Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Оптимизация терапии пациентов с болезнью Паркинсона с помощью применения транскраниальной электрической стимуляции эндорфинных структур головного мозга и препарата ладастен

Су

с

На правах рукописи

005060718

Сарычева Татьяна Николаевна

Оптимизация терапии пациентов с болезнью Паркинсона с помощью применения транскраниальной электрической стимуляции эндорфинных структур головного мозга и препарата ладастен

14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 О МАЙ 2013

Саратов-2013

005060718

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учр высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Рыбак Вера Александровна

Официальные оппоненты:

Повереннова Ирина Евгеньевна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России; кафедра неврологии и нейрохирургии; заведующая кафедрой;

Новикова Лилия Бареевна, заслуженный врач РФ и РБ, доктор медицинских наук, профессор; ИПО Башкирский государственный медицинский университет; кафедра неврологии и нейрохирургии; заведующая кафедрой.

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства» России

Защита состоится 19А0/Зр на заседании

Диссертационного совета Д208.094.04 при ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ "ч. В.И. Разумовского» Минздрава России.

им.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. .В.И. Разумовского» Минздрава России.

Автореферат разослан « /А 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Музурова Л.В.

Общая характеристика работы Актуальность исследования. Болезнь Паркинсона (БП)- одно из самых частых

нейродегенеративных заболеваний головного мозга, неуклонно ведущее к инвалидиза-ции больных как за счет двигательных симптомов, так и широкого спектра немоторных проявлений (Голубев В.Л.,2000; Федорова Е.Ю., 2005; Левин О.С., 2013; Kasten М. 2000). В структуре паркинсонизма БП занимает первое место. На ее долю приходится в среднем 60-80 % всех случаев паркинсонизма (Катунина Е.А., 2009; Marras С., Tanner С., 2009). Распространенность в популяции, по данным разных авторов, составляет от 60 до 180 на 100 000 населения, заболеваемость- 20 на 100 000 населения. БП ассоциирована с возрастом. В возрастной группе 60-70 лет заболевание встречается в 1 % случаев (Илла-риошкин С.Н., 2008; Катунина Е.А., 2009; Левин 0.с.,2012). Увеличение продолжительности жизни, прогрессивное старение населения, улучшение диагностических возможностей позволяют предполагать, что эти цифры будут возрастать.

На сегодняшний день такие классические моторные нарушения, как ригидность, гипокинезия, тремор, постуральная нестабильность, достаточно хорошо изучены и получили четкие клинико-диагностические критерии. Более сложная ситуация в диагностике и интерпретации ряда немоторных нарушений (НН), встречающихся у пациентов с БП. НН, как показывают исследования последних двадцати лет, затрагивают практически все функциональные системы. Вопросы патогенеза, связи с дефицитом дофамина, остаются дискутабельными (Залялова З.А., 2009; Жукова И.А.,2009; Нодель М.Р., 2011; Kasten М.. 2000). Интерес исследователей и клиницистов к данной проблеме связан, в первую очередь, с тем, что ряд НН существенно ухудшает качество жизни пациентов.

Все известные на сегодняшний день НН можно разделить на психо-змоциональные расстройства, когнитивные нарушения, автономную дисфункцию, сенсорные нарушения (Левин О.С., 2012; Shulman L.M.,2002). Отсутствие четких диагностических критериев приводит к тому, что в рутинной клинической практике ряд НН остается не диагностируемым и соответственно не корригируемым. По данным литературы, такие НН, как утомляемость, аффективные нарушения, расстройство сна, относятся к числу лидеров по клинической значимости. Несмотря на это, вопросы лечения до сих пор дискутабельны (Kasten М., 2000; Friedman J.H., 2008; Ondo W.G., 2008).

Учитывая огромный вклад НН в ухудшение качества жизни пациентов, очевидна необходимость поиска эффективных медикаментозных и немедикаментозных методов лечения. Успехи фармакотерапии, в первую очередь, применение леводопы, улучшили моторные функции у пациентов БП и тем самым подчеркнули значимость НН. Другие

средства дофаминергической терапии, такие как агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы моноаминоксидазы типа В, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы, амантадины также используются для уменьшения двигательных расстройств (Преображенская И.С., 2002; Литвиненко И.В., 2006; Левин О.С., 2009). Вклад этих лекарственных средств в уменьшение немоторных нарушений весьма скромен, и в ряде случаев их применение даже способно усугубить имеющиеся немоторные симптомы. Следует отметить, что внедрение в практику хирургических методов лечения, в частности, глубинной стимуляции мозга, также может ассоциироваться с рядом НН (Левин О.С., Смоленцева И.Г., Иванов А.К., 2010).

Таким образом, несмотря на многообразие подходов к лечению различных проявлений болезни Паркинсона, вопрос оптимизации терапии немоторных нарушений остается открытым.

Изложенные данные определили цель и задачи проведенного исследования. Цель исследования: оптимизировать терапию некоторых немоторных нарушений у пациентов с БП, используя комплексный подход, включающий немедикаментозное воздействие, - транскраниальную электрическую стимуляцию эндорфинных структур головного мозга и дополнение терапии антиастеническим препаратом ладастен. Задачи:

1. Изучить спектр психовегетативных проявлений у лиц с БП, их взаимосвязь с длительностью и выраженностью болезни, а также оценить роль таких проявлений в ухудшении качества жизни пациентов.

2. Обосновать патогенетическую направленность и целесообразность применения ТЭС в коррекции немоторных нарушений у пациентов с БП.

