Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Серотонинергические механизмы формирования моторно-депрессивных симптомов паркинсонизма, охарактеризованного по паркин гену, и возможность их коррекции антидепрессантами из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина

На правах рукописи

ДЕМЧУК НАТАЛЬЯ ДМИТРИЕВНА

СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ МОТОРНО-ДЕПРЕССИВНЫХ СИМПТОМОВ ПАРКИНСОНИЗМА, ОХАРАКТЕРИЗОВАННОГО ПО ПАРКИН ГЕНУ, И ВОЗМОЖНОСТЬ ИХ КОРРЕКЦИИ АНТИДЕПРЕССАНТАМИ ИЗ ГРУППЫ СЕЛЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

ПЕРМЬ-2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении профессионального образования «Пермская государственная медицинская Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Высшего академия

Научный руководитель:

заслуженный деятель науки России, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кандидат медицинских наук

Шутов Александр Алексеевич

Кравцов Юрий Иванович Демакова Екатерина Витальевна

Ведущая организация:

Московская Государственная медицинская академия им. И.М.Сеченова

Защита состоится "_" "_" 2005года в_часов на заседании

диссертационного совета Д.208.067.01 при Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 614990, г.Пермь, ул.Куйбышева, 39.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава» по адресу. 614000, г.Пермь, ул.Коммунистическая,2б

Автореферат разослан мая 2005г.

Ученый секретарь

диссертационого совета

доктор медицинских наук, профессор

Леонова Людмила Евгеньевна

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Паркинсонизм является прогрессирующим заболеванием нервной системы, обусловленным поражением экстрапирамидных структур головного мозга и нарушением медиаторного, преимущественно дофаминового, обмена. Он встречается с частотой 150:100 000 жителей, его распространенность может достигать 1% населения. Заболевание считается возраст - зависимым - средний возраст его дебюта составляет 40-60 лет. Среди пожилых паркинсонизм распространен особенно широко - от 1,5-2 до 5 % популяции. В связи с увеличением в общей популяции удельного веса старших возрастных групп в дальнейшем можно ожидать повышения заболеваемости.

В основе развития паркинсонизма лежат несколько взаимодействующих факторов, которые могут быть разделены на три основные категории: факторы возрастные, генетические и внешней среды. Уже обнаружен ряд генов, являющихся ассоциированными с наследственными формами болезни. Ведется активный поиск генетических маркеров спорадического паркинсонизма. В популяции Российской Федерации он предпринят лишь в отдельных регионах - Москва, Башкортостан. В популяции Пермской области такого исследования до настоящего времени не проводилось.

Безусловно, нарушения в дофаминергической системе являются лидирующими в патогенезе паркинсонизма, но это заболевание есть результат рассогласования многих медиаторных систем: норадреналиновой, ГАМК-ергической, холинергической и серотониновой. Состояние серотонинового обмена при паркинсонизме стало предметом изучения еще в 60е годы прошлого века. Были получены данные о том, что изменения серотонинергической системы играют важную роль в патогенезе данного заболевания. Но связь этих изменений с развитием классических симптомов паркинсонизма так и не была отчетливо установлена.

В литературе имеются четкие сведения о значении серотонинергической системы в формировании депрессии, которая является неотъемлемым компонентом клинической картины паркинсонизма. Предпринимались также попытки сопоставительного анализа двигательных

расстройств при данной патологии и состояния серотониновых структур. Однако полученные сведения носили противоречивый характер и жестких связей между двигательными, эмоциональными расстройствами у больных паркинсонизмом и нарушениями серотонинового обмена установлено не было.

Со времени открытия возможностей заместительной терапии паркинсонизма препаратами, содержащими левовращающую фракцию дофамина, были разработаны ее ступенчатые, многокомпонентные схемы, применение которых приводило порой к драматическому эффекту: столь существенно наступал регресс основных проявлений паркинсонизма - брадикинезии, мышечной ригидности и тремора. Коррекция депрессивных расстройств также имеет важное значение в лечении данного заболевания. Изучалось влияние антидепрессантов, в частности, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, не только на тревогу и депрессию, но и на моторные симптомы паркинсонизма. Полноценных контролируемых исследований на достаточном числе наблюдений не было проведено, а сведения о результатах применения этой группы препаратов оказались противоречивыми. Данных о сопоставлении клинических эффектов этих антидепрессантов с изменениями функционального состояния серотонинергической системы у больных паркинсонизмом в литературе вообще нет.

Цель работы. Изучить количественное содержания серотонина в крови больных паркинсонизмом и проведение клинико-лабораторных сопоставлений изменения его содержания с двигательными феноменами заболевания и уровнем депрессии на примере пермской популяции, охарактеризованной по Паркин гену, до и после лечения антидепрессантами из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Задачи работы:

1. Исследовать полиморфизм нуклеотидов V/L380, S/N167, R\W366 гена Паркин у больных паркинсонизмом и здоровых лиц - жителей Пермского региона.

2. Изучить количественное содержание (концентрацию) серотонина сыворотки крови у больных паркинсонизмом в зависимости от этиологии, клинической формы и

продолжительности заболевания.

3. Провести сопоставительный анализ количественного содержания серотонина сыворотки крови и тяжести двигательного дефекта у больных паркинсонизмом.

4. Определить уровень депрессии у больных паркинсонизмом и провести корреляционный анализ ее показателей с двигательными нарушениями и количественным содержанием серотонина сыворотки крови.

5. Предпринять лечение больных паркинсонизмом, включив в базисный терапевтический комплекс селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и по результатам последующего тестирования моторных функций, уровня депрессии и определения количества серотонина сыворотки крови оценить его непосредственную эффективность. Научная новизна исследования. Впервые проведен анализ отдельных локусов гена

Паркин у больных идиопатическим спорадическим паркинсонизмом и здоровых лиц в популяции Пермской области.

Осуществлено комплексное обследование больных паркинсонизмом с использованием методов регистрации моторного дефицита, уровня депрессии и количественного содержания серотонина сыворотки крови и установлены взаимосвязи ригидных форм заболевания, его тяжести с повышением степени депрессии и снижением концентрации серотонина.

После патогенетически обоснованной терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, с применением слепого рандомизированного плацебоконтролируемого исследования, у больных паркинсонизмом выявлен регресс не только депрессивных симптомов, но и двигательного дефекта на фоне динамического снижения сывороточного серотонина, что подтверждает его роль в патогенезе заболевания.

Практическая значимость работы. Проведение тестов, оценивающих количественно двигательный дефицит, степень депрессии и исследование серотонина сыворотки объективизирует клинику паркинсонизма и углубляет представления о его патогенезе. Комплексный подход в диагностике заболевания необходим для оценки эффективности любого

вида терапии, в том числе антидепрессантами ингибиторами обратного захвата серотонина. Показана целесообразность и патогенетическая обоснованность применения СИОЗС при паркинсонизме даже при субклинической депрессии для купирования эмоциональных расстройств и уменьшения выраженности двигательных симптомов, особенно при ригидных формах болезни. Использование данной группы препаратов позволяет замедлить темп наращивания дозы базисных противопаркинсонических средств и улучшить качество жизни пациента.

Внедрение результатов работы. Основные положения диссертации внедрены в практическую работу клиники неврологии ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава» на базе Пермской областной клинической больницы и неврологического отделения клинической МСЧ №4 г.Перми. Теоретические положения работы используются в лекционных курсах и практических занятиях, проводимых на кафедре неврологии лечебного факультета ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава» со студентами, врачами интернами и клиническими ординаторами, и доводятся до сведения курсантов, обучающихся на кафедре неврологии факультета постдипломного образования ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Популяция Пермской области характеризуется отсутствием полиморфизма и гомозиготностью по аргинину в локусе R\W366, преобладанием гомозигот по серину в локусе 167 и гомозигот по валину 380 в гене Паркин и отсутствием ассоциаций данных видов полиморфизма с идиопатическим спорадическим паркинсонизмом.

2. У больных паркинсонизмом наблюдается патогенетическая связь между степенью двигательного дефекта и депрессии и выявлены определенные корреляциями этих симптомов с уровнем сывороточного серотонина, наиболее выраженные при ригидных формах заболевания.

3. Патогенетически обоснованное лечение больных паркинсонизмом селективными

ингибиторами обратного захвата серотонина купирует не только эмоциональные расстройства, но двигательные проявления заболевания и отражается динамическим изменением уровня серотонина сыворотки крови больных.

Апробация работы. Основные положения диссертации отражены в докладах на заседаниях неврологической секции в рамках научной сессии ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава» (2003); научной конференции молодых ученых, студентов и аспирантов (Пермь,2005), VIII съезде неврологов Пермской области (Пермь 2003), международном конгрессе «Практикующий врач» (Сочи, 2002), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии» (Санкт-Петербург, 2003), Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), совместном заседании кафедр неврологии лечебного факультета, педиатрического факультета и последипломного образования ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава».

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ.

Объем и структура. Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста и состоит из введения, главы обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 3 глав собственных наблюдений, обсуждения результатов (заключения), выводов и практических рекомендаций. Библиография содержит 91 работ отечественных и 136 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 30 рисунками, 42 таблицами и 11 клиническими наблюдениями. Имеется 6 приложений.

Общая характеристика наблюдений и методы исследований В исследовании приняли участие 100 больных паркинсонизмом.

В группу изучения клинико-биохимических корреляций вошли 68 пациентов. Женщин было 39 (57%) , мужчин - 29 (43%). Возраст больных паркинсонизмом варьировал от 42 до 78 лет и составил в среднем 62,5 года. Возрастная группа до 50 лет состояла из 10 (15%) человек, от 51 до 60 лет - из 12 (17%) больных, от 61 до 70 лет - из 27(40%) и старше 71 года - из 19 (28%) больных.

Анализ гена Parkin проводился в группе, состоящей из 77 больных: 44 женщин и 33 мужчины в возрасте 41-85 лет, средний возраст 66,2 года. Все обследованные являлись жителями г.Перми и Пермской области, составляя российскую региональную популяционную группу.

Во всех случаях диагноз был установлен на основании клинических характеристик заболевания. В качестве вспомогательных методов, с целью дифференциального диагноза синдромов паркинсонизма, учитывались данные параклинических лабораторных методов (биохимический анализ крови с определением содержания липидов, коагулограмма, определение содержания церулоплазмина и меди в крови, меди в моче), ультразвуковой допплерографии брахиоцефальных артерий (УЗДГ БЦА), компьютерной томографии головного мозга (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ). Клинический диагноз базировался на международных диагностических критериях (Hughes et al., 1992) болезни Паркинсона. Обследовались больные в клинике неврологии ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава» на базе Пермской областной ордена «Знак почета» клинической больницы, в неврологических отделениях стационаров г.Перми, и амбулаторно.

Обследование больных включало анализ анамнестических данных, объективных соматических и неврологических симптомов заболевания.

Среди наших наблюдений у 45 (66%) больных имел место идиопатический паркинсонизм, у 9 (13%) - сосудистый, у 4 (6%) - постэнцефалитический. В 8 (12%) случаях наблюдался «паркинсонизм плюс» (П+), из которых 3 (4%) - с подтвержденным диагнозом гепатоцеребральной дегенерации (В-К), а 5 (7%)- с мультисистемной атрофией (МСА). 2 (3%) случая отнесены в раздел «прочие» и представляют собой примеры симптоматического паркинсонизма - токсического и неопластического

Двигательные нарушения оценивались при помощи стандартных оценочных шкал для больных паркинсонизмом

- Унифицированная рейтинговая шкала оценки проявлений паркинсонизма (Fahn С, Elton S. et al. 1987) (УШБП) - максимальная суммарная оценка 203 балла

- Тестирование гипокинезии (Langton Y.W., Winder H., Brooks D. Et al., 1991)

- Стадии паркинсонизма (Hoehn, Yahr, 1967) - стадия 0,0 - стадия 5,0

- Степень выраженности тремора (0-4 балла)

Эмоциональные нарушения выявлялись при помощи субъективных и объективных психометрических тестов

Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS) Опросник депрессии Бека (BDI) Шкала Гамильтона для оценки депресии (HDRS) Шкала Монтгомери-Айсберг для оценки депрессии (MAD RS) Изменения со стороны вегетативной нервной системы оценивались при помощи вопросника А.М.Вейна

Количественное определение серотонина сыворотки крови (нг\мл) проводилось с помощью иммуноферментного анализа, с применением стандартного набора реактивов Серотонин ELISA (Serotonin ELISA)

Пациенты с идиопатическим паркинсонизмом были охарактеризованы по состоянию гена Паркин. Экзоны 4 и 10 гена ПАРКИН амплифицировались с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), используя две пары праймеров, приведенных M.Wang et al., 1999. Анализ полиморфизма аминокислот в позиции 167 экзона 4, 366 и 380 экзона 10, проводили при помощи энзимного расщепления амплифицированных фрагментов, с использованием ферментов Nci I, A\wNI, BSP1286 I - в отделе нейроисследований (руководитель доц. Pentti Tienari) лаборатории «Biomedicum» Университета г.Хельсинки, Финляндия.

Лечение больных паркинсонизмом с использованием антидепрессантов - селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) носило характер слепого рандомизированного, плацебоконтролируемого. Использовался Профлузак (ОАО

Химфармкомбинат «Акрихин»), капсулы по 20 мг. В исследовании приняли участие 43 больных паркинсонизмом. 25 из них получали препарат серии 10801 (содержащий действующее вещество), 18 - препарат серии 8102000 (плацебо), по 1 капсуле утром, в течение 8 недель. При оценке результатов лечения учитывалось субъективное изменение состояния, изменение психологического статуса, двигательных проявлений заболевания - по описанным выше шкалам, а также определение количественного содержания серотонина -до и неросредственно после лечения Профлузаком.

Группу контроля изучения клинико-биохимических корреляций, сопоставимую по полу и возрасту, составил 21 практически здоровых человек.

Группу контроля генетических исследований составили 75 лиц, принадлежащих той же популяции, без признаков экстрапирамидной патологии, сопоставимых с основной по возрастно-половому составу (средний возраст 62,2 года).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась на IBM PC с помощью интегрированного пакета для статистического анализа "Statistica v.6.0". Достоверность различий данных (р) оценивалась по статистическим параметрическим и непараметрическим критериям t-test Стьюдента, Wald-Walfowitz (WW), Mann-Whitney (MW), Kolmogorov-Smiraov(KS), критерий критерий вероятности Фишера, sighn-test (s-t).

Результаты исследования и их обсуждение Нами обследовано 77 больных с идиопатическим спорадическим паркинсонизмом жителей г.Перми и Пермской области и 75 лиц, принадлежащих той же популяции, составивших группу контроля. Было исследовано три из возможных полиморфизмов гена Паркин: V/L38O, S/N167, R\W366.

В изученной популяции не было обнаружено полиморфизма RYW366, представляющего собой замещение аргинина на триптофан в экзоне 10 Паркин гена, ни у больных паркинсонизмом (70 хромосом), ни в группе контроля (75 хромосом), соответственно генотип популяции представлен гомозиготами СС (аргинин).

Частота встречаемости аллеля О для полиморфизма ^Ь380 (валин-лейцин) в экзоне 10 составила 91% в группе больных паркинсонизмом, что не отличалось в значительной степени от контроля (86%), при /=1,79 Ы/ (степень свободы), р-0,18 (табл.3.1.). В то же время, при рассмотрении частот генотипов возможно принять за тенденцию, при

преобладание 380-Валин гомозигот (ОО- генотип) по сравнению с гетерозиготами среди больных БП (соответственно 85% и 12%), чем среди здоровых лиц (74% и 25%) (табл.1).

Таблица 1.

Характеристика полиморфизма ^Ь380 в экзоне 10 гена Паркин у больных идиопатическим

парки сонизмом и здоровых лиц Обследованные

частота генотипов Контроль (п=72) больные БП (п-73)

53(74%) 62(85%)

ее 18(25%) 9(12%)

сс 1(1,4%) 2(3%)

Всего: 72(100%) 73(100%)

статистическая значимость /=4,03 2 р=0,13

частота аллелей в 124(86%) 133(91%)

С 20(14%) 13(9%)

Всего: 144(100%) 146(100%)

статистическая значимость /=1,79 р=0,18

При исследовании полиморфизма 8/Ш67 (серин-аспарагин) было выявлено отсутствие гомозигот по аспарагину (АА-генотипа) и безусловное преобладание гомозигот по серину над гетерозиготами в целом по популяции. При этом не было обнаружено различий между больными БП и здоровыми лицами ни по частоте встречаемости генотипов, ни по частоте аллелей (табл.2).

Таблица 2

Характеристика полиморфизма 8/Ш67 в экзоне 4 гена Паркин у больных идиопатическим паркинсонизмом и здоровых лиц

Обследованные

частота генотипов Контроль (п=73) больные БП (п~76)

65(89%) 67(88%)

вА 8(11%) 9(12%)

АА 0 0

Всего: 73(100%) 76(100%)

статистическая значимость /=0,03 М/р=0.87

частота аллелей в 138(95%) 143(94%)

А 8(5%) 9(6%)

Всего: 146(100%) 152(100%)

статистическая значимость /=0,03 Ы/р=0.87

Таким образом, анализ трех нуклеотидных полиморфизмов в различных экзонах Паркин гена у обследованных нами больных идиопатическим паркинсонизмом и здоровых лиц выявил, что исследуемая популяция Пермской области характеризуется гомозиготностью по аргинину в локусе К\^в66 экзона 10, преобладанием гомозигот по серину в локусе 8/Ш67 экзона 4 над гетерозиготами, без каких либо различий в группе больных и здоровых. В обследуемой популяции преобладают гомозиготы по валину380 в экзоне 10 Паркин гена, с тенденцией к повышению числа гетерозигот среди здоровых лиц. Отсутствие значимых результатов при проведении данного анализа объясняется, с одной стороны, относительно небольшим объемом этого первого в Пермской области исследования, с другой - тем, что наличие данных нуклеотидпых изменений для спорадического паркинсонизма изначально являлось неоднозначным в популяциях различных регионов.

Нами проведено клинико-биохимическое обследование 68 больных паркинсонизмом. Средняя степень двигательного дефицита среди всех больных паркинсонизмом составляла 68,7+23,01 балла по УШБП, средняя степень тревоги - 7,76±4,4 балла госпитальной шкалы, средний уровень депрессии - 9,32+3,4 балла госпитальной шкалы, 19,08+9,3 балла шкалы Бека, 20,03+7,28 баллов шкалы Монтгомери-Асберг, уровень вегетативной недостаточности -29,44+ 12,49 баллов вегетативного опросника А.М.Вейна.

Средний уровень содержания серотонина сыворотки крови больных паркинсонизмом составил 189,14+80,63 нг\мл, что достоверно (р=0,0003) ниже, чем в группе контроля -271,98*92,86 нг\мл (рис.1).

Рис. 1 Содержание серотонина сыворотки крови больных паркинсонизмом и здоровых лиц.

Более низкое содержание серотонина у мужчин по сравнению с женщинами не было статистически достоверным. Во всех возрастных группах содержание серотонина было меньше такового в соответствующих группах здоровых лиц и имело достоверную и существенную разницу у больных моложе 50 и старше 70 лет, что, вероятно, может свидетельствовать о выраженных изменениях в медиаторных системах уже при начале заболевания, особенно у лиц сравнительно молодого возраста, и об истощении нейротрансмиттерных механизмов у пожилых больных (рис.2).

Рис.2 Содержание серотонина сыворотки в различных возрастных группах.

Изученные параметры отличались в группах с различной этиологией синдрома. При симптоматическом паркинсонизме и паркинсонизме плюс отмечалась большая скорость прогрессирования и степень расстройства эмоционально-ментального статуса, а также социального и бытового дискомфорта. Наибольшая степень тяжести заболевания выявлены при постэнцефалитическом паркинсонизме (ПЭ) и мультисистемной атрофии (МСА), максимальная степень депрессии имела место при сосудистом паркинсонизме и П+ (рис.3). Серотонин сыворотки был ниже, чем в контрольной группе, при всех видах паркинсонизма, кроме постэнцефалитического, с тенденцией к минимальному содержанию у больных с МСА и сосудистым паркинсонизмом (СП) (рис.4). При этих заболеваниях объем грубого органического поражения мозга максимален, что, вероятно и объясняет как биохимические, так и клинические тенденции.

......... . 26.6-

БП СП ПЭ МСА В-К

Рис.3 Степень тревоги и депрессии у больных при различных видах паркинсонизма.

Рис.4 Степень двигательного дефицита и содержание серотонина у больных при различных видах паркинсонизма.

Нами обследовано 5 (7%) больных с преимущественно дрожательной, 24 (36%) - с акинетико-ригидной, 20 (29%) - с дрожательно-ригидной и 19 (28%) - с ригидно-дрожательной клиническими формами паркинсонизма.

При дрожательной форме определялась наименьшая степень тяжести заболевания -42,0±22,2 баллов по суммарной УШБП, а также по ее подшкалам, достоверная (р<0,05) по сравнению с остальными формами паркинсонизма. Значимо большей была степень депрессии при акинетико-ригидной форме, по сравнению с дрожательной (рм*=0,009) и ригидно-дрожательной формами (рм*=0,031) по госпитальной шкале. Степень депрессии была больше при дрожательно-ригидной, чем при ригидно-дрожательной формах

Рис.5 Изменения моторно-депрессивного статуса и уровня серотонина в зависимости от формы паркисонизма

Уровень серотонина в наиболее крупной группе больных (43 чел. - 63%) с преобладанием в клинической картине ригидности, и включающей в себя акинетико-ригидную и ригидно-дрожательную формы составил 175,15±70,13нг/мл, отличаясь от контроля (271,98±92,86 нг/мл) с большей степенью достоверности (р<0,0001), чем в группе (25 чел.- 37%) с преобладанием дрожания Указанные закономерности были

более четкими при идиопатическом паркинсонизме - болезни Паркинсона (БП) (рис.6).

При дрожательных же формах, уровень серотонина возрастал при увеличении степени тремора, и уровня тревоги (рис.7).

Рис.6 Содержание сывороточного серотонина у больных с преимущественно дрожательной и преимущественно ригидной формами болезни Паркинсона.

нет легкий умереный выраженный контроль

тремор

— НАРЭдепр 1 УШБПаО Д УШБП —>- Серотонин

Рис. 7 Степень двигательного дефицита, уровень сывороточного серотонина при различной степени тремора у больных паркинсонизмом.

Прогрессирование заболевания характеризовалось достоверным увеличением степени двигательного дефицита, степени депрессии и вегетативной недостаточности. Не было выявлено значимых различий уровня серотонина в зависимости от стадии паркинсонизма, но имелась тенденция к его повышению от первой ко второй стадиям, с последующим выраженным снижением его к 3-5 стадиям (рис.8).

НУ 1-1,5 НУ 2-2,5 НУ 3-5

Рис.8 Изменения моторно-депрессивного статуса и уровня серотонина при прогрессировании паркинсонизма (стадии по Хен и Яр)

Подобные же тенденции наблюдались и при увеличении степени тяжести паркинсонизма

по УШБП (рис.9).

Рис.9 Изменения моторно-депрессивного статуса и уровня серотонина при увеличении степени тяжести паркинсонизма (УШБП) Повышение степени тревоги до субклинической у больных паркинсонизмом ассоциировалось с усугублением тяжести двигательных симптомов и уровня депрессии. Эти корреляции становились менее достоверными при дальнейшем нарастании тревоги. При этом содержание серотонина имело четкую тенденцию к повышению (рис.10).

|ав«ск ИУЩЕГИрЫ РСдротонин [

Рис.10 Изменения моторно-депрессивного статуса и уровня серотонина при различном уровне

тревоги больных паркинсонизмом Нарастание степени депрессии сопровождалось достоверным повышением степени

двигательного дефицита, особенно значительным при выраженной депрессии (рис.11).

Содержание серотонина, изначально достоверно более низкое, чем в контроле, имело

тенденцию к увеличению при субклинической депрессии, а затем вновь снижалось и до значимо

более низких значений чем у здоровых лиц без психоэмоцинальных

расстройств

250 200 150 100 50 О

Her Сувклин Выраженная

|ВУШБП total ■Сдмтоиин |

Рис.11 Изменения моторно-депрессивного статуса и уровня ссротонина при различном уровне депрессии больных паркинсонизмом (по шкале HADS)

Таким образом, можно констатировать, что при паркинсонизме прослеживается корреляционная зависимость степени двигательного дефицита по балльно-оценочным и количественным шкалам и тестам, уровня тревоги и депрессии по субъективным и объективным психометрическим тестам с формой, стадией паркинсонизма и между собой и, по-видимому, во многом связанных с возрастом больных, в меньшей степени - с полом. При этом, у больных БП наиболее четко, со статистической значимостью прослеживаются различия моторно-депрессивных показателей и содержания сывороточного серотонина между группами пациентов с преимущественно дрожательными и преимущественно ригидными формами заболевания. Наблюдается определенная причастность серотонинового пути в формирования и моторных, и депрессивно-тревожных симптомов заболевания. Указанные закономерности могут быть использованы для объективизации клинического диагноза паркинсонизма и патогенетически обосновывают некоторые аспекты его лечения.

Лечение больных паркинсонизмом с применением СИОЗС носило характер слепого рандомизированного, плацебоконтролируемого. Использовался флуоксетин - профлузак капсулы по 20 мг. В исследовании приняли участие 40 больных паркинсонизмом. 24 из них получали препарат, содержащий действующее вещество, 16 - плацебо, по 1 капсуле утром, в течение 8 недель на фоне прежней противопаркинсонической терапии.

Распределение больных по группам носило случайный характер. Группы были неравнозначны по численности, но репрезентативны по основным характеристикам и полученные результаты исследования явились статистически достоверными

Тестирование статуса больных - по описанным выше шкалам - проводилось до и непосредственно после лечения Профлузаком, как и определение количественного содержания серотонина.

У больных, принимавших профлузак, отмечались ожидаемые побочные эффекты, которые регрессировали либо в процессе лечения, либо сразу после его окончания У пациентов, получавших плацебо, побочные явления были сравнимы по встречаемости, а состояние субъективно не изменялось, или же ухудшалось по прошествии двух месяцев

При исследовании двигательного дефицита в обеих группах не произошло изменения стадии процесса по Хен и Яр В группе пациентов, получавших плацебо, не отмечалось достоверных различий по суммарной шкале УШБП и отдельным ее графам (табл 1), а при исследовании гипокинезии, для тестов 4 и 5 отмечалась достоверная (р<0,05) отрицательная динамика (табл 2)

Таблица 1

Динамика степени двигательных нарушений (по шкале УШБП) до и после лечения

- : 1 Цдоамчоямнбв» Груп*«Ч рофлумк»

До лечения После лсчфшш р8«" р™* До шаимиг После лечепа р** шт. 1» .

утвпюва, Нюти 62,9±24,4 63,3±24,7 р>0,05 р>0,05 68,5*26,3 60,3±23,3 0,0001,

УШШм1, в»ЯПЫ 23,0±10,3 23,3±Ю,1 р>0,05 р>0,05 25,2±9,9 22,2±8,б 0,0001 в,оооз'

пшяяи. 5,9*1,8 б,0±1,8 р>0,05 р>0,05 б,2±3,0 5,2±2,7 $,0021 от

шШЩ 17,1 ±9,5 17,3±9,1 р>0,05 р>0,05 19,5±8,3 17,5±7,4 0,0008

ушви$а, 9шят 39,8±14,8 40,0±15,2 р>0,05 р>0,05 41,5±15,1 37,б±14,9 0,0002 0,6001

Примечание* выделенные ячейки, в этой и следующих таблицах, - достоверные различия р<0,05

В группе из 20 больных паркинсонизмом, принимавших профлузак, отмечено достоверное уменьшение параметров УШБП как суммарного балла, так и по ее подшкалам, свидетельствующее о положительной динамике в выраженности двигательных симптомов (табл.1). Степень гипокинезии у пациентов в этой группе уменьшилась достоверно (р<0,05) по всем тестам (табл 2). Выраженность тремора не менялась значимо в группе больных,

получавших плацебо, а у пациентов, принимавших капсулы, содержащие действующее вещество, отмечалось достоверное усиление тремора Однако, данный факт был редуцирован в своей значимости для пациентов за счет положительного эффекта со стороны акинетико-ригидных симптомов

Таблица 2

Динамика степени гипокинезии и степени тремора до и после лечения

Г руии «иадебда . Ги ттчщрфф ДО»

Додечешш После ЛЙЙ» рЛ» Р*» РфЯЮЯШ Несяе ттшт...

ЭДсме. 20,2±9,7 24,3±11,92 р>0,05 р>0,05 23,7*11,5 19,5*9,5 0,0013 9,0005

> В*«. 17,9*5,9 18,7*6,4 р>0,05 р>0,05 26,1± 15,4 22,0*14,9 р>0,0 5

Я**«. 10,5±8,8 11,5±7,9 р>0,05 р>0,05 10,8*6,3 8,7*3,2 р>0,0 5 0,041

Щши 8,7±3,9 9,8*4,5 р>0,05 р>0,05 14,7*10,3 Ю,6±6,8 0,0019 »,фс

ЗДсек. 11,6±3,6 11,6*4,0 р>0,05 р>0,05 13,1±3,7 11,3*4,0 р>0,0 5 0,050

З&ЙМЬ 12,4*6,5 12,8*5,9 р>0,05 р>0,05 14,1 ±4,5 13,3*5,0 р>0,0 5 р>0,0 5

17,2*7,0 20,9*6,5 0,0+1 0,027 29,2*24,9 23,4*18,3 р>0,0 5 0,049

$ (скорость) 0,6±0,2 0,5±0,1 р>0,05 0,042 0,5*0,2 0,6*0,3 в.043 0,059

6,р«/сек. 20,6*5,2 18,9*5,9 Р>0,05 р>0,05 24,2*18,6 21,4*5,6 0,05 р>0,0 5

Тпгмпп "I1 баллы 1,6*0,7 1,8*0,6 р>0,05 р>0,05 1,2*0,95 1,5±0,94 0,07 в,да

Таблица 3

Динамика степени тревоги и депрессии до и после лечения

Групп» «плацебо» Групвя «в рофпузм»

Л» лечения После лечения р8* Д» лечения После «МП рт ц**

-тшщ, баш» 6,8±3,6 8,7±4,3 р> 0,05 р>0,05 7,4*4,6 6,9*3,2 р>0,05 р>0,05

8,3±2,2 9,7*3,2 р>0,05 0,054 9,3*3,5 7,4±3,3 0,009 0,002162

16,3*5,3 17,5*5,8 0,045 1>,038 18,1±9,9 14,9*8,9 ода

ДИр^дян 14,2±2,2 14,2*2,2 р>0,05 р>0,05 12,7*5,8 11,0*5,2 р>0,05 р>0,05

митвшп т 1б,9±5,9 ■ 18,3*6,3 0,004 0,005 22,4*7,8 18,5*7,4 0,00002 0,000089

Отсутствие динамики, либо достоверная (р=0,04, р=0,004) отрицательная динамика, как, например по шкалам Бека и Монтгомери-Асберг, со стороны выраженности депрессии

отмечались в группе больных, получавших плацебо. У пациентов, получавших профлузак, наблюдалось достоверное (р<0,05) уменьшение выраженности депрессии по всем шкалам (табл.3). Уровень тревоги не менялся ни в одной из групп.

В группе «плацебо» не произошло достоверного изменения содержания сывороточного серотонина, в то время как в группе, получавшей профлузак, отмечалось значимое его снижение (рис.12).

Рис. 12. Изменение содержания сывороточного серотонина до и после лечения а) - в группе «плацебо», б) - в группе -«профлузак».

Таким образом, при лечении пациентов антидепрессантами - ингибиторами обратного захвата серотонина выявлены четкие различия между группами больных, получавших действующее вещество и принимавших плацебо. В группе «плацебо» после лечения не обнаруживалось значимых изменений в симптоматике ни со стороны двигательной сферы, ни в степени депрессии. Напротив, в связи с прогрессированием патологического процесса наблюдалось ухудшение моторно-психологического статуса у некоторых больных. В группе больных, принимавших профлузак, наоборот, помимо субъективного улучшения самочувствия, отмечалось улучшение моторного статуса, особенно явлений гипокинезии и ригидности, уменьшение выраженности депрессии. Снижение концентрации серотонина в сыворотке крови в этой группе, в отличие от группы «плацебо» было достоверным, и является, на наш взгляд, результатом его экстрагирования из крови в мозг, предназначенного для накопления его синапсами серотонинергической системы. Назначение СИОЗС больным паркинсонизмом даже с легкой степенью депрессии позволит отсрочить назначение либо повышение дозы холинолитиков и дофа-содержащих препаратов при лучшем их качестве жизни.

Выводы

1. Пермская популяция характеризуется отсутствием полиморфизма и гомозиготностью по аргинину в локусе ИА^866, преобладанием гомозигот по серину в локусе 167 и гомозигот по валину "У\Ь 380 в гене Паркин, без каких-либо ассоциаций данных видов полиморфизма с идиопатическим спорадическим паркинсонизмом.

2. В сыворотке крови больных паркинсонизмом снижено (по сравнению со здоровыми лицами) содержание серотонина, с минимальными его значениями у больных в возрасте до 50 лет и старше 71 года, без достоверных различий по полу.

3. Наибольшая степень тяжести двигательного дефицита и депрессии, а также тенденция к наименьшему содержанию сывороточного серотонина наблюдаются при сосудистом паркинсонизме и паркинсонизме плюс. Максимальные, наиболее значимые при идиопатическом паркинсонизме, двигательные и аффективные расстройства в сочетании с резко сниженным уровнем серотонина сыворотки крови имеют место при преобладании в клинической картине заболевания гипокинезии и ригидности. При выраженном уровне тремора, сочетающемся с повышением степени тревоги, содержание серотонина не отличается от контроля.

