Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Закономерности формирования дисфункции сосудистого эндотелия у больных стенокардией напряжения

На правах рукописи

АНДРЕЕВА Елена Орестовна

ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ДИСФУНКЦИИ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ

14.03.03 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иркутск-2010

003494141

Работа выполнена в «Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр реконструктивной и восстановительной хирургии Сибирского отделения РАМН» и Государственном учреждении здравоохранения Иркутской ордена «Знак почета» областной клинической больнице.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Курильская Татьяна Ефимовна

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Малышев Владимир Владимирович

доктор медицинских наук,

профессор Семинский Игорь Жанович

Ведущая организация:

Учреждение Российской академиимедицинскихнаук «Научно-исследовательский институт кардиологии Сибирского отделения РАМН»

Защита состоится « » года в часов на заседании

диссертационного совета Д 001.038.02 при «Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН» по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке «Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН».

Автореферат разослан « ^^ » ---2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Шолохов Л.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Общеизвестно, что эндотелий сосудов обусловливает процессы вазодилятации и вазоконстрикции, атромбогенности сосудистой стенки, фибринолиза, регуляции агрегации и адгезии тромбоцитов, участвует в процессах воспаления и ангиогенеза [Коломоец Н.М., 2001; Суслина З.А., 2008; Verma S., 2002; Esper R.J., 2006]. Кроме того, эндотелиальные клетки представляют собой конечное звено регуляции сосудистого тонуса, формирующего гемодинамические реакции [Патарая С.А., 2000].

В настоящее время сформировалось представление о дисфункции эндотелия, под которой понимают дисбаланс между продукцией вазодилятирующих, ангиопротектив-ных, антипролиферативных факторов с одной стороны, и вазоконстрикгорных, про-тромботических, пролиферативных факторов - с другой [Небиеридзе Д.В., 2006].

Считается, что эндотелиальная дисфункция играет ключевую роль в патогенезе различных патологических состояний, в том числе атеросклероза, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца [Лутай М.И., 2004; Филиппов А.Е., 2006; Карабаева А.Ж., 2007; Киричук В.Ф., 2008].

Состояние эндотелия при этом проявляется снижением способности сосудов к дилятации и возрастанием вазоконстрикции, нарушением антитромбогенных свойств стенки сосудов [Зарубина Е.Г., 2006; Ваша R.S., 2001].

Развитию дисфункции эндотелия при различных заболеваниях и состояниях в последние годы посвящено много работ. Многими авторами изучалась роль маркеров нарушения эндотелиальной функции при сердечно-сосудистых заболеваниях, сахарном диабете, ишемических нарушениях мозгового кровообращения, метаболическом синдроме, почечной патологии и др. [Дзгоева Ф.У., 2005; Остроумова О.Д., 2005; Ройтберг Г.Е., 2005; Домашенко М.А., 2007; Сироткин С.А., 2007; Correti М., 2002].

Интересным аспектом развития дисфункции сосудистого эндотелия является его участие в большинстве гемостазиологических реакций, которое осуществляется двояко. В эндотелиоцитах синтезируется часть факторов гемостаза, таких как простациклин, фактор Виллебранда, тканевой активатор плазминогена и его ингибитор, тромбомодулин. В то же время эндотелий предоставляет свою поверхность для многих процессов. Ключевым моментом гемостаза является образование тромбина, участвующего в образовании фибрина, активации тромбоцитов и выделении клетками эндотелия фактора релаксации [Lind L., 2002; Николаева A.A., 2006; Кузник Б.И., 2007]. Удаление избытка тромбина осуществляется с помощью антикоагулянтного звена гемостаза, главным компонентом которого является антитромбин III. Обнаружено, что при стенокардии напряжения происходит снижение антитромботических свойств плазмы крови [Николаева A.A., 2006].

Вместе с тем, до сих пор не установлено, какие факторы гемостаза, определяющие антикоагулянтную, фибринолитическую активность, а также антиагре-гационный потенциал внутренней выстилки сосудов играют ведущую роль в формировании дисфункции эндотелия у больных с различной степенью тяжести стенокардии напряжения.

До сих пор остается неизвестной глубина дисфункциональных изменений

эндотелия сосудов в зависимости от тяжести проявлений атеросклеротического

процесса. В этой связи возникла необходимость дальнейшего изучения характера взаимосвязи эндотелиальной дисфункции с тяжестью клинических проявлений ИБС, которая остается на сегодняшний день малоизученной.

Несмотря на многочисленные исследования нарушений функции эндотелия у больных с сердечно-сосудистой патологией, в доступной литературе не встречаются данные о соответствии класса тяжести стенокардии напряжения степени дисфункции эндотелия. Не обнаружено данных, указывающих на особенности генеза и резервные возможности сосудистого эндотелия у больных стенокардией напряжения с разной степенью выраженности эндотелиальной дисфункции.

Вместе с тем, представление об этих процессах могло бы способствовать назначению адекватной терапии и контролю за состоянием дисфункции эндотелия во время лечения [Бахтияров Р.З., 2004; Остроумова О.Д., 2004].

В связи с вышеизложенным цель данной работы состояла в выяснении закономерностей и механизмов развития дисфункции сосудистого эндотелия на разных этапах формирования стенокардии напряжения для патогенетического обоснования принципов ее коррекции.

Для достижения этой цели решались следующие задачи:

1. Оценить характер дисфункции сосудистого эндотелия, изменений гемо-стазиологических показателей и скоростных параметров кровотока в плечевой артерии у больных различного класса тяжести стенокардии напряжения после оюслюзионной пробы.

2. Исследовать зависимость дисфункции сосудистого эндотелия от уровня дислипидемии у больных стенокардией напряжения.

3. Выяснить влияние гемостазиологических, липидемических и скоростных параметров кровотока на поток-индуцированную вазодилятацию у больных с разными классами тяжести стенокардии.

4. Установить среди параметров гемостаза, кровотока и липидного профиля крови ведущие факторы, участвующие в формировании различных типов дисфункции сосудистого эндотелия у больных стенокардией напряжения.

Научная новизна. Впервые выявлены особенности функциональных взаимоотношений системы гемостаза и регуляции сосудистого тонуса плечевой артерии на основе комплексного исследования в условиях окклюзионной пробы у больных стенокардией напряжения.

Установлена роль факторов системы гемостаза в генезе дисфункции сосудистого эндотелия, главными из которых являются нарушения адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов, простациклиновой, антикоагулянтной и фибринолитической активности плазмы крови.

Впервые выявлено нарушение согласованности метаболических и гидродинамических механизмов регуляции сосудистого тонуса, которые приводят к утрате чувствительности клеток эндотелия сосудов к изменениям внутрисосудистой гемодинамики.

Новыми являются данные, что степень выраженности функциональных взаимоотношений системы гемостаза и регуляции сосудистого тонуса определяет «компен-

сированный», «субкомпенсирОванный» и «декомпенсированный» тип дисфункции сосудистого эндотелия, независимо от класса тяжести стенокардии напряжения.

Получено решение о выдаче патента на изобретение от 14.01.2010 по заявке № 2008150311/15 «Способ оценки адаптивных свойств сосудистой стенки к функциональной нагрузке». Приоритет 18.12.2008.

Теоретическая и практическая значимость работы. Комплексное исследование функциональных взаимоотношений системы гемостаза и регуляции сосудистого тонуса дает возможность определить «компенсированный», «субком-пенсированный» и «декомпенсированный» тип дисфункции сосудистого эндотелия, независимо от класса тяжести стенокардии напряжения.

В целях более эффективной коррекции выявленных нарушений функции сосудистого эндотелия, присущих каждому типу, обоснована необходимость применения дополнительных лечебных мероприятий, направленных на нормализацию отклонений в соответствующих звеньях системы гемостаза.

Внедрение результатов исследования в практику. Основные положения, вытекающие из проведенных исследований, нашли применение в практической деятельности отдела коронарного атеросклероза научного центра реконструктивной и восстановительной хирургии СО РАМН и кардиологического отделения ГУЗ Иркутской ордена «Знак почета» областной клинической больницы.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на II Прибайкальской межрегиональной научно-практической конференции «Общетерапевтические и специальные проблемы гематологии» (Иркутск, 2006); XI ежегодной сессии Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых (с международным участием), (Москва, 2007); II съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 2007); III Прибайкальской межрегиональной научно-практической конференции гематологов «Сопроводительная терапия в гематологии» (Иркутск, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ: 4 статьи, в том числе - 3 в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ, 5 тезисов в материалах всероссийских и международных научных конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, включающих обзор литературы, описание методов исследования и клинической характеристики больных, две главы результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и указателя литературы; иллюстрирована 22 таблицами и 15 рисунками. Указатель литературы включает 119 работ отечественных и 74 -зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных стенокардией напряжения, независимо от степени тяжести, определяются различные типы дисфункции сосудистого эндотелия: «компенсированный», «субкомпенсированный» и «декомпенсированный», для которых характерно прогрессивное снижение уровня вазодилятации плечевой артерии, вплоть до спазма сосуда, на фоне реактивной гиперемии.

2. При «компенсированном» типе дисфункции сосудистого эндотелия поток-индуцированная вазодилятация тесно связана с изменением объемной скорости кровотока и уровнем простациклиновой и антикоагулянтной активности плазмы крови. У больных с «субкомпенсированным» типом дисфункции сосудистого эндотелия установлена связь вазодилятации с отклонением линейной скорости кровотока и уровнем плазминогена. У больных с «декомпенсированным» типом дисфункции эндотелия сосудистая реакция сопряжена, главным образом, с агре-гационными свойствами тромбоцитов.

3. У больных стенокардией напряжения, одним из ведущих звеньев патогенеза дисфункции эндотелия является формирование патологической системы регуляции сосудистого тонуса, результатом деятельности которой становится потеря способности эндотелия реагировать на механические внутрисосудистые колебания и нарушение адекватной выработки эндотелиальных факторов расслабления.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Клиническая характеристика больных

Работа основана на одномоментном поперечном клиническом исследовании, включившем анализ результатов обследования 63 больных мужского пола, страдающих ишемической болезнью сердца со стенокардией напряжения II, III и IV функционального класса, проходивших лечение в кардиологическом отделении ГУЗ ИОКБ.

Диагноз ИБС и функциональный класс стенокардии был верифицирован врачами кардиологического отделения Областной клинической больницы на основании клинической картины в соответствии с классификацией ВНОК (2004), рекомендациями Европейского общества кардиологов (2007) и инструментальных методов исследования (электрокардиография, тест с шестиминутной ходьбой, велоэргометрия, коронарография).

Клинико-демографическая характеристика обследованных пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1.

Таблица 1

Клинико-демографическая характеристика обследованных больных стенокардией напряжения

Показатель ИБС II ФК п = 22 ИБС III ФК п = 22 ИБС IV ФК п = 19

Средний возраст, лет 52,5 (50,0; 58,0) 54,5 (50,0; 59,0) 56,0 (53,0; 64,0)

Давность заболевания, лет 3,0(1,0; 6,0) 4,5 (2,0; 8,0) 7,0 (3,0; 14,0)

ОИМ в анамнезе 15(68%) 15 (68 %) 16 (84 %)

ХСН 1-11 стадии 22(100%) 22(100%) 19(100%)

Сочетание ИБС и артериальной гипертонии 1 ст. 15(68%) 15 (68 %) 16(84%)

Ожирение 1-11 степени 12(55%) 12 (55 %) 8 (42 %)

Дислипидемия 4 (18 %) 9 (41 %) 5 (26 %)

Примечание: результаты среднего возраста и давности заболевания приведены по медиане, в скобках 25 и 75 процентили.

Анализ данных таблицы 1 показывает, что группы больных были сопоставимы по возрасту и основным клиническим признакам заболевания.

Однако следует отметить, что для больных IV ФК стенокардии характерен более длительный анамнез, большая частота ОИМ в анамнезе и сочетание ИБС с артериальной гипертонией, т.е. пациенты этой группы имели более тяжелый клинический статус.

Критериями исключения из исследования явились наличие у больных сахарного диабета, артериальной гипертонии II и III ст. (систолическое АД > 159 мм рт.ст., диастолическое АД > 90 мм рт.ст.), ожирения III ст. (ИМТ свыше 39,9 кг/м2), мерцательной аритмии, врожденных/приобретенных пороков сердца, инфаркта миокарда или нарушения мозгового кровообращения в предшествующие 6 мес. до начала исследования, тяжелой почечной или печеночной недостаточности, острых воспалительных заболеваний.

