Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Сердечно-сосудистый риск у ВИЧ - инфицированных пациентов

На правах рукописи

Комарова Ирина Владимировна

Сердечно-сосудистый риск у ВИЧ - инфицированных пациентов

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

25 СЕН 2014

005552900

Москва - 2014

005552900

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор

Чукаева Ирина Ивановна Кравченко Алексей Викторович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Остроумова Ольга Дмитриевна Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова, профессор кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней

Доктор медицинских наук, профессор Агеев Фаиль Таипович ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Министерства здравоохранения Российской Федерации, руководитель научно-диспансерного отдела

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научно - исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «_»_2014 г. в_часов на

заседании диссертационного совета Д 208.072.08 на базе Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н. И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте http://rsrnu.ru Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н. И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Рылова Анна Константиновна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АРВТ - антиретровирусная терапия

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ИА — индекс атерогенности

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

ИЛ - 12 - интерлейкин - 12

ИЛ - 18- интерлейкин - 18

ИП - ингибиторы протеазы

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

ННИОТ - не нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОТ - окружность талии

ОХС — общий холестерин

СПИД - синдром приобретённого иммунодефицита

СРБ - С - реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосусудистые заболевания

ТГ - триглицериды

ФНО - а - фактор некроза опухоли - альфа

RBP - 4 - ретинол связывающий белок - 4 (retinol binding protein - 4)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В настоящее время ССЗ занимают лидирующую позицию среди всех причин смерти в индустриально развитых странах. Основным способом снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности является выявление лиц с высоким сердечно-сосудистым риском и своевременное проведение у них профилактических мероприятий, направленных на борьбу к корригируемыми факторами риска. [Бойцов С.А., Агеев Ф.Т., 2013]

Известно, что у ВИЧ - инфицированных распространённость ССЗ выше, чем в общей популяции. Более того, начиная с эры высокоэффективной АРВТ продолжительность жизни ВИЧ - инфицированных пациентов приблизилась к общепопуляционной, и СПИД и ассоциированные с ним состояния перестали быть практически единственной причиной летальных исходов в данной субпопуляции. Также известно, что распространённость ССЗ у ВИЧ -инфицированных выше, чем в общей популяции: частота встречаемости ИБС у ВИЧ - инфицированных пациентов молодого возраста (средний возраст обследованных пациентов 44,2 года) составляет 7,5%, в то время как в общей популяции в аналогичной возрастной группе 4,4% у мужчин и 2,6% у женщин, ОИМ - 6,3% против 3,6% у мужчин и 1,3% у женщин, хроническая сердечная недостаточность -

5,2%, против 0,2% у мужчин и 0,1% у женщин. [Esser S., 2013, Coronary Heart Disease Statistics, GB, 2012]

За период с 2000 по 2010 гг. смертность от ССЗ среди ВИЧ -инфицированных пациентов возросла с 8 до 14% (pO.OOOl) и это стало третьей по частоте причиной развития летальных исходов в данной субпопуляции. Средний возраст наступления летальных исходов среди ВИЧ -инфицированных пациентов составил 52 года. [Henard S., 2013]. Раннее развитие ССЗ у ВИЧ - инфицированных пациентов долгое время связывали с действием АРВТ на факторы риска ССЗ. Известно, что на фоне применения АРВТ возрастает уровень ЛПНП, ЛПОНП и ТГ, развиваются нарушения углеводного профиля [Purneil J.Q., 2000, Hui D.Y., 2003, Authier F.J., 2005, Triant V.A., 2010]. Выявлено влияние АРВТ на «новые» факторы риска, такие как провоспалительный и прокоагулянтный профиль. В ходе исследования SMART было продемонстрировано, что риск общей смертности у ВИЧ -инфицированных, получающих АРВТ, напрямую ассоциирован с уровнем ИЛ -6 [Masclini, 2013]. В то же время однозначного мнения о влиянии АРВТ на провоспалительный и прокоагулянтный статус до сих пор не сформировано; имеются данные как о положительном [Vatier С., 2008, Jong Е., 2009, Miller

T.L., 2012, Calmy A., 2009], так и об отрицательном влиянии [Dolan S.E., 2005, Vatier С., 2008, Subramanian S., 2012].

Исследования последних лет продемонстрировали наличие прямого влияния ВИЧ - инфекции на традиционные и «новые» факторы риска. В ходе проведенных ранее исследований было продемонстрировано, что на фоне естественного течения ВИЧ — инфекции развиваются нарушения липидного обмена, проявляющиеся снижением уровня ОХС, ЛПНП и ЛПВП и повышением уровня ЛПОНП и ТГ. Степень выраженности дислипидемии ассоциирована с уровнем CD 4 + клеток. [Grunfeld С., 1989]. Имеются данные о развитии инсулинорезистентности на фоне естественного течения ВИЧ — инфекции и связи степени её выраженности с иммунной дисфункцией [El-Sadr W.M., 2005]. Известно, что на фоне естественного течения ВИЧ - инфекции повышается уровень провоспалительных маркёров. Это связывают как с хронической персистенцией вируса в организме, так и с активацией моноцитов остатками белков ВИЧ для выработки ИЛ - 6, ИЛ - 8 и ФНО - а, и стимуляцией иммунного ответа путём влияния на сигнальный механизм цитокинов. [Mu Н., 2007] В ходе проведенных ранее исследований был выявлен достоверно более высокий уровень СРБ и ИЛ - 6 у ВИЧ - инфицированных с естественным течением ВИЧ - инфекции. [Baker J., 2010, Bernardino J., 2012, Arildsen H., 2013] Также известно, что у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции выше, чем в общей популяции, уровень прокоагулянтных маркёров. Был выявлен достоверно более высокий уровень D - димера, sICAM - 1, ФВ и гомоцистеиа. [Baker J., 2010, , Melenko S.R., 2010, Abdollahi A , 2012, Arildsen H., 2013]. Несмотря на большое количество проведенных ранее исследований однозначного мнения о причинах развития ССЗ у не сформировано.