3. Обосновать патогенетическую направленность и целесообразность применения препарата ладастен у данной категории пациентов.

4. Разработать и обосновать комплексный метод коррекции немоторных нарушений у больных с БП; провести комплексную оценку эффективности предложенного метода и разработать рекомендации по его применению в клинической практике. Научная новизна

1. Впервые проведен комплексный анализ выраженности НН, в частности, утомляемости, вегетативных расстройств, нарушений сна, когнитивного дефицита, тревоги и депрессии в зависимости от продолжительности, клинической формы и темна прогрессирования БП.

2. Впервые применен метод ТЭС для коррекции НН у пациентов с БП, обоснована методология его применения, доказан положительный клинический эффект на утомляемость, трево]-у, вегетативные расстройства, нарушения сна.

3. Для коррекции утомляемости и вегетативных нарушений применен антиастенический препарат ладастен, сочетающий психостимулирующее и анксиолигическое действие и оказывающий актопротекгорный эффект. Проведен анализ эффективности ладастена в отношении таких немоторных нарушений, как утомляемость, вегетативная дисфункция, психоэмоциональные расстройства, нарушения сна, когнитивный дефицит. На основе исследований доказана эффективность курсового лечения.

4. Разработан, обоснован и применен метод комплексной патогенетической терапии таких НН, как утомляемость, вегетативная дисфункция, расстройство сна, тревога и депрессия. Практическая значимость

В результате проведенного исследования показано, что такие НН, как утомляемость, вегетативные расстройства, тревога, депрессия, расстройства сна существенно ухудшают качество жизни пациентов с БП и являются клинически значимыми. Комплексный подход к терапии НН, с применением транскраниальной электрической стимуляции эндорфинных структур головного мозга и препарата ладастен, способствует уменьшению психовсгета-тивных проявлений, утомляемости, расстройств сна и в целом улучшает качество жизни пациентов с БП без необходимости усиления дофаминергической терапии.

Разработка и внедрение в практическое здравоохранение метода комплексного лечения, включающего сочетание ТЭС с ладастеном, дает возможность неврологам как поликлинического, так и стационарного звена, получать дополнительные возможности в коррекции НН у пациентов с БП. Высокий профиль безопасности, простота применяемого метода, обеспечивают комплаентность пациентов.

Полученные данные внедрены в работу неврологического отделения Областной клинической больницы № 1 г. Волгограда и могут быть использованы в других лечебных учреждениях, занимающихся терапией лиц с БП. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Немоторные нарушения, в частности, психовегетативный синдром и степень его выраженности существенно ухудшают качество жизни пациентов с БП. НН присутствуют у всех пациентов с БП независимо от стадии, клинической формы и продолжительности болезни. Наиболее частыми немоторными проявлениями БП являются вегетативная дисфункция, расстройство сна, тревога, утомляемость.

2. Применение ТЭС в оптимизации терапии НН у больных с БП является патогенетически обоснованным. Возможными механизмами положительного эффекта ТЭС являются психотропный, вегетотропный и антиастенический; патогенетически они связаны между собой. Включение в терапию сеансов ТЭС позволяет уменьшить утомляемость и тревогу, а также улучшить качество сна.

3. Дополнение терапии пациентов с БП препаратом ладастен является обоснованным в связи с его антиастеническим и дофаминергическим эффектами. Применение ладастена положительно влияет на проявление всех составляющих утомляемости, как физической, так и психической. Аналитическое действие, отличающее ладастен, позволяет уменьшить тревогу. На фоне терапии препаратом ладастен отмечается уменьшение вегетативных симптомов.

4. Разработанный комплексный способ коррекции НН, включающий сеансы ТЭС и ладастен, позволяет получить стойкие терапевтические результаты в отношении таких немоторных проявлений БП, как утомляемость, вегетативная дисфункция, тревога, депрессия, расстройство сна. Доказанный нами факт сохранения результатов и после окончания терапии позволяет рекомендовать курсовое лечение.

Апробация работы. Работа апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании проблемной комиссии кафедр терапии и эндокринологии ФУВ, профессиональных болезней с курсом общей врачебной практики ФУВ, фтизиоиульмоноло-гии, факультетской терапии, кардиологии с функциональной диагностикой ФУВ, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, пропедевтики внутренних болезней, госпитальной терапии, военно-полевой терапии с курсом клинической ревматологии ФУВ, дерматовенерологии, инфекционных болезней с эпидемиологией и тропической медициной, амбулаторной и скорой медицинской помощи, психиатрии, наркологии, психотерапии с курсом психиатрии и наркологии ФУВ, неврологии, нейрохирургии с курсом медицинской генетики Волгоградского государственного медицинского университета от 7 февраля 2013 года.

Материалы диссертации были доложены и обсуждены:

на научной сессии Волгоградского государственного медицинского университета «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области» (Волгоград, 2010); на II Национальном конгрессе но болезни Паркинсона и расстройствам движений с международным участием (Москва, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Личный вклад соискателя. Автор лично проводила клинико-неврологическое и нейролсихологическое исследования у 140 больных с болезнью Паркинсона; выполнила работу по анализу, количественной оценке, систематизации и статической обработке результатов.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения и пяти глав: обзор литературы, материалы и методы исследования, клинико-неврологический анализ, результаты лечения; обсуждение полученных результатов; выводы, практические рекомендации и библиографический список, содержащий 293 источника, из которых 11В на русском языке и 175 на иностранных языках. Иллюстрации представлены 14 рисунками и 21 таблицей. Общий объем работы составил 187 страниц компьютерного текста.

