Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сердечно-сосудистое ремоделирование, иммуновоспалительные реакции и дисфункция эндотелия у больных с нестабильной стенокардией

□03068203 пРавахРукописи

Казанцева Марина Олеговна

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ, ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ И ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ С НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ

14.00.06. - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ижевск-2007

003068203

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Логачева Ирина Вячеславовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Закирова Аляра Нурмухаметовна доктор медицинских наук, профессор Пименов Леонид Тимофеевич

Ведущая организация: ФГУ научно-исследовательский

центр профилактической медицины Росздрава, г. Москва.

Защита состоится 007 г. в /^ часов на заседании

диссертационного совета К 208.029.02 нри государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «ИГМА Росздрава» Автореферат разослан «А/» г.

Ученый секретарь диссертационного совета, .

доктор медицинских наук, доцент Ок А1 л/ Казакова И.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В 2001 году общее число людей на Земном шаре, имеющих заболевание, вызванное атеросклерозом, составило около 600 млн человек (О.П. Шевченко, 2005). Клиническое проявление атеросклероза коронарных артерий - ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается наиболее частой причиной заболеваемости, инвалидизадии и смертности населения в большинстве стран мира. Прогрессирование ИБС тесно связано с ремоделированием миокарда, сопровождающимся нарушением систолической и диастолической функции сердца (Ю.Н.Беленков, 2004; В.И. Капеяько, 2005). Многочисленные эпидемиологические исследования позволили установить роль хронического воспаления как значимого фактора в развитии атеросклероза и его осложнений (P.Libby, 2002; JI.B. Кремиева, 2004; В.О.Константинов, 2005). Неспецифическим маркером воспаления является С-реактивный белок (СРБ). Усиливают процесс воспаления биологически активные вещества — провосналительные цитокины, уровень которых коррелирует с показателями эндотелиальной дисфункции и, по мнению ряда авторов, ассоциируется с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний (P.M. Ridker, 2000; А.Н. Закнрова, 2005). В то же время нестабильную стенокардию можно рассматривать как состояние дезадаптации нейро-гормоналыюй системы (В.В. Мазуров, 1999). Вероятно, состояние ведущих нейроэндокринных систем (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной) может существенно влиять на течение и исход острого коронарного синдрома. Однако данные об участии иммунной системы в развитии коронарной недостаточности весьма противоречивы. Кроме того, в литературе практически отсутствуют работы, отражающие взаимосвязь между гормональными и иммунными показателями при нестабильной стенокардии.

В настоящее время остается много неясных вопросов не только в трактовке патогенеза атеросклероза и острой коронарной недостаточности, но и в тактике лечения подобных больных (Р.Г.Оганов, 2006). Так, в ряде работ продемонстрировано положительное влияние ингибиторов ГМГ-КоА-реду!

на течение ИБС, обусловленное, по-видимому, плейотропными свойствами статинов №, 2001; Е.В. Шляхто, 2004; Д.М. Аронов, 2006). Однако в литературе неоднозначно трактуется взаимосвязь липидных изменений с динамикой маркеров воспаления на фоне терапии статинами, отсутствуют данные и о влиянии статинов на гормональный статус у больных острым коронарным синдромом.

Таким образом, отсутствие у больных с ИБС (нестабильная и стабильная стенокардия) клинических исследований по оценке показателей сердечнососудистого ремоделирования во взаимосвязи с иммуновоспалительными реакциями и дисфункцией эндотелия, а также параметрами лишадного и гормонального спектра предопределило направление настоящего исследования. Важным аспектом работы явилось использование аторвастатина у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), обладающего известными гиполшщцемическими и плейотропными эффектами. Однако изучение иммуномодулирующих, гормональных и эндотелийпротективных эффектов препарата в их взаимосвязи ранее не проводилось.

Цель работы. Изучить роль сердечно-сосудистого ремоделирования, иммуно-воспалительных, нейро-гормональных особенностей и дисфункции эндотелия в формировании прогрессирования ИБС и оценить возможность модуляции выявленных нарушений.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности сердечно-сосудистого ремоделирования у больных с различной тяжестью течения ИБС, оценить систолическую и диастолическую функцию левого желудочка.

2. Оценить клинико-иммунологические и гормональные показатели у больных ИБС в разные периоды течения заболевания (нестабильная стенокардия и стабильная стенокардия напряжения).

3. Исследовать функциональное состояние эндотелия в зависимости от тяжести течения нестабильной стенокардии.

4. Определить взаимосвязь между показателями сердечно-сосудистого ремоделирования и параметрами иммунного, гормонального, липидного профиля у больных с нестабильной стенокардией.

5. Оценить влияние аторвастатина в составе комплексной терапии больных с ИБС на параметры внутрисердечной гемодинамики, иммуновоспалительные реакции, функциональное состояние эндотелия, показатели гормонального профиля и течение заболевания.

Научная новизна. Впервые установлена взаимосвязь сердечно-сосудистого ремоделирования, эндотелиальной дисфункции, иммуновоспалительных реакций и гормональных изменений у больных с нестабильной стенокардией (НС), продемонстрирована значимость изменений этих систем в дестабилизации течения ИБС и тяжести течения НС. Выявлена прямая связь между уровнем атерогенных липидов и маркерами активности воспалительного процесса (цитокинами), что может свидетельствовать о возможном участии цитокинов в патогенезе острой коронарной недостаточности.

Впервые установлено взаимопотенцирующее влияние дезадаптивных иммунных и гормональных нарушений у больных с нестабильной стенокардией. Показано влияние иммуновоспалительных и гормональных изменений на функциональное состояние эндотелия, сердечно-сосудистое ремоделирование и тяжесть течения НС. Установлена существенная роль маркеров воспаления в формировании структурно-геометрической перестройки сосудистой стенки у больных с нестабильной стенокардией.

Впервые показано положительное влияние длительной терапии аторвастатином (в составе комплексного лечения больных ИБС) на иммунные и гормональные адаптационные механизмы. Дополнительное назначение аторвастатина

способствует уменьшению иммуновоспалительных реакций, оптимизирует функциональное состояние эндотелия и внутрисердечную гемодинамику, улучшает клиническое течение больных с нестабильной стенокардией.

Практическая значимость. Обоснована целесообразность комплексного исследования параметров сердечно-сосудистого ремоделирования,

функционального состояния эндотелия, показателей иммунного и гормонального статуса для оценки тяжести течения ИБС. В качестве дополнительных диагностических маркеров, отражающих тяжесть течения нестабильной стенокардии, рекомендованы показатели цитокинового комплекса, индексы напряженности иммунитета и гормональной адаптации. Определение показателей диастолической функции левого желудочка и параметров эндотелиальной функции способствует установлению класса нестабильной стенокардии.

