины 15 (41%)

форма паркинсонизма преимущественно дрожательная 19(51%)

преимущественно ригидная 18 (49%)

возраст, годы начала заболевания 57,51±9,67

на момент лечения 63,14±9,66

длительность заболевания, лет 5,42±4,07

Монотерапия пронораном предпринята у 19 больных, остальные 18 человек получали комплексную терапию с препаратами леводопы, которая, являлась базисной, была назначена ранее - до применения пронорана - и оставалась неизменной до конца исследования

В результате терапии отмечено значительное (р=0,000147) уменьшение параметров 1П подшкалы 11РОЯ8 с 29,16±11,29 до 26,08±9,67 баллов, свидетельствующее

о положительной динамике в выраженности двигательных симптомов. Стадия заболевания по НоеЬп&УаЫ" достоверно (р=0,000539) уменьшилась с 2,53±0,81 до 2,27±0,64.

На рис.2 видно, что существенно отреагировал на курс лечения пронораном серотонин: его концентрация в тромбоцитах крови оказалась повышенной у всех больных и составила в среднем 294,93±211,71 нг/мл, что значимо (р=0,000163) выше, чем в данной группе до лечения (154,79±117,79 нг/мл), но оставалась ниже по сравнению с группой контроля (498,01±124,37 нг/мл, р=0,007686).

Рис.2 Содержание серотонина тромбоцитов крови у больных БП до и после печения пронораном.

После курса лечения у больных БП зарегистрировано значительное снижение эмоциональных нарушений в виде тревоги и депрессии вплоть до отсутствия таковых по шкалам HADS, MADRS, BDI (рис.3).

Существенно (р<0,001) повысился эмоциональный фон больных по шкале BDI, среднее значение уровня депрессии которого у 37 человек до лечения составил 19,08±9,бЗ, после лечения - 5,57±3,73 баллов. Среднее значение депрессии по шкале MADRS после лечения было 10,03±4,51 баллов, что также достоверно (р<0,001) отличается от уровня депрессии больных до лечения - 18,97±8,47 баллов. По шкале HADS до лечения наблюдался субклинический уровень депрессии и тревоги (средние баллы соответственно равнялись 9,57±3,59 и 9,86±4,19), значимо (р<0,001) снизившись после курса терапии до уровня «без депрессии» (в среднем 5,56±1,86 баллов) и «без тревоги» (в среднем 6,95±2,69 баллов).

По тесту Ч.Спилбергера среднее значение реактивной тревожности больных достоверно (р<0,001) снизилось с 45,73±12,42 до 34,30±7,89 баллов, что характеризует ее как умеренную. Среднее значение личностной тревожности также значимо (р<0,001) снизилось (с 49,22±13,71 до 37,00±7,69 баллов) и стало соответствовать умеренному уровню.

о

□I

а МАЮИЯ □ »О!

0ИЛ1Ж-Т

Рис.3 Показатели аффективного статуса больных БП, концентрация тромбоцитарного серотонина до и после курса лечения пронораном.

Среднее значение вегетативной дезадаптации под влиянием лечения по «Вопроснику» достоверно (р<0,001) снизилось с 28,1б±П,01 баллов до 22,86±8,89, по «Схеме» среднее значение также значимо (р<0,005) снизилось с 30,05±10,41 до 24,05±8,04 баллов (рис.4).

Рис.4 Показатели вегетативных шкал у больных БП до и после лечения.

До курса лечения пронораном среднее время по таблицам Шульте составляло 50,63±8,25 секунд, после лечения оно достоверно (р=0,000011) снизилось до 50,22±7,92 секунд; средний балл по краткой оценочной шкале деменции ММвЕ значимо (р=0,000027) возрос с 26,35±3,09 до 27,84±2,62 баллов (рис.5), соответствуя при этом, как до, так и после лечения, уровню легких когнитивных нарушений.

с: 40

1

"а 30

£ 20

4

10 -

0 ■■

I

Шульте

Рис.5 Показатели среднего времени (секунды) по таблицам Шульте и средних баллов по шкале ММЯЕ у больных БП до и после лечения.

Во всех тестах на зрительную память после лечения была отмечена положительная динамика в узнавании как абстрактных, так и предметных образов, наблюдалась положительная корреляция с уровнем тромбоцитарного серотонина (рис.6).