Учитывая выявленные особенности развития ССЗ у ВИЧ -инфицированных пациентов, были предприняты попытки создания специальной шкалы оценки риска, в которой помимо традиционных факторов риска (таких как пол, возраст, курение, сахарный диабет, семейный анамнез ССЗ, уровень систолического АД, ОХС и ЛПВП) учитывается применение антиретровирусных препаратов. В то же время в этой шкале не учитываются особенности дислипидемии, развивающейся на фоне ВИЧ - инфекции, провоспалительные и прокоагулянтные маркёры.

В связи с этим является целесообразным продолжение изучения влияния ВИЧ - инфекции на факторы сердечно-сосудистого риска с целью оценки возможности применения выявленных маркёров для стратификации сердечнососудистого риска у ВИЧ - инфицированных пациентов и своевременного

проведения профилактических мероприятий у лиц с высоким сердечнососудистым риском.

Цель исследования

Изучить роль ВИЧ - инфекции в формировании факторов сердечнососудистого риска у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции и получающих АРВТ.

Задачи исследования

1. Оценить липидный профиль у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ инфекции по сравнению со здоровой популяцией и изменения на фоне АРВТ.

2. Оценить углеводный профиль у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции по сравнению со здоровой популяцией и изменения на фоне АРВТ.

3. Установить уровень ЯВР 4 у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции по сравнению со здоровой популяцией и изменение его на фоне АРВТ.

4. Изучить провоспалительный профиль у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции по сравнению со здоровой популяцией и изменения на фоне АРВТ.

5. Изучить прокоагулянтный профиль у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции по сравнению со здоровой популяцией и изменения на фоне АРВТ.

6. Выявить особенности липидного, углеводного, провоспалительного и прокоагулянтного профилей у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции и получающих АРВТ в динамике.

7. Установить тендерные особенности липидного, углеводного, провоспалительного и прокоагулянтного профилей у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции и получающих АРВТ.

Научная новизна работы

В работе впервые в динамике был оценен липидный и углеводный профиль у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ -инфекции с сохранной функцией иммунной системы. Была продемонстрирована роль ВИЧ - инфекции в развитии дислипидемии и

изменений углеводного профиля у ВИЧ - инфицированных с естественным течением ВИЧ - инфекции.

Впервые был оценен уровень ЯВР - 4 у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции и получающих эффективную АРВТ. Был выявлен достоверно более высокий уровень ЯВР - 4 у ВИЧ — инфицированных пациентов, получающих АРВТ по сравнению с ВИЧ - инфицированными пациентами с естественным течением ВИЧ - инфекции.

Также впервые был оценен уровень ЯВР - 4 у ВИЧ - инфицированных пациентов в динамике; было выявлено достоверное снижение уровня ЯВР - 4 в динамике как у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции, так и получающих АРВТ.

Впервые был изучены особенности провоспалительного профиля у ВИЧ -инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции с сохранной функцией иммунной системы в динамике. Выявлено нарастание провоспалительного профиля у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции, несмотря на отсутствие прогрессирования иммунной дисфункции.

Впервые были оценены особенности прокоагулянтного профиля у ВИЧ -инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции с сохранной функцией иммунной системы в динамике. Был выявлен достоверно более высокий уровень фактора Виллебранда у ВИЧ - инфицированных по сравнению с контролем. Не было выявлено влияния ВИЧ - инфекции на уровень тромбомодулина, эндотелина и гомоцистеина.

Впервые были изучены особенности липидного и углеводного профиля у ВИЧ - инфицированных пациентов, получающих эффективную АРВТ. Выявлено возрастание уровня ЛПНП, глюкозы и инсулина в динамике.

Впервые были изучены особенности влияния ВИЧ - инфекции на уровень ИЛ - 12 и ИЛ -18 у ВИЧ - инфицированных пациентов, получающих АРВТ. Несмотря на эффективную АРВТ было выявлено нарастание провоспалительного профиля в виде достоверного увеличения уровня ИЛ - 12 в динамике.

Впервые был оценен прокоагулянтный профиль в динамике у ВИЧ -инфицированных пациентов, получающих АРВТ. Было выявлено влияние АРВТ на уровень фактора Виллебранда и не выявлено на уровень тромбомодулина, эндотелина и гомоцистеина.

Впервые были изучены тендерные особенности метаболического профиля у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ -инфекции и у получающих АРВТ в динамике. Был выявлен достоверно более низкий уровень ЛПВП и фактора Виллебранда у ВИЧ - инфицированных женщин с естественным течением ВИЧ - инфекции по сравнению с мужчинами и достоверно более низкий уровень ЛПВП, гомоцистеина и ИЛ - 18 у ВИЧ -инфицированных женщин, получающих АРВТ по сравнению с мужчинами.