Результаты работы доказывают необходимость включения аторвастаттша в комплексную терапию больных с НС, как препарата, обладающего существенным гиполшщдемическим, противовоспалительным, эндотелийпротективным эффектом, оказывающего положительное влияние на иммунные и гормональные адаптационные механизмы.

Основные положения, выносимые на защиту.

Клиническое течение нестабильной стенокардии ассоциируется с выраженностью сердечно-сосудистого ремоделирования, дисфункцией эндотелия, а также с дисбалансом адаптационных механизмов в иммунной и гормональной системе.

Регуляторы иммунного ответа (цитокины) играют важную роль в формировании сердечно-сосудистого ремоделирования у больных с нестабильной стенокардией.

Наличие взаимосвязей между уровнем атерогенных липидов и маркерами активности воспалительного процесса, между показателями, характеризующими иммуновоспалительные реакции и функциональное состояние эндотелия, параметрами иммунной и гормональной адаптации, свидетельствует о комплексе взаимосвязанных нарушений, определяющим тяжесть течения нестабильной стенокардии.

Длительное применение аторвастатина в составе комбинированной терапии оказывает хороший гиполипидемический эффект, положительно влияет на процессы ремоделирования сердца, модулирует иммунные и гормональные адаптационные механизмы, оптимизирует функциональное состояние эндотелия, улучшает клиническое течение заболевания.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику кардиологических отделений стационара и поликлиники Республиканского клинико-диагностического центра и кардиологического отделения МСЧ №1 АООТ «Ижмаш» города Ижевска. Материалы диссертации используются в преподавании курса госпитальной терапии ГОУ ВПО «ИГМА».

На основании материала настоящей диссертации разработано информационное письмо, утвержденное МЗ Удмуртской республики.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2005-2006 г.г.), X межрегиональном кардиологическом форуме «Неделя здорового сердца» (Нижний Новгород, 2006), Ш межрегиональной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (Ижевск, 2006), на научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2006), на совместных заседаниях кафедры госпитальной терапии, внутренних болезней с курсом лучевых методов диагностики и лечения, военно-полевой терапии; кафедры ВОП и внутренних болезней с курсом клинической .иммунологии Ижевской государственной медицинской академии и врачей Республиканского клинико-диагностического центра в 2005-2006 г.г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 10 рисунками. Указатель литературы включает 262 библиотрафических источника (95 отечественных и 167 зарубежных).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Для решения поставленных задач проведено комплексное исследование у 101 больного с ишемической болезнью сердца (нестабильная стенокардия - НС). Основную массу пациентов составили мужчины - 72 человека (71,3%), женщин оказалось 29 (28,7%). Средний возраст больных 53,4±8,3 года. Исследование проводилось на базе специализированных кардиологических отделений Республиканского клинико-диагностического центра Удмуртской республики. Критерии включения в исследование: мужчины и женщины в возрасте от 35 до 65 лет; наличие типичного ангинозного приступа (Российские рекомендации: Диагностика и лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ, 2001); гиперхолестеринемия и гиперлипопротеидемия (ОХС >5,0 ммоль/л; ХС ЛПНП > 3,0 ммоль/л; триглицериды > 1,77 ммоль/л), (Рекомендации ВНОК, 2004); хроническая сердечная недостаточность ФК I-Ш (ОССН, 2002); нарушения ритма сердца по типу экстрасистолии 1-П1 градации (по Lown); контролируемая артериальная гипертензия с систолическим АД <180 мм рт.ст. и диастолическим АД <110 мм рт.ст.

Больные (101 человекj распределены на 4 группы. Группы сравнения (1к и 11к) представлены 51 больным с нестабильной стенокардией I и П-Ш классов (классификация Е. Braunwald). В их числе 29 больных с нестабильной стенокардией I класса и 22 больных с нестабильной стенокардией П-Ш класса, которые получали стандартную терапию, рекомендуемую пациентам при прогрессировании коронарной недостаточности без' подъема сегмента ST (нитраты, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, гепарин в течение первых 5 дней, ацетилсалициловая кислота, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, при необходимости - диуретики). Основные группы (Illa и IVa)- 50 человек, включали соответственно 23 больных с нестабильной стенокардией I класса и 27 больных с нестабильной стенокардией П-Ш класса, которые на фоне указанной стандартной терапии принимали аторвастатин (аторис, фирма KRKA, Словения) в титруемой дозе 10-20 мг/сут. Контрольная группа включала 15

здоровых лиц без гиперлштидемии и признаков ИБС (средний возраст 53,3±4,2 года). Работа велась на основе информированного добровольного согласия больных согласно п. 4.6.1. приказа №163 (ОСТ 91500.14.0001-2002) МЗ РФ с соблюдением принципов биомедицинской этики.

Оценка клинического статуса больных проводилась на основании балльной системы оценок основных симптомов заболевания (модифицированной и адаптированной для данного исследования).

Специальные методы исследования:

Оценка гемодинамических показателей и параметров ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) проводилась с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ) и допплер -ЭхоКГ на аппарате Эхо - сканер Sonos - 100 GF (датчик Hewlett Packard 5,0 и 7,5 МГц) США, по стандартной методике.

Определение величины комплекса интима-медиа (ВКИМ) общей сонной артерии и дисфункции эндотелия осуществлялось с помощью линейного датчика 7,5 Мгц на ультразвуковом аппарате «ALOKA 4000» (Япония) в триплексном режиме (В-режим, цветовое допплеровское картирование потока). Для оценки эндотелиального механизма регуляции сосудистого тонуса использовалась проба эндотелийзависимой вазоднлатащш (ЭЗВД), с реактивной гиперемией. Проводилась проба с гипервентиляцией (на вазоконстрикцшо).

Оценка основных показателей липидного спектра проводилась по уровню общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ) и ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВГГ), определяемых с помощью стандартных наборов реактивов, готовых к использованию, фирмы «LAB SYSTEM» на биохимическом анализаторе « FR-901M» при длине волны 546 нм. ХС ЛПНП рассчитывали по формуле Freidwald.