Все обследованные больные получали стандартизированную на протяжении 2 предшествующих исследованию недель терапию, включающую вазоактивные препараты, нитраты продленного действия и дезагреганты.

Для оценки изучаемых параметров в условиях проведения окклюзионной пробы в исследование были включены 17 практически здоровых добровольцев мужского пола (средний возраст 30,8 (25,0; 39,0)) без признаков сердечно-сосудистой патологии. 2. Методы исследования

Пациентам всех групп проводилось определение липидного спектра крови по методу А.Н. Климова (1995).

Исследование гемостазиологических параметров включало определение следующих показателей:

х степень адгезии тромбоцитов к коллагену по методике H.H. Петрищева, Л.П. Папаян (1999);

х активность фактора Виллебранда, антитромбина III и плазминогена по методу З.С. Баркагана, А.П. Момота (2001);

х степень спонтанной агрегации тромбоцитов и степень агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ по методу З.А. Габбасова (1989);

х простациклиновая активность плазмы крови по методике В.П. Балуда (1983); х подсчет циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов по методике H.H. Петрищева, Л.П. Папаян (2001);

х содержание малонового диальдегида в плазме крови по методике М.С. Гон-чаренко (1988);

х содержание нитритов в сыворотке крови как конечных продуктов метаболизма оксида азота по методу Грисса (2005).

Степень выраженности изменений перечисленных параметров, кроме липидного спектра крови, оценивали с помощью окклюзионной пробы по методике, описанной В.П. Балуда и соавт. (1987).

Условия проведения окклюзионной пробы. Процедуру получения крови для исследования проводили утром, натощак, после 10-ти минутного отдыха больного. Не менее чем за 18 часов до этого отменяли прием лекарственных препаратов.

В исходном состоянии, после забора крови из кубитальной вены правой руки, на плечо левой руки пациента накладывали манжету сфигмоманометра и создавали в ней давление, на 10 мм рт.ст. превышающее систолическое артериальное давление. Время окклюзии составляло 5 мин., через 60 сек. после сброса давления в манжете брали кровь из кубитальной вены левой руки.

Эндотелий-зависимую вазодилятацию (ЭЗВД) плечевой артерии определяли дуплексным сканированием по методике D. Celermajer и соавт. на ультразвуковом сканере «GE» LOGIC 700 pro фирмы General Electric (США) с помощью мульти-частотнош линейного датчика 5-10 МГц на базе лаборатории ультразвуковых исследований НЦ PBX СО РАМН. При исследовании в спектральном допплеровском режиме оценивали основные количественные линейные параметры кровотока.

Определяли следующие показатели: диаметр плечевой артерии (D, мм); пиковую систолическую скорость кровотока (Vps, см/с); конечную диастолическую скорость кровотока (Ved, см/с); максимальную линейную скорость кровотока (ТАМАХ, см/с); индекс периферического сопротивления (Ri, усл. ед.); пульсовой индекс (Pi, усл. ед.); систоло-диастолическое соотношение (S/D) и объемную скорость кровотока (Vvol, мл/мин.).

Условия проведения пробы с реактивной гиперемией по методике D. Celermajer и соавт. Исследование проводили через 60 мин. после проведения окклюзионной пробы при систолическом артериальном давлении не более 150 мм рт.ст. Плечевую артерию правой руки лоцировали в продольном сечении на 2-15 см выше локтевого сгиба. Диаметр плечевой артерии измеряли от передней до задней линии, разделяющей мышечную и адвентициальную оболочки сосуда, на фиксированном расстоянии от анатомических маркеров. Проводили исследование параметров кровотока в исходном состоянии. Затем на плечо этой же руки пациента накладывали манжету сфигмоманометра и создавали в ней давление, на 10 мм рт.ст. превышающее систолическое артериальное давление, как в приведенной выше окклюзионной пробе. Время окклюзии составляло также 5 мин. Через 60 сек. после сброса давления в манжете вновь измеряли диаметр плечевой артерии и параметры кровотока.

Статистическую обработку результатов осуществляли с использованием пакета программ «Statistica 6.0 for Windows» с вычислением критерия Манна - Уитни, проведения дискриминантного анализа, парной корреляции с определением коэффициентов Спирмена, многофакторной множественной регрессии..

Различия считали статистически значимыми прир < 0,05. Для наиболее важных случаев приведено точное (численное) значение достоверности различия.

Для оптимизации статистического анализа все анализируемые параметры представляли в виде дельты (АА), которую рассчитывали как отношение конкретного показателя, полученного после окклюзионной пробы к его значению в исходном состоянии, т. е. до ишемии: ДА= X/Y, где ДА- величина прироста или уменьшения параметра; X - показатель после ишемии; Y - показатель до ишемии.

Исследования у больных и здоровых людей выполнены с их информированного согласия, соответствовали этическим принципам, предъявляемым Хельсинкской

Декларацией Всемирной медицинской ассоциации (Wordl Médical Association Déclaration of Helsinki, 1964,2000 ред.)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Характер дисфункции эндотелия у больных с разной степенью тяжести стенокардии напряжения

Для оценки характера дисфункции эндотелия у больных с разными функциональными классами стенокардии напряжения был проведен сравнительный анализ показателей липидного профиля крови, гемостаза и кровотока в исходном состоянии (табл. 2).

Таблица 2

Сравнительный анализ показателей липидного спектра, параметров гемостаза и кровотока у больных ИБС в исходном состоянии

Показатели II ФК (п = 22) III ФК (п » 22) IV ФК (п = 19)

ОХС, ммоль/л 4,82 (4,00; 5,65) 5,50 (4,45; 6,60) 5,41 (4,80; 6,30)

ТГ, ммоль/л 1,86 (1,35; 2,45) 2,24 (1,75; 2,50) 1,78(1.20; 2,20)

ХсЛПВП, ммоль/л 1,06 (0,95; 1,15) 1,00(0,80; 1,25) 1,08 (0,90; 1,10)

ХсЛПНП, ммоль/л 2,91 (1,75; 3,90) 3,44 (2,55; 4,25) 3,43 (3,10; 4,30)

Адг, % 4,65 (3,50; 6,70) 6,05 (3,70; 7,80) 5,70 (4,20; 11,10)

ФВ, % 106,87 (73,93; 169,73) 165,40 (104,19; 262,28)' 129,49 (91,17; 228,13)

Сп.агр., отн. ед. 1,53 (1,28; 1,99) 1,40(0,90; 1,78) 1,44 (1,06; 1,92)

агрАДФ, % 47,40 (36,20; 57,90) 43,15 (31,60; 49,00) 31,20 (10,50; 50,90)1

Прост, % 39,15 (34,20; 51,00) 38,90 (29,00; 45,50) 29,80 (10,60; 47,50)

Ат III, % 116,43(104,53; 126,93) 112,20(100,00; 120,00) 119,27 (91,80;126,24)

Плг, % 97,74(77,74; 114,00) 101,34(95,97; 106,00) 95,00 (87,64;109,65)

Энд, кл. 2,00(1,00; 3,00) 2,00 (1,00; 4,00) 3,00(1,00; 4,00)

МДАпл, мкМ/мл 0,98 (0,83; 1,15) 0,83 (0,64; 1,24) 1,02 (0,96; 1,11)

Нит, мкМ/л 2,63(1,50; 3,50) 3,05 (2,30; 3,75) 4,00 (2,50; 5,25)

D, мм 4,75(4,00; 5,10) 4,85 (3,90; 5,30) 4,60 (4,20; 5,30)

Vps, см/с 63,35 (52,20; 78,90) 66,00 (57,70; 73,90) 59,00 (51,70; 76,50)

Ved, см/с 2,85 (0,50; 8,50) 1,40 (0,50; 8,00) 3,70(1,16; 11,20)

Vvol, мл/мин 69,40 (55,50; 139,20) 92,25 (62,20; 127,30) 53,30 (38,60; 91,50) '

S/0 26,48 (6,95; 53,22) 45,15 (25,85; 58,94) 15,41 (4,08; 21,83) "

Ri, усл. ед. 0,99 (0,86; 0,99) 0,98 (0,89; 0,99) 0,92(0,83; 1,00)

P¡, усл. ед. 11,01 (8,17; 17,11) 11,00(7,89; 16,43) 17,79 (9,33; 20,45)

ТАМАХ, см/с 5,33 (3,00; 7,17) 5,54 (3,88; 7,54) 3,09 (2,06; 5,54) '

Примечание: р1 < 0,05 - достоверные различия с группой больных МФК стенокардии напряжения; р2 < 0,05 - достоверные различия с группой больных ШФК стенокардии напряжения. Результаты приведены по медиане, в скобках 25 и 75 процентили.

В результате проведенного анализа было установлено статистически значимое увеличение уровня фактора Виллебранда у больных IIIФК стенокардии по сравнению с группой больных II ФК (р < 0,05), что указывало на избыточное высвобождение фактора адгезии из эндотелия и тромбоцитов у группы обследованных пациентов III ФК стенокардии.

Было обнаружено достоверное снижение степени агрегации тромбоцитов с АДФ у больных IV ФК стенокардии по сравнению с обследованными пациентами II ФК (р < 0,05).

В то же время у больных IV ФК стенокардии максимальная линейная и объемная скорость кровотока в плечевой артерии оказались ниже, чем у двух других рассматриваемых групп пациентов, достоверно отличаясь от группы больных III ФК (р < 0,05). Также у больных более тяжелого функционального класса стенокардии было выявлено статистически значимое снижение систоло-диастолического соотношения (р < 0,05), по сравнению с обследованными больными II ФК и III ФК стенокардии.

Таким образом, у больных стенокардией напряжения с разными функциональными классами тяжести не выявилось существенного различия гемостазиологи-ческих, липидемических показателей и параметров кровотока без использования пробы с кратковременной окклюзией сосудов плеча.

При исследовании реакции на окклюзионную пробу у больных II ФК стенокардии было получено увеличение степени адгезии тромбоцитов к коллагену на 19 % и снижение простациклиновой активности плазмы крови на 14 % по сравнению с клинически здоровыми лицами (р < 0,05). В то же время у больных III ФК простациклиновая активность плазмы крови достоверно снизилась в сравнении с лицами без сердечно-сосудистой патологии на 20 % (р < 0,05). Полученные результаты свидетельствовали о повышенной склонности к тромбообразованию у больных II ФК и III ФК стенокардии. Вместе с тем, у больных наиболее тяжелого, IV ФК стенокардии, в ответ на кратковременную окклюзию сосудов плеча, степень адгезии тромбоцитов к коллагену оказалась существенно ниже по отношению к пациентам II ФК и III ФК на 28 % и 42 % соответственно (р < 0,05).

Характер отклонений исследуемых показателей, полученных в результате дуплексного сканирования плечевой артерии на фоне реактивной гиперемии, был обусловлен меньшим, по сравнению с группой здоровых лиц, приростом диаметра плечевой артерии у обследованных больных II ФК, III ФК и IV ФК на 3 %, 8 % и 7 % соответственно. Тем не менее статистически значимые различия со здоровыми лицами выявлены только у больных IV ФК стенокардии (р < 0,05).

Таким образом, сравнительный анализ отклонений гемостазиологических показателей и данных дуплексного сканирования плечевой артерии не позволил установить существенных различий в реакции сосудистого эндотелия на фоне окклюзии сосудов плеча в зависимости от тяжести стенокардии напряжения.

При проведении дискриминантного анализа исследуемых нами факторов крови у больных с разной степенью тяжести стенокардии напряжения установлено, что существенно дифференцировались только группы обследованных пациентов II ФК и III ФК (рис. 1).

Наиболее существенный вклад в дискриминацию этих групп внесли содержание ОХС (F = 13,62; р = 0,0008), триглицеридов (F = 12,49; р = 0,001), ХсЛПВП (F = 13,84;р = 0,0007), ХсЛПНП (F = 13,05; р = 0,001) и изменение уровня нитритов (F = 6,75; р = 0,01), т. е. состояние липидного профиля крови и отклонение уровня эндотелиального фактора релаксации. В то же время не было получено межгруппового различия по отклонению показателей кровотока.

При анализе результатов пробы у больных II ФК и IV ФК стенокардии ни один показатель гемостаза в отдельности не имел самостоятельного значения. Вместе

с тем, совокупность параметров дифференцировала эти группы. В каноническое уравнение вошли всего две переменные: изменение, в результате кратковременной окклюзии сосудов плеча, степени адгезии тромбоцитов к коллагену и уровня плазминогена. Как показано на рисунке 2, при достаточно высоком уровне дискриминации, расстояние Махалонобиса (О2) было ничтожно малым.

