Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-диагностическое значение цитокиновой активации и эндотелиальной дисфункции у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности коррекции имеющихся нарушений

На праротпукописи

ТОЛСТОВ СЕРГЕЙ НИКОЛАЕВИЧ

□03058177

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЦИТОКИНОВОЙ АКТИВАЦИИ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ ИМЕЮЩИХСЯ НАРУШЕНИЙ

14 00 05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов - 2007

003058177

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава»

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Ребров Андрей Петрович

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Шварц Юрий Григорьевич, доктор медицинских наук, профессор Гриценгер Виктор Романович

Ведущая организация ГОУ ВПО «Самарский ГМУ Росздрава» Защита состоится 23 мая 2007 г в_ на заседании

диссертационного совета Д 208 094 02 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу Саратов, 410012, ул Б Казачья, 112

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава»

Автореферат разослан «_»_2007г

Ученый секретарь диссертационного совета докт мед наук, профессор

Елисеев Ю Ю

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Актуальность работы

Результаты клинических исследований показали, что несмотря на улучшение состояния больных и замедление процесса патологического ремоделирования сердца, снижение риска кардиоваскуляркых изменений при применении современных нейромодуляторов хроническая сердечная недостаточность (ХСН) продолжает прогрессировать, хотя и менее интенсивно Это может быть связано с иммуновоспалительной активацией, опосредованной провоспалительными цитокинами, а также эндотелиальной дисфункцией (ЭД) [Беленков Ю Н , 2000, Ольбинская Л И , 2001, Bachetti Т , 1998]

В ряде работ было показано, что гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов оказывает отрицагельное инотропное действие, способствует ремоделировапию сердца, нарушению ондотелийзависимой дилатации сосудов и усилению процесса апоптоза кардиомиоцитов и клеток периферической мускулатуры [Насопов ЕЛ, 1999, Сторожаков ГИ , 2000, SharmaR , 2000], развитию кардиомиопатии [Hegewisch S , 1991, Blum А , 1998]

В связи с этим поиск препаратов, подавляющих цитокиновую агрессию, является новым направлением терапии ХСН В настоящее время имеются экспериментальные и клинические данные о влиянии статинов на системные маркеры воспаления [Аронов Д М , 2000, Грацианский НА, 2001, Васюк ЮА, 2006, Kinlay S , 2002], однако клиническое значение и выраженность этого эффекта у больных ХСН до конца не изучены, а имеющиеся данные весьма противоречивы

Если на сегодняшний день некоторыми исследователями получены убедительные экспериментальные и клинические доказательства роли фактора некроза опухолей-а (ФНО-а) в патогенезе ХСН [Dutka DP, 1993, McTieman CF, 2000], то характер и значимость изменений активности других провоспалительных цитокинов, играющих ведущую роль в воспалительном ответе — интерлейкипа-1Ь (ИЛ-lb), интерлейкина-б (ИЛ-б), интерлейкина-8 (ИЛ-8) остаются мало изученными Отсутствуют исследования, посвященные одновременной оценке изменений концентраций ИЛ-8, ИЛ-6, ИЛ-lß и ФНО-ct у пациентов с ХСН различных функциональных классов (ФК), недостаточно изучена взаимосвязь изучаемых цитокинов с основными клиническими показателями и факторами риска (возраст, наследственность, длительность заболевания, тяжесть ХСН, курение, масса тела, уровень липидов крови, исход заболевания)

Несмотря на признание в последние годы важной роли ЭД в развитии и прогрессировании ХСН, до настоящего времени не до конца установлены роль и значение нарушений функциональной активности эндотелия в процессах патологического

ремоделирования сердца Не до конца изучена взаимосвязь ЭД с клиническими проявлениями ХСН и основными факторами риска, концентрацией цитокинов в плазме крови, вазорегулирующей и антитромбогенной активностью сосудистой стенки у больных ХСН, недостаточно изучена динамика нарушений функциональной активности эндотелия у больных ХСН различного ФК тяжести