Изучение иммунного статуса проводили в соответствии с трехэталной системой обследования больных (Петров Р.В., 1994). Первый этап включал анкету иммунного статуса, модифицированную и адаптированную для данного

исследования, подсчет количества лимфоцитов в периферической крови. На втором этапе проводили иммунологические тесты первого уровня: определялось абсолютное и относительное количество Т-лимфоцитов (СБЗ+) и В-лимфоцитов (С020+); концентрация сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, в; фагоцитарная активность лейкоцитов, уровень С-реактивного белка (СРБ). На третьем этапе (иммунологические тесты второго уровня) определяли субпопуляции Т-лимфоцитов: Т- хеллеров (С04+) и Т-супрессоров (С08+), рассчитывали соотношение С04+/СБ8+ - иммунорегуляторный индекс (ИРИ), определяли циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), уровень цитокинов (ФНОа, ИФНу, ИЛ-4). Определение Т-лимфоцитов (СБЗ+), Т-хелперов (С04+), Т-супрессоров (СБ8+) и В-лимфоцитов (С020+) осуществлялось с помощью моноклональных антител (ЗАО «Медицинская иммунология», Москва) с буферной системой визуализации (флуоресцентный микроскоп), изучалась динамика соотношения С04+/С08+ (иммунорегуляторный индекс). Исследование показателей адгезионпой (адгезия нейтрофилов-АН) и фагоцитарной способности нейтрофилов (фагоцитар!шй индекс-ФИ) осуществлялось методом иммунофлюоресцеяции. Определение содержания А, М, в в сыворотке крови проводилось методом двойной радиальной иммунодиффузии по МапсЫш. Для оценки индекса напряженности (ИН) ставились нагрузочные тесты. Концентрацию ЦИК определяли по модифицированной методике на основе реакции преципитации иммунных комплексов 3,5% раствором полиэтиленгликоля (молекулярная масса 6000). Анализ содержания цитокинов (ФНОа, ИФНу, ИЛ-4) в сыворотке крови проводили с использованием наборов моноклональных антител (ЗАО Вектор-Бест, Новосибирск) методом иммуноферментного анализа. Концентрация СРБ определялась иммуноферментным методом.

Определение гормонов. Тиреотропный гормон (ТТГ), свободный тироксин (Т4), кортизол в сыворотке крови определялись с помощью наборов моноклональных антител (ЗАО Алкор Био, Санкт-Петербург). Содержание инсулина исследовалось с помощью наборов моноклональных антител (ОКО, Германия) методом

иммуноферментного анализа. Для оценки адаптационных механизмов регуляции гормональной системы рассчитывали индекс гормональной адаптации: ИГА = кортизол/инсулин.

При статистической обработке материала использованы методы вариационной статистики. Необходимое число наблюдений рассчитывалось по формуле Л.Закса. Математический аппарат включал традиционные методики: вычисление средних величин (М) с определением их ошибок (m). Для установления достоверности различий в группах сопоставления использовались критерий Стьюдента (t) и критерий согласия ('у2). При этом нулевая гипотеза отвергалась при р<0,05. Оценка связи между явлениями проводилась с помощью коэффициента парной корреляции Пирсона (г). Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета прикладных программ «Microsoft Excel».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования свидетельствовали об исходном увеличении у больных HC I и II-III класса, по сравнению со здоровыми лицами, показателей КДО и КСО (р<0,001), прямо связанных с тяжестью течения НС (соответственно г=0,2Е и r=0,26; р<0,01), а также снижение ФВ (р<0,01), табл.1.

У больных с HC I класса превалировала адаптивная форма ремоделирования (концентрическая гипертрофия ЛЖ), при HC II-III класса преобладающим структурно-геометрическим изменением ЛЯС была дезадаптивная форма ремоделирования (эксцентрическая гипертрофия ЛЖ - у 71,4% больных).

Таблица 1.

Изменения внутрисердечной гемодинамики и показателей ремоделировашш в зависимости от тяжести течения НС

Показатели 1к (п=29) HC I класса Пк (п=22) НС 11-1П Ша (п=23) HC I класса IVa (п=27) НС П-1П Группа здоровых

класса класса (п=15)

КСО (мл) 1 58,4+1,5 ### 85,5+1,8 ### 56,7±1,7 # ## 84,3±1,8 ### 39,4±0,6

2 54,2±1,6 80,3±1,2 46,6+1,2* * 72,5±1,6 * *

КДО (мл) 1 142,1±2,3 # # 171 Д±2,5 ### 142,8±2,7 # # 168,6+2,5 ### 115,6+0,6

2 138,2+2,1 167,4+2,3 128,7±2,2 * * 148,7+2,7 * *

ФВ (%) 1 52,4±1,8 # # 48,8±1,8## 53,1±1,8 ## 49,2±0,9 # # 62,3±1,2

2 53,6±1,б 50,1±1,9 54,8+2,1 50,8±0,9

ОТС(ед) 1 0,38±0,05 0,36±0,04 0,38+0,08 0,35±0,0 6 0,44+0,03

2 0,37+0,04 0,36+0,05** 0,39±0,06 0,35±0,06

ИММЛЖ (г/м2) 1 118,2+8,1 # 122,4+9,2 # 117,3+8,6 # 121,4+10,2 # 89,6±9,2

2 113,4±8,8 119,2+9,5 111,5+6,7 115,2±9,8

Примечание: 1 - до лечения, 2 - после лечения; # р < 0,05; ## р < 0,01; ### р < 0,001-достоверность по сравнению со здоровыми; ** р < 0,01 - достоверность по отношению к исходным показателям

У подавляющего числа больных с HC I класса (90,4%) и НС 11-П1 класса (93,9%) наблюдалась диастолическая дисфункция ЛЖ с нарушенной релаксацией (гипертрофический тип). Определена прямая связь между соотношением допплеровских скоростей трансмитрального кровотока (E/A) и фракцией выброса ЛЖ (г=0,23; р<0,05) и обратная связь - с ОТС и индексом ММЛЖ (соответственно г= - 0,23; р<0,05 и г= - 0,21; р<0,05). Наличие прямых и обратных отношений подтверждает связь изменения геометрии сердца с нарушением систоло-диастолической функции ЛЖ.

Выраженность ремоделирования сосудов отражала величина комплекса «интима-медиа» (ВЕСИМ). У больных HC I и П-П1 класса исходная величина ВКИМ в 1,6 раза превышала показатель здоровых (р<0,01). Кроме того, обнаружена прямая связь между ВКИМ и ФНОа, ИЛ-4, ИФНу, СРБ (соответственно г=0,2; г=0,21; г=0,22; г=0,2; р<0,05), что подтверждает участие маркеров воспаления в формировании структурно-геометрической перестройки сосудистой стенки у больных НС.

Установлено, что у больных с НС наблюдалось существенное нарушение вазодилатирующей функции эндотелия, которое проявлялось ингибированием ЭЗВД сосудов (р<0,001), а также - увеличением вазоконстрикторной функции по сравнению со здоровыми лицами (р<0,05), табл.2. При корреляционном анализе обнаружена прямая связь между тяжестью течения нестабильной стенокардии (классом НС) и ЭЗВД (г=0,26; р<0,01), а также - со степенью вазоконстрикции (г=0,21; р<0,05). По-видимому, нарушение вазодилатирующей и вазоконстрикторной функции эндотелия обусловливает тяжесть клинического течения НС. При корреляционном анализе выявлена обратная связь между ЭЗВД и ВКИМ, ИММ ЛЖ (соответственно г=-0,22 и г=-0,21; р<0,05). Обнаружена обратная корреляция между ЭЗВД и ИФНу, СРБ (соответственно г=-0,21 и г=-0,2; р<0,05), что предполагает участие маркеров воспаления в усилении дисфункции эндотелия. Таблица 2.