Практическая значимость работы

Полученные в результате исследования данные позволяют говорить о необходимости учета «новых факторов риска» при стратификации суммарного сердечно-сосудистого риска у ВИЧ - инфицированных пациентов. Наиболее информативными маркёрами могут явиться ИЛ - 12, ИЛ - 18, ФВ и гомоцистеин.

Положения, выносимые на защиту

1. Изменения липидного, углеводного, провоспалительного и прокоагулянтного профилей ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ -инфекции ассоциированы со степенью выраженности иммунной дисфункции.

2. Изменения метаболического профиля у ВИЧ - инфицированных пациентов, получающих АРВТ, ассоциированы со степенью эффективности АРВТ.

3. У ВИЧ - инфицированных пациентов, как с естественным течением ВИЧ -инфекции, так и получающих АРВТ, сохраняется протективная роль женского пола в формировании липидного профиля.

4. Для оценки суммарного сердечно-сосудистого риска у ВИЧ - пациентов, как с естественным течением ВИЧ - инфекции, так и получающих АРВТ целесообразно учитывать «новые факторы риска», такие как уровень ИЛ - 12, ИЛ - 18, ФВ и гомоцистеина.

Внедрение результатов работы в практику

Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе поликлинического отделения ГКБ № 13, ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре поликлинической терапии № 2 лечебного факультета ГБОУ ВПО «Российского национального исследовательского медицинского им. Н.И. Пирогова».

Апробация работы

Основные результаты исследования доложены 14 февраля 2014 года на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры поликлинической терапии №2 Лечебного факультета и факультетской терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И Пирогова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и сотрудников кардиологического отделения №1 и отделения неотложной кардиологии городской клинической больницы №13 г. Москвы (Москва, 2014).

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на третьей, четвёртой и пятой конференциях молодых учёных - исследователей в области кардиологии (Москва 2012, 2013, 2014), 5-ом международном конгрессе про предиабету и метаболическому синдрому (Вена, 2013), IX международной Пироговской научной Медицинской конференции студентов и молодых учёных (Москва, 2014).

Конкретное личное участие автора в получении результатов

Автором были поставлены цель и задачи исследования, разработаны методы и алгоритм для их решения, выполнена статистическая обработка полученных данных, формулировка выводов. Автором работы проводился отбор пациентов, соответствующих критериям включения и исключения, сбор анамнеза у обследуемых пациентов, общеклиническое исследование, выявление факторов риска развития ССЗ, консультирование пациентов по вопросам профилактики развития ССЗ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 3 работы в журналах, рекомендованных к изданию ВАК РФ.

Структура и объём диссертации

Диссертационная работа изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырёх глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов), выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 37 таблиц, иллюстрирована 24 рисунками. Библиографический список включает в себя 138 отечественных и иностранных источников (13 отечественных и 125 иностранных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Нами было проанализировано 600 амбулаторных карт ВИЧ -инфицированных пациентов, наблюдающихся в ФБУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора и 200 амбулаторных карт пациентов без ВИЧ инфекции, обратившихся в кабинет доврачебного контроля ГБУЗ ВАО Городская поликлиника №80 и поликлиническое отделение ГКБ №13. На основании критериев включения/исключения в исследование были включены

9

166 человек. 127 пациентов были обследованы на базе ФБУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора и 39 на базе ГБУЗ BAO Городская поликлиника №80.

Критерии включения

Основная группа: 1. Возраст - от 25 до 40 лет

2.Отсутствие СПИД - ассоциированных состояний в анамнезе и на момент включения в исследование

3.Отсутствие в анамнезе ИБС, хронической сердечной недостаточности, острого нарушения мозгового кровообращения, хронических воспалительных заболеваний, патологии эндокринной системы, онкологических заболеваний.

4. После перенесенного острого воспалительного процесса включение могло проводиться только через 3 месяца после него.

5.При включении потребителей инъекционных наркотиков в анамнезе длительность воздержания должна была составлять не менее 1 года.

6.Подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Контрольная группа:

1. Возраст - от 25 до 40 лет

2. Отсутствие ВИЧ - инфекции

3.Отсутствие в анамнезе ИБС, хронической сердечной недостаточности, острого нарушения мозгового кровообращения, хронических воспалительных заболеваний, патологии эндокринной системы, онкологических заболеваний.

4. После перенесенного острого воспалительного процесса включение могло проводиться только через 3 месяца после него.

5.Подписанное информированное согласие на участие в исследовании Пациенты были разделены на 3 группы.

В первую группу было включено 106 ВИЧ - инфицированных пациентов, соответствующих критериям включения и исключения, получающих непрерывную антиретровирусную терапию.

Во вторую группу был включен 21 ВИЧ - инфицированный пациент, с естественных течением ВИЧ инфекции (не получающие и получавшие ранее АРВТ в связи в уровнем CD 4 + более 200 кл\мкл), соответствующий критериям включения и исключения

В третью группу были включёны 39 пациентов, соответствующих критериям включения и исключения, без ВИЧ инфекции.

Количество мужчин в 1 группе составило 58 человек, женщин 48 человек, во 2 группе 11 и 10 человек, в 3 группе 18 и 21 человек, соответственно.