Изменение вазорегулирующей и антитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов у пациентов с ХСН под влиянием различной медикаментозной терапии продолжает изучаться В настоящее время имеются клинические и экспериментальные далгаые, указывающие на возможность восстановления нарушенной вазорегулирующей функции эндотелия [Васюк Ю А, 2006, №каз1пта У, 1996] и антитромбогенного потенциала сосудистой стенки [Аронов Д М , 2001, Васюк Ю А , 2006] под влиянием терапии статинами Вместе с тем, имеющиеся исследования малочисленны, а их результаты весьма противоречивы Практически пе изучены скорость наступления плейотропных эффектов статинов, выраженность и значимость этих эффектов у больных ХСН различного класса тяжести Малочисленны и противоречивы данные о возможности сохранения плейотропных положительных эффектов статинов при их применении у больных ХСН с нормальным уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) В связи с этим определение клинического и диагностического значения цитокиновой активации и эндотелиальной дисфункции у больных ХСН ишемической этиологии, поиск возможностей коррекции имеющихся нарушении являются весьма актуальными Цель работы

Определить клиническое и диагностическое значение выраженности воспаления, изменений вазорегулирующей и антитромбогенной активности стенки сосудов у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии и возможности коррекции имеющихся нарушений с применением статинов Задачи исследования

1 Исследовать уровень маркеров хронического воспаления в крови больных ХСН и изучить динамику их изменений при наблюдении в течение шести месяцев

2 Изучить вазорегулирующую и антитромбогенную (антиагрегационную, антикоагулянтную, фибринолитическую) активности стенки сосудов у больных ХСН при динамическом наблюдении в течение шести месяцев

3 Изучить динамику клинического состояния больных, особенности изменений основных морфофункциональных параметров сердца у больных ХСН на фоне различной терапии

4 Оценить изменение уровней провоспалительных цитокинов, вазорегулирующей и антитромбогенной активности стенки сосудов у больных ХСН при динамическом наблюдении в течение шести месяцев на фоне дополнительного применения статинов Научная новизна

В настоящей работе проведено изучение выраженности хронического воспаления по изменению уровня провоспалительных цитокинов, исследована вазорегулируклцая и антитромбогенная активности сосудистой стенки у больных ХСН ишемической этиологии, а также возможности коррекции выявленных нарушений с помощью включения в комплексную терапию симвастатина

Установлено повышение уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных ХСН, прогрессирующее по мере роста тяжести сердечной недостаточности с максимальным уровнем их повышения у больных с IV ФК и у больных с неблагоприятным исходом заболевания При улучшении клинического состояния (уменьшении выраженности симптомов ХСН, увеличении дистанции 6-минутной ходьбы) отмечено снижение уровня исследуемых цитокинов

У всех пациентов выявлено нарушение вазорегулирующей функции эндотелия, что выражалось в снижении эндотелийзависимой вазодилатации по мере роста тяжести сердечной недостаточности, с наибольшими отклонениями у больных с IV ФК ХСН и у больных с неблагоприятным исходом заболевания

У больных ХСН выявлено снижение антиагрегаптной, антикоагулянтной и фибринолитической активности эндотелия стенки сосудов, нарастающее по мере увеличения функционального класса ХСН, с наибольшей степенью снижения антитромбогенного потенциала сосудистой стенки у больных с IV ФК и у больных с неблагоприятным исходом заболевания

Установлено, что наличие факторов риска ассоциируется с более высокой активностью реакций воспаления у больных ХСН Выявлена взаимосвязь цитокинов крови с тяжестью проявлений ХСН - ФК ХСН, количеством перенесенных инфарктов миокарда, а также их глубиной и локализацией

Выявлены взаимосвязи вазорегулирующей функции эндотелия и уровня цитокинов у больных ХСН с основными морфофункциональными параметрами сердца Получены взаимосвязи между выраженностью нарушений вазорегулирующей и антитромбогенной функции эндотелия и концентрацией провоспалительных цитокинов в плазме крови у больных ХСН различного класса тяжести и их взаимосвязь с клиническими проявлениями заболевания (ФК ХСН, количеством перенесенных инфарктов миокарда, ФК стенокардии)