Проба с гиперемией и с гипервентиляцией: изменение диаметра плечевой артерии и систолической скорости кровотока у больных НС_______

Показатели 1к (п=29) НС I класса Ик (п=22) нс п-га класса Ша (п-23) НС I класса 1Уа (п=27) НС п-ш класса Здоровые лица (п=15)

Исходный диаметр плечевой артерии, мм 1 4,2±0,06 4,4±0,06 4,3±0,05 4,4±0,07 4,1±0,03

2 4,0+0,05 4,3 ±0,05 4,1+0,1 4,1+0,05

Исходная скорость кровотока, м/с 1 0,51±0,1 0,45±0,1 0,48+0,1 0,47±0,1 0,54+0,1

2 0,52±0,1 0,48±0,08 0,51+0,08 0,5±0,1

ЭЗВД, % 1 8,5+0,2 # # # 6,4+0,4 # # # 7,8+0,3 # # # 6,2±0,2 # # # 12,4+0,5

2 9,3±0,3 # # # 7,1±0,3### 9,5±0,4 # # # * 7,1+0,4 ### *

Снижение скорости кровотока, % 1 5,8±1,4 4,6+1,7 6,2±1,9 5,1±1,9 9,6±2,1

2 6,2±0,6 5,1+1,5 7,1±1,8 5,9+1,8

Вазоконстрикция, % 1 5,3±0,б # 7,4±0,7 # # 5,8±0,7 # 7,1+0,5 # # 2,6±0,8

2 5,1±0,8 # 7,1*0,5 ## 5,2+0,5 # 6,6+0,4 # #

Изменение скорости кровотока, % 1 17,6±3,5 # 18,4±3,2 # 18,1+2,7 # 19,2±2,9 # 6,5±1,6

2 1б,8±3,6 # 17,6±2,5 # 16,8+2,8 # 17,5±2,5 #

Примечание: 1 - до лечения, 2 - после лечения; # # # р < 0,001- достоверность по отношению к здоровым лицам; * р < 0,05 - достоверность различий по отношению к исходным показателям

Результаты исследования продемонстрировали значительное повышение у больных с НС (по сравнению со здоровыми лицами) содержания цитокинов: ФНОа, ИФНу и ИЛ-4 (р<0,001), а также - уровня СРБ (р<0,05), табл.3. Следует отметить, что повышение уровня цитокинов и СРБ преобладало у больных с более тяжелым течением НС П-Ш класса (р<0,05) по сравнению с больными НС I класса. При корреляционном анализе установлена прямая связь между ЙММ ЛЖ и величиной ФНОа, ИФНу (соответственно г=0,22 и 1=0,21; р<0,05). Наличие корреляции между регуляторами иммунного ответа и показателем геометрии ЛЖ может, по-видимому, являться свидетельством индукции ремоделирования миокарда в том числе, и цитокинами.

Таблица 3.

Изменепия показателей цитокинового ]

Показатели 1к (п=29) Пк («=22) Шя (п=23) ГУа (п=27) Здоровые лица (п=15)

ФНОа, пг/мл 1 3,8+0,8 ### 4,4+0,6 ### 3,6±0,2 ### 4,3+0,2 ### 0,1 ±0,02

2 3,9+0,8 ### 4,5 ±0,2 ### 2,7±0,1 # * * 2,6±0,1 # * * *

ИФНу, пг/мл 1 44,2±5,1 ### 64,5±8,2 ### 46,4±4,2 ### 65,2+6,2 #п# 2,4+0,8

2 40,6±5,3 ### 63,2±6,1 ### 8,2±1,8 # * * * 10,1+3,1 # * * *

ИЛ-4, пг/мл 1 22,1±2,8 31,4±5,2 ### 20,2±3,1 ### 32,2±2,8 ### 0,75+0,2

2 21,2±2,3 ### 27,2±4,8 ### 12,4±1,6 #* 18,4±2Д #*

СРБ, мг/л 1 4,1±0,5 # 5,7±0,6 4Д±0,5 # 5,б±0,5 ## 1,8±0Д

2 3,8±0,4 # 5,2±0,6 ## 2,4±0,2 ** 3,4±0,2 #**

Примечание: I - до лечения, 2 - после лечения; * р<0,05; ** р < 0,01; *** р <0,001 -достоверность различий по отношению к исходным показателям; # р < 0,05; # # р < 0,01; # # # р < 0,001 - достоверность по сравнению со здоровыми

Кроме того, установлено, что у больных с нестабильной стенокардией наблюдалось нарушение процессов адаптации, также более выраженное при НС П-Ш класса (по сравнению с НС I класса), о чем свидетельствовало снижение

иммунорегулягорного индекса - ИРИ и индекса напряженности иммунитета - ИН (р<0,05), рис.1. Одновременно снижение ИН указывало на перенапряженность функционирования иммунной системы.

ИРИ

,*ет

2,1±о,ое

здорлдые !Ек Ша IV а

исходно ■ через 6 месяцев

ИН

п исходно ж черва 6 месяцев

I Рисунок I. Динамика нммунорегуляторного индекса (ИРИ) и индекса капряжеяности (ИН) на фоне терапии

Примечаний: *р< 0,05; **р < 0,01 - достоверность различий по отношению к исходным показателям

В ходе исследования у больных с НС I и П-Ш класса установлено исходное повышение содержания кортизола (при НС I класса - до 632,2±31,3; при НС П-Ш класса - до 650,2±33,2 нмоль/л), что превышало показатель здоровых (396.2±24,1 нмоль/л) в 1,6 раза (р<0,05). Одновременно повышался индекс гормональной адаптации у больных с НС I (р>0,05) и И-Ш класса (р<0,05) по сравнению со здоровыми, рис.2. Иными словами, у больных с НС зарегистрирована

напряженность адаптационных механизмов рефляции гормональной системы, усиливающаяся параллельно тяжести коронарной недостаточности.

Рисунок 2. Динамика индекса гормональной адаптации

Примечание: <0,01 - достоверность различий но отношению к исходным показателям

При оценке связи между показателями лип ид нош, иммунного и гормонального профиля у больных с НС установлена прямая зависимость между уровнем общего ХС, ХС ЛПНП и ФНОа (соответственно г=0,2; р<0,05 и г="-0,2§; р<0,01); общим ХС, ХС ЛПНП И ИЛ-4 (соответственно [=0,21; р<0.05 и 1=0,32; р<0,01). Таким образом, уровень атерогенных липядов оказался тесно связан с регуляторами иммунного ответа, что косвенно может свидетельствовать об участии цитокивов в патогенезе острой коронарной недостаточности. Также выявлена обратная корреляция - между величиной ИН и ХС ЛПНП (г=-0,23; р<0,05). То есть, чем выше уровень ХС ЛПНП, тем в меньшей степени выражена активность клеток иммунной защиты. По-видимому, атерогенные липиды способны изменять напряженность иммунной системы.