ОХС.ТГ.ХС-ЛПВП.ХС-ЛПНП, Нитриты

-4,0 -3,5 -3,0 -2,5 -2,0 -1,5 -1,0 -0,5 0.0 0,5 1,0 1,5 2,0 2.S канонические величины

Рис. 1. Диаграмма распределения больных II ФК и III ФК стенокардии по динамике гемостазиологических параметров и данных липидного спектра крови в зависимости от значения канонических величин. Выделенные цифры - средние канонические величины; D2 - расстояние Махалонобиса; р - уровень значимости.

С тем же процентом классификации указанные группы больных разделялись по изучаемым факторам кровотока. При этом каждый из факторов кровотока имел самостоятельное значение в этом разделении: отклонение максимальной линейной скорости кровотока (F = 15,17;р = 0,0004), пульсового индекса (F = 9,40;/; = 0,004), конечной диастолической (F = 5,99; р = 0,02) и пиковой систолической скорости кровотока (F = 4,21 ;р = 0,048) (рис. 2).

ТАМАХ. PI, Ved, Vps

-3.0 -2,5 -2,0 -1.5 -1.0 -0,5 0.0 0.5 1,0 1,5 2,0 -3,0 -2.5 -2,0 -1,5 -1.0 -0,5 0,0 0,5 1.0 1,5 2,0 2,5 3,0

канонически* величины канонические величины

Рис. 2. Диаграммы распределения больных II и IV ФК стенокардии по динамике гемостазиологических параметров (слева) и показателей кровотока (справа) в зависимости от значения канонических величин. Выделенные цифры -средние канонические величины; О2 - расстояние Махалонобиса; р - уровень значимости.

Дальнейший дискриминантный анализ показал, что группы больных III и IV ФК стенокардии существенно разделяли между собой только изучаемые показали кровотока в плечевой артерии, а именно - отклонение конечной диастоли-ческой (F = 7,07; р = 0,01), максимальной линейной (F = 12,06; р = 0,001) скорости кровотока и пульсового индекса (F = 7,72; р = 0,009) (рис. 3).

Реакция в ответ на окклюзионную пробу показателей гемостаза и исходный уровень липидного профиля крови не являлись определяющими факторами при разделении указанных групп больных между собой.

Таким образом, вышеизложенные данные продемонстрировали, что наиболее информативными параметрами, позволяющими дифференцировать группы больных II ФК и III ФК стенокардии, явились: исходный уровень липидемии и изменение, в результате проведения пробы, содержания нитритов.

Больные II ФК и IV ФК; III ФК и IV ФК стенокардии напряжения отличались друг от друга с общим процентом суммарного значения распределения по классификационной матрице по изучаемым параметрам кровотока. Расстояние между центроидами групп было не столь высоким, как при разделении групп пациентов II ФК и III ФК. В то же время гемостазиологические параметры и уровень липидемии не являлись в данном случае ведущими дискриминирующими факторами, что свидетельствовало о снижении влияния собственных метаболических регулирующих механизмов процессов вазодилятации в ответ на индукцию потоком у больных III ФК и IV ФК.

Ved, ТАМАХ, PI

-3.0 -2,5 -2,0 -1,5 -1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

канонически« величины

Рис. 3.

Диаграмма распределения больных III и IV ФК стенокардии по динамике показателей кровотока в зависимости от значения канонических величин. Выделенные цифры - средние канонические величины; D2 - расстояние Махалонобиса; р - уровень значимости.

Исследование состояния дисфункции сосудистого эндотелия в зависимости от характера дислипидемии, проведенное на следующем этапе работы не выявило существенных различий в отклонении показателей гемостаза и кровотока у больных с умеренно выраженной атерогенной дислипидемией и липидемией в пределах нормы.

Следует отметить, что в исходном состоянии характерные отличия среди групп обследованных больных имели преимущественно пациенты IV ФК стенокардии на-12

пряжения, и эти отличия касались в основном параметров кровотока. Вместе с тем, проведенный сравнительный анализ отклонений, в результате проведения окклюзи-онной пробы, гемостазиологических показателей выявил у больных IIФК и III ФК стенокардии снижение антиагрегационной активности эндотелия сосудистой стенки по сравнению с группой здоровых лиц. У всех обследованных больных стенокардией напряжения наблюдался меньший, по сравнению с лицами без сердечно-сосудистой патологии, прирост диаметра плечевой артерии на фоне реактивной гиперемии.

Проведенный многомерный дискриминантный анализ показал, что рассматриваемые группы больных в ответ на изменение напряжения сдвига отличались друг от друга по таким показателям кровотока, как максимальная линейная, пиковая систолическая и конечная диастолическая скорость кровотока, а также пульсовому индексу.

Исходный уровень липидемии также вносил свой вклад в межгрупповое различие, в частности между больными II ФК и III ФК стенокардии.

На следующем этапе исследования перед нами стояла задача выяснить влияние гемостазиологических, липидемических и скоростных параметров кровотока на характер поток-индуцированной вазодилятации у больных с разной степенью тяжести стенокардии напряжения.

В связи с тем, что изменения объемной и максимальной линейной скорости кровотока могут быть обусловлены либо приростом диаметра плечевой артерии, либо насосной функцией сердца, возникла необходимость провести корреляционный анализ связи между показателями кровотока и степенью вазодилятации сосуда у больных с различными функциональными классами стенокардии напряжения.

Анализ парной корреляции Спирмена выявил умеренную связь между изменением объемной скорости кровотока и приростом диаметра сосуда у больных II ФК стенокардии напряжения (R = 0,56, р < 0,05). У пациентов III ФК и IV ФК стенокардии такой связи не было обнаружено. Это позволило провести анализ сопряженности изменения диаметра плечевой артерии с совокупностью исследуемых параметров кровотока.

Для решения поставленной задачи был проведен многофакторный регрессионный анализ. В качестве зависимой величины уравнения было выбрано изменение диаметра плечевой артерии на фоне реактивной гиперемии.

Установлено, что у больных II ФК стенокардии напряжения факторами, определяющими реактивность эндотелия сосудов, явились исходный уровень антиатерогенных ХсЛПВП и содержание плазминогена (ДПлг) (табл. 3).

В то же время у этих же пациентов степень вазодилятации была сопряжена с изменениями объемной (AVvol), пиковой систолической скорости кровотока (AVps) и пульсового давления (APi).

У группы больных III ФК стенокардии реактивность сосудистого эндотелия определялась помимо вышеизложенных факторов еще и отклонением степени спонтанной агрегации тромбоцитов (ДСп.агр).

Кроме того, у больных данной группы характер вазодилятации был связан с изменением максимальной линейной скорости кровотока (ДТАМАХ). Следует заметить, что пульсовой индекс в данном случае уже не имел самостоятельного значения.

У больных IV ФК стенокардии напряжения сопряженность реакции плечевой артерии на индукцию потоком с выявленными предикторами была совсем незначительной. Ни один из исследуемых факторов крови не имел самостоятельного значения, а влияли на суммарный коэффициент детерминации только в совокупности.

Сосудистая реакция в данном случае была сопряжена лишь с индексом периферического сопротивления (АШ) и эта сопряженность оказалась наименьшей по сравнению с другими группами обследованных больных, что обозначило незначительную связь исследованных параметров кровотока с поток-индуцированным изменением диаметра сосуда.

Таблица 3

Зависимость степени вазодилятаци от липидного профиля крови, изменений параметров гемостаза и факторов кровотока у больных стенокардией напряжения

Функциональный класс Факторы Частные Р Общий Я* Р

- ХсЛПВП - ДПлг 0,14 0,30 0,04 0,008 0,44 < 0,002

II ДУ\га| ДР1 -ДУрв 0,40 0,20 0,21 0,001 0,006 0,0003 0,81 < 0,0000

III ХсЛПВП -ДПлг - ДСп.агр 0,17 0,12 0,19 0,04 0,048 0,04 0,48 <0,01

-ДТАМАХ ДУе<1 0,63 0,05 0,0000 0,004 0,68 < 0,0000

IV - ДСп.агр ДФВ -ХсЛПОНП 0,41 <0,04

-дге 0,35 0,008 0,35 <0,01

Примечание: (Ч2- коэффициент детерминации; р - уровень значимости.

Таким образом, вся совокупность полученных результатов проведенного анализа показала, что характер вазодилятации у больных с различными функциональными классами стенокардии напряжения был обусловлен разными предикторами. Полученные данные позволили сделать предположение, что у пациентов IV ФК функционального класса стенокардии в наибольшей степени потеряна чувствительность эндотелия к внутрисосудистым гидродинамическим изменениям.

В то же время, проведенное дуплексное сканирование плечевой артерии выявило, что изменение диаметра сосуда в ответ на пробу с реактивной гиперемией носило гетерогенный характер. У всех обследованных больных, независимо от класса тяжести стенокардии напряжения, была разная степень вазодилятации: от нормальных значений, составляющих 10-15 % прироста к исходному диаметру до полного отсутствия изменения просвета сосуда. У части больных наблюдалась парадоксальная ответная реакция сосуда на индукцию потоком, которая проявлялась в виде вазоконстрикции. Это стало побудительным мотивом для разделения всех обследованных больных по степени изменения диаметра плечевой артерии на группы.

Факторы, определяющие дисфункцию эндотелия сосудистой стенки у больных стенокардией напряжения

В ходе дальнейшей работы была поставлена задача установить среди параметров гемостаза, кровотока и липидного профиля крови ведущие факторы, участвующие в формировании разных типов дисфункции эндотелия сосудистой стенки у больных стенокардией напряжения.

Известно, что нормальной реакцией плечевой артерии принято считать диля-тацию на фоне реактивной гиперемии более чем на 10 % от исходного диаметра. Меньшее ее значение или вазоконстрикция считаются патологическими. Исходя из положения о нормальной реакции ПА на индукцию потоком и полученных данных ультразвукового исследования, все обследованные нами больные были разделены на 3 группы по следующему принципу: в 1-ю группу вошли больные с вазодилятацией в пределах нормы, т. е. прирост диаметра сосуда составил более 10 % от исходного или ДБ > 1,1; во 2 группу - пациенты, у которых уровень ва-зодилятации был в пределах от 0 до 10 % или 1,0 < ДБ < 1,1; в 3-ю группу вошли больные с отсутствием реакции плечевой артерии или вазоконстрикцией на фоне реактивной гиперемии, если диаметр плечевой артерии не изменился (0 %) или уменьшился в ответ на нагрузку (ДО < 1,0).

Полученным группам были даны соответствующие определения: 1 группа - «компенсированный», 2 группа - «субкомпенсированный» и 3 группа - «деком-пенсированный» тип дисфункции эндотелия.

Таблица 4

Распределение больных IIФК, III ФК и IV ФК стенокардии напряжения (%) по характеру сосудистой реакции в ответ на пробу с реактивной гиперемией

Тип дисфункции эндотелия

Функциональный класс «компенсированный» AD > 10 % «субкомпенсированный» 0 % < AD < 10 % «декомпенсиро-ванный» AD i 0 %

МФК 43% 31 % 24%

III ФК 30% 44% 35%

IV ФК 27% 25% 41 %

Из таблицы 4 видно, что, несмотря на высокую степень тяжести стенокардии у 27 % обследованных больных IV ФК наблюдалась нормальная дилятация плечевой артерии, а у 25 % этих же больных—умеренно нарушенная сосудистая реакция в ответ на окклюзионную пробу. У пациентов III ФК в 30 % случаев ЭЗВД плечевой артерии была в пределах нормальных значений и умеренно нарушенная в 44 % случаев. В то же время у 24 % больных более легкого II ФК наблюдалась вазоконстрикция.

Таким образом, каждая группа с определенным типом дисфункции эндотелия включала пациентов разного класса тяжести стенокардии.

Для выяснения связи между типом дисфункции эндотелия и исследуемыми нами факторами, был проведен многофакторный регрессионный анализ.

При анализе характера зависимости поток-индуцированной ответной реакции сосуда и исследуемых факторов крови выявилось, что у группы больных с «компенсированным» типом дисфункции эндотелия степень дилятации плечевой

артерии имела незначительную прямую зависимость от простациклиновой активности плазмы крови (ДПрост) и обратную зависимость от уровня активности антитромбина III (AAtIII) (R2= 0,41) (рис. 4). Остальные предикторы влияли только на общую согласованность сосудистой реакции с показателями гемостаза и не имели существенного самостоятельного значения.