Таблица 1.

Клиническая характеристика больных, включённых в исследование

^^^Группы^ 1-ая группа 2-ая группа 3-ая группа р < 0,05

Показатели (Ы= 106) (N=21) (Ы = 39)

Возраст (лет) 32,83 ±4,09 31,95 ±4,04 32,07 ± 5,26 NN8

Рост (см) 171,63 ±9,36 172,88 ±9,42 173,82 ± 10,27

Вес (кг) 69,00 ± 14,39 70,31 ±16,51 76,05 ± 15,7 NN8

ИМТ (кг/м2) 23,05 ± 3,87 22,71 ± 2,78 25,13 ±4,94 МБ

ОТ (см) 82,18 ± 11,2 81,25 ± 11,52 84,28 ± 15,0 МБ

САД (мм.рт.ст.) 135,34 ± 14,24 130,34 ±5,12 125,56 ± 8,54 МБ

ДАД (мм.рт.ст.) 80,76 ± 12,35 73, 12 ± 8,78 75,45 ± 9,70 МБ

Количество СБ 4 + клеток\мкл 480,8 ± 172, 75 399,05 ± 159,47 МБ

Все группы были исходно сопоставимы по возрасту, росту, весу, ИМТ, уровню АД , 1 -ая и 2-ая группы были сопоставимы по уровню СО 4 + клеток.

Через год пациенты были вызваны на повторный осмотр. Всего повторно из 1 группы были обследованы 79 пациентов (48 пациентов получающих ННИОТ, 31 пациент, получающий ИП), во 2 группе 16 пациентов, в 3 группе 38.

Всем пациентам проведено общеклиническое обследование, включающее в себя сбор анамнеза и физикальное обследование. Обследование пациентов проводилось двукратно с перерывом в 1 год.

Антропометрическое исследование включало в себя определение роста (м), массы тела (кг), измерение окружности талии (см), индекса массы тела.

Артериальную гипертензию диагностировали при измерении офисного АД по методу Короткова.

У всех пациентов был определён липидный (уровень ОХС, ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП, ТГ, АПО-В), углеводный (уровень глюкозы, инсулина, ЯВР —

4), провоспалительный (ФНО-а, интерлейкина 12 и 18 (ИЛ-12, -18)) и прокоагулянтный (уровень гомоцистеина, ФВ, эндотеллина, тромбомодуллина) профили.

Измерение уровня ОХС, ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП, ТГ, глюкозы в плазме крови проводили на автоматическом биохимическом анализаторе Architect ci8200 (ABBOTT, США, реактивы фирмы Abbott).

Содержание АПО - В определяли в плазме крови методом иммунологической турбедиметрии на автоматическом биохимическом анализаторе Architect ci 8200 (ABBOTT, США, реактивы фирмы Abbott).

Уровень инсулина, гомоцистеина определяли

иммунохемолюминисцентным методом на автоматическом биохимическом анализаторе Immulite 2000 (Siemens, США, реактивы фирмы Siemens).

Уровень RBP - 4 определяли в плазме крови методом реакции агглютинации (реактивы фирмы БиоХимМак).

Содержание ФИО - а, ИЛ 18 определяли в плазме крови иммуноферментного анализа, плашечной методикой (реактивы фирмы Вектор-Бест).

Содержание ИЛ 12, эндотеллина и тромбомодуллина определяли в плазме крови иммуноферментного анализа, плашечной методикой (реактивы фирмы БиоХимМак).

Уровень ФВ определяли реакцией агглютинации (реактивы фирмы Ренам).

Статистическая обработка данных производилась с использованием пакета статистической обработки данных Statistica 8.0. Числовые данные приведены в виде медиана (25% процентиль - 75% процентиль). Сравнение средних показателей производили с помощью стандартных методов вариационной статистики медико-биологического профиля. Для оценки достоверности различий между двумя группами использовался критерий Манна - Уитни, Вилкоксона. Различия считались достоверными при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИСЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Особенности метаболического профиля у ВИЧ -инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции

Одной из задач настоящего исследования явилась оценка выраженности метаболических нарушений у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции. Нами был выявлен достоверно более низкий уровень ОХС, ЛПНП, ЛПВП и достоверно более высокий уровень ФНО - а и ФВ у ВИЧ - инфицированных пациентов по сравнению с контрольной группой. Отсутствие характерного повышения уровня ЛПОНП и ТГ в обследованной нами группе вероятно связано с отсутствием иммунной дисфункции у обследованных пациентов так и о повышении уровня ТГ и ЛПНОП, согласно литературным данным, встречающимся при именно прогрессирования иммунной дисфункции [Е1-8ас1г XV.М., 2005]. Более высокий уровень ФНО - а вероятнее всего связан с хронической персистенцией вируса. Более высокий уровень фактора Виллебранда позволяет высказать предположение о более выраженном прокоагулянтном профиле у пациентов с естественным течением ВИЧ -инфекции.