При корреляционном анализе некоторых параметров иммутшого и гормонального профиля обнаружена прямая связь между уровнем кортизола и 1ёО, ФНОа, ИЛ-4 (соответственно г=0,34; г=0,34; р<0,01 и 1=0,21; р<0,05), а также обратная связь - между величиной индекса напряженности иммунитета и уровнем кортизола (г^-0,23; р<0,05). Иными словами, у больных НС наблюдаеггея не только взаимо потенцирующее влияние между маркерами воспаления (цнтокипами) и коргизолом, но и сопутствующая напряженность иммунной и гормональной систем.

Оценивая комбинированную (стандартную) терапию больных с нестабильной стенокардией в сравнении с длительным (в течение 6 месяцев) применением аторвастатина (в составе традиционного лечения ИБС), необходимо подчеркнуть хорошую переносимость препарата и отсутствие серьезных осложнений. Включение в терапию аторвастатина способствовало повышению толерантности к физической нагрузке у больных с НС I и П-П1 класса (число больных с ФК11 увеличилось на 43,5% и 44,4%; р<0,01 соответственно, а с ФК1У снизилось - на 21,7% и 77,8%; р<0,01). На фоне стандартной терапии указанный показатель менялся менее значимо.

Принципиально, что частота повторных госпитализаций по поводу прогрессирующей стенокардии на фоне аторвастатина составила 0,12±0,04, что в 2,1 раза меньше, чем при стандартной терапии (0,25±0,05; р<0,05).

Использование комбинированной терапии с включением аторвастатина у больных с НС I и П-Ш класса способствовало значимому снижению объемных гемодинамических показателей (КСО и КДО; р<0,01), а также улучшению диастолической функции ЛЖ (табл.1 и рис.3). Так, у больных ИБС констатировано увеличение соотношения допплеровских скоростей трансмитрального кровотока (Е/А) при НС I и П-Ш класса на 20,2% и 23,2% (р<0,05) и снижение времени изоволюметрического расслабления (ГУКТ) на 17,5% и 13,6% (р<0,05) соответственно.

18

Е/А

I О ИСХОДНО ■ через в месяце*

ГУЫТ

Рисунок 3. Динамика показателей диастол ической функции

Примечание: * р<0,05 - достоверность различий по отношению к исходным показателям

Аторвастатин (в составе комплексной терапии ИБС) способствовал улучшению функции эндотелия, увеличивая ЭЗВД при НС 1 класса «а 17,9% и при НС П-Ш класса — на 12,7% (р<0,05), табл.2. Стандартная терапия (в группах сравнения) увеличивала ЭЗВД при НС I и П-Ш класса соответственно на 8,6% и 9,8% (р>0,05).

Подтвердился хороший гиполипидемический эффект аторвастатина: снижение общего ХС у больных с НС I и П-Ш класса соответственно на 38,8% и 39,7% (р<0,001); ХС ЛПНП - на 52,9% и 47,9% (р<0,001); ТГ - на 12,0% и 13,0% (р<0,001); ИА - на 57,9% и 60,3% (р<0,001) и увеличение ХС ЛПВП - на 8,3% и 16,7% (р<0,001). При этом уровень л и пи до в соответствовал целевому (табл.4).

Таблица 4.

Динамика показателей лнпидпого спектра_

Показатели 1к- (п=29) HC I класс Пк (п=22) НС П-1П класс Ша (п=23) HC I класс IVa (п=27) НС П-1П класс

Общий ХС. ммоль/л 1 6,8±0,1 6,7±0,1 6,7+0,1 7,3+0,1

2 6,6±0Д 6,5±0,1 4,1+0,1*** 4,4+0,1***

ХСЛПНП, ммоль/л 1 4,2±0,1 4,3+0,1 5,1±0,1 4,8+0,1

2 4,1±0,1 4,2±0,1 2,4±0,1*** 2,5+0,1***

ХСЛПВП, ммоль/л 1 0,9+0,01 1,0+0,01 1,1±0,01 1,0±0,01

2 0,91±0,01 1,02±0,01 1,2±0,01*** 1,2±0,01***

ТГ, ммолъ/л 1 2,5±0,01 2,4+0,01 2,5+0,02 2,3+0,02

2 2,45±0,01 2,35±0,02 2,2+0,02*** 2,0+0,03***

ИА 1 б,б±0,2 6,7+0,2 5,7+0,2 6,3+0,2

2 6,2±0,2 6,1 ±0,2 2,4±0,1*** 2,5+0,1***

Примечание: 1 - до лечения, 2 - после лечения; * р < 0,05; ** р < 0,01; *** р < 0,001 -достоверность различий по отношению к исходным показателям

Динамика иммунологических показателей свидетельствовала об уменьшении активности воспаления после применения аторвастатина в большей степени, чем после использования стандартной терапии. Длительное назначение аторвастатина у больных ИБС существенно влияло на экспрессию маркеров воспаления, значимо уменьшая уровень ФНОа у больных HC I и II-III класса, соответственно на 25% (р<0,01) и 39,5% (р<0,001), ИФНу - на 82,3 и 84,5% (р<0,001), ИЛ-4 - на 38,6 и 42,9% (р<0,05) и показателя СРБ - на 42,8 и 39,2% (р<0,01), табл.3.

После комбинированной терапии больных ИБС с включением аторвастатина наблюдалось приближение к норме таких показателей, как ИРИ и ИН. Так, при HC I класса зарегистрировано увеличение ИРИ на 26,3% (р<0,05) и ИН - на 17,2% (р<0,01), при НС П-Ш класса - соответственно, на 8,3% (р>0,05) и 16,0% (р<0,01). При стандартной терапии больных ИБС подобных изменений со стороны показателей иммунной системы не наблюдалось (рис.1).

Необходимо особо подчеркнуть, что включение в стандартную антиишемическую терапию аторвастатина позволило существешю снизить уровень кортизола у больных с НС I класса (с 632,2+31,3 до 399,5±28,2 нмоль/л; р<0,001) и НС П-Ш класса (с 645,1±34,2 до 435,9±2б,3 нмоль/л; р<0,001). Индекс гормональной адаптации в течение 6 месяцев уменьшился - на 38,6% и 35,7% (р<0,01), рис.2. В группах сравнения (стандартная терапия) уровень кортизола у больных НС I и П-Ш класса снизился по сравнению с исходным, соответственно с 631,5±36,4 до 511,3±38,4 нмоль/л и с 650,2±33,2 до 532,1±34,2 нмоль/л (р<0,05), ИГА уменьшился - на 14,0% и 17,1% (р>0,05).

Таким образом, использование аторвастатина на фоне стандартной терапии больных ИБС позволило изменить ФК стенокардии, оптимизировать внутрисердечную гемодинамику и функциональное состояние эндотелия, добиться выраженного гиполипидемического эффекта, модулировать иммуновоспалительные реакции, улучшить адаптационные механизмы иммунной и гормональной системы.