В то же время в данной исследуемой группе больных характер вазодилятации плечевой артерии во многом был сопряжен с изменениями объемной (AVvol), конечной диастолической (AVed), пиковой систолической (AVps) скорости кровотока и пульсового индекса (APi) (R2 = 0,78).

0,78; р < 0,0000

Рис. 4. Характер зависимости поток-индуцированного изменения диаметра сосуда от уровня липидов и изменений показателей гемостаза (слева) и кровотока (справа) при окклюзионной пробеубольныхс«компенсированным»типом дисфункции эндотелия. Я2 - коэффициент детерминации; р - уровень значимости.

У больных с «субкомпенсированным» типом дисфункции эндотелия уровень вазодилятации был также слабо связан с факторами гемостаза (Я2 = 0,39) и имел обратную зависимость от фибринолитической активности плазмы крови (ДПлг) (рис. 5). Степень спонтанной агрегации тромбоцитов в этом случае не имела существенного самостоятельного значения и влияла только на суммарный коэффициент детерминации.

R2-0,31; р = 0,024 f

X о (0 (0 а а. < 1

а. <и

И 1 ® Р О R2 = 0,08; р> 0,05 -

* 1

-ДПлг

J

-ДСп.

Larp)

со

r2= 0,76; p- 0,0000 f

X 0 <0 аз аз а. l

а. о Р ¡1 о 5 r2= 0,03; p = 0,036 ш

R2 = l 0,01; p> 0,05 -

L

-AS/D

R = 0,39;р < 0,042

R = 0,80; р < 0,0000

Рис. 5. Характер зависимости поток-индуцированного изменения диаметра сосуда от уровня липидов и изменений показателей гемостаза (слева) и кровотока (справа) при окклюзионной пробе у больных с «субкомпенсированным» типом дисфункции эндотелия. Я2 - коэффициент детерминации; р - уровень значимости.

Общая согласованность изменения диаметра сосуда (Я2) с показателями кровотока у этих же больных была высокой и составила 0,80. Наиболее существенно с функцией вазодилятации оказались сопряжены отклонения максимальной линейной скорости кровотока (ДТАМАХ) и пульсового индекса (ДР0- Показатель эластичности сосудистой стенки (ДБЛЗ) также не имел существенного самостоятельного значения.

В ходе дальнейшего анализа были выявлены предикторы, наиболее сопряженные с характером ответной реакции сосуда на кратковременную окклюзию у больных с «декомпенсированным» типом дисфункции эндотелия. Данный тип дисфункции в большей степени определялся уровнем активности тромбоцитов (ДСп.агр): увеличение спонтанной агрегации тромбоцитов приводило к уменьшению диаметра плечевой артерии (рис. 6). Остальные предикторы влияли на общий коэффициент детерминации только в совокупности. Необходимо отметить, что общая согласованность поток-индуцированного изменения диаметра сосуда (Я2) с выявленными факторами гемостаза была значительной и составила 0,76.

В то же время ответная реакция сосуда была незначительно сопряжена с периферическим сопротивлением сосудистой стенки (ДШ) (Я2 = 0,26). Все остальные исследуемые скоростные и расчетные параметры кровотока не были связаны с характером поток-индуцированного изменения диаметра сосуда.

Л (0 ш о.

0 I-

о. о

!« £5

1 О

1Ч2 = 0,30; р = 0,016

Ч:-

4 # - 0,23; р> 0,05 Г

и2= 0,13;р> 0,05 »

я2= 0,07; р > 0,05 I

я2= <— 0,03; р > 0,05 \

- ДСп.агр

ДЭнд

ДПрост

-ДФВ

II

те га ш о. о н о. о

!«

>> з: ? 4

£1

Я.2 = 0,26; р = 0,035

сэ

(Ч2 = 0.76ГР < 0,012

= 0,26*р< 0,035

Рис. 6. Характер зависимости поток-индуцированного изменения диаметра сосуда от уровня липидов и изменений показателей гемостаза (слева) и кровотока (справа) при окклюзионной пробе у больных с «декомпенсированным» типом дисфункции эндотелия. И2 - коэффициент детерминации; р - уровень значимости.

Таким образом, проведенный регрессионный анализ наглядно продемонстрировал, что у больных с «компенсированным» и «субкомпенсированным» типом дисфункции эндотелия характер вазодилятации плечевой артерии был сопряжен, главным образом, с изменениями скоростных характеристик кровотока и в меньшей степени с простациклиновой, антикоагупянтной и фибринолитической активностью плазмы крови. Напротив, у пациентов с «декомпенсированным» типом дисфункции эндотелия ведущая роль в регуляции сосудистого тонуса принадлежала факторам гемостаза. Связь сосудистой реакции со скоростными параметрами кровотока у этих больных утрачена и, следовательно, потеряна способность адекватно воспринимать внутрисосудистые гидродинамические колебания. Это позволило нам высказать

предположение, что по мере нарастания дисфункции эндотелия происходит утрата чувствительности сосудистого эндотелия к механическим внутрисосудистым колебаниям и возрастает зависимость сосудистой реакции от параметров гемостаза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе работы у больных стенокардией напряжения было выявлено снижение вазодилятирующей функции плечевой артерии на фоне реактивной гиперемии, вызванной кратковременной окклюзией сосуда, что не противоречит данным литературы. Обнаружено повышение адгезивных свойств тромбоцитов и снижение антиагрегационной активности эндотелия сосудистой стенки у больных IIФК и III ФК стенокардии по сравнению с группой лиц, не имеющих сердечно-сосудистой патологии. В то же время группы пациентов II ФК и III ФК различались между собой по исходному уровню липидемии и динамике в результате проведения ок-клюзионной пробы, уровня нитритов. Больные более тяжелого IV функционального класса стенокардии незначительно отличались от рассматриваемых выше групп пациентов по основным линейным характеристикам кровотока.

Изучение характера взаимосвязи степени вазодилятации с исследуемыми параметрами крови у больных II ФК и III ФК стенокардии напряжения показал, что сосудистая реакция незначительно сопряжена с исходным уровнем антиатеро-генных ХсЛПВП и активностью плазминогена - основного профермента фибри-нолитической системы. У пациентов III ФК вазодилятация имела еще и обратную зависимость от спонтанной агрегации, характеризующей активность тромбоцитов. В свою очередь у больных IV ФК стенокардии поток-индуцированное изменение диаметра сосуда было незначительно связано с совокупностью исследуемых факторов гемостаза, таких как фактор Виллебранда и спонтанная агрегация тромбоцитов, а также исходным уровнем атерогенных ХсЛПОНП.

У больных II ФК стенокардии выявлена значительная сопряженность степени вазодиляции плечевой артерии с изменениями объемной скорости кровотока и пульсового давления. Это указывало на способность так называемых «механосенсоров» эндотелиоцитов адекватно воспринимать изменение напряжения сдвига, создаваемое гемодинамическими факторами на стенки сосуда. У пациентов III ФК стенокардии характеристики кровотока уже не так значимо определяли дилятацию плечевой артерии, что свидетельствовало о снижении реактивности эндотелия сосудистой стенки по сравнению с группой больных II ФК. У больных IV ФК стенокардии напряжения эндотелий-зависимая сосудистая реакция была еще менее связана с изменениями параметров кровотока в отличие от пациентов II ФК и III ФК, что говорило о потере чувствительности эндотелиального слоя резистивных сосудов к гидродинамическим сдвигам у больных тяжелого класса стенокардии, т. е. по мере нарастания класса тяжести стенокардии напряжения происходит утрата способности сосудистого эндотелия воспринимать внутрисосудистые механические колебания.

Разный уровень поток-индуцированного изменения диаметра плечевой артерии внутри каждой группы больных стенокардией напряжения явился побудительным мотивом для разделения всех обследованных пациентов по степени прироста диа-18

метра сосуда, что позволило выделить 3 типа сосудистой реакции и обозначить их как «компенсированный», «субкомпенсированный» и «декомпенсированный» тип дисфункции эндотелия.

Было доказано, что степень и характер расстройств механизмов вазодилятации у обследованных больных с разным типом дисфункции эндотелия были неравнозначными.

Метаболическая регуляция дилятационных процессов у больных с так называемым «компенсированным» типом дисфункции эндотелия выражалась в умеренной зависимости сосудистой реакции от изменения на фоне окклюзионной пробы уровня антитромбина III и простациклиновой активности эндотелия сосудистой стенки, а так же уровня малонового диальдегида плазмы крови. Образование простациклина, обеспечивающего ангиопротекторное действие и антитромбина III, реагирующего на тромбопластиновую активность сосудистого эндотелия явилось тем звеном, которое в первую очередь и определило метаболическую регуляцию процесса вазодилятации у обследованных больных с «компенсированным» типом дисфункции эндотелия.

В то же время прирост диаметра плечевой артерии более 10 % у этих же больных говорил о сохранившейся способности сосудистого эндотелия адекватно реагировать на внутрисосудистые гидродинамические изменения. Степень вазодилятации в данном случае была связана в основном с изменением объемной скорости кровотока, т. е. деформируемости самих эндотелиальных клеток.

В свою очередь у больных с «субкомпенсированным» типом дисфункции эндотелия метаболическая регуляция процесса поток-индуцированной дилятации сосуда носила совершенно иной характер и отражала в первую очередь состояние фибринолитической активности плазмы крови. Как известно активность фибри-нолиза определяется равновесными процессами синтеза и выброса в плазму крови тканевого активатора плазминогена и его ингибитора. Именно это звено гемостаза, напрямую зависящее от стимуляции клеток эндотелия сосудистой стенки, явилось определяющим в регуляции процессов расслабления стенки сосуда у больных с «субкомпенсированным» типом эндотелиальной дисфункции.

Наряду с этим изменилась и сопряженность степени вазодилятации с состоянием кровотока, где основной вклад вносила максимальная линейная скорость кровотока. В данном случае отклонение объемной скорости кровотока, в основном, определяющей напряжение сдвига, не имело определяющего значения. Следовательно, у больных с «субкомпенсированным» типом дисфункции афферентные свойства эндотелиальных клеток снизились по сравнению с группой больных с «компенсированным» типом.

В ходе дальнейшего анализа было выявлено, что у больных с некомпенсированным» типом дисфункции эндотелия поток-индуцированное изменение диаметра плечевой артерии было значительно сопряжено с факторами гемостаза в отличие от больных с «компенсированным» и «субкомпенсированным» типом. Наиболее существенно на изменение диаметра сосуда влияла именно реакция на нагрузку степени активности тромбоцитов, которая в свою очередь напрямую зависит от выработки тромбоксанов, фактора активации тромбоцитов и АДФ, поступающих в плазму крови при активации эндотелия, его повреждении и избыточном тром-

бинообразовании. Следовательно, степень изменения диаметра сосуда у больных с «декомпенсированным» типом дисфункции имела непосредственную связь с уровнем повреждения эндотелия, выбросом из стимулированных эндотелиоцитов фактора Виллебранда, изменением тромбоксан/простациклинового равновесия и выделением из клеток эндотелия фактора активации тромбоцитов.

В то же время связь сосудистой реакции с изменением кровотока была полностью угнетена, что подтвердило абсолютную, утраченную способность к эндотелий-зависимой вазодилятации: диаметр сосуда оставался неизменным, либо наблюдался его спазм. Изменение диаметра плечевой артерии в данном случае оказалось незначительно сопряженным только с индексом периферического сопротивления.

Полученные нами данные прямо указывают на нарушение функционально-структурных отношений в артериальной стенке больных с «декомпенсированным» типом дисфункции. Последствия такой структурной перестройки, по-видимому, и привели к нарастанию сосудистого сопротивления. Следствием этого стало изменение чувствительности так называемых «механосенсоров», расположенных на поверхности эндотелиоцитов и воспринимающих колебания внутрисосудистого кровотока. Очевидно, что у данной группы больных произошло постепенное истощение и извращение компенсаторной дилятирующей способности эндотелия и преимущественным «ответом» эндотелиальных клеток на обычные стимулы стал спазм сосуда. Вероятно, д лительное воздействие гипоксии, как одного из основных повреждающих факторов у больных с «декомпесированным» типом сосудистой реакции, привело к снижению продукции N0 эндотелиоцитами и усиленному синтезу веществ с вазоконстриктор-ным эффектом - сверхокисленных анионов, вазоконстриюорных простаноидов типа тромбоксана А2, эндотелина-1 и др. В то же время парадоксальная реакция со стороны сосудистого эндотелия могла бьггь вызвана в первую очередь влиянием гемостазио-логических факторов крови, связанных с прогрессирующим атерогенным процессом и ухудшением ее реологических свойств. Наличие наибольшего количества связей с исследуемыми компонентами крови свидетельствовало о прогрессивном разрушении нормальных межсистемных отношений и существенной экспрессии патологической функциональной системы независимо от тяжести стенокардии напряжения, этапы формирования которой представлены на рисунке 8.