При оценке показателей углеводного профиля у ВИЧ — инфицированных с естественным течением ВИЧ - инфекции нами выявлено достоверное возрастание уровня глюкозы и инсулина и достоверное снижение уровня ЯВР -4 в динамике. Возрастание уровня глюкозы и инсулина при отсутствии прогрессирования иммунной дисфункции позволяет высказать предположение о непосредственном влиянии ВИЧ на углеводный профиль. Достоверное снижение уровня ЯВР - 4 типа в динамике может быть связано со снижением его выработки адипоцитами и гепатоцитами, вследствие развивающейся на фоне ВИЧ - инфекции липоатрофии и неинфекционной патологии печени.

Таблица 2. Метаболический профиль у ВИЧ - инфицированных

пациентов с естественным течением ВИЧ — инфекции

ВИЧ- инфицированные с естественным течением ВИЧ -инфекции Контрольная группа Достоверность различий

охс, ммоль\л 3,52 (3,17-4, 47) 4,29 (3,71 -4,88) р< 0,05

ЛПНП, ммоль\л 1,84(1,71 -2,4) 2,42 (2,1 -2,88) р <0,05

ЛПОНП, ммоль\л 0,43 (0,35 - 0,5) 0,42 (0,28 - 0,6) р > 0,05

ЛПВП, ммольДл 1,12 (1,02- 1,33) 1,35 (1,09- 1,59) р <0,05

ТГ, ммоль\л 0,93 (0,76- 1,09) 1,15 (0,61 - 1,31) р > 0,05

АПО-В, г\л 0,68 (0,56-0,81) 0,74 (0,62 - 0,9) р > 0,05

ИА 1,89 (1,58-3,11) 2,01 (1,62- 2,90) р > 0,05

Глюкоза, ммоль\л 4,44 (3,93-4,66) 4,52 (4,09 - 5,08) р > 0,05

Инсулин, мкМЕ\мл 2,0 (2,0 - 3,5) 2,0 (2,0 - 4,43) р > 0,05

ЯВР 4 мкг\мл 57,4 (34,6 - 70,6) 76,2 (61,4-90,4) р > 0,05

ФИО - а, пг\мл 3,7 (2,8 -9,3) 1,3 (0,6-2,6) р <0,05

ИЛ - 12, пг\мл 0(0-2,1) 0(0-2,1) р > 0,05

ИЛ - 18, пг\мл 372,8 (159,5651,7) 202,9(114,9-346,8) р > 0,05

ФВ, % 188 (158-220) 132 (98- 188) р <0,05

Эндотелии, нг\мг 0,02 (0-0,16) 0,02 (0-0,1) р > 0,05

Тромбо- модулин, нг\мл 4,6(1,5-6,0) 3,6(1,9-6,99) р > 0,05

Гомоцис- теин, мкмоль\л 12,8 (9,81 -15,3) 12,1 (10,2-17,4) р > 0,05

исходно

через год

* - р < 0,05

Рисунок 1. Динамика уровня глюкозы у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции

* - р < 0,05

Рисунок 2. Динамика уровня инсулина у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции

* - р < 0,05

Рисунок 3. Динамика уровня ЯВР - 4 у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ — инфекции

При оценке провоспалительного профиля у ВИЧ — инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции в динамике нами выявлен достоверно более высокий уровень ИЛ - 18 и достоверно более низкий уровень ФИО - а по сравнению с контрольной группой. Известно, что ФНО-а дозозависимо подавляет репликацию ВИЧ в недавно инфицированных моноцитах и альвеолярных макрофагах, путем повышения продукции хемокинов, связывающих хемокиновый рецептор ССЛ - 5, активирует деструкциию инфицированных СБ 4 + лимфоцитов и предотвращает проникновение ВИЧ в макрофаги; возможно вторичное снижение его уровня, вследствие истощения на фоне его противодействия прогрессии ВИЧ -инфекции [НоЬегО, 1992, НегЬет в, 1996, Ьапе В.Я., 1999].

О роли ИЛ - 18 в развитии провоспалительного статуса у ВИЧ -инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции данных не имеется. В то же время, выявленное нами достоверное возрастание уровня ИЛ - 18 в динамике и имеющееся большое количество данных о его роли в развитии ССЗ в общей популяции, позволяет высказать предположенное о целесообразности применения его уровня для оценки суммарного сердечнососудистого риска.

4,5

Е 2

1,5

2,5

0,5 О

3,5 3

4

2,10*

О*

3,93*100

• ИЛ-12

ИЛ - 18

ФНО - а

исходно

через год

* - р < 0,05

Рисунок 4. Провоспалительный статус у ВИЧ — инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции в динамике.

Тендерные особенности метаболического профиля у ВИЧ -инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции

При оценке тендерных особенностей развития изменений метаболического профиля у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции нами выявлен достоверно более низкий уровень ЛПВП у ВИЧ - инфицированных мужчин с естественным течением ВИЧ — инфекции по сравнению с женщинами из той же группы, также достоверно более высокий уровень ТГ у ВИЧ - инфицированных женщин с естественным течением ВИЧ - инфекции по сравнению с женщинами из контрольной группы. При оценке прокоагулянтного профиля нами выявлен достоверно более высокий уровень ФВ у ВИЧ - инфицированных мужчин с естественным течением ВИЧ - инфекции по сравнению с женщинами из той же группы. Полученные результаты позволяют нам говорить о сохранении протективной роли женского пола на уровень ЛПНП и прокоагулянтный статус у ВИЧ -инфицированных с естественным течением ВИЧ - инфекции.