Итогом исследования является установление тесной взаимосвязи и взаимозависимости между параметрами, характеризующими

иммуновоспалительные реакции, гормональные дезадаптационные механизмы, эндотелиальную дисфункцию и ремоделирование сердечно-сосудистой системы у больных с НС. Очевидно, при ишемии миокарда создается порочный круг, в котором прослеживается тесная связь и взаимоусиливающее влияние иммуновоспалительных факторов, гормональных механизмов, дисфункции эндотелия и ремоделирования миокарда, играющих определяющую роль в развитии острой коронарной недостаточности. Указанные изменения тесно связаны с уровнем атерогенных липидов. Аторвастатин в составе длительной комбинированной терапии больных нестабильной стенокардией, наряду с гиполипидемическим эффектом, оказывает существенное противовоспалительное действие, способствует улучшению функции эндотелия и внутрисердечных гемодинамических параметров, регулирует процессы иммунной и гормональной адаптации, улучшает клиническое течение заболевания.

21

ВЫВОДЫ

1. Нестабильной стенокардии I класса соответствует адаптивная форма ремоделирования миокарда с гипертрофическим типом диастолической функции. При нестабильной стенокардии П-Ш класса преобладает дезадаптивная форма ремоделирования (эксцентрическая гипертрофия левого желудочка). Увеличение сосудистого комплекса «интима-медиа» общей сонной артерии отражает выраженность атеросклеротических изменений при ИБС.

2. Клиническое течение нестабильной стенокардии ассоциируется с дисбалансом адаптационных механизмов в иммунной и гормональной системе. Одновременно с тяжестью коронарной недостаточности увеличивается содержание маркеров воспаления, повышается индекс гормональной адаптации, снижается иммунорегуляторный индекс и индекс напряженности иммунитета. При стабилизации процесса (стабильная стенокардия напряжения) наблюдается относительная компенсация регуляторных процессов.

3. Установлена существенная роль маркеров воспаления (цитокинов) в формировании структурно-геометрической перестройки сердца и сосудов у больных с нестабильной стенокардией.

4. Клиническое течение нестабильной стенокардии тесно взаимосвязано с нарушением вазодилатирующей и вазоконстрикторной функции эндотелия, соответствующими тяжести заболевания.

5. Выявленные взаимосвязи между уровнем атерогенных липидов и маркерами активности воспалительного процесса, между показателями, характеризующими иммуновоспалительные реакции и функциональное состояние эндотелия, параметрами иммунной и гормональной адаптации, подтверждают участие сопряженных изменений функционирующих систем в формировании клинического течения нестабильной стенокардии.

6. Длительное применение аторвастатина в составе комбинированной терапии больных с ИБС и дислипидемией улучшает клиническое течение

заболевания, оказывает хорошее гиполипидемическое действие, замедляет процессы ремоделирования сердца, благоприятно влияет на иммунные и гормональные адаптационные механизмы, оптимизирует функциональное состояние эндотелия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Изучение ремоделирования сердца и сосудов, определение дисфункции левого желудочка способствует адекватной оценке функционального состояния миокарда при установлении тяжести течения нестабильной стенокардии и подборе комплексной терапии.

2. Показатели цитокинового комплекса, С-реахтивного белка, иммунорегуляторный индекс, индекс напряженности иммунитета, параметры дисфункции эндотелия и индекс гормональной адаптации могут быть рекомендованы в качестве дополнительных информативных диагностических тестов и маркеров тяжести течения ИБС.

3. Учитывая взаимосвязь показателей сердечно-сосудистого ремоделирования, параметров дисфункции эндотелия, показателей иммунологической и гормональной адаптации с тяжестью течения нестабильной стенокардии, желательно шире использовать их для обследования больных с острой коронарной недостаточностью.

4. Длительное применение аторвастатина в титруемой дозе 10-20 мг/сут обосновывает его назначение в составе комбинированной терапии больных с ИБС (нестабильная и стабильная стенокардия напряжения) и дислипидемией в качестве препарата, обладающего хорошим гиполипидемическим, противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектом, улучшающим внутрисердечную гемодинамику и функцию эндотелия.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Казанцева, М.О. Иммунологические маркеры воспаления у больных острым коронарным синдромом / М.О.Казанцева, И.В.Логачева, Н.И.Коваленко // Перспективы Российской кардиологии: материалы Российского национального конгресса кардиологов, 18-20 октября 2005 г. - М., 2005. -142 с.

2. Казанцева, М.О. Взаимосвязь показателей диастолической функции сердца и дисфункции эндотелия у больных артериальной гипертензией и ишемической болезни сердца / М.О.Казанцева, И.В.Логачева // Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога: материалы И Всероссийской научно-практической конференции, 1-2 марта 2006 г. - М., 2006. - 6 с.

3. Казанцева, М.О. Взаимосвязь показателей гормонального и цитокинового статуса у больных прогрессирующей стенокардией / М.О.Казанцева // Актуальные медико-биологические проблемы: материалы Ш межрегиональной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых, 24-27 апреля 2006 г. - Ижевск, 2006. - 108 с.

4. Логачева, И.В. Прогрессирующая стенокардия - дисфункция эндотелия и показатели воспаления / И.В.Логачева, М.О.Казанцева // Неделя здорового сердца: сборник статей X межрегионального кардиологического форума, 15-18 мая 2006 г. - Нижний Новгород, 2006. - С. 31-33.

5. Казанцева, М.О. Дисфункция эндотелия и ее коррекция аторвастатином у больных нестабильной стенокардией / М.О.Казанцева // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: тезисы докладов научно-практической конференции молодых ученых, 19-20 мая 2006 г. -СПб., 2006.-15 с.

6. Казанцева, М.О. Изменение показателей цитокинового ряда на фоне терапии аторвастатином у больных прогрессирующей стенокардией / М.О.Казанцева, И.В.Логачева // Медицинская иммунология. - 2006. - Т8, №2-3. - 398 с.

7. Казанцева, М.О. Изменения иммунного профиля у больных прогрессирующей стенокардией в связи с применением аторвастатина / М.О.Казанцева, И.В.Логачева // От диспансеризации к высоким технологиям: материалы Российского национального конгресса кардиологов, 10-12 октября 2006 г. - М., 2006. - 166 с.

8. Казанцева, М.О. Роль цитокинов в дестабилизации ишемической болезни сердца, возможность влияния статинов / М.О.Казанцева, И.В.Логачева // Актуальные вопросы фундаментальной и клинической аллергологии и иммунологии: тезисы докладов V конференции иммунологов Урала, 30 октября -1 ноября 2006 г. - Оренбург, 2006. - С. 98-99.