Проведенное исследование продемонстрировало, что на начальном этапе формирования атерогенного процесса сохраняется чувствительность сосудистого эндотелия к гидродинамическим факторам и простациклиновой активности плазмы крови (рис. 8). Тем не менее, происходит снижение антикоагулянтного потенциала внутренней выстилки сосудов.

На следующем этапе развития патологического процесса первостепенное влияние на процесс вазодилятации плечевой артерии приобретает максимальная линейная скорость кровотока. Изменение объемной скорости и антиагрегацион-ный потенциал сосудистого эндотелия утрачивают свое значение. На этом фоне снижается и фибринолитическая активность плазмы крови.

При дальнейшем прогрессировании процесса атерогенеза реактивность эндотелия сосудов уже не зависит от механических внутрисосудистых колебаний.

Однако возрастает зависимость от гемостазиологических параметров крови, где существенная роль принадлежит изменению степени агрегационной активности тромбоцитов. Возникают положительные связи, которые препятствуют дилятации сосуда (например, повышение синтеза клетками эндотелия вазоконстрикторов и протромбогенных факторов). Происходит угнетение отрицательных связей, направленных на подавление синтеза вазоконстрикторов, что ведет к смене баланса между выработкой вазодилятаторов и вазоконстрикторов в пользу последних.

Тем самым создаются условия для формирования патологической детерминанты в сосудистом эндотелии и индукции патологической системы регуляции вазомоторных факторов, оказывающих влияние на гладкую мускулатуру.

Все вышеизложенное подчеркивает, что различный характер реактивности сосудов к ишемии у больных независимо от тяжести стенокардии напряжения связан, в том числе с нарушениями согласованности метаболических и гидродинамических механизмов регуляции сосудистого тонуса.

Рис. 7. Концептуальная схема формирования патологической системы регуляции сосудистого тонуса у больных стенокардией напряжения.

ВЫВОДЫ

1. Показателями, характеризующими отличия функционального состояния сосудистого эндотелия у больных IIФК и III ФК от пациентов IV ФК стенокардии напряжения, являются изменения максимальной линейной, конечной диастоличе-ской скорости кровотока и пульсового давления, а у больных II ФК стенокардии также и отклонение пиковой систолической скорости кровотока на фоне реактивной гиперемии. Изменение уровня нитритов и состояние липидного профиля крови

также вносят свой вклад в межгрупповое различие, в частности между больными IIФК и III ФК стенокардии.

2. У больных стенокардией напряжения с нормальным и умеренно повышенным уровнем атерогенных липидов не выявлено значимых различий в функциональном состоянии эндотелия сосудистой стенки.

3. У больных II ФК и III ФК стенокардии напряжения характер вазодилятации связан с согласованными изменениями скоростных параметров кровотока, фибри-нолитической активностью плазмы крови, а также с исходным уровнем ХсЛПВП. У больных IV ФК стенокардии согласованные изменения параметров кровотока и гемостаза с сосудистой реакцией утрачены.

4. Выяснено, что формирование «компенсированного» типа дисфункции эндотелия связано с изменением объемной скорости кровотока и в меньшей степени с антикоагулянтной и простациклиновой активностью плазмы крови. Степень согласованности сосудистой реакции с отклонениями параметров гемостаза в 2,0 раза меньше, чем с изменением объемной скорости кровотока.

5. Для формирования «субкомпенсированного» типа дисфункции эндотелия характерны согласованные изменения максимальной линейной скорости кровотока и фибринолитической активности плазмы крови. Степень сопряженности сосудистой реакции с уровнем плазминогена в 2,4 раза меньше, чем с изменением линейной скорости кровотока.

6. Формирование «декомлеясированяого» типа дисфункции эндотелия сопряжено с изменениями параметров гемостаза, главным образом, активности тромбоцитов, и в меньшей степени с отклонением индекса периферического сопротивления. Степень сопряженности сосудистой реакции с изменениями параметров гемостаза в 2,9 раз больше, чем с отклонением индекса периферического сопротивления.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эндотелий (функциональные особенности, дисфункция, способы коррекции) / Л. Б. Корякина, Е. О. Андреева [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. -2005. -№4 (24).-С. 3-12.

2. Гемореологические и эритроцитарные компоненты и функция эндотелия у больных ИБС с разной степенью тяжести стенокардии напряжения / Л. Б. Корякина, Е. О. Андреева [и др.] // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2007. - № 6 (58). - С. 101-107.

3. Изменение функционального состояния эндотелия и гемореологических свойств крови у больных стенокардией напряжения при ишемической нагрузке / Л. Б. Корякина, Э. Э. Кузнецова, Е. О. Андреева [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2007 - № 1. - С. 65.

4. Оценка взаимосвязи показателей, характеризующих нарушения функционального состояния эндотелия у больных ИБС / Л. Б. Корякина, Э. Э. Кузнецова, Е. О. Андреева [и др.] // Сердечно-сосудистые заболевания. - 2007. - Т. 8, № 3. - С. 179.

5. Сравнительный анализ показателей эндотелиальной дисфункции у больных II и III класса тяжести стенокардии напряжения / Е. О. Андреева [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2007 - № 1. - С. 7.

6. Особенности функционального состояния эндотелия сосудистой стенки и характер гетерогенной вазодилатации у больных ИБС II-III функционального класса стенокардии напряжения / Е. О. Андреева [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - № 3. - С. 17-21.

7. Характер дисфункции эндотелия сосудов у больных II и III функционального класса стенокардии напряжения / Е. О. Андреева [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - № 10. - С. 15-17.

8. Адаптационные свойства сосудистого эндотелия у больных ИБС с различным классом тяжести стенокардии напряжения / JI. Б. Корякина, Ю. И. Пивоваров, Т. Е. Курильская, Е. О. Андреева [и др.] // Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии (с междунар. участ.): Материалы IV Всерос. конф. - М., 2009. - С. 239-240.

9. Характер вазодилатации у больных ишемической болезнью сердца в условиях умеренной дислипидемии при локальной ишемической нагрузке / Е. О. Андреева [и др.] // Сердечно-сосудистые заболевания. - 2009. - Т. 10, № 3. - С. 177.

Список сокращений

Адг - адгезия тромбоцитов к коллагену

АДФ - аденозиндифосфат

AT III - антитромбин III

ИБС - ишемическая болезнь сердца

МДАпп - малоновый диальдегид плазмы крови

Нит - нитриты

ОИМ - острый инфаркт миокарда

охс - общий холестерин

Плг - плазминоген

Прост - простациклиновая активность плазмы крови

Сп.агр - спонтанная агрегация тромбоцитов

ТГ - триглицериды

ФВ - фактор Виллебранда

ФК - функциональный класс

ХсЛНОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ХсЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХсЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

Энд - циркулирующие эндотелиоциты

Подписано в печать 10.03.2010. Бумага офсетная. Формат 60x84'/,6-

Гарнитура Тайме. Усл. печ. л. 1,0 _Тираж 100 экз. Заказ № 141-10.

РИО НЦРВХ СО РАМН (Иркутск, ул. Борцов Революции, 1. Тел 29-03-37. E-mail: arleon58@gmail.com)

Общеизвестно, что эндотелий сосудов обусловливает процессы вазодилятации и вазоконстрикции, атромбогенности сосудистой стенки, фибринолиза, регуляции агрегации и адгезии тромбоцитов, участвует в процессах воспаления и ангиогенеза [51, 143, 186]. Кроме того, эндотелиальные клетки представляют собой конечное звено регуляции сосудистого тонуса, формирующего гемодинамические реакции [84].

В настоящее время сформировалось представление о дисфункции эндотелия, под которой понимают дисбаланс между продукцией вазодилятирующих, ангиопротективных, антипролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстрикторных, протромботических, пролиферативных факторов - с другой [72].

Считается, что эндотелиальная дисфункция играет ключевую роль в патогенезе различных патологических состояний, в том числе атеросклероза, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца [58, 90, 100].

Состояние эндотелия при этом проявляется снижением способности сосудов к дилятации и возрастанием вазоконстрикции, нарушением антитромбогенных свойств стенки сосудов [38, 124].

Развитию дисфункции эндотелия при различных заболеваниях и состояниях в последние годы посвящено достаточно большое количество работ. Многими авторами изучалась роль маркеров нарушения эндотелиальной функции при сердечно-сосудистых заболеваниях, сахарном диабете, ишемических нарушениях мозгового кровообращения, метаболическом синдроме, почечной патологии [5, 32, 36, 79, 97, 104, 135]. Как правило, состояние сосудистого эндотелия оценивалось по количеству циркулирующих эндотелиоцитов, содержанию малонового диальдегида в плазме крови и эритроцитах, активности фактора Виллебранда, уровню метаболитов оксида азота [36, 107, 115, 157, 168].

Интересным аспектом развития дисфункции сосудистого эндотелия является его участие в большинстве гемостазиологических реакций, которое осуществляется двояко. В эндотелиоцитах синтезируется часть факторов гемостаза, таких как простациклин, фактор Виллебранда, тканевой активатор плазминогена и его ингибитор, тромбомодулин. В то же время эндотелий предоставляет свою поверхность для многих процессов. Ключевым моментом гемостаза является образование тромбина, участвующего в образовании фибрина, активации тромбоцитов и выделении клетками эндотелия фактора релаксации [53, 77]. Удаление избытка тромбина осуществляется с помощью антикоагулянтного звена гемостаза, главным компонентом которого является антитромбин III. Обнаружено, что при стенокардии напряжения происходит снижение антитромботических свойств плазмы крови [77].

Известно, что все вещества, секретируемые эндотелием и участвующие в гемостазе и тромбозе, разделяют на две группы — тромбогенные и атромбогенные. Увеличение продукции и выделения тромбогенных веществ, таких как фактор Виллебранда, ингибитор активатора плазминогена, тканевой фактор - неспецифическая реакция на повреждение и активацию эндотелия при патологических состояниях, в частности, сердечно-сосудистой патологии. Эта реакция сопровождается депрессией атромбогенных механизмов, что является фактором риска тромбоза [89].

Тем не менее, до сих пор не установлено, какие факторы гемостаза, определяющие антикоагулянтную, фибринолитическую активность, а также антиагрегационный потенциал внутренней выстилки сосудов играют ведущую роль в формировании дисфункции эндотелия у больных с различной степенью тяжести стенокардии напряжения.

Высокая продукция эндотелина-1, повышение активности ангиотензинпревращающего фермента, ингибитора активатора плазминогена, снижение содержания в крови метаболитов оксида азота — доказанные признаки дисфункции эндотелия. Однако все они могут лишь констатировать факт наличия данного патологического состояния и не дают возможности оценить степень функциональных нарушений.

До сих пор остается неизвестной глубина дисфункциональных изменений эндотелия сосудов в зависимости от тяжести проявлений атеросклеротического процесса. В этой связи возникла необходимость дальнейшего изучения характера взаимосвязи эндотелиальной дисфункции с тяжестью клинических проявлений стенокардии напряжения, которая остается на сегодняшний день малоизученной.

Несмотря на многочисленные исследования нарушений функции эндотелия у больных с сердечно-сосудистой патологией, нигде в доступной литературе не встречаются данные, соответствует ли класс тяжести стенокардии напряжения степени дисфункции эндотелия. Не обнаружено данных, указывающих на особенности генеза и резервные возможности сосудистого эндотелия у больных стенокардией напряжения с разной степенью выраженности эндотелиальной дисфункции.

Вместе с тем, знание этих особенностей могли бы способствовать назначению адекватной терапии и контролю за состоянием дисфункции эндотелия во время лечения [13, 80].

В связи с вышеизложенным, цель работы состояла в выяснении закономерностей и механизмов развития дисфункции сосудистого эндотелия на разных этапах формирования стенокардии напряжения для патогенетического обоснования принципов ее коррекции.

Достижение поставленной цели осуществлялось путем решения следующих задач:

1. Оценить характер дисфункции сосудистого эндотелия, изменений гемостазиологических показателей и скоростных параметров кровотока в плечевой артерии у больных различного класса тяжести стенокардии напряжения после окклюзионной пробы.