Содержание работы Общая характеристика больных и методы исследования

В клинические группы были включены 140 пациентов, страдающих БП, из них 78 - мужчины (55,7 %) и 62 - (44,3 %) женщин. Возраст исследуемых колебался от 45 до 80 лет. Средний возраст составил (62,5 ± 3,7) года. Продолжительность заболевания у пациентов была от 2 до 12 лет; в среднем (6,2 ±4,1) года. В группе исследуемых преобладали пациенты со второй степенью тяжести (табл. 1-3).

Препараты леводопы получали 97 (69,3 %) человек, из них - 52 (53,6 %) мужчины и 45 (46,4 %) женщины. Длительность терапией препаратами леводопы составила от 1 до 7 лет, в среднем - (4,01 ± 2,1), у мужчин - (5,1 ± 1,4), у женщин - (3,7 ± 2,8). Суточная доза колебалась от 375 до 1000 мг в сутки, в среднем - (435,8 ± 168,2) мг.

Препараты АДР получали 88 (62,9 %) пациентов, из них 37(42,0 %) мужчин, 51 (58,0 %) женщин. Перебедил принимали 53 (37,8 %) пациента, из них 38 (71,7 %) мужчин; 15 (28,3 %) женщин. Доза препарата составляла от 50 до 200 мг в сутки, в среднем -(115,7 ± 25,4) мг. Терапию прамипексолом проводили у 35 человек (25,0 %); из них 27 (77,1 %) женщин, 8 мужчин (22,9 %); доза препарата в сутки составляла от 375 до 2000 мг. в среднем - (678,4 ± 127,5) мг. Центральные холинолитики принимали 48 (34,3 %) человек, из них 18 (37,5 %) мужчин, 30 женщин (62,5 %). Биперидена гидрохлорид получали 4 (2,9 %) пациента, средняя доза 2 мг в сутки. Тригексифинил принимали 44 (31,4 %) пациента, из них 17 (38,6 %) мужчины, 27 (61,3 %) женщин. Средняя суточная доза составила (1,1 ± 0,54) мг. Разагилин получали 5 (3,6 %) человек, из них 4 женщины (80,0 %) и 1 мужчина (20,0 %). Суточная доза - 1 мг (табл. 4).

Монотерапию получали 47 (33,6 %) человек из них 21 - леводопу (44,7 %), 14 -АДР (29,8 %), 3 - разагилин (6,4 %); 9 пациентов (19,1 %) принимали центральные холи-нолитики. Комбинацию АДР + препараты леводопы получали 52 человека (37,1 %), комбинацию АДР + разагилин - 2 человека (1,4 %), леводопа + центральные холинолитики - 19 человек (13,6 %) , АДР + центральные холинолитики - 15 человек (10,7 %), АДР + леводопа + центральный холинолитик - 5 человек (3,6 %) (табл. 4).

Таблица 1

Пол/возраст 40-19 50-59 60-69 70 и старше

Мужчины 8 (5,7 %) 33 (23,6 %) 24(17,1 %) 13 (9,3 %)

Женщины 9 (6,4 %) 27(19,3%) 14(10,0%) 12(8,6%)

Всего 17(12,1 %) 60 (42,9 %) 38 (27,1 %) 25 (17,9%)

Таблица 2

Распределение пациентов в исследуемой группе по степени тяжести (шкала НоеЬп и УагЬ)

Пол/степень тяжести 1 3

Мужчины 21 (15,0%) 40 (28,6 %) 17(12,1 %)

Женщины 12(8,6%) 47 (33,6 %) 3 (2,1 %)

Всего 33 (23,6 %) 87(62,1 %) 20(14,3%)

Таблица 3

Количество больных БП с различной длительностью заболевания

Пол/возраст Менее 5 лет 5-9 лет 10 лет и более

Мужчины 17(12.1 %) 37 (26,4 %) 24(17,1 %)

Женщины 15 (10,7%) 31 (22,1 %) 16(11,4%)

Всего 32 (22,6 %) 68 (48,6 %) 40 (28,6 %)

Таблица 4

Фармакотерапия пациентов с БП

Монотерапия Количество пациентов Комбинированная терапия Количество пациентов

Леводопа 21 (15,0%) АДР, леводопа 52 (37,1 %)

АДР 14(10,0%) АДР, разагилин 2(1.4%)

Разагилин 3 (2,1 %) Леводопа, холинолитики 19(13,6%)

Центральные холинолитики 9 (6,4 %) АДР, холинолитики 15(10,7%)

Леводопа, АДР, холинолитик 5 (3,6 %)

В работе использовали общепринятые оценочные шкалы и опросники:

1. Критерии клинической диагностики БП Банка головного мозга общества БП, Великобритания (Gibb, Lees, 1988).

2. Критерии стадии болезни. Классификация Hoehn и Yarh (1967).

3. Унифицированная шкала БП (Unified Parkinson's Disease Rating Scale -UPDRS), I—III разделы.

4. Шкала оценки астении MFI-20 (Chalder Т., 1993). Шкала оценивает различные типы астении: общая астения, физическая астения, пониженная активность, снижение мотивации, психическая астения.

5. Шкала выраженности утомляемости (Fatigue Severity Scale).

6. Визуальная аналоговая шкала астении.

7. Опросник вегетативных изменений (A.M. Вейн).

8. Шкала реактивной и личностной тревожности Спилбергера-Ханина (Spielberger C.D., 1970, Ханин Ю.Л.,1976).

9. Шкала Бека для диагностики депрессии (Beck Depression Inventory, 1961).

10. Шкала нарушений сна PDSS (Parkinson's Disease Sleep Scale; K.R. Chaudhuri, et al., 2002).

11. Краткий опросник когнитивных нарушений MMSE (Mini Mental State Examination, Folstein и соавт., 1975), позволяющий оценить ориентацию; запоминание; внимание и счет; воспроизведение; речь; конструктивный праксис.

12. Зрительно-пространственную функцию оценивали с помощью Теста рисования часов (Manos, 2002).

13. Шкала PDQ-39 (Parkinson's Disease Questionnaire-39; Petro V., et.al., 1977) для оценки качества жизни у пациентов с БП.

Способ комплексного лечения больных, примененный в исследовании

Пациентам, входившим в группу комплексного лечения, терапия дополнялась сеансами ТЭС и медикаментозным компонентом - препаратом ладастен, действующее вещество: адамантилфениламин (рационализаторское предложение №13 от 22.02.11).

Сеансы ТЭС проводились ежедневно. Продолжительность сеанса - 30 минут. Курс лечения составлял 10 процедур.

Методика: пациенту, лежащему на спине, на кожные покровы головы накладывали фронтальные и бимастоидальные электроды. Под каждый электрод помещали прокладки, изготовленные из 10-12 слоев белой фланели, смоченные теплой водой. Затем электроды присоединялись к аппарату. Режим воздействия обеспечивали суммарным током за счет постоянной и переменной составляющих. Соотношение постоянного тока к переменному- 2 : 1. Частота стимулирующих импульсов переменного тока была стабильной и составляла 77 Гц при длительности импульса 3-4 мс. Режим лечения подбирали индивидуально. Первый сеанс начинали с минимальной величины стимулирующего тока 1,0-1,5 мА с последующим увеличением до 3,0 мА, ориентируясь на индивидуальную переносимость пациентами и выраженность клинического эффекта.

Ладастен применяли в дозе 100 мг, разделенные на 2 приема (согласно инструкции по применению ЛСР-010257/08-191208). Учитывая психостимулирующий эффект, рекомендовали дневную дозу препарата принимать в 16 часов. Продолжительность лечения составляла 3 недели.

Все пациенты были подробно информированы о механизмах действия предложенного лечения, возможности лекарственного взаимодействия, побочных эффектах.

Включенные в исследование пациенты путем стратификационной рандомизации были разделены на группы по 35 человек: 1. Основная группа получала только традиционную терапию; 2-я группа - получала дополнительно сеансы ТЭС; 3-я группа получала терапию препаратом ладастен; 4-я группа получала комплексное лечение: сеансы ТЭС и ладастен. Оценку эффектов проводили до лечения; на 10-й день (завершение сеансов ТЭС); на 21-й день (завершение терапии препаратом ладастен) и через два месяца для оценки сохранения достигнутых результатов.

Статистический анализ проводили с помощью прог раммы «^а^Пса 6». Для оценки динамики исследуемых количественных показателей, по данным нескольких визитов, использовали дисперсионный анализ. Для оценки достоверности различий по количественному признаку применяли критерий Манна-Уигни и Вилкоксона. Для всех применяемых критериев уровень значимости устанавливали на р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

У всех исследованных пациентов были выявлены НН. Утомляемость встречается, но данным литерагуры, у 15-56 % пациентов и в два раза превышает частоту в общей популяции соответствующего возраста. В нашем исследовании, в соответствии

с критериями отбора, утомляемость присутствовала у 100 % обследованных. Проведенный анализ показал, что утомляемость не зависит от темпа прогрессирования, степени тяжести и клинической формы болезни (р > 0,05).

Вегетативные расстройства являются частыми проявлениями БП, и, по данным разных авторов, встречаются у 30-80 % больных. В нашем исследовании вегетативная дисфункция той или иной степени выраженности встречалась у 85 % обследованных пациентов, из них 60 % имели более 3 вегетативных симптомов. Наиболее часто встречались: ортостатическая гииотензия - 57 %; нарушение потоотделения - 35 %; расстройство могорно-эвакуаторной функции кишечника - 27 %; респираторная дисфункция - 17 %; нарушения мочеиспускания (никтурия, императивные позывы) -10 %. Проведенный статистический анализ позволяет говорить о том, что вегетативные симптомы чаще встречаются при смешанной форме болезни (р = 0,027); также достоверно отмечается нарастание вегетативных симптомов по мере развития заболевания: у лиц с продолжительностью заболевания до 5 лет суммарный балл по шкале вегетативных нарушений составил (23,17 ± 14,12); у пациентов с анамнезом более 10 лет - (31,1 ± 13,1), р = 0,02. Темп прогрессирования не ассоциировался с увеличением тяжести вегетативных расстройств (р = 0,51; р = 0,42).

Нарушения сна и дневная сонливость, по данным литературы встречаются у 4098 % пациентов с БП. В нашем исследовании нарушения сна отмечены у 75 %. Они чаще всего было представлены инсомнией (47 %), что проявлялось нарушением засыпания, ночными пробуждениями и фрагментарностью сна. Более половины пациентов (52 %) отметили ранние пробуждения. Неприятные ощущения в ногах - 13 %; расстройства сна. связанные с никгурией, - 11 %; дневную сонливость -11%. Общее качество сна, по оценке пациентами, ухудшается по мере увеличения продолжительности заболевания (6-9 лет, р = 0,05; 10 лет и более,/? = 0,04). По нашим данным, качество сна ниже при умеренном и быстром темпах прогрессирования (р = 0,04; р = 0,03). Пациенты с акинетико-ригидной и смешанной формами оценивали общее качество сна достоверно ниже (р = 0,04; р = 0,03).

По данным нопуляционных исследований, когнитивные нарушения встречаются у лиц с БП в 80 % случаев, достигая степени деменции у 20-40 %. В нашем исследовании когнитивные нарушения присутствовали у 47 % обследуемых. В 2 % случаев степень нарушений достигала легкой деменции; в остальных случаях диагностированы умеренные когнитивные нарушения.

Выявлено достоверное снижение когнитивных функций по мере развития заболевания. У лиц с продолжительностью заболевания до 5 лет балл по шкале ММБЕ составил (25,0 ± 1,4); у пациентов с анамнезом более 10 лег - (20,1 ± 2,9) (р = 0,02). В нашем исследовании не установлено зависимости когнитивного дефицита от формы заболевания (р > 0,05). Умеренный и быстрый темпы прогресеирования ассоциировались с более выраженными когнитивными расстройствами (р = 0,03; р = 0,04).

Эмоциональные расстройства, в частности, тревога и депрессия, являются одним из самых частых симптомов при БП, по данным литературы, и встречаются у 40-50 % пациентов. В нашем исследовании симптомы депрессии легкой и умеренной степеней выявлены у 47 % больных.

У обследуемых нами пациентов тревога присутствовала в 70 %. Доминировала личностная тревога. Отмечается увеличение выраженности депрессии по мере продолжительности заболевания. У лиц с продолжительностью заболевания до 5 лет балл по шкале Бека составил (14,2 ± 2,6); у пациентов с длительностью болезни более 10 лет - (17,2 ± 3,1), р = 0,02. Для тревоги характерно доминирование реактивной тревожности у лиц с продолжительностью болезни до 5 лет (р = 0,03). Не выявлено зависимости депрессии от темпа прогресеирования (р = 0,83; р = 0,57), в то время как у лиц с быстрым и умеренным темпами прогресеирования отмечается преобладание реактивной гревоги над личностной (р = 0,42; р = 0,03). Выраженность депрессии не зависит от формы заболевания, так же как и тревоги (р > 0,05). Анализ эффектов ТЭС на немоторные нарушения у пациентов с БП

Полученные результаты позволяют говорить о том, что включение в терапию сеансов ТЭС позволяег улучшить показатели по шкале 20: «общая астения» [(17,8 ± 1,3); (10,0 ± 1,7); р = 0,04], «снижение мотивации» [(14,3 ± 2,8); (11,7 ± 2,0); р = 0,04], «физическая астения» [(16,4 ± 1,7); (12,7 ± 2,4); р = 0,04] на 10-й день и регрессом достигнутых эффектов через 2 месяца как в сравнении с исходными данными, так и в сравнении с основной группой (р > 0,05). Отмечается достоверное уменьшение утомляемости но шкале РБЗ на 10-й день [(47,6 ±1,21); (39,8 ± 1,2); р = 0,03] с уменьшением достигнутого эффекта при оценке через два месяца (р > 0,05). Оценка утомляемости по ВАШ также продемонстрировала статистически значимое уменьшение на 10-й день [(5,7 ± 3,3); (4,0 ± 2,3); р = 0,03]. Оценка через два месяца показала, что выраженность утомляемости достоверно не отличались от исходных данных (р > 0,05) (рис. 1).

О 10 дней

И общая астения И снижение мотивации

21 день 2 месяца ■ психическая астения

Рис. 1. Динамика утомляемости на фоне сеансов ТЭС Примечание: *р < 0,05.

Мы зафиксировали снижение тревоги как реакгивной, так и личностной, на 10-й день (р = 0,01; р = 0,02), с сохранением эффекта в отношении реактивной тревоги на 21-й день [(49,3 ± 1,3); (31,2 ± 1,1); р = 0,04] (рис. 2). Влияния на депрессию не выявлено (р > 0,05).

I реактивная тревога

0

10

21

2 мес

Иличностная тревога

Рис. 2. Влияние ТЭС на эмоциональные расстройства Примечание: *р < 0,05.

Достигнуто улучшение в отношении таких показателей сна, как «общее качество», «инициация и поддержание сна», «неприятные сновидения», «усталость после пробуждения» на 10-й день терапии (р < 0,05), с сохранением эффекга после завершения терапии в отношении «общего качества сна» и «трудность засыпания» {р < 0,05) (рис. 3).

6----

4--

2 4—

о

I

1 общее качество сна

10 дней 21 день 2 месяца

Рис. 3. Влияние ТЭС на качество сна Примечание: *р < 0,05.

Уменьшение вегетативных симптомов отмечено на 10-й лень [(54,4 ± 1,3); (43,0 ±1,1);/; = 0,03] с сохранением эффекта через 3 недели {(36,6 ± 3,2); р = 0,04] как в сравнении с исходными данными, так и с основной группой. Через два месяца достоверных различий с исходными данными нет (р > 0,05).

В группе отмечено улучшение качества жизни на 10 и 21 день по общему баллу (]> = 0,027; р = 0,031) и разделам: «эмоциональное благополучие» (р = 0,01; р = 0,02), «общий дискомфорт» = 0,04; р = 0,04), «повседневная активность» (р = 0,03; р = 0,03) (рис. 4).

80 —_____

70 I-«11111111111_____

60 ■(—

50 -I -

..............-ШиншвшвШ.... 1111! .........................111111

0

10 дней

21 день

2 мес

Рис. 4. Показатели качества жизни на фоне терапии ТЭС (общий балл) Примечание: *р < 0,05.

Положительного влияния на когнитивные функции, двигательные симптомы не отмечено (¡> > 0,05).

Результаты, достигнутые в группе пациентов, получающих ладастен

Выявлен положительный эффект в отношении как общей утомляемости, так и всех ее подтипов, максимально выраженный на 21-й день терапии (/; < 0,05), с сохранением результата в отношении показателей «общая астения» и «физическая астения» при анализе через 2 месяца (р = 0,02) как в сравнении с исходными данными, так и с основной группой {р = 0,04) (рис. 5).

0 10 дней

И общая

□ пониженная активность

21 день 2 мес

Н физическая Е2 снижение мотивации

Рис. 5. Влияние терапии ладастеном на утомляемость Примечание: *р < 0,05.

При применении ладастена мы наблюдали достоверное уменьшение как реактивной тревоги [(47,7 ± 1,6); (41,7 ± 1,4), р = 0,04] так и депрессии [(19,24 ± 3,56); (17,5 ± 2,6), р = 0,04] на 21 -й день с рирессом до исходных данных через 2 месяца (р > 0,05).

В целом существенного влияния на расстройства сна не отмечено, за исключением показателя «усталость после пробуждения» по оценке на 21-й день [(6,2 ± 2,7); (4,3 ± 1,5), р = 0,05]. Через два месяца различий в сравнении с исходными данными нет (р > 0,05).

Уменьшение вегетативных симптомов достигнуто на 21-й день терапии [(43,1 ± 1,05); (31,8 ± 6,2), р = 0,04] как в сравнении с исходными данными, так и с основной группой (р = 0,03). Через два месяца статистически достоверных различий нет (р > 0,05) (рис. 6).

60 40 20 О

* *

111 ¡Пин |ШШГ ■И! 11

■ ..........................

0 10 дней 21 день 2 мес

1 общий балл по опроснику вегетативных изменений

Рис.6. Влияние терапии препаратом ладастен на вегетативные симптомы Примечание:*р < 0,05.

В данной группе улучшилось качество жизни как в отношении общей оценки [(82,0 ± 19,2); (64,3 ± 16,3),р = 0,03], так и ее составляющих: «повседневная активность» [(17,07 ± 3,31); (16,08 ± 2,27), р = 0,05]; «общий дискомфорт» [(10,1 ± 0,1); (8,22 ± 0.2), р = 0,04], «мобильность» [(32,9 ± 2,4); (31,2 ± 0,7); р = 0,02] на 21-й день. С сохранением эффекта в отношении общей оценки и повседневной активности через 2 месяца (р < 0,05) (рис. 7).

80 70 60 50

10 дней

21 день

2 мес

Рис.7. Показатели качества жизни на фоне терапии препаратом ладастен Примечание:*/? < 0,05.

Положительного влияния на когнитивные нарушения, двигательные симптомы не отмечено (р > 0,05).

Результаты комплексного лечения

Достигнут положительный эффект в отношении общей астении и всех ее подтипов с сохранением эффекта через два месяца в отношении «общая астения» (р = 0,04), «пониженная активность» (р = 0,04), «снижение мотивации» (р = 0,04), «физическая астения» (р = 0,03), как в сравнении с исходными данными, так и с основной группой (рис. 8).

0 10 дней

И общая

О пониженная активность

21 день 2 мес

Я физическая

И снижение мотивацмм

Рис. 8. Влияние комплексной терапии на утомляемость Примечание:*» < 0,05.

Установлен положительный эффект в отношении показателей: «общее качество сна» [(3,2 ± 1,2); (5,2 ± 2,3), р = 0,03], «трудность инициации» [(3,0 ± 4,5); (6,3 ±2,1), р = 0,03) «трудность поддержания сна» [(4,9 ± 3,5); (5,1 ± 1,9), р = 0,05]; постсомниче-ских расстройств- «усталость после пробуждения» [(2,2 ± 1,3); (6,8 ± 2,9), р = 0,04]; «дневная сонливость» [(3,6 ± 2,1); (6,2 ± 1,2), р = 0,03], максимально выраженный на 10-и день с сохранением эффекта в отношении дневной сонливости, общего качества сна, трудностей инициации и поддержания сна и усталости после пробуждения через 2 месяца (р < 0,05) (рис. 9).

6 5 А 3 2 1 О

1

о 10 дней 21 день 2 месяца

Рис. 9. Влияние комплексной терапии на качество сна Примечание:*/? < 0,05.

В процессе терапии мы достигли уменьшения вегетативных симптомов на 10-й день [(21,3 ± 11,4); (19,2 ± 8,2); р = 0,04], с максимальным эффектом через 3 недели (р = 0,02) и сохранением результатов через 2 месяца (р = 0,03) как по сравнению с исходными данными, так и с основной группой (рис. 10).

25 20 15 10 5 0

1 1_

........... 1111(111

0 10 дней 21 день 2 мес

И общий балл по опроснику вегетативных изменений

Рис. 10. Влияние комплексной терапии на вегетативные симптомы Примечание: *р < 0,05.

Эмоциональный статус в процессе лечения характеризовался уменьшением как-реактивной тревоги [(39,3 ± 1,3); (35,1 ± 2,2); р = 0,05], так и депрессии [(19,5 ± 2,2); (15,0 ± 2,4); р = 0,04], с сохранением достигнутого эффекта через 2 месяца (р < 0,05) (рис. 11,12). 60

■ май

о

10 дней

21 день

2 месяца

• реактивная тревога II личностная тревога

Рис. 11. Влияние комплексного лечения на тревогу Примечание:*/) < 0,05.

_ Шдепрессия

10 дней 21 день 2 мес

Рис. 12. Влияние комплексного лечения на депрессию. Примечание:*/? < 0,05.

Уменьшение немоторных симптомов в целом повлияло на оценку качества жизни. Улучшение результатов мы получили на 21-й день в отношении таких показателей. как «мобильность» (р = 0,05), «повседневная активность» (р = 0,03), «общий дискомфорт» (р = 0,03) и в целом общая оценка качества жизни (р = 0,03) с сохранением достигнутых эффектов через 2 месяца (р < 0,05). 80 -| 70 -

60 50

1

0

10 дней

21 день

2 мес

Рис. 13. Влияние комплексного лечения на качество жизни (общий балл) Примечание:*р < 0,05.

Влияния на когнитивные нарушения, двигательную активность мы не получили (р > 0,05).

Таким образом, включение в терапию сеансов ТЭС позволило достичь улучшения в отношении таких немоторных нарушений, как утомляемость, расстройство сна, тревога, вегетативные нарушения. Однако достигнутые эффекты не сохранялись при исследовании через два месяца, хотя в целом отмечается улучшение качества жизни.

Более значимый результат отмечен в группе пациентов, получающих ладастен, в отношении как общей астении, так и, отдельных ее подтипов. Проведенный анализ показал, что трехнедельный курс лечения в дозе 100 мг в сутки позволяет достичь стойкого эффекта, и, что важно, нет феномена истощения, характерного для других психостимуляторов. Дофаминергический эффект ладастена позволил улучшить повседневную активность пациентов, но существенного влияния на двигательные симптомы не оказал. Возможно, применение более высоких доз, превышающих рекомендованные для лечения утомляемости, позволило бы уменьшить двигательный дефицит и достичь актопротекторного -эффекта. Клинически значимое улучшение мы получили в отношении вегетативных симптомов, тревоги. Существенного влияния на когнитивные функции не найдено, и гю-видимому, объясняется тем, что имеющийся когнитивный дефицит у обследуемых пациентов не достигал степени деменции, а возможное улучшение когнитивных функций могло быть выявлено с помощью более «тонких» методов исследования. В данной группе также не отмечено влияния на качество сна, за исключением усталости после пробуждения. Характерное для ладастена анксиолитическое действие позволило уменьшить степень

реактивной тревоги без существенного влияния на пресомнические расстройства, например, трудность инициации сна, часто ассоциированное с тревогой. По-видимому, высокий уровень личностной тревоги как устойчивой психофизиологической характеристики индивидуума оказывает более существенное влияние на расстройства сна. Следует отметить, что хорошая переносимость, эффективность с первого дня приема обусловили приверженность пациентов лечению. Все пациенты, включенные в исследование, закончили курс терапии. Качество жизни по оценке пациентами улучшилось, и эффект сохранялся после окончания лечения.

Более стойкие и выраженные результаты достигнуты в группе, получающей комплексное лечение. Ряд клинически сходных эффектов ТЭС и ладастена, в частности, влияние на вегетативный статус, эмоциональные расстройства, расстройства сна, позволили получить более значимые результаты. Пациенты, получающие комплексное лечение, достоверно меньше испытывали утомляемость; эффект сохранялся и после окончания лечения. Более значительные результаты достигнуты в отношении эмоционального статуса: отмечается снижение не только тревоги, но и депрессии. Статистически подтвержденный эффект получен в отношении расстройств сна как пресомнических (улучшение инициации сна), так и интрасомнических, связанных с дискомфортом в ногах, крампи. Только в данной группе пациентов получено влияние на дневную сонливость. Более значимый результат достигнут в отношении улучшения качества жизни.

Результаты комплексного лечения лиц с БП позволяют говорить о его эффективности в отношении основных немоторных нарушений. Важно, что при этом не требовалось увеличения дозы антипаркинсантов.

Выводы

1. Немоторные нарушения, такие как утомляемость, вегетативная дисфункция, расстройство сна, тревога и депрессия, присущи в той или иной степени всем пациентам с БП, независимо от продолжительности болезни и двигательных нарушений. Наиболее часто выявляются вегетативная дисфункция (85 %), расстройство сна (75 %), тревога (70 %), утомляемость (в соответствии с критериями отбора присутствовала в 100 %). Выраженность большинства НН нарастает по мере прогрессирования заболевания. Утомляемость является самостоятельным сенсомоторным феноменом в рамках болезни Паркинсона и не зависит от тяжести, продолжительности и клинической формы заболевания.

2. Уменьшение выраженности НН у пациентов с БП улучшает качество жизни, несмотря на сохранение основных двигательных нарушений: ригидности, тремора, гипокинезии.

3. Включение в терапию сеансов ТЭС для коррекции НН патогенетически обосновано и позволяет достичь уменьшения вегетативных симптомов после проведения 10 процедур (р = 0,03) и сохраняегся по результатам оценки через 3 недели (р = 0,04). Также снижается уровень тревоги (р = 0,01), причем достигнутый результат сохраняегся и через 3 недели (р = 0,04). Начиная с первых дней терапии, улучшается общее качество сна (максимальный результат достигается после проведения 10 процедур (р < 0,05). Сеансы ТЭС уменьшают как пресомничсские, так и инграсомнические расстройства (р < 0,05). Влияние на общую утомляемость, снижение мотивации и физическую астению носит временный характер, не выходящий за рамки периода применения ТЭС.

4. Включение в терапию антиастенического препарата ладастен патогенетически обосновано в связи с его дофаминергическим действием и позволяет уменьшить утомляемость, равно как и улучшить психовегетативный статус. После проведения трехнедельного курса лечения ладастеном наблюдается уменьшение как общей астении, так и всех ее подтипов (р < 0,05). Анализ стойкости результатов показал достоверное сохранение эффекта и после окончания курса терапии (р < 0,05). Лечение ладастеном сопровождается уменьшением вегетативных симптомов (р = 0,04), тревога (р = 0,04) и депрессии (р = 0,04), однако улучшение носит временный характер.

5. Разработанный комплексный подход к терапии НН, основанный на аддитивности некоторых клинических эффектов ТЭС и ладастена, показал достоверно более высокую эффективность в отношении изучаемых немоторных симптомов. Достигнуто уменьшение психической и физической утомляемости (р < 0,05). Улучшение носит стойкий характер и сохраняется после окончания лечения (р < 0,05). Улучшается общее качество сна, которое сохраняется и после окончания курса лечения (р < 0,05), уменьшаются пресомнические, интрасомнические и постсомнические расстройства (р < 0,05). В процессе лечения и после окончания терапии снижается уровень тревоги и депрессии (р = 0,05). Кроме того, через три недели от начала терапии отмечается уменьшение вегетативных симптомов (р = 0,04), которое сохраняется и после окончания лечения.

Практические рекомендации

1. Немоторные нарушения при болезни Паркинсона на сегодняшний день рекомендуется рассматривать как обязательный объект внимания со стороны практикующих врачей. Коррекция НН позволяет улучшить качество жизни пациентов и в ряде случаев не требует увеличения доз дофаминергических препаратов.

2. Предложенный метод комплексного лечения, включающий 10 сеансов транскраниальной электрической стимуляции эндорфинных структур головного мозга и препарата ладастен в дозе 50 мг 2 раза в день в течение 3 недель, доказал свою эффективность в отношении таких НН, как утомляемость, расстройство сна. вегетативная дисфункция, тревога. Хорошая переносимость, сохранение эффекта и после проведенного лечения позволяют рекомендовать его курсовое применение в широкой клинической практике.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Рыбак В.А., Курушина О.В., Сарычева Т.Н. Современнные тенденции диагностики и терапии БП: анализ амбулаторной практики лечения И Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области: Сб. науч. трудов. - 2010. - С. 188-190.

2. Сарычева Т.Н., Рыбак В.А., Курушина О.В. Применение ладастена для коррекции немоторных проявлений болезни Паркинсона // Журнал неврологии и психиатрии. - 2011. - № 1. - С. 85-87.

3. Сарычева Т.Н. Применение транскраниальной электрической стимуляции головного мозга для коррекции немоторных проявлений болезни Паркинсона // Вестник ВолгГМУ. - № 3 (39). - 2011. - С. 36-38.

4. Сарычева Т.Н., Барулин А.Е. Комплексный подход к терапии немоторных нарушений при болезни Паркинсона // Молодые ученые в медицине: Материалы. XVI Всероссийской научно-практической конференции. - Казань, 2011. - С.72.

5. Применение транскраниальной электрической стимуляции головного мозга для коррекции немоторных проявлений болезни Паркинсона / Т.Н. Сарычева, В. А. Рыбак, О.В. Курушина А.Е. Барулин // Руководство для врачей: Материалы 2-го Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений. - М., 2011. - С. 372.

6. Сарычева Т.Н., Рыбак В.А. Коррекция утомляемости у пациентов с болезнью Паркинсона. Опыт применения препарата ладастен // Врач-аспирант. -2013.-С. 65-70.

7. Рыбак В.А., Сарычева Т.Н., Гордеева И.Е. Коррекция нарушений сна у лиц с болезнью Паркинсона // Нейродегенерация: Мат. Третьей региональной научно-практической конференции. - Волгоград, 2013. - С. 10-11.

8. Рыбак В.А., Сарычева Т.Н., Гордеева И.Е. Коррекция утомляемости, как одно из направлений улучшения качества жизни пациентов с болезнью Паркинсона п

Нейродегенерация: Мат. Третьей региональной научно-практической конференции. Волгоград, 2013. - С. 7-9.

Список принятых сокращений

АДР - агонисты дофаминовых рецепторов

БП - Болезнь Паркинсона

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

КОМТ - котехол-О-метилтрансфераза

МАО - моноаминоксидаза

НН - немоторные нарушения

ТЭС - транскраниальная электрическая стимуляция эндорфинных структур головного мозга FSS - Fatigue Severity Scale MMSE - Mini Mental Sate Examination PDSS - Parkinson's Disease Sleep Scale PDQ-39 - Parkinson's Desiase Questionnaire-39

САРЫЧЕВА Татьяна Николаевна

Оптимизация терапии пациентов с болезнью Паркинсона с помощью применения транскраниальной электрической стимуляции эндорфинных структур головного мозга и препарата ладастен

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 16.05.2013. Заказ№ '

Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз.

Издательство Волгоградского государственного медицинского университета 400006, Волгоград, ул. Дзержинского, 45.