До лечения средние показателей первого и повторного узнавания предметных картинок составляли соответственно 4,89±0,97 и 4,41±0,93 баллов, увеличиваясь существенно (р=0,000027) после курса терапии до 5,45±0,55 и 5,11 ±0,74 баллов. Та же тенденция наблюдалась и при запоминании серии абстрактных картинок: при первом воспроизведении средний балл равнялся 4,76±0,92, при повторном - 3,97±0,96 баллам, значимо (р<0,0001) увеличиваясь после лечения соответственно до 5,38±0,72 и 4,68±0,756аплов.

33 3 -2 - серотоним

Рис.6 Динамика показателей тестов на предметную и абстрактную зрительную память, концентрации серотонина до и после лечения пронораном.

При оценке воздействия пронорана на слухо-речевую память в тесте на запоминание 15 слов прослеживалось достоверное улучшение первого воспроизведения с 6,81 ±¡,73 до 7,73±1,66 баллов (р=0,000044), припоминания с 8,29±1,56 до 9,51± 1,77 баллов (р=0,000008); значимо (р=0,003346) уменьшилось количество персевераций с 2,12±1,13 до 1,60±0,94 баллов; уровень включений снизился с 1,36±0,66 до 1,33±0,50 баллов, хотя и не был знасимым (рис.7).

после лечения

Рис. 7 Показатели теста на запоминание 15 слов, концентрации серотонина до и после лечения.

Наряду с повышением показателей исследованных нейропсихологических тестов, закономерно улучшались следующие функции, регистрированные нами при помощи батареи лобных тестов до и после лечения: праксис (с 2,57±0,50 баллов перед началом лечения до 2,73±0,45 баллов после его окончания, р=0,027709), способность к обобщениям (2,84±0,37 баллов до лечения, 2,97±0,16 - после лечения, р=0,043115) и повторениям предоставленного материала (простая реакция выбора - до лечения 2,54±0,56, после - 2,73±0,45 баллов, р=0,017961; сложная реакция выбора - до и после терапии соответственно 2,16±0,65 и 2,51±0,56 баллов, р=0,001474). В меньшей степени (р>0,05) изменения коснулись беглости речи (до и после лечения соответственно 2,78±0,42 и 2,84±0,37 баллов). Итоговая сумма баллов по тесту FAB до лечения равнялась 15,70±2,39, достоверно (р=0,000084) изменилось после лечения до 16,47±1,79 баллов (рис.8).

ЕШп

Э 1'ЛВ^. 3 НЛВ-б.п а глв-ди

Л 1Л11ирн Э

□ I А1 м

ДО лечения

Рис.8 Показатели батареи лобных тестов, тромбоцитарного серотонина до и после лечения больных пронораном.

Таким образом, сопоставление исследованных нами показателей у больных БП до и после лечения пронораном - агонистом 02/03-дофаминовых рецепторов - выявило четкую положительную их динамику после терапии: улучшились психовегетативный и когнитивный статусы больных, уменьшились тяжесть и моторные проявления заболевания, в том числе и осложнения, связанные с длительным приемом препаратов Ь-допы. Терапевтический эффект сопровождался значительным увеличением концентрации тромбоцитарного серотонина.

При этом имевшие место побочные эффекты пронорана переносились больными удовлетворительно и не послужили поводом для отмены препарата.

В группе пациентов, принимавших проноран в комплексе с базисной терапией (мадопар/наком/дуэллин) по сравнению с группой больных, принимавших проноран в качестве монотерапии, отмечены достоверно более высокие показатели в запоминании зрительного и слухо-речевого материала, наблюдалась существенная положительная разница в тяжести заболевания, моторном дефиците, некоторых показателях

психовегетативной сферы после лечения Имеется возможность уменьшения дозировки препаратов Ь-допы

Таким образом, мы полагаем, что одним из механизмов терапевтического действия пронорана, кроме саногенетической стимуляции дефицитарной дофаминергической системы, является активация механизмов второй (после дофаминергической) серотонинергической системы, в результате чего смягчается, в основном, выраженность когнитивных и аффективных, в меньшей степени - моторных и вегетативных симптомов у больных идиопатическим паркинсонизмом

Повышение после лечения содержания серотонина в гуморальном (тромбоцитарном) звене серотониновой системы, содержание которого снижено до лечения, является маркером большей концентрации этого нейромедиатора в серотониновых нейронах мозга и, следовательно, активации серотонинергической системы, то есть обусловивший показанный нами непосредственный иной саногенетический эффект пронорана