2. Исследовать зависимость дисфункции сосудистого эндотелия от уровня дислипидемиии у больных стенокардией напряжения.

3. Выяснить влияние гемостазиологических, липидемических и скоростных параметров кровотока на поток-индуцированную вазодилятацию у больных с разными классами тяжести стенокардии.

4. Установить среди параметров гемостаза, кровотока и липидного профиля крови ведущие факторы, участвующие в формировании различных типов дисфункции сосудистого эндотелия у больных стенокардией напряжения.

Научная новизна:

Впервые выявлены особенности функциональных взаимоотношений системы гемостаза и регуляции сосудистого тонуса плечевой артерии на основе комплексного исследования в условиях окклюзионной пробы у больных стенокардией напряжения.

Установлена роль факторов системы гемостаза в генезе дисфункции сосудистого эндотелия, главными из которых являются нарушения адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов, простациклиновой, антикоагулянтной и фибринолитической активности плазмы крови.

Впервые выявлено нарушение согласованности метаболических и гидродинамических механизмов регуляции сосудистого тонуса, которые приводят к утрате чувствительности клеток эндотелия сосудов к изменениям внутрисосудистой гемодинамики.

Новыми являются данные, что степень выраженности функциональных взаимоотношений системы гемостаза и регуляции сосудистого тонуса определяет «компенсированный», «субкомпенсированный» и декомпенсированный» тип дисфункции сосудистого эндотелия, независимо от класса тяжести стенокардии напряжения.

Получено решение о выдачи патента на изобретение от 14.01.2010 по заявке № 2008150311/15 «Способ оценки адаптивных свойств сосудистой стенки к функциональной нагрузке». Приоритет 18.12.2008.

Теоретическая и практическая значимость. Комплексное исследование функциональных взаимоотношений системы гемостаза и регуляции сосудистого тонуса дает возможность определить «компенсированный», «субкомпенсированный» и «декомпенсированный» тип дисфункции сосудистого эндотелия, независимо от класса тяжести стенокардии напряжения.

В целях более эффективной коррекции выявленных нарушений функции сосудистого эндотелия, присущих каждому типу, обоснована необходимость применения дополнительных лечебных мероприятий, направленных на нормализацию отклонений в соответствующих звеньях системы гемостаза.

Апробация работы.

Материалы диссертации представлены на:

1. II Прибайкальской межрегиональной научно-практической конференции «Общетерапевтические и специальные проблемы гематологии», г. Иркутск, 2829 сентября 2006 г.

2. XI ежегодной сессии Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых (с международным участием), г. Москва, 13-15 мая 2007 г.

3. II съезде кардиологов Сибирского федерального округа, г. Томск, 6-7 июня 2007 г.

4. III Прибайкальской межрегиональной научно-практической конференции гематологов «Сопроводительная терапия в гематологии», г. Иркутск, 13-14 марта 2008 г.

Внедрение результатов исследования в практику.

Основные положения, вытекающие из проведенных исследований, нашли применение в практической деятельности отдела коронарного атеросклероза научного центра реконструктивной и восстановительной хирургии СО РАМН и кардиологического отделения ГУЗ Иркутской ордена «Знак почета» областной клинической больницы.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных стенокардией напряжения, независимо от степени тяжести, определяются различные типы дисфункции сосудистого эндотелия: «компенсированный», «субкомпенсированный» и «декомпенсированный», для которых характерно прогрессивное снижение уровня вазодилятации плечевой артерии, вплоть до спазма сосуда, на фоне реактивной гиперемии.

2. При «компенсированном» типе дисфункции сосудистого эндотелия поток-индуцированная вазодилятация тесно связана с изменением объемной скорости кровотока и уровнем простациклиновой и антикоагулянтной активности плазмы крови. У больных с «субкомпенсированным» типом дисфункции сосудистого эндотелия установлена связь вазодилятации с отклонением линейной скорости кровотока и уровнем плазминогена. У больных с «декомпенсированным» типом дисфункции эндотелия сосудистая реакция сопряжена, главным образом, с агрегационными свойствами тромбоцитов.

3. У больных стенокардией напряжения, одним из ведущих звеньев патогенеза дисфункции эндотелия является формирование патологической системы регуляции сосудистого тонуса, результатом деятельности которой становится потеря способности эндотелия реагировать на механические внутрисосудистые колебания и нарушение адекватной выработки эндотелиальных факторов расслабления.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на

1. II Прибайкальской межрегиональной научно-практической конференции «Общетерапевтические и специальные проблемы гематологии» (Иркутск, 2006);

2. XI ежегодной сессии Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых (с международным участием), (Москва, 2007);

3. II съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 2007);

4. III Прибайкальской межрегиональной научно-практической конференции гематологов «Сопроводительная терапия в гематологии» (Иркутск, 2008).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ: 4 статьи, в том числе 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ для опубликования основных результатов диссертационных работ, 5 тезисов в материалах всероссийских и международных научных конференций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами и 15 рисунками. Список литературы включает 119 работ отечественных и 74 - зарубежных авторов.

Структура диссертации традиционна: введение, обзор литературы, методы исследования и клиническая характеристика больных, 2 главы собственных результатов и их обсуждения, заключение, выводы, список используемой литературы.

Выводы

1. Показателями, характеризующими отличия функционального состояния сосудистого эндотелия у больных II ФК и III ФК от пациентов IV ФК стенокардии напряжения, являются изменения максимальной линейной, конечной диастолической скорости кровотока и пульсового давления, а у больных II ФК стенокардии также и отклонение пиковой систолической скорости кровотока на фоне реактивной гиперемии. Изменение уровня нитритов и состояние липидного профиля крови также вносят свой вклад в межгрупповое различие, в частности между больными II ФК и III ФК стенокардии.

2. У больных стенокардией напряжения с нормальным и умеренно повышенным уровнем атерогенных липидов не выявлено значимых различий в функциональном состоянии эндотелия сосудистой стенки.

3. У больных II ФК и III ФК стенокардии напряжения характер вазодилятации связан с согласованными изменениями скоростных параметров кровотока, фибринолитической активностью плазмы крови, а также с исходным уровнем ХсЛПВП. У больных IV ФК стенокардии согласованные изменения параметров кровотока и гемостаза с сосудистой реакцией утрачены.

4. Выяснено, что формирование «компенсированного» типа дисфункции эндотелия связано с изменением объемной скорости кровотока и в меньшей степени с антикоагулянтной и простациклиновой активностью плазмы крови. Степень согласованности сосудистой реакции с отклонениями параметров гемостаза в 2,0 раза меньше, чем с изменением объемной скорости кровотока.

5. Для формирования «субкомпенсированного» типа дисфункции эндотелия характерны согласованные изменения максимальной линейной скорости кровотока и фибринолитической активности плазмы крови. Степень сопряженности сосудистой реакции с уровнем плазминогена в 2,4 раза меньше, чем с изменением линейной скорости кровотока.

6. Формирование «декомпенсированного» типа дисфункции эндотелия сопряжено с изменениями параметров гемостаза, главным образом, активности тромбоцитов, и в меньшей степени с отклонением индекса периферического сопротивления. Степень сопряженности сосудистой реакции с изменениями параметров гемостаза в 2,9 раз больше, чем с отклонением индекса периферического сопротивления.

Заключение

В последние годы представления о функциях эндотелия значительно расширились. Проницаемость сосудов, тонус сосудов, адгезия лейкоцитов и тромбоцитов, тромборезистентность и тромбогенный потенциал, воспаление и ангиогенез - все это эндотелий-зависимые процессы. Анализируя функции эндотелия, можно говорить о сложном механизме взаимодействия противоположных по действию медиаторов, а также о регуляции ими различных физиологических эффектов [44, 60]. Исходя из этого, сформировалось представление о дисфункции эндотелия, под которой понимают дисбаланс между продукцией вазодилятирующих, ангиопротективных, антипролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстрикторных, протромботических, пролиферативных факторов - с другой [72]. В широком смысле, эндотелиальная дисфункция может быть определена как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ [88, 152].

Дисфункция эндотелия является одним из универсальных механизмов развития многих патологических процессов и заболеваний, в том числе таких распространенных, как атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет и других. Она играет важную роль в развитии тромбоза, неоангиогенеза, ремоделирования сосудов, внутрисосудистой активации тромбоцитов и лейкоцитов, увеличении проницаемости сосудов и т. д. [88, 172].

Исследованию данной проблемы в последние годы посвящено много работ. Состояние сосудистого эндотелия оценивалось по количеству десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов, содержанию малонового диальдегида в плазме крови и эритроцитах, активности фактора Виллебранда, уровню метаболитов оксида азота [36, 107, 115, 157, 168].

Интересным аспектом развития дисфункции сосудистого эндотелия является его участие в большинстве гемостазиологических реакций, которое осуществляется двояко. В эндотелиоцитах синтезируется часть факторов гемостаза, таких как простациклин, фактор Виллебранда, тканевой активатор плазминогена и его ингибитор, тромбомодулин. В то же время эндотелий предоставляет свою поверхность для многих процессов. Ключевым моментом гемостаза является образование тромбина, участвующего в образовании фибрина, активации тромбоцитов и выделении клетками эндотелия фактора релаксации [53, 77]. Удаление избытка тромбина осуществляется с помощью антикоагулянтного звена гемостаза, главным компонентом которого является антитромбин III. Обнаружено, что при стенокардии напряжения происходит снижение антитромботических свойств плазмы крови [77].

Вместе с тем, до сих пор не установлено, какие факторы гемостаза, определяющие антикоагулянтную, фибринолитическую активность, а также антиагрегационный потенциал внутренней выстилки сосудов играют ведущую роль в формировании дисфункции эндотелия у больных с различной степенью тяжести стенокардии напряжения.

Возникла необходимость дальнейшего изучения характера взаимосвязи эндотелиальной дисфункции с тяжестью клинических проявлений стенокардии напряжения, которая остается на сегодняшний день малоизученной.

Несмотря на многочисленные исследования нарушений функции эндотелия у больных с сердечно-сосудистой патологией, в доступной литературе не встречаются данные о соответствии класса тяжести стенокардии степени дисфункции эндотелия. Не найдено также данных, указывающих на особенности генеза и резервные возможности сосудистого эндотелия у больных ИБС с разной степенью выраженности эндотелиальной дисфункции.

Вместе с тем, представления об этих особенностях могли бы способствовать выбору адекватной терапии и контролю над состоянием дисфункции эндотелия во время лечения [13, 80].

В связи с вышеизложенным, целью работы явилось выяснение закономерностей и механизмов развития дисфункции сосудистого эндотелия на разных этапах формирования стенокардии напряжения и патогенетического обоснования принципов ее коррекции.

Работа основана на одномоментном поперечном клиническом исследовании, включившим анализ результатов обследования 63 больных мужского пола, страдающих ишемической болезнью сердца со стенокардией напряжения II, III и IV функционального класса, проходивших лечение в кардиологическом отделении ГУЗ ИОКБ.

Группы пациентов были сопоставимы по основным клиническим признакам заболевания. Однако следует отметить, что для больных IV ФК стенокардии характерен более длительный анамнез, большая частота ИМ в анамнезе и сочетание ИБС с артериальной гипертензией, то есть пациенты этой группы имели более тяжелый клинический статус.

Критериями исключения из исследования явились наличие у больных сахарного диабета, артериальной гипертонии II и III степени (систолическое АД >159 мм рт.ст., диастолическое АД > 90 мм рт.ст.), ожирения III степени (ИМТ л свыше 39,9 кг/м ), мерцательной аритмии, врожденных/приобретенных пороков сердца, инфаркта миокарда или нарушения мозгового кровообращения в предшествующие 6 месяцев до начала исследования, тяжелой почечной или печеночной недостаточности, острых воспалительных заболеваний.

Все обследованные больные получали стандартизированную на протяжении 2 предшествующих исследованию недель терапию, включающую вазоактивные препараты, нитраты продленного действия и дезагреганты.

Для оценки изучаемых параметров в условиях проведения окклюзионной пробы в исследование были включены 17 практически здоровых добровольцев мужского пола (средний возраст 30,8 (25,0; 39,0) без признаков сердечнососудистой патологии.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета программ «Statistica 6,0 for Windows».

Был проведен сравнительный анализ изучаемых показателей липидного спектра крови, гемостаза, а также параметров кровотока в исходном состоянии.