При улучшении клинического состояния (уменьшении выраженности симптомов ХСН, увеличении дистанции 6-минутной ходьбы) выявлена положительная динамика вазорегулирующей и антитромбогенной функции эндотелия сосудов

Исследовано изменение уровня провоспалительных цитокинов, показателей вазорегулирующей и антитромбогенной активности эндотелия у больных ХСН на фоне различной терапии Установлено, что на фоне шестимесячной комбинированной терапии, включавшей симвастатин, наблюдается более быстрое и выраженное снижение уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, улучшение вазорегулирующей функции и повышение антитромбогенной активности сосудистой стенки

Изучены особенности изменений уровня провоспалительных цитокинов, антитромбогенной и вазорегулирующей активности стенки сосудов у больных ХСН с различными уровнями ХС ЛПНП сыворотки крови на фоне шестимесячной комбинированной терапии, включавшей симвастатин

Проведено изучение клинической эффективности и безопасности шестимесячной комбинированной терапии, включавшей симвастатин, у больных ХСН различного функционального класса тяжести На фоне дополнительного приема симвастатина отмечена положительная клиническая динамика течения ХСН и стенокардии на протяжении всего периода наблюдения Дополнительное к стандартной терапии назначение симвастатина ассоциируется с меньшим числом сердечно-сосудистых событий и не сопровождается клинически значимым изменением креатинфосфокиназы и трансаминаз крови Практическая значимость

Полученные данные позволяют рекомендовать исследование антитромбогенной и вазорегулирующей активности сосудистой стенки для оценки степени нарушения функциональной активности сосудистого эндотелия у больных ХСН ишемической этиологии, объективизации тяжести состояния и оценки эффективности используемой терапии

Выявленное нарушение (снижение) антиагрегационной активности стенки сосудов у больных ХСН и взаимосвязь этих изменений с тяжестью течения заболевания, позволяет рассматривать антиагрегационную активность стенки сосудов в качестве маркера неблагоприятного течения заболевания

По мере нарастания тяжести ХСН происходит повышение уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) в плазме крови, что является отражением тяжести заболевания, а их снижение при улучшении клинического состояния больных, может служить маркёром эффективности проводимой терапии

Установлено, что у больных ХСН с высоким уровнем маркеров хронического воспаления высок риск развития клинически неблагоприятного исхода заболевания Уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) в плазме крови можно использовать в качестве критерия прогноза заболевания

Обоснована целесообразность дополнительного к стандартной терапии назначения сичвастатина для длительной терапии больных ХСН ишемической этиологии Показана целесообразность (клиническая эффективность и безопасность) его применения у больных ХСН, имеющих нормальные значения ХС ЛПНП, а также у больных с тяжелой сердечной недостаточностью

Основные положения, выносимые на защиту

1 У больных ХСН отмечено повышение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1р, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови, выявляются нарушения вазорегулирующей функции эндотелия и снижение антитромбогенной (антиагрегантной, антикоагулянтпой и фибринолитической) активности сосудистой стенки, нарастающие по мере увеличения функционального класса ХСН, с наибольшими отклонениями у больных с IV ФК

2 На фоне дополнительного к стандартной терапии приема симвастатина наблюдаются более быстрое и выраженное снижение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови, улучшение вазорегулирующей функции и повышение антитромбогенной активности сосудистой стенки

3 На фоне комбинированной терапии, включающей симвастатин, отмечается быстрая положительная динамика улучшения клинического состояния больных, снижения ФК ХСН и ФК стенокардии, повышения толерантности к физическим нагрузкам, меньшая частота возникновения неблагоприятных сердечнососудистых событий, положительные изменения морфофункциональных параметров сердца

4 Уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-1р, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови, состояние антитромбогенной и вазорегулирующей функций эндотелия могут рассматриваться как параметры, объективизирующие оценку тяжести состояния пациентов с ХСН

Внедрение

Результаты исследования внедрены в практику диагностической и лечебной работы кардиологического и терапевтического отделений ММУ «1-я городская клиническая больница» г Саратова

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры госпитальной терапии лечебного факультета ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» Апробация работы

Материалы диссертации доложены на VI ежегодной конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2005» (Москва, 2005) и на I конгрессе (VII конференции) Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2006» (Москва, 2006) По материалам диссертации опубликовано 13 работ Объем п структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 137 отечественных и 123 зарубежных источников Текст диссертации изложен на 191 страницах, содержит 32 таблицы

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика больных

В соответствии с поставленными целью и задачами были обследованы 140 человек -110 больных и 30 здоровых добровольцев Все больные находились на лечении в кардиологическом и терапевтическом отделениях ММУ «1-я Городская клиническая больница» и кардиологическом диспансере Октябрьского района города Саратова Среди обследованных больных - 63 (57,3%) мужчины и 47 (42,7%) женщин в возрасте от 37 до 81 года (средний возраст 61,4±0,9 года) с клиническими проявлениями сердечной недостаточности 1-Г/ ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (1964) У всех больных основным этиологическим фактором ХСН явилась ишемическая болезнь сердца Ранее все пациенты перенесли инфаркт миокарда различного срока давности - от 1 до 21 года (в среднем 3,8±0,5 лет)

Критериями включения в исследование являлись наличие у пациентов симптомов ХСН и информированное согласие больного на участие в исследовании Диагностика ХСН проводилась согласно Национальным рекомендациям ВНОК и ОССН, 2003г

Длительность ХСН составила от 1 года до 8 лет (в среднем 5,2±0,3 года) У 88 (80%) больных была гипертоническая болезнь (ГБ), у 32 (29,1%) мерцательная аритмия, у 21 (19%) больного наблюдалось сочетание стенокардии, мерцательной аритмии и гипертонической болезни У 82 (74,5%) пациентов на момент исследования имелась стабильная стенокардия напряжения у 31 (37,8%) она относилась ко II классу, у 49 (59,8%) - к III классу, а у 2 (2,4%)

- к IV ФК (согласно функциональной классификации стенокардии Канадского сердечнососудистого общества 1976 г в модификации ВКНЦ РАМН)

Больные не включались в исследование, если у них диа! ностировались острые формы ИБС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда), перенесенный менее чем за шесть месяцев до обследования инфаркт миокарда, воспалительные заболевания сердца и других органов (в стадии обострения), хроническая обструктивная болезнь легких (по результатам спирометрии), симптоматическая артериальная гипертония, пороки сердца, алкогольное поражение сердца, гипертиреоз и гипотиреоз, заболевания соединительной ткани, ревматическая лихорадка, сахарный диабет, хроническая почечная и печеночная недостаточность, заболевания крови, онкологические заболевания, повышение уровней аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ) - в 3 раза выше верхнего предела нормы, повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), в 5 раз превышающее верхние пределы лабораторной нормы, наличие клинических проявлений миопатии, низкий уровень ХС ЛПНП (<2,5 ммоль/л), непереносимость статинов

В группу контроля вошли 30 практически здоровых добровольцев от 33 до 56 лет (средний возрасг составил 46,8±1,3 года) с нормальным артериальным давлением, не страдающие сахарным диабетом, не имеющие сосудистых заболеваний в анамнезе, без отягощенной наследственности по ИБС, не курящие, с нормальной массой тела, не имеющие нарушений липидного обмена (согласно рекомендациям ВНОК «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклерозам, М , 2004)

Больным на момент рандомизации назначалась рациональная медикаментозная терапия, продолжающаяся весь период набчюдения за пациентами После получения письменного согласия больных на участие в исследование они были рандомизированы на две группы Основную группу (п=60) составили пациенты, которые в течение шести месяцев дополнительно к основной терапии получали симвастагин («Вазилип» фирмы «KRKA») Больные группы сравнения (п=50) получали стандартную терапию Пациенты не получали другие липидспижающие препараты (в том числе и статины) на протяжении шести месяцев до включения в исследование Титрацию дозы симвастатина проводили в зависимости от уровня липидов крови Доза вазилипа колебалась от 10 до 80 (средняя - 24,4±1,7) мг

Больные обеих групп достоверно не отличались по полу, возрасту, наличию стенокардии, артериальной гипертонии, частоте курения, гиперлипидемии, уровню артериального давления и другим основным факторам риска Исходно достоверных различий в тяжести сердечной недостаточности и длительности заболевания между группами больных выявлено не было Средний возраст пациентов составил 59,9±1,2 года в основной группе и 63,2±1,4 - в группе сравнения

Клиническую эффективность терапии оценивали по частоте возникновения основных сердечно-сосудистых событий (смерть больного, развитие фатального и нефатального инфаркта миокарда, появление нестабильной стенокардии, острого нарушения мозгового кровообращения, тромбоэмболии легочной артерии) Кроме этого, оценивали динамику ФК стенокардии и ФК ХСН Обследование больных проводили при поступлении (1-е сутки), на 20-й день, 3-й и б-й месяцы наблюдения

Закончили исследование 104 больных - 59 в основной группе и 45 пациентов в группе сравнения Всего произошло 26 (23,6%) неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов - 7 (И,7%) - среди больных основной группы и 19 (38%) - среди пациентов группы сравнения

Методы исследования

1. Общеклиническое обследование больных включало в себя общий анализ крови, биохимическое исследование крови с определением содержания общего холестерина (ХС), ХС ЛПНП, холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ), индекса атерогенности, ACT, АЛТ, КФК, глюкозы, общего белка, билирубина, мочевины, креатинина, исследовались маркеры повреждения миокарда, общий анализ мочи, ЭКГ в динамике, ЭХО-КГ в динамике при поступлении, на 3-й и 6-й месяцы наблюдения

2 Тест 6-минутной ходьбы

3 Исследование вазорегулирующен фупкцин эндотелия проводилось с использованием проб с реактивной гиперемией (РГ) и нитроглицерином Для получения изображения правой плечевой артерии, измерения ее диаметра и скорости кровотока использовали систему ACUSON 128 ХР/10 (США), оснащенную линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7 МГц Изменения скорости кровотока при РГ, диаметра плечевой артерии при РГ и диаметра плечевой артерии после приема нитроглицерина оценивали в процентном отношении к исходной величине

4. Исследование уровня цитокпнов сыворотки крови проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа, используя тест-системы и реагенты ТОО «Цитокин» (С-Петербург) В сыворотке крови больных определяли уровни ИЛ-Iß, ИЛ-б, ИЛ-8 и ФНО-а

5. Определение антитрочбогенной активности стенки сосудов (антиагрегантной, антикоагулянтной и фибринолитической) проводилось с использованием манжеточной пробы, оспованнной на создании кратковременной (5 минут) локальной ишемии, вызываемой накладыванием манжеты сфигмоманометра на плечо испытуемого и созданием в ней давления, превышающего систолическое давление на 10 мм ртутного

столба, что ведет к освобождению из эндотелия сосудов здоровых людей в кровь про стаци клина, Плазменного антитромбина, активатора плазминогена. Определение содержания или активности этих факторов в крови, взятой до и после кратковременной искусственной окклюзии сосудов, позволяет судить о состоянии антитромбогенной активности стенки сосудов [Балуда В.] 1., Лукьянова Т.И., Валуда М.В., 1983].

Статистическая обработка материала проводилась с помощью пакета програйм «MED STAT». Использовались как параметрические, так и непара метрические критерии: общепринятые t-критерии Стыодента, корреляционный анализ, критерий и точный критерий Фишера для анализа таблиц сопряженности критерий МавЯн-Уитни, критерий X2 для анализа нормальности распределений.

Во всех процедурах статистического анализа принимался уровень значимости различий р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Уровень аровоспалительиых цитокинов, вазорегулирующяя и аититромйогенная активность э[1Дотслия стснкн сосудов у больных хронической сердечной недостаточностью

У больных ХСН выявлено достоверное повышение концентрации проноси ал и тельных цитокинов (ИЛ-Iß, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-а) в сыворотке крови по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц (рис.1). При этом уровень исследуемых цитокинов в сыворотке-крови здоровых лиц группы контроля кс превышал нормальные значения.

□ кон1ропь а Сольные

ИЛ-6. пг/мл

Рис. 1. Содержание яровосоалительных пито к к но в в сыворотке криви больных

хен

Примечание * - уровень значимости различий между группой контроля и больными (*-р<0,05; **-р<0,01)

Изменение уровней исследуемых цитокинов в сыворотке крови у больных ХСН были однотипны и характеризовались достоверным их повышением по мере роста тяжести сердечной недостаточности. Максимальный их уровень был выявлен у больных с сердечной недостаточностью IV ФК, и только у больных ХСН IФК по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы значимых различий в уровнях ФПО-а, ИЛ-13, ИЛ-б и И.11-8 выявлено не было (рис.2).

ПГ/Ш1

¡ о ф но-о аиппр

□ ИЛ-6

□ ил-а

контроль I ФК II ФК III ФК IV ФК

Рис. 2. Содержание прово с палите льны* цитокинов в сыворотке крови у больных в зависимости от тяжести ХСН

Примечание * - уровень значимости различий между группой контроля и больными

(*_р<0,05; **-р<0,01)

В ряде исследований [Testa М„ 1996; Torre-Amione G.,1996; MacGowan G.,1997] было показано, что повышение уровней провоспалительных щттокияов тссно коррелирует с тяжестью клинических проявлений ХСН, уменьшением продолжительности жизни, а снижение их концентрации на фоне лечения ассоциируется с клиническим улучшением. В связи с этим, нами также были изучены уровни цитокинов сыворотки крови у больных в

зависимости от исходов заболевания за 6-месячный период наблюдения. У пациентов с неблагоприятными клиническими исходами заболевания (тромботическими и (или) [ромбоэм б одическими осложнениями, летальным исходом) отмечено более высокое содержание исследуемых цитокимов в сыворотке кропи, однако достоверно больные обеих 110Д1рупп отличались только по содержанию ИЛ-Г(3 в сыворотке крови: 90,4±16,3 пг/мл у больных с неблагоприятным клиническим исходом и 61,9±8,1 пг/мл у пациентов с благоприятным течением заболевания (р<0,01).

Установлено, что наличие факторов риска ассоциируется с более высокой активностью реакций воспаления у больных ХСН. Выявлена взаимосвязь цитокинов крови с тяжестью проявлений ХСН - ФК ХСН, количеством перенесенных инфарктов миокарда, а также их глубиной и локализацией, основными морфофункщюнапьными показателями сердца и толерантностью к физическим нагрузкам но данным теш а с 6-минутной ходьбой.

В работе показано, что у больных ХСН происходит увеличение ИМТ по мере возрастания ФК от I к Ш с последующим се уменьшением у больных с IV ФК. В настоящее время выполнено большое количество научных исследований, подтверждающих повышение уровня ФНО-гс в крови больных с тяжелым течением ХСН, выраженной потерей массы тела [ЭиЙсаО.Р, 1993; ТезЕаМ. с!а1., 1996; Макитоп А. йа!, 1997].

Нами проведено исследование состояния вазорегу;мрующей функции эндотелия у больных ХСН в пробах с РГ и нитроглицерином (рис. 3).

ЛГТ НТГ РГ

Рнс. 3. Параметры в язо р егу л и ру ю шей функции эндотелия у больных ХСН

Примечание ПТ - потокзависимая, НТГ - нитроглицершшндуцированная вазодилатация, РГ — реактивная гиперемия, * - уровень значимости различий между группой контроля и больными (**- р<0,01)

При сходных значениях начальной скорости кровотока и уровня реактивной гиперемии у всех обследуемых больных выявлены более низкие уровни потокзависимой (ПЗД) (5,6±0,6%, р<0,01) и НТГ-индуцированной дилатации (17,6±0,4%, р<0,01) плечевой артерии (ПА) по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц У 91 (82,7%) пациента уровень ПЗД не превысил 10%, причем у б (6,6%) из них отмечалась вазоконстрикторная реакция ПА

Как видно из представленных данных (таблица 1), у больных с I ФК ХСН по сравнению с лицами группы контроля выявлен более низкий уровень ПЗД (р<0,01) По мере роста тяжести сердечной недостаточности происходит дальнейшее достоверное снижение уровня ПЗД, наиболее выраженное у больных ХСН IV ФК, что может свидетельствовать об имеющейся дисфункции эндотелия у больных как с начальными, так и тяжелыми проявлениями ХСН У части больных с тяжелой сердечной недостаточностью во время проведения пробы с РГ отмечалась вазоконстрикторная реакция ПА

Таблица 1

Параметры вазорегулирующей функции эндотелия у больных в зависимости от тяжести ХСН (М±ш)

Показатели Контроль, п=30 I ФК ХСН, п-20 И ФК ХСН, п—35 III ФК ХСН, п=35 IV ФК ХСН, п=20

Потокзависимая дилатация, % 26,1±2,2 10,2±0,2 8,3±0,4 * 3,2±0,9 0,9±0,8 ЛЛ

р контроль - р<0,01 р<0,01 р<0,01 р<0,0!

НТГ-ивдуцированная дилатация, % 29,7±2,3 19,9±0,4 18,9±0,6 16,9±0,9 15,4+0,7

р контроль - р<0,01 р<0,01 р<0,01 р<0,01

Примечание р-контроль-достоверность отличий от контрольной группы,* - уровень значимости различий между больными I ФК и II ФК ХСН (*- р<0,05, **- р<0,01), - уровень значимости различий между больными II ФК и Ш ФК ХСН ( -р<0,05, - р<0,01), А - уровень значимости различий между больными III ФК и IV ФК ХСН (л- р<0,05, лл- р<0,01)

У всех больных по сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля выявлены достоверные отличия в НТГ-индуцированной дилатации НТГ-индуцированная дилатация, отражающая структурные изменения в основном медиальной оболочки артерии, значимо снижалась лишь у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (Ш-1У ФК ХСН)

У больных с неблагоприятными клиническими исходами заболевания обнаружены заметно более низкие значения ПЗД (р<0,05) и НТГ-индуцировапной вазодилатации (р>0,05), чаще встречалась патологическая вазоконстрикторная реакция (р<0,05), чем у пациентов с неосложненным течением заболевания

В литературе недостаточно данных о взаимосвязи вазорегулирующей активности эндотелия и сывороточной концентрации ИЛ-1(5, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а у пациентов с ХСН Нами выявлены обратные взаимосвязи между плазменной концентрацией исследуемых цигокинов и уровнем ПЗД чем выше уровень исследуемых цитокинов, тем ниже вазорегулирующая активность эндотелия Выявлены обратные взаимосвязи ПЗД и НТГ-индуцированной дилатации с тяжестью проявлений ХСН - ФК ХСН, количеством перенесенных инфарктов миокарда и прямые взаимосвязи с толерантностью к физической нагрузке по данным теста с 6-минутной ходьбой

Таким образом, у всех обследованных больных по мере нарастания тяжести сердечной недостаточности отмечено снижение вазорегулирующей активности эндотелия

У большей части больных ХСН по сравнению со здоровыми лицами выявлены нарушения антитромбогенной активности сосудистой стенки - снижение АААСС отмечено у 91 (82,7%) пациента, АКАСС - у 56 (50,9%), ФАСС - у 94 (85,5%) больных При этом у 47 (42,7%) пациентов имелось сочетание нарушений со стороны АААСС и АКАСС, у 81 (73,6%) сочетание нарушений со стороны АААСС и ФАСС, у 41 (37,3%) больного выявлены нарушения в трех звеньях антитромбогенной активности стенки сосудов У пациентов имеется взаимосвязь между показателями АААСС, АКАСС и ФАСС

Динамика антитромбогенной активности сосудистой стенки у больных в зависимости от тяжести ХСН представлена на рис 4

Снижение антитромбогенного потенциала сосудистой стенки выявлялось уже на ранних стадиях ХСН (у больных с I ФК) и прогрессировало по мере нарастания тяжести сердечной недостаточности Наибольшее снижение антитромбогенной активности сосудистой стенки наблюдалось у больных с IV ФК ХСН Характерной особенностью этих изменений было нарушение всего комплекса функциональной активности сосудистого эндотелия, что свидетельствует об одновременном нарушении способности эндотелиальных

клеток к синтезу простациклина, оксида азота, плазменного антитромбина и активаторов ШШзмШОгена тканевого типа в ответ на дополнительный стимул.

1,6 ■

контроль 1ФК IIФК 111ФК IV ФИ

Рис. 4. Показатели антитро.чбш енной активности эндотелия стенки сосудов у больных г зависимости от тяжести ХСН

Примечание * - уровень значимое™ различий между группой контроля и больными (**- р<0,01); # - уровень значимости различий между больными I ФК и II ФК ХСН (#-р<0,05); А - уровень значимости различий между больными III ФК и IV ФК ХСН (лл-р<0,01).

Оценка изучаемых показателей у больных в зависимости от клинических исходов заболевания позволила выявить у больных с неблагоприятными клиническими исходами более выраженное снижение антитромбогенной активности сосудистой стенки (р<0,05) по сравнению с пациентами, у которых отсутствовали сердечно-сосудистые осложнения.

Оценка клинической эффективности и динамика провоспа.тигельных цитокинов, в а зоре гул иру ющей и антитромбогенной активности эндотелия станки сосудов у больных ХСН на фоне различной терапии

У пациентов основной группы отмечена быстрая положительная динамика клинических симптомов ХСН - уже к 20-му дню наблюдения выявляется отчетливая тенденция к уменьшению функционального класса ХСН (преобладание пациентов с I и II ФК

1й

и уменьшение числа больных с III и IV ФК), которая сохраняется до конца исследования Иные изменения выявлены у больных группы сравнения - к концу исследования преобладали пациенты с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью

У всех больных (таблица 2) уже к 20-му дню наблюдения отмечено увеличение пройденной дистанции за б минут (сохраняющееся к концу исследования), однако существенным это увеличение было лишь у пациентов основной группы (р<0,05)

Таблица 2

Изменение дистанции, пройденной во время теста 6-минутной ходьбы, у больных ХСН на фоне проводимой терапии (М±т)

День исследования Основная группа, п=60/э9 Группа сравнения, п=50/45 Р

1-й день 293,3±16,9 289,9±21,1 р>0,05

20-й день 352,7±12,5** 304,0±22,0* р<0,05

3-й месяц 407,0±13,7°° 310,6±24,4 р<0,01

6-й месяц 438,1±13,0ЛЛ 358,3±20,8ЛЛ р<0,01

Примечание р-достоверность отличий основной группы от группы сравнения, * - уровень значимости различий между 1-м и 20-м днями обследования (*-р<0,05, **- р<0,01), ° - уровень значимости различий между 20-м днем и 3-м месяцем обследования р<0,05, р<0,01), Л - уровень значимости различий между 3-м месяцем и 6-м месяцем обследования (Л-р<0,05, ЛЛ-р<0,01), для п - указано в числителе количество обследованных больных исходно, в знаменателе - количество больных к 6-му месяцу исследования

У пациентов группы сравнения на фоне проводимой стандартной терапии отмечена лишь тенденция к уменьшению ФК стенокардии, причем у пяти больных этой группы к концу исследования произошло утяжеление ФК стенокардии У пациентов основной группы уже на 20-й день лечения выявляется отчетливая тенденция к уменьшению ФК стенокардии (преобладание пациентов с II ФК и уменьшение числа больных с Ш и IV ФК), которая сохраняется до конца исследования Достоверные отличия в уменьшении ФК стенокардии отмечаются у больных основной группы к 3-му месяцу и достигают максимальной выраженности к 6-му месяцу терапии Схожая динамика сохраняется и по частоте приступов стенокардии Уже на 20-й день наблюдения у больных обеих групп на фоне стандартной антиангинальной терапии имело место статистически достоверное снижение количества приступов стенокардии и количества приема сублингвального нитроглицерина Однако в группе больных, получавших дополнительно к стандартной терапии симвастатин,

количество приступов стенокардии