9. Логачева, И.В. Аторвастатин - в составе комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца / И.В.Логачева, М.О.Казанцева, А.Е.Иванова // Информационное письмо. - Ижевск, 2006. - 12 с.

10.Казанцева, М.О. Аторвастатин — гижшшидемическне и плейогропные эффекты / М.О.Казанцева, И.В.Логачева // Проблемы экспертизы в медицине. - 2006. - №4. - С. 61-62.

11.Логачева, И.В. Маркеры воспаления и функциональная дезинтеграция гормональной системы у больных с прогрессирующей стенокардией / И.В.Логачева, М.О.Казанцева // Нижегородский медицинский журнал. -2006,-№7.-С. 123-125.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

вким - величина комплекса «интима-медиа»

ИА - индекс атерогенности

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИФНу - интерферон- у

ггат - время изоволюметричсского расслабления левого желудочка

16 - иммуноглобулины

ИГА - индекс гормональной адаптации

ИЛ - интерлейкин

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ин - индекс напряженности

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

кдо - конечный диастолический о&ьем

ксо - конечный систолический объем

лж - левый желудочек

лпвп - липопротеиды высокой плотности

лпнп - липопротеиды низкой плотности

НС - нестабильная стенокардия

отс - относительная толщипа стенок

Пик А - пиковая скорость предсердного диастолического паполнения

ПикЕ - пиковая скорость раннего диастолического наполнения

С04+ - Т-хелперы

С08+ - Т-супрессоры

СРБ - С-реактивный белок

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ФНОа - фактор некроза опухоли а

ХС - холестерин

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭхоКГ - эхокардаография

Отпечатано с оригинал-макета заказчика.

Подписано в печать 13.03.2007. Формат 60x84 1/16. Тираж 100 экз. Заказ № 375.

Типография ГОУВПО «Удмуртский государственный университет» 426034, Ижевск, ул. Университетская, 1, корп. 4.

Актуальность темы

В 2001 году общее число людей на Земном шаре, имеющих заболевание, вызванное атеросклерозом, составило около 600 млн [28]. Клиническое проявление атеросклероза коронарных артерий - ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается наиболее частой причиной заболеваемости, инвалидизации и смертности населения в большинстве стран мира. По данным ВОЗ в настоящее время во всем мире от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ежегодно умирает около 17 млн. человек. В Российской Федерации в 2000 году ИБС составила 51% случаев в структуре смертности от ССЗ [33]. Ишемическая болезнь сердца, как известно, включает в себя несколько нозологических форм, имеющих различные клинические проявления, течение и исход заболевания. Нестабильная стенокардия (НС) является одним из проявлений обострения ИБС. Практическую значимость нестабильной стенокардии (НС) для здравоохранения и общества в целом трудно переоценить, поскольку НС, как правило, предшествует острому инфаркту миокарда и внезапной смерти. Помимо того, нестабильная стенокардия — наиболее частое основание для госпитализации больных в кардиологические отделения стационаров.

Прогрессирование ИБС тесно связано с ремоделированием миокарда, сопровождающимся нарушением систолической и диастолической функции сердца [9,49]. Ишемическое ремоделирование ЛЖ характеризуется фазовым течением адаптивных, а в дальнейшем и дезадаптивных процессов. В настоящее время процессы ремоделирования миокарда у больных с НС подлежат активному изучению.

Многочисленные эпидемиологические исследования позволили установить роль хронического воспаления как значимого фактора в развитии атеросклероза и его осложнений [39,41,182]. Неспецифическим маркером воспаления является С - реактивный белок (СРБ). Усиливают процесс воспаления биологически активные вещества — провоспалительные цитокины, уровень которых коррелирует с показателями эндотелиальной дисфункции и, по мнению ряда авторов, ассоциируется с повышенным риском ССЗ [51,127]. В то же время, нестабильную стенокардию можно рассматривать как состояние дезадаптации нейро-гормональной системы [57]. Вероятно, состояние ведущих нейроэндокринных систем, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной, может существенно влиять на течение и исход острого коронарного синдрома. Однако данные об участии иммунной системы в развитии коронарной недостаточности весьма противоречивы. Кроме того, в литературе практически отсутствуют работы, отражающие взаимосвязь между гормональными и иммунными показателями при нестабильной стенокардии.

В настоящее время остается много неясных вопросов не только в трактовке патогенеза атеросклероза и острой коронарной недостаточности, но и в тактике лечения подобных больных [65]. Так, в ряде работ продемонстрировано положительное влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на течение ОКС, обусловленное, по-видимому, плейотропными свойствами статинов [134,159,167,198]. По данным проспективного исследования CARE [245], лечение больных ИБС статинами ассоциировалось со снижением риска сосудистых катастроф и летальных исходов у больных с исходно повышенной концентрацией СРБ, при этом динамика острофазного белка не коррелировала со снижением концентрации липидов. В исследовании CARE неоднозначно трактуется взаимосвязь липидных изменений с динамикой маркеров воспаления на фоне терапии статинами. Противоречивы данные исследований, посвященных изучению влияния статинов на маркеры воспаления [12,64,228]. В доступной литературе отсутствуют данные и о влиянии статинов на гормональный статус у больных острым коронарным синдромом.

Таким образом, отсутствие у больных с ИБС (нестабильная и стабильная стенокардия) клинических исследований по оценке показателей сердечнососудистого ремоделирования во взаимосвязи с иммуновоспалительными реакциями, дисфункцией эндотелия, липидного и гормонального спектра предопределило направление настоящего исследования. Важным аспектом работы явилось использование аторвастатина у больных с ОКС, обладающего известными гиполипидемическими и плейотропными эффектами. Однако изучение иммуномодулирующих, гормональных и эндотелийпротективных эффектов препарата в их взаимосвязи ранее не проводилось, что, очевидно, будет способствовать адекватной терапии выявленных нарушений.

Цель работы

Изучить изменения внутрисердечной гемодинамики, дисфункции эндотелия, иммуновоспалительных и нейро-гормональных особенностей у больных с нестабильной стенокардией и обосновать возможность их модуляции с помощью аторвастатина.

Задачи исследования

1. Проанализировать изменения основных параметров внутрисердечной гемодинамики, оценить величину комплекса интима-медиа общей сонной артерии у больных с нестабильной стенокардией.

2. Изучить клинико-иммунологические и гормональные показатели у больных с нестабильной стенокардией и стабильной стенокардией напряжения.

3. Исследовать эндотелийзависимую вазодилатацию и вазоконстрикцию у больных нестабильной стенокардией I и II-III класса.

4. Установить связь между величиной комплекса интима-медиа, показателями гипертрофии ЛЖ, дисфункции эндотелия и параметрами иммунного, гормонального, липидного профиля у больных с нестабильной стенокардией.

5. Изучить влияние аторвастатина в составе комплексной терапии больных с ИБС на параметры внутрисердечной гемодинамики, иммуновоспалительные факторы, функцию эндотелия и показатели гормонального профиля.