Независимо от класса тяжести стенокардии напряжения липидный профиль крови был практически одинаковым у всех обследованных больных, достоверно отличаясь от показателей в группе здоровых лиц по уровню триглицеридов и ХС-ЛПОНП. В то же время, у пациентов III ФК была выявлена умеренно выраженная гипертриглицеридемия и повышенный уровень общего холестерина. Очевидно, в указанной группе преобладал Пб тип дислипидемии по Фредриксону.

В исходном состоянии обследованные группы больных II-IV ФК стенокардии напряжения практически не имели статистически значимых различий по исследуемым показателям гемостаза. При этом у всех пациентов независимо от класса тяжести стенокардии преобладали изменения в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза: повышение активности фактора Виллебранда и снижение степени агрегации тромбоцитов с АДФ| обусловленное терапией дезагрегантами.

Существенное снижение пиковой систолической скорости кровотока у больных стенокардией напряжения по сравнению с группой лиц без сердечнососудистой патологии указывало, по-видимому, на снижение силы сердечного выброса и/или избыточную ригидность сосудистой стенки. У группы больных IV ФК стенокардии отклонения со стороны периферической сосудистой системы носили более существенный характер, на что указывало значимое снижение как объемной, так и максимальной линейной скорости кровотока, а так же систоло-диастолического соотношения, как показателя эластичности сосудистой стенки.

В дальнейшем ходе работы для выявления резервных функциональных возможностей эндотелия у всех обследованных пациентов, изучаемые параметры, кроме липидного профиля крови, исследовались в условиях проведения кратковременной окклюзии сосудов плеча или, так называемой, окклюзионной пробы.

Известно, что увеличение скорости тока крови - фактор, который влияет на образование в эндотелии вазоактивных веществ, тромбогенных и атромбогенных факторов, адгезивных и других молекул.

В рамках решения 1-ой задачи был проведен сравнительный анализ полученных в результате проведения окклюзионной пробы отклонений гемостазиологических показателей и параметров кровотока, который не позволил установить существенных различий в реакции сосудистого эндотелия у больных с разной степенью тяжести стенокардии. Реакция была однотипной и выражалась, в основном, в снижении антиагрегационной активности эндотелия сосудистой стенки в сочетании с незначительным приростом диаметра плечевой артерии.

Тем не менее с помощью многомерного дискриминантного анализа были выявлены факторы, разделяющие группы больных с разными функциональными классами стенокардии напряжения и здоровых лиц. Полученные данные позволили предположить, что факторы, выделяющие больных II ФК, характеризовали начальный этап нарушений функции эндотелия. К ним относились: исходное содержание триглицеридов и отклонение, в результате проведения пробы, степени адгезии тромбоцитов к коллагену. Известно, что ТГ относятся к атерогенным липидам, оказывающим повреждающее действие на сосудистую стенку, что в свою очередь приводит к повышению адгезивности клеток эндотелия. В то же время адгезия тромбоцитов к эндотелию и субэндотелиальному матриксу — начальный этап гемостаза и тромбоза.

Для больных III ФК стенокардии основными дискриминирующими факторами с группой здоровых лиц явились прирост диаметра плечевой артерии и изменение антиагрегационной активности эндотелия сосудистой стенки.

Группу больных IV ФК и лиц, не имеющих сердечно-сосудистой патологии разделяли опять же изменение на фоне реактивной гиперемии диаметра плечевой артерии и отклонение уровня нитритов. По нашему мнению, группам больных III ФК и IV ФК стенокардии были присущи уже более глубокие функциональные изменения эндотелиальной выстилки сосудов. Данное утверждение можно объяснить тем, что простациклин и оксид азота — постоянно синтезирующиеся в эндотелии вещества, определяющие антиагрегационный потенциал сосудистой стенки и уровень вазодилятации. Кроме того, простациклин - продукт метаболизма арахидоновой кислоты, входящей в состав фосфолипидов клеточных мембран. Увеличение его продукции наблюдается при повреждении эндотелия, а так же под влиянием вазоактивных веществ, выделяющихся из тромбоцитов при их агрегации. В свою очередь, синтез N0 определяется активностью эндотелиальной N0-синтазы и зависит от содержания в крови эндотелина-1, ангиотензина-П, тромбина, в избытке образующихся при атерогенном процессе.

При выявлении значимых факторов крови, определяющих различие больных с разными функциональными классами стенокардии напряжения, выяснилось, что существенно дифференцировались только группы обследованных больных II ФК и III ФК. Примечательно, что в дискриминации групп наибольшее значение имели показатели липидного профиля крови: ОХС, ТГ, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, и изменение уровня нитритов.

При дальнейшем анализе было установлено, что группы больных II ФК и IV ФК стенокардии напряжения различались между собой по изменению адгезии тромбоцитов к коллагену и уровня плазминогена, которые в отдельности не имели существенного значения в дискриминации названных групп. Вместе с тем совокупность параметров дифференцировала эти группы.

Отсутствие факторов, существенно разделяющих группы пациентов II ФК и IV ФК и достоверно различающих больных III ФК и IV ФК, с нашей точки зрения, говорило о том, что исследованные нами компоненты крови уже не оказывали регулирующего влияния на процессы вазодилятации у больных как III ФК, так и IV ФК стенокардии.

Анализ параметров кровотока вообще не выявил факторов, разделяющих здоровых лиц с больными II ФК и III ФК и эти же группы больных между собой.

Вместе с тем, расчет канонических уравнений выявил, что наиболее информативными показателями, разделяющими каждую из рассмотренных выше групп пациентов с больными более тяжелого, IV функционального класса стенокардии, явились скоростные характеристики кровотока и пульсовое давление. Однако уровень дискриминации был невысоким.

Таким образом, совокупность данных результатов многомерного дискриминантного анализа выявила, что при хорошей дискриминации групп больных по исходному уровню липидов и отклонению факторов гемостаза, не наблюдалось аналогичного их разделения по изменениям исследуемых параметров кровотока. То есть чувствительность сосудистого эндотелия к гидродинамическим изменениям кровотока и метаболическая регуляция функции вазодилятации - два не параллельно протекающих процесса.

Что касается больных более тяжелого функционального класса стенокардии, то отсутствие существенных различий по липидному спектру крови и изменениям показателей гемостаза и невысокая дискриминация по параметрам кровотока с другими рассматриваемыми группами пациентов, свидетельствовала о снижении влияния собственных регулирующих механизмов процессов вазодилятации в ответ на индукцию потоком у данной группы больных. По-видимому, это и не позволило выделить факторы, которые бы играли существенную роль в разделении рассматриваемых групп пациентов.

На следующем этапе исследования перед нами стояла задача выяснить влияние гемостазиологических, липидемических и скоростных параметров кровотока на характер поток-индуцированной вазодилятации у больных с разной степенью тяжести стенокардии напряжения.

При анализе регрессионной зависимости изменения диаметра сосуда, как он одного из основных параметров, определяющих степень нарушений функции сосудистого эндотелия, выявилось, что факторами, определяющими реактивность эндотелия сосудов у здоровых лиц и больных II ФК стенокардии, оказались исходный уровень ХС-ЛПВП и изменение, в результате проведения пробы, активности плазминогена. Однако у пациентов, не имеющих сердечнососудистой патологии данная зависимость оказалась прямой, а степень вазодилятации была обусловлена в первую очередь содержанием ХС-ЛПВП: чем выше уровень антиатерогенных липидов, тем больше прирост диаметра сосуда. Логична и прямая зависимость прироста диаметра плечевой артерии от изменения активности плазминогена - основного профермента фибринолитической системы. Известно, что увеличение активности фибринолитической системы обусловлено выбросом из эндотелиоцитов тканевого активатора плазминогена в ответ на индукцию потоком, а также активацией протеина С, который подавляет продукцию эндотелиальными клетками ингибитора активатора плазминогена [111]. Кроме того у здоровых лиц прирост диаметра плечевой артерии имел обратную зависимость от содержания малонового диальдегида в плазме крови.

В отличие от группы лиц, не имеющих сердечно-сосудистой патологии, у больных II ФК стенокардии прирост диаметра плечевой артерии имел обратную зависимость от выявленных предикторов: чем больше уровень антиатерогенных липопротеидов ХС-ЛПВП и реакция в ответ на нагрузку со стороны активности плазминогена, тем меньше изменялся диаметр сосуда.

У больных III ФК стенокардии прирост диаметра ПА, как и у группы здоровых лиц, имел прямую зависимость от содержания ХС-ЛПВП, но обратную — от изменения активности плазминогена. Однако чувствительность эндотелия к этим факторам стала менее выражена. В то же время реактивность эндотелия сосудов определялась еще и реакцией на нагрузку активности самих тромбоцитов. Активность тромбоцитов предопределяет избыточное тромбинообразование, которое является следствием повреждения клеток эндотелия. Кроме того тромбин сам является активатором эндотелиоцитов, вследствие чего происходит синтез и выделение в кровоток фактора активации тромбоцитов, АДФ и тромбоксана А2.

Сопряжённость изменения диаметра плечевой артерии у больных IV ФК стенокардии с выявленными предикторами была совсем незначительной. Количество факторов, связанных со степенью вазодилятации, было наименьшим, и ни один из них не имел самостоятельного значения, а влияли на суммарный коэффициент детерминации только в совокупности. Низкая зависимость поток-индуцированной дилятации плечевой артерии от компонентов крови у наиболее тяжелого функционального класса обследованных больных еще раз подтвердило высказанное выше предположение об утрате механизмов метаболической регуляции процессов расслабления гладкой мускулатуры периферических артерий у данной группы больных.

В связи с тем, что изменения объемной и максимальной линейной скорости кровотока могут быть обусловлены либо приростом диаметра плечевой артерии, либо насосной функцией сердца, возникла необходимость провести корреляционный анализ связи между показателями кровотока и степенью вазодилятации сосуда у больных с различными функциональными классами стенокардии напряжения.

Анализ парной корреляции Спирмена выявил умеренную связь между изменением объемной скорости кровотока и приростом диаметра сосуда у больных II ФК стенокардии напряжения (Я = 0,56, р < 0,05). У пациентов III ФК и IV ФК стенокардии такой связи не было обнаружено. Это позволило провести анализ сопряженности изменения диаметра плечевой артерии с совокупностью исследуемых параметров кровотока.

Проведенный анализ регрессионной зависимости дилятации плечевой артерии от параметров кровотока показал, что у лиц, не имеющих сердечнососудистой патологии, поток-индуцироваиная вазодилятация была связана преимущественно с изменением максимальной линейной скорости кровотока. В данном случае объемная скорость кровотока не оказывала определяющего влияния на уровень вазодилятации. Однако прирост диаметра ПА в ответ на окклюзию сосуда у здоровых лиц был больше по сравнению с группами больных стенокардией напряжения и выше эластичность сосудистой стенки. Вероятно, действие напряжения сдвига на стенку сосуда нивелировалось за счет ее большей эластичности.

В то же время у больных II ФК стенокардии прирост диаметра ПА имел прямую зависимость от изменений объемной скорости кровотока, то есть непосредственно от напряжения сдвига или силы трения, создаваемой током крови на стенки сосуда, и пульсового давления, которое является наиболее специфическим афферентным сигналом для сосудистого эндотелия. Это свидетельствовало о сохранившейся способности, так называемых, «механосенсоров» эндотелиоцитов воспринимать изменение напряжения сдвига, создаваемое гемодинамическими факторами. В ответ на полученный стимул происходит увеличение диаметра сосуда за счет синтеза вазодилятаторов (оксида азота, простациклина) и открытия Са^-зависимых К+ -каналов. Тем не менее, сопряженность с отклонением пиковой систолической скорости кровотока оказалась обратной, что, по-видимому, связано с изменением реологических свойств крови.

В ходе дальнейшего анализа было выявлено, что у больных III ФК стенокардии степень вазодилятации определялась, в основном, отклонением максимальной линейной скорости кровотока. Следует заметить, что пульсовой индекс в данном случае уже не имел самостоятельного значения. Все это указывало на снижение реактивности сосудистого эндотелия по сравнению с группой больных II ФК.

У больных IV ФК обнаружилась самая низкая сопряженность изменения диаметра ПА с изучаемыми факторами кровотока, что подчеркивало незначительную связь исследованных параметров кровотока с изменением диаметра сосуда. Характер вазодилятации в данном случае вообще не зависел от динамики скоростных характеристик кровотока, а зависел лишь от индекса периферического сопротивления.