* - р < 0,05

Рисунок 5. Тендерные особенности липидного профиля у ВИЧ -инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ -инфекции

При оценке тендерных особенностей провоспалительного профиля у ВИЧ - инфицированных пациентов в динамике нами был выявлен достоверно более высокий уровень ИЛ - 18 у ВИЧ - инфицированных мужчин с естественным течением ВИЧ - инфекции по сравнению с женщинами, что позволяет высказать предположение о более высоком суммарном сердечно-сосудистом риске у ВИЧ - инфицированных мужчин по сравнению с женщинами; что диктует необходимость учета провоспалительного статуса при стратификации риска.

Таблица 3. Тендерные особенности провоспалительного профиля у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции в динамике

ВИЧ - инфицированные с Достоверность

естественным течением ВИЧ - различии

инфекции

Мужчины Женщины

ФНО - а, 0,0 0,4 р > 0,05

пг\мл (0,0- (0,0-

1,85) 1,5)

ИЛ - 12, 2,1 2,1 р > 0,05

пг\мл (2,1- (2,1-

2,1) 2,1)

ИЛ - 18, 392,0 345,6 р <0,05

пг\мл (315,4- (185,65-758,5)

617,9)

Особенности метаболического профиля у ВИЧ - инфицированных пациентов, получающих АРВТ

При оценке метаболического профиля у ВИЧ - инфицированных пациентов, получающих АРВТ, был выявлен достоверно более высокий уровень ОХС, ЛПОНП, ЛПВП, ТГ, АПО - В, RBP - 4 и достоверно более низкий уровень ФВ по сравнению с ВИЧ — инфицированными пациентами с естественным течением ВИЧ - инфекции. Выявление достоверно более высокого уровня ЛПОНП и АПО-В вероятно связано с применением у 42% обследованных пациентов, получающих АРВТ, ИП. Известно, что ИП подавляют разрушение АПО - В, связываясь с его гомологичным участком на протеазе ВИЧ — 1, и стимулируют продукцию ЛПОНП. Также имеются данные о повышении уровня ТГ на фоне приёма ИП [Authier F.J., 2005]. Целесообразно ли применение RBP - 4, как раннего маркёра развития нарушений углеводного обмена у ВИЧ - инфицированных, получающих АРВТ, до сих пор не известно. Это связано с малым количеством исследований, в которых определялся уровень RBP — 4 у ВИЧ -инфицированных, получающих АРВТ. В то же время выявленный в ранее проведенном исследовании, достоверно более высокий уровень RBP - 4 у ВИЧ - инфицированных, получающих АРВТ и страдающих метаболическим синдромом, по сравнению с такими же пациентами без метаболического синдрома [Jeong S.J., 2012] и выявленный нами

достоверно более высокий уровень ЛВР - 4 у ВИЧ - инфицированных, получающих АРВТ по сравнению с ВИЧ — инфицированными с естественным течением ВИЧ - инфекции позволяет расценивать ЯВР - 4 как перспективный маркёр развития метаболических нарушений. В связи с этим целесообразно проведение дальнейшего изучения его роли и прогностической значимости в развитии метаболических нарушений у ВИЧ — инфицированных пациентов.

Таблица 4. Метаболический профиль у ВИЧ - инфицированных

пациентов, получающих АРВТ

ВИЧ- инфицированные на АРВТ ВИЧ - инфицированные с естественным течением ВИЧ - инфекции Достоверность различий

охс, ммоль\л 4.42 (3,98 - 5,43) 3,52 (3,17-4, 47) р <0,05

лпнп. ммоль\л 2,43 (2,12-2,99) 1,84 (1,71-2,4) р > 0,05

лпоип. ммоль\л 0.59 (0,38-0,78) 0.43 (0,35-0,5) р <0,05

лпвп, ммоль\л 1.36(1,2-1,59) 1,12(1,02- 1,33) р <0,05

ТГ, ммогаЛл 1,29 (0,82- 1,71) 0,93 (0,76- 1,09) р < 0,05

АПО-В, г\л 0,82(0,66-1.04) 0.68 (0,56-0.81) р < 0,05

ИА 2,29 (1,74-3,08) 1.89(1.59-3.11) р > 0,05

Глюкоза, ммоль\л 4,32 (3,98-4,76) 4,44 (3,93-4.66) р > 0,05

Инсулин, мкМЕ\мл 2,0 (2,0-5,38) 2.0 (2,0-3,5) р > 0,05

ЯВР 4 мкг\мл 67,7(46,5-82,7) 57,4 (34,6 - 70.6) р < 0,05

ФИО - а, пг\мл 1,9(1,0-2,8) 3,7 (2,8 -9,3) р < 0,05

ИЛ - 12, пг\мл 0(0-0) 0(0-2,1) р > 0,05

ИЛ - 18, пг\мл 230,7 (130,3-448.9) 372.8 (159.5 -651,7) р > 0,05

ФВ, % 132(98-188) 188 (158-220) р <0,05

Эндоте-лин, нг\мг 0.02(0-0,1) 0,02 (0-0.16) р > 0,05

Тромбо- модулин, нг\мл 4.69(2,2-10.1) 4.6(1.5-6,0) р > 0,05

Гомоцис- теин, мкмоль\л 13,0(10,5-15,6) 12.8 (9.81 - 15,3) р > 0,05

Тендерные особенности метаболического профиля у ВИЧ — инфицированных пациентов, получающих АРВТ