Научная новизна исследования

У больных ИБС выявлено изменение диастолической функции (преимущественно связанное с нарушением расслабления) с увеличением КСО и КДО левого желудочка, возрастающее в соответствии с тяжестью (классом) НС. Впервые установлена связь между показателями внутрисердечной гемодинамики, эндотелиальной дисфункции, иммуновоспалительных реакций и гормональных изменений у больных с нестабильной стенокардией (НС), продемонстрирована значимость изменений этих систем в дестабилизации течения ИБС и тяжести течения НС. Выявлена прямая связь между уровнем атерогенных липидов и маркерами активности воспалительного процесса (цитокинами), что может свидетельствовать о возможном участии цитокинов в патогенезе острой коронарной недостаточности.

Впервые установлено взаимопотенцирующее влияние дезадаптивных иммунных и гормональных нарушений у больных с нестабильной стенокардией. Показано влияние иммуновоспалительных и гормональных изменений на функциональное состояние эндотелия, структурно-геометрическую перестройку сердца и сосудов и тяжесть течения НС.

Впервые показано положительное влияние длительной терапии аторвастатином (в составе комплексного лечения больных ИБС) на иммунные и гормональные адаптационные механизмы. Дополнительное назначение аторвастатина способствует уменьшению иммуновоспалительных реакций, оптимизирует функциональное состояние эндотелия и внутрисердечную гемодинамику, улучшает клиническое течение больных с нестабильной стенокардией.

Практическая значимость

В работе представлено обоснование включения основных показателей внутрисердечной гемодинамики, функции эндотелия, показателей иммунного и гормонального статуса для установления класса НС. В качестве дополнительных критериев тяжести течения ИБС, рекомендуются показатели цитокинового комплекса, индексы напряженности иммунитета и гормональной адаптации.

По итогам работы предлагается использование аторвастатина в дополнении к стандартной терапии больных ИБС, обладающем хорошим гиполипидемическим и иммуномодулирующим эффектом, улучшающем внутрисердечную гемодинамику и функцию эндотелия.

Основные положения, выносимые на защиту

У больных с нестабильной стенокардией преобладающим является гипертрофический тип диастолической дисфункции ЛЖ, сопровождающийся дисбалансом адаптационных механизмов в иммунной и гормональной системе.

Регуляторы иммунного ответа (цитокины) играют важную роль в формировании сердечно-сосудистого ремоделирования у больных с нестабильной стенокардией.

Наличие взаимной связи между уровнем атерогенных липидов и маркерами активности воспалительного процесса, между показателями, характеризующими иммуновоспалительные реакции и функциональное состояние эндотелия, параметрами иммунной и гормональной адаптации, свидетельствует о комплексе нарушений, определяющем тяжесть течения нестабильной стенокардии.

Назначение аторвастатина в составе комбинированной терапии оказывает хороший гиполипидемический эффект, положительно влияет на процессы внутрисердечной гемодинамики, модулирует иммунные и гормональные адаптационные механизмы, оптимизирует функцию эндотелия, улучшает течение нестабильной стенокардии.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику кардиологических отделений стационара и поликлиники Республиканского клинико-диагностического центра и кардиологического отделения МСЧ №1 АООТ «Ижмаш» города Ижевска.

Материалы диссертации используются в преподавании курса госпитальной терапии ГОУ ВПО «ИГМА».

На основании материала настоящей диссертации разработано информационное письмо, утвержденное МЗ Удмуртской республики.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2005-2006), X межрегиональном кардиологическом форуме «Неделя здорового сердца» (Нижний Новгород, 2006), на III межрегиональной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (Ижевск, 2006), на научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2006), на совместных заседаниях кафедр госпитальной терапии, внутренних болезней с курсом лучевых методов диагностики и лечения, военно-полевой терапии; кафедры ВОП и внутренних болезней с курсом клинической иммунологии Ижевской государственной медицинской академии и врачей Республиканского клинико-диагностического центра в 2005-2006 г.г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 10 — в центральной печати и 1 - в местном научном сборнике.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 10 рисунками. Указатель литературы включает 262 библиографического источника (95 отечественных и 167 зарубежных).

ВЫВОДЫ

1. У больных ИБС преобладает гипертрофический тип диастолической дисфункции с увеличением конечного систолического и диастолического объемов ЛЖ, увеличивающихся в соответствии с тяжестью НС. Увеличение сосудистого комплекса «интима-медиа» общей сонной артерии отражает выраженность атеросклеротических изменений при ИБС.

2. Клиническое течение нестабильной стенокардии ассоциируется с дисбалансом адаптационных механизмов в иммунной и гормональной системе. Одновременно с тяжестью коронарной недостаточности увеличивается содержание маркеров воспаления, повышается индекс гормональной адаптации, снижается иммунорегуляторный индекс и индекс напряженности иммунитета. При стабилизации процесса (стабильная стенокардия напряжения) наблюдается относительная компенсация регуляторных процессов.

3. Клиническое течение нестабильной стенокардии коррелирует с нарушением вазодилатирующей и вазоконстрикторной функции эндотелия, соответствующими тяжести заболевания.

4. Выявленная связь между уровнем атерогенных липидов и маркерами активности воспалительного процесса, между показателями, характеризующими иммуновоспалительные реакции и функциональное состояние эндотелия, параметрами иммунной и гормональной адаптации, может свидетельствовать о возможном участии маркеров воспаления (цитокинов) в патогенезе острой коронарной недостаточности.

5. Назначение аторвастатина в составе комбинированной терапии больных с ИБС и дислипидемией улучшает клиническое течение заболевания, оказывает хорошее гиполипидемическое действие, замедляет процессы структурно-функциональной перестройки сердца, оптимизирует функцию эндотелия, благоприятно влияет на иммунные и гормональные адаптационные механизмы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс обследования больных с нестабильной стенокардией целесообразно включать анализ структурно-геометрической и функциональной перестройки сердца и сосудов, динамики основных параметров функции эндотелия.

2. В качестве дополнительных критериев оценки тяжести течения ИБС могут быть рекомендованы показатели цитокинового комплекса, С-реактивного белка, иммунорегуляторный индекс, индекс напряженности иммунитета и индекс гормональной адаптации.

3. Учитывая взаимосвязь показателей сердечно-сосудистого ремоделирования, параметров дисфункции эндотелия, показателей иммунологической и гормональной адаптации с тяжестью течения нестабильной стенокардии, желательно шире использовать их для обследования больных с острой коронарной недостаточностью.

4. У больных ИБС (нестабильная и стабильная стенокардия напряжения) с исходной гиперхолестеринемией предлагается использование аторвастатина (в титруемой дозе 10-20 мг/сут), обладающего хорошим гиполипидемическим и иммуномодулирующим эффектом, улучшающим внутрисердечную гемодинамику и функцию эндотелия.