С нашей точки зрения, проведенный анализ регрессионной зависимости степени вазодилятации от изменения исследуемых нами факторов крови и показателей кровотока в плечевой артерии на фоне индуцирования потоком, позволил выявить значительное снижение чувствительности эндотелиального слоя резистивных сосудов к гидродинамическим сдвигам у больных IV ФК стенокардии напряжения.

Считается, что в развитии атерогенных нарушений одна из ведущих ролей принадлежит гипертриглицеридемии, а также холестерину, который содержится в ЛПОНП и особенно ЛПНП.

Поэтому в ходе дальнейших исследований был проведен кластерный анализ, где за основу было взято среднее содержание в крови атерогенных липидов (Ктеап) - ТГ и ХС-ЛПНП. В результате больные разделились на две группы. Первая группа имела Ктеап <2,5, вторая Ктеап >2,5.

Сравнительный и многомерный дискриминантный анализ отклонений показателей гемостаза и кровотока не выявил факторов, определяющих достоверные различия между полученными с помощью кластерного анализа группами.

Проведенный регрессионный анализ не обнаружил факторов, связанных регрессионной зависимостью со степенью вазодилятации у больных 1 группы.

В то же время у больных 2 группы сопряженность поток-индуцированной дилатации сосуда с исследуемыми нами параметрами гемостаза была также незначительной. Обращало на себя внимание, что прирост диаметра ПА имел обратную зависимость от изменения активности тромбоцитов и плазминогена, параметров косвенно характеризующих степень повреждения эндотелия.

Это еще раз подтверждает концепцию развития атеросклероза, как результата взаимодействия перекисно-модифицированных ХС-ЛПНП с клетками интимы сосудистой стенки, что ведет в свою очередь к повышению проницаемости последней и нарушению способности эндотелиоцитов управлять процессами коагуляции и фибринолиза [44, 70, 73, 158].

Исследование сопряженности степени расширения плечевой артерии с показателями кровотока выявило, что вазодилятацию у больных 1 группы определяло, в основном, изменение величины силы трения на стенки сосуда, что, как известно, сопровождается увеличением синтеза эндотелиальных вазодилятаторов и снижением сосудистого тонуса. Изменение показателя индекса периферического сопротивления также явилось условием, определяющим поток-индуцированную вазодилятацию у данной группы обследованных пациентов.

У больных 2 группы чувствительность к гидродинамическим колебаниям несколько снизилась по сравнению с больными, у которых уровень атерогенных липидов не превышал референсных пределов. Утратило свое влияние изменение объемной скорости кровотока. В наибольшей степени поток-индуцированную дилятацию сосуда определяло отклонение пульсового индекса.

Проведенное исследование подтвердило, что умеренная дислипидемия не играет ведущей роли в дисфункции эндотелия, определяемой с помощью ишемической пробы.

В целях подтверждения полученных нами результатов о неравнозначности влияния изучаемых факторов на функцию вазодилятации у больных с разной степенью тяжести атеросклеротического процесса было выполнено дополнительное исследование.

Проведенное в этой работе дуплексное сканирование плечевой артерии выявило, что изменение диаметра плечевой артерии в ответ на пробу с реактивной гиперемией носило гетерогенный характер. У всех обследованных больных, независимо от класса тяжести стенокардии напряжения и выраженности дислипидемии, была разная степень вазодилятации: от нормальных значений, составляющих 10-15 % до полного отсутствия таковой. Наблюдалась и вазоконстрикция.

Исходя из положения о нормальной реакции ПА на индукцию потоком и полученных данных ультразвукового исследования, все обследованные нами больные были разделены на 3 группы по степени вазодилатации. Разделение проводили по следующему принципу: в 1-ю группу вошли больные с вазодилятацией в пределах нормы, то есть прирост диаметра сосуда составил более 10 % от исходного; во 2 группу - пациенты, у которых уровень вазодилятации был в пределах от 0 % до 10 %; в 3-ю группу вошли больные с отсутствием реакции плечевой артерии или вазоконстрикцией на фоне реактивной гиперемии, если диаметр плечевой артерии не изменился (0 %) или уменьшился в ответ на нагрузку.

Нами было предложено дать следующие определения выделенным группам: «компенсированный», «субкомпенсированный» и декомпенсированный» тип дисфункции эндотелия.

Результаты проведенного статистического анализа убедительно доказали, что степень и характер расстройств механизмов вазодилятации у обследованных больных были неравнозначными. Метаболическая регуляция дилятационных процессов у больных с так называемым «компенсированным» типом дисфункции выражалась в умеренной зависимости от изменений антикоагулянтной, антиагрегационной активности эндотелия, уровня малонового диальдегида плазмы крови, а также от исходного содержания атерогенных ХС-ЛПНП.

По одной из гипотез атеросклеротический процесс возникает как ответная реакция на повреждение эндотелия сосудов модифицированными или окисленными ХС-ЛПНП [58, 77, 92, 111, 162]. Нарушается рецептор-зависимый эндоцитоз липидных частиц эндотелиоцитами, что негативно сказывается на образовании простаноидов эндотелиальными клетками. Происходит сдвиг тромбоксан/простациклинового равновесия в сторону синтеза биологически активных тромбоксанов, которые активируют агрегацию тромбоцитов и снижают антиагрегационный потенциал стенки сосудов. Кроме того, окисленные липидные частицы вызывают стереохимические изменения в гепарин-сульфат-протеогликанах, связанных с эндотелием сосудистой стенки, что приводит к увеличению продукции тканевого фактора коагуляции и избыточному тромбинообразованию [6]. Следствием этого является снижение антикоагулянтной активности АтШ. Образование простациклина, обеспечивающего ангиопротекторное действие и антитромбина III, реагирующего на тромбопластиновую активность сосудистого эндотелия явилось тем звеном, которое в первую очередь и определило метаболическую регуляцию процесса вазодилятации плечевой артерии у обследованных больных с «компенсированным» типом дисфункции эндотелия.

В то же время прирост диаметра плечевой артерии у больных с «компенсированным» типом дисфункции говорил о сохранившейся способности сосудистого эндотелия данной группы больных адекватно реагировать на гидродинамические изменения. Степень вазодилятации была связана в основном с изменением объемной скорости кровотока, то есть деформируемости самих эндотелиальных клеток, что является одним из фундаментальных механизмов регуляции сосудистого тонуса и емкостного наполнения сосудов, и действием специфических модулирующих факторов кровотока: отклонением пиковой систолической, конечной диастолической скорости кровотока и пульсового индекса. Это можно объяснить тем, что в норме, в ответ на увеличение силы трения на стенки сосуда развиваются, так называемые, быстрые реакции (1 мин.), которые ведут к гиперполяризации мембраны эндотелиоцита, увеличению внутриклеточной концентрации ионов кальция и соответственно выделению из эндотелиальных клеток оксида азота, простациклина и активации О-белков [15, 34]. Полученные нами данные свидетельствуют о значительной сохранности этих механизмов у больных с «компенсированным» типом сосудистой реакции.

У больных с «субкомпенсированным» типом дисфункции эндотелия метаболическая регуляция процесса поток-индуцированной дилятации сосуда носила совершенно иной характер и отражала в первую очередь фибринолитическую активность плазмы крови. Как известно активность фибринолиза определяется равновесными процессами синтеза и выброса в плазму крови тканевого активатора плазминогена и его ингибитора. Именно это звено гемостаза, напрямую зависящее от стимуляции клеток эндотелия сосудистой стенки, явилось одним из условий в регуляции процессов расслабления стенки сосуда у больных с «субкомпенсированным» типом эндотелиальной дисфункции [117, 118].

Наряду с этим изменилась и связь степени вазодилятации с кровотоком. Основным фактором, связанным с приростом диаметра плечевой артерии у названных больных оказалось отклонение максимальной линейной скорости кровотока. В данном случае изменение объемной скорости кровотока, в основном, определяющее напряжение сдвига, не имело значения. По-видимому, расширение сосуда уже в меньшей степени зависело от развития быстрых реакций. Следовательно, у больных с «субкомпенсированным» типом афферентные свойства эндотелиальных клеток снизились по сравнению с группой пациентов с «компенсированным» типом дисфункции.

В ходе дальнейшего анализа было продемонстрировано, что у больных с «декомпенсированным» типом дисфункции эндотелия поток-индуцированное изменение диаметра плечевой артерии определялось наибольшим количеством факторов крови. Степень сопряженности этих предикторов с изучаемой нами функцией была значительно выше, чем у больных с «компенсированным» и «субкомпенсированным» типом. Наиболее существенно на изменение диаметра сосуда влияла реакция на нагрузку активности тромбоцитов, которая напрямую зависит от выработки тромбоксанов, фактора активации тромбоцитов и АДФ, которые поступают в плазму крови при активации эндотелия, его повреждении и избыточном тромбинообразовании. Следовательно, степень изменения диаметра сосуда у больных 3 группы имела непосредственную связь со степенью повреждения эндотелия, выбросом из стимулированных эндотелиоцитов фактора Виллебранда, изменением тромбоксан/простациклинового равновесия и выделением из клеток эндотелия фактора активации тромбоцитов.

В то же время сопряженность характера ответной реакции плечевой артерии с факторами кровотока была потеряна, что подтвердило абсолютную, утраченную способность к эндотелий-зависимой вазодилятации: диаметр сосуда оставался неизменным, либо наблюдался его спазм. Вместе с тем изменение диаметра плечевой артерии оказалось сопряженным с индексом периферического сопротивлением.

По данным исследований сосудистой реактивности другими авторами, соотношение стенка/просвет сосуда является одной из определяющих в конечном эффекте действия вазоактивных веществ, так как, согласно уравнению Пуазейля, сопротивление кровотоку пропорционально 4-й степени радиуса сосуда [75, 117]. Изменение данного соотношения входит в понятие «ремоделирование» сосуда, под которым понимают адаптивную модификацию функции и морфологии сосудов. Известно, что этот процесс включает две стадии: функциональных сосудистых изменений, связанных с вазоконстрикцией в ответ на трансмуральное давление и нейрогуморальную стимуляцию, и морфологическую, характеризующуюся структурным уменьшением просвета. Сосуд становится более жестким и менее растяжимым [74].

Полученные нами данные прямо указывали на нарушение функционально-структурных отношений в артериальной стенке больных с «декомпенсированным» типом дисфункции. Последствия такой структурной перестройки, по-видимому, и привели к нарастанию сосудистого сопротивления, которое создается главным образом в результате уменьшения просвета сосуда при утолщении его стенки. Следствием этого стало изменение чувствительности, так называемых, «механосенсоров», расположенных на поверхности эндотелиоцитов и воспринимающих колебания внутрисосудистого кровотока. Очевидно, что у данной группы больных произошло постепенное истощение и извращение компенсаторной дилятирующей способности эндотелия и преимущественным «ответом» эндотелиальных клеток на обычные стимулы стал спазм сосуда. Вероятно, длительное воздействие гипоксии, как одного из основных повреждающих факторов у больных с «декомпесированным» типом сосудистой реакции привело к снижению продукции N0 эндотелиоцитами и усиленному синтезу веществ с вазоконстрикторным эффектом - сверхокисленных анионов, вазоконстрикторных простаноидов типа тромбоксана А2, эндотелина-1 и др. В то же время парадоксальная реакция со стороны сосудистого эндотелия могла быть вызвана в первую очередь изменением метаболических параметров крови, связанных с прогрессирующим атерогенным процессом и ухудшением ее реологических свойств. Наличие наибольшего количества связей с исследуемыми компонентами крови свидетельствует о прогрессивном разрушении нормальных межсистемных отношений и существенной экспрессии патологической функциональной системы.

Прогрессирование процесса атерогенеза приводит к тому, что реактивность эндотелия сосудов уже не зависит от механических внутрисосудистых колебаний. На этом фоне возрастает связь с гемостазиологическими параметрами крови, где существенная роль принадлежит изменению агрегационной активности тромбоцитов. Возникают положительные связи, которые препятствуют дилятации сосуда (повышение синтеза клетками эндотелия вазоконстрикторов и протромбогенных факторов). Угнетение отрицательных связей, направленных на подавление синтеза вазоконстрикторов ведет к смене баланса между выработкой вазодилятаторов и вазоконстрикторов в пользу последних.

Тем самым создаются условия для формирования патологической детерминанты в сосудистом эндотелии и индукции патологической системы регуляции вазомоторных факторов, оказывающих влияние на гладкую мускулатуру.

Все вышеизложенное подчеркивает, что различный характер реактивности сосудов к ишемии у больных стенокардией напряжения связан, в том числе с нарушениями согласованности метаболических и гидродинамических механизмов регуляции сосудистого тонуса.