При оценке тендерных особенностей метаболического профиля у ВИЧ -инфицированных пациентов нами выявлен достоверно более низкий уровень ЛПВП и гомоцистеина у ВИЧ - инфицированных мужчин, получающих АРВТ, по сравнению с женщинами из той же группы. Полученные результаты позволяют высказать предположение, что протективное действие женского пола на уровень ЛПВП сохраняется и на фоне применения АРВТ. Также более высокий уровень гомоцистеина позволяет высказать предположение о более выраженном прокоагулянтном статусе у ВИЧ - инфицированных мужчин, получающих АРВТ, по сравнению с женщинами. В связи с этим можно сделать вывод о целесообразности более раннего проведения мероприятий, направленных на профилактику тромбозов, у ВИЧ - инфицированных мужчин, получающих АРВТ, по сравнению с женщинами.

5 > 4,5 4 _ 3,5 П 2,5 1,5 1 0,5 оЫ- С 1 эхе л 1 "1НП лпонп лг т 1ВП Т1 тт а мужчины

* - р < 0,05

Рисунок 6. Тендерные особенности липидного профиля у ВИЧ -инфицированных пациентов, получающих АРВТ.

Анализ корреляционной зависимости между показателями липидного и углеводного обмена, прокоагулянтного и провоспалительного профиля

При проведении корреляционного анализа нами выявлена обратная взаимосвязь между уровнем ЯВР - 4 и ИЛ - 12 и между уровнем ФИО - а и тромбомодулина, прямая взаимосвязь между уровнем инсулина и гомоцистеина. При проведении корреляционного анализа в группах пациентов при обследовании в динамике нами выявлена прямая взаимосвязь между уровнем фактора Виллебранда и глюкозы и уровнем фактора Виллебранда и инсулина и обратная взаимосвязь между уровнем ЛПВП и ИЛ-18.

выводы

1. При оценке липидного профиля у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции выявлен достоверно более низкий уровень ОХС, ЛПНП и ЛПВП по сравнению с контрольной группой. При оценке липидного профиля у ВИЧ - инфицированных пациентов, получающих АРВТ, выявлен достоверно более высокий уровень ЛПОНП, АПО - В и ЛПВП по сравнению с ВИЧ - инфицированными пациентами с естественным течением ВИЧ - инфекции.

2. При оценке углеводного профиля не выявлено достоверных различий по уровню глюкозы и инсулина как у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции по сравнению с контрольной группой, так и у ВИЧ - инфицированных пациентов, получающих АРВТ, по сравнению с ВИЧ - инфицированными пациентами с естественным течением ВИЧ - инфекции.

3. При оценке уровня ЯВР - 4 у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции не выявлено достоверных различий по сравнению с контрольной группой. При оценке уровня ЯВР - 4 у ВИЧ -инфицированных пациентов, получающих АРВТ, нами выявлен достоверно более высокий уровень по сравнению с ВИЧ инфицированными пациентами с естественным течением ВИЧ - инфекции.

4. При оценке провоспалительного профиля у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции выявлен достоверно более высокий уровень ФИО - а по сравнению с контрольной группой. При оценке провоспалительного профиля у ВИЧ — инфицированных пациентов, получающих АРВТ, выявлен достоверно более низкий уровень ФИО - а по сравнению с ВИЧ инфицированными пациентами с естественным течением ВИЧ - инфекции.

5. При сравнении показателей провоспалительного профиля через год выявлен достоверно более низкий уровень ФНО - а и достоверно более высокий уровень ИЛ - 18 у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции по сравнению с контрольной группой.

6. При оценке прокоагулянтного профиля у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции выявлен достоверно более высокий уровень фактора Виллебранда по сравнению с контрольной группой. При оценке прокоагулянтного профиля у ВИЧ - инфицированных пациентов, получающих АРВТ, нами выявлен достоверно более низкий уровень фактора Виллебранда по сравнению с ВИЧ - инфицированными пациентами с естественным течением ВИЧ - инфекции.

7. При оценке метаболического профиля у ВИЧ — инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции и получающих АРВТ в динамике выявлено достоверное повышение уровней глюкозы, инсулина и ИЛ 12 и снижение уровней ОХС, ИА, ЯВР - 4, ФИО - а, ФВ и тромбомодуллина. Кроме того, у ВИЧ инфицировнных пациентов с естестественным течением ВИЧ — инфекции было выявлено достоверное снижение уровня ЛПНП. У ВИЧ - инфицированных пациентов, получающих АРВТ, выявлено достоверное повышение уровня ЛПНП и достоверное снижение уровня ЛПВП.

8. При оценке тендерных особенностей метаболического профиля вывялен достоверно более высокий уровень ЛПВП и достоверно более низкий уровень гомоцистеина и ФВ у ВИЧ — инфицированных женщин с естественным течением ВИЧ - инфекции и достоверно более высокий уровень ЛПВП, и достоверно более низкий уровень гомоцистеина и ИЛ - 18 у ВИЧ -инфицированных женщин, получающих эффективную АРВТ по сравнению с мужчинами из соответствующих групп.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У ВИЧ - инфицированных пациентов, как с естественным течением ВИЧ -инфекции, так и получающим АРВТ для определения суммарного сердечнососудистого риска рекомендовано определение уровня ИЛ - 12, ИЛ - 18. При выявлении значительного повышения концентраций ИЛ - 12, ИЛ - 18 целесообразно относить пациентов в группу высокого риска развития ССЗ и проводить диспансерное наблюдение этих пациентов.