Выводы

1 В неврологическом статусе больных идиопатическим паркинсонизмом наблюдаются, наряду с моторными нарушениями (акинезией, тремором, ригидностью), немоторные симптомы выраженные тревога, депрессия, когнитивные расстройства и вегетативная дезадаптация, углубляющиеся при прогрессировании заболевания

2 В тромбоцитах больных идиопатическим паркинсонизмом имеется существенное (относительно здоровых лиц) снижение концентрации серотонина

3 Дефицит тромбоцитарного серотонина прогрессирует с нарастанием тяжести заболевания, а также в направлении от преимущественно ригидных форм к преимущественно дрожательным формам

4 Снижение показателей тромбоцитарного серотонина у больных идиопатическим паркинсонизмом ассоциируется с прогрессированием немоторных (тревожно-депрессивных и когнитивных) и, в меньшей степени, моторных симптомов паркинсонизма

5 Фармакотерапия больных агонистом дофаминовых Ш/БЗ-рецепторов пронораном оказывает непосредственный клинический эффект в виде смягчения выраженности двигательных нарушений, аффективных и когнитивных симптомов заболевания Он сопровождается и обусловлен повышением концентрации серотонина в тромбоцитах периферической крови, что свидетельствует о саногенетически эффективной стимуляции пронораном дефицитарной серотонинергической системы больных

Практические рекомендации

1У больных идиопатическим паркинсонизмом рекомендуется исследовать концентрацию серотонина в тромбоцитах периферической крови Ее определение иммуноферментным анализом выполнимо в любой иммунологической лаборатории и экономически незатратно

2 Для больных идиопатическим паркинсонизмом характерен дефицит тромбоцитарного серотонина в пределах 166,83± 111,14 нг/мл Глубина его коррелирует со степенью как немоторных (психовегетативных, когнитивных), так и моторных (акинезией, тремором и мышечной ригидностью) нарушений Эта закономерность может быть использована в качестве объективного маркера констатации тяжести заболевания, его прогрессирования и динамики симптоматики под влиянием лечения

3 Применение в терапии идиопатического паркинсонизма агониста Ш/Ш-дофаминовых рецепторов пронорана в качестве монотерапии (на ранней стадии) или включение его в базисный терапевтический комплекс на поздних стадиях заболевания позволяет опосредованно активировать серотонинергическую медиацию и снизить выраженность основных клинических симптомов болезни, улучшить качество жизни больных, снизить дозу леводопосодержапщх препаратов

По материалам диссертации опубликованы:

1 Дондова А И Аффективные нарушения и тромбоцитарный серотонин при болезни Паркинсона/Пермский медицинский журнал - Том 25 - №1 -2008 - С 119122

2 Дондова А И Серотонин и моторно-аффективные симптомы паркинсонизма Возможность коррекции антидепрессантами -селективными ингибиторами обратного захвата серотонина/Н Д Демчук, А И Дондова// Сборник материалов IX Всероссийского съезда неврологов - Ярославль - 2006 - С 133

3 Дондова А И Тромбоцитарный и сывороточный серотонин у больных паркинсонизмом/ А И Дондова, Н Д Демчук, А В Баша// Сборник материалов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М - 2006 - С 383

4 Дондова А И Влияние терапии пронораном на уровень тромбоцитарного серотонина и эмоциональных проявлений у больных идиопатическим паркинсонизмом//!! Д Демчук, А И Дондова//Сборнюс материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М - 2008 - С

5 Дондова А И Взаимодействие серотонинергической и дофаминергической систем/ А И Дондова //Сборник научных трудов «Актуальные вопросы клинической медицины» -Пермь -2005 - С 163-169

6 Довдова А И Иммуноферментный анализ для определения количественного содержания тромбоцитарного серотонина у больных паркинсонизмом/ А И Довдова// Пермский медицинский журнал Актуальные вопросы медицины (приложение) - Том 23 -№1- 2006-С 99-101.

7 Довдова А И Динамика моторно-депрессивных и когнитивных расстройств при болезни Паркинсона под влиянием терапии агонистом дофаминовых рецепторов/ А И Довдова // Материалы юбилейной научной сессии ПГМА - Пермь - 2006 - С 252253

Подписано в печать 6 03 08 Тираж 100 экземпляров Заказ №324/25 Изготовлено в ООО ТЦ «Гармония» Лицензия ПД № 00994 от 15 03 200! г Адрес гЛермь, ул Кирова, 34, тел (342) 212-52-26 Е-таЛ hann@perm.raid ги