4. Прогрессирование заболевания и увеличение степени тяжести двигательного дефицита сопровождается нарастанием уровня тревоги и депрессии с направлением к дефициту сывороточного серотонина у больных с выраженной стадией паркинсонизма.

5. Нарастание степени депрессии у больных паркинсонизмом до клинически значимой ассоциируется с усилением двигательного дефицита и снижением уровня серотонина сыворотки крови. Высокая степень тревоги больных паркинсонизмом характеризуется тенденцией к повышению концентрации серотонина в крови.

6. Непосредственная эффективность курса лечения больных паркинсонизмом антидепрессантами из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина выражается в уменьшении степени депрессии и тяжести двигательного дефицита, в

умеренном приросте тремора, и снижении серотонина сыворотки крови, который, очевидно, экстрагируется из кровяного русла в мозг для активации его серотонинергической системы.

Рекомендации практическому здравоохранению: Следует использовать психометрические шкалы, количественную оценку двигательных симптомов паркинсонизма и определение серотонина сыворотки крови больных для динамического наблюдения и объективной регистрации результатов лечения.

Применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина при паркинсонизме является патогенетически обоснованным и имеет цель коррекцию депрессии у больных, начиная с субклинического уровня. Уменьшение при этом выраженности и моторных симптомов заболевания является основанием для замедления наращивания дозы противопаркинсонических препаратов.

При назначении флуоксетина необходимо учитывать наличие соматической патологии у пациента и противопоказаний к назначению СИОЗС, а также выраженность основных симптомов триады - для терапии предпочтительнее клинические формы паркинсонизма с преобладанием гипокинезии и ригидности, даже с субклинической степенью депрессии. Необходимо контролировать состояние пациента в течение первых 1-2-4 недель приема препарата, ожидая появление побочных эффектов, и оценивать клиническую эффективность терапии через 4-6-8 недель лечения.

По материалам диссертации опубликованы:

1. Демчук Н.Д. Серотониновый механизм в патогенезе моторно-депрессивных нарушений при паркинсонизме/НДДемчук, ААШутов// Тезисы докладов конгресса с международным участием «Практикующий врач» Российской Академии Естествознания. - Сочи, 2002г., с.42.

2. Демчук Н.Д. Моторно-депрессивные нарушения при паркинсонизме и изменение содержания серотонина сыворотки крови/Н.Д.Демчук// Сборник научных работ к научно-практической конференции неврологов и нейрохирургов Вятского региона. -КГМА: Киров, 2003. - с.29-32.

3. Демчук Н.Д. Корреляция содержания свободного серотонина сыворотки крови и моторно-депрессивных проявлений паркинсонизма/Н.Д Демчук// Материалы VIII съезда неврологов Пермской области. - Пермь, 2003. - с.22-23.

4. Демчук Н.Д. Влияние профлузака на серотониновый механизм психоэмоциональных и двигательных проявлений паркинсонизма/Н.Д .Демчук// Тесисы докладов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2003. - с. 170.

5. Демчук Н.Д. Изменение сывороточного серотонина и моторно-депрессивные нарушения при паркинсонизме - показания для антидепрессантной терапии/Н.Д.Демчук// Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 300-летию Санкт-Петербурга «Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии». - Санкт-Петербург, 2003. -с.223-224.

6. Демчук Н.Д. Роль серотонинтранспортных систем в формировании депрессии и моторных нарушений у больных с паркинсонизмом/Н.Д.Демчук// Материалы научной сессии 2004 года. - Пермь -Ижевск, 2004г. - с. 204-205.

7. Иззати-заде К.Ф. Нарушения обмена серотонина в патогенезе заболеваний нервной системы /К.Ф. Иззати-заде, А.В.Баша, Н.Д.Демчук // Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С.Корсакова.- 2004. -№9. - с.62-70.

8. Демчук Н.Д. Динамика моторно-депрессивных проявлений и изменение содержания серотонина у больных паркинсонизмом при лечении антидепрессантами/Н.Д.Демчук// Материалы научной сессии 2005года. - Пермь -Ижевск, 2005. - с. 186-189.

9. Демчук Н.Д. Депрессия и моторные нарушения в сочетании с изменением серотонина сыворотки крови у больных паркинсонизмом /Н.Д.Демчук// Материалы XVI Международного конгресса по болезни Паркинсона, - Берлин, 2005.

Лицензия ПД-11-0002 от 15.12.99

Подписано в печать 19.05.2005. Набор компьютерный. Бумага ВХИ. Формат 60X90/16. Усл. печ. л. 1,44. Заказ № 633/2005. Тираж 100 экз.

Отпечатано на ризографе в отделе Электронных издательских систем ОЦНИТ Пермского государственного технического университета 614000, г. Пермь, Комсомольский пр., 29, к.113, т.(3422) 198-033

Ьвс 1

!l!lMU»m j

iiírfiJTÍ ïi i

1712