2. У ВИЧ - инфицированных пациентов, как с естественным течением ВИЧ -инфекции, так и получающим АРВТ для определения риска развития тромботических осложнений рекомендовано определение уровня ФВ и гомоцистеина. При выявлении значительного повышения концентраций ФВ и гомоцистеина целесообразно относить пациентов в группу высокого риска развития тромбоз-ассоциированных состояний, в связи с чем, целесообразно ранее назначение дезагрегантов у этих пациентов.

3. У ВИЧ - инфицированных мужчин, как с естественным течением ВИЧ -инфекции, так и получающих АРВТ рекомендовано более раннее проведение профилактических мероприятий по сравнению с женщинами, учитывая более высокий суммарный сердечно-сосудитстый риск.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Комарова, И.В. ВИЧ как независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний / Чукаева И.И., Комарова И.В., Кравченко А.В. и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2012. - №4 -С. 22-27 .

2. Комарова, И.В. Роль хронического воспаления в развитии сердечнососудистой патологии у пациентов с вирусом иммунодефицита человека

/ Кушакова Т.Е., Кравченко А.В., Комарова И.В. и др. // Специальный выпуск журнала Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2012. - №11—С. 120121.

3. Комарова, И.В. Распространенность и характер нарушений обмена липидов у больных ВИЧ-инфекцией./ Кушакова Т.Е., Кравченко А.В., Комарова И.В. и др. // Сборник материалов IV - го Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - 2012. - С. 214.

4. Комарова, И.В., Оценка предикторов и маркеров атерогенеза у ВИЧ-инфицированных пациентов / Кушакова Т.Е., Кравченко А.В., Комарова И.В. и др. // Сборник материалов IV - го Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. -2012.-С. 215.

5. Komarova, I.V. The role of HIV - infection in the development of insulinresistance / Komarova I.V., Chukaeva I.I, Kravthenko A.V. et al. // Journal of Diabetes.-2013. - №5(1)-P. 26.

6. Комарова, И.В. Роль тендерного фактора в развитии ССЗ у лиц с естественным течением ВИЧ -инфекции / Чукаева И.И., Комарова И.В., Сайно О.В. и др. // Юбилейный XX российский национальный конгресс «Человек и лекарство», сборник материалов конгресса. - 2013. - С. 170.

7. Комарова, И.В. Роль факторов риска в развитии сердечно-сосудистой патологии у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ

- инфекции / Чукаева И.И., Кравченко А.В., Комарова И.В. и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2013. - № 2 -С. 73-77.

8. Комарова, И.В. Нарушения липидного и углеводного обмена у больных ВИЧ

- инфекцией с сохранной функцией иммунной системы, получающих антиретровирусную терапию / Комарова И. В., Чукаева И. И., Кравченко А. В. и др. // Материалы конференции «Возможности современной кардиологии в рамках модернизации». - 2013. - С. 21.

9. Комарова, И.В. Предикторы атеросклероза при естественном течении ВИЧ инфекции / Кушакова Т.Е., Кравченко A.B., Комарова И.В. и др. // Инфекционные болезни. - 2013. - № 11(1) - С. 228.

10. Комарова, И.В. Характеристика больных ВИЧ - инфекцией не имеющих нарушений показателей липидного профиля / Кушакова Т.Е., Кравченко A.B., Комарова И.В. и др.// Инфекционные болезни. - 2013.- №11 (1)-

С. 229.

11. Комарова, И.В. Влияние ВИЧ-инфекции на факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сохранной функцией иммунной системы / Чукаева И. И., Комарова И.В., Кравченко A.B. и др. // Вестник Российского Государственного Медицинского Университета. — 2013. - №2. - С. 9-13.

12. Комарова, И.В. Тендерные особенности развития рисков сердечнососудистой патологии у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получающих АРВТ / Чукаева И.И., Кравченко A.B., Комарова И.В. и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. -2013. - №4-С. 59-64.

13. Комарова, И.В. Тендерный фактор и риск развития факторов сердечнососудистых заболеваний у ВИЧ - инфицированных пациентов с сохранной функцией иммунной системы. / Чукаева И.И., Комарова И.В., Кравченко A.B. и др. // Кардиологический вестник. - 2013.- № 2(8) — С. 23 — 26.

14. Комарова, И.В. Развитие традиционных и «новых» факторов риска у ВИЧ -инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции / Комарова И.В., Чукаева И.И., Кравченко A.B. // Лечебное дело. - 2013. - №4 -С. 98.

15. Комарова, И.В. ВИЧ - инфицирование - новый фактор риска сердечнососудистых заболеваний / Комарова И.В., Чукаева И.И., Кравченко A.B. // Лечебное дело. - 2014. -№ 1- С.91 - 95.

Заказ № 77-F/08/2014 Подписано в печать 29.08.14 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,2

ООО "Цифровичок", г. Москва, Большой Чудов пер., д.5

тел. (495)649-83-30 ! ^ ' ; www.cfr.ru ; e-mail: zakpark@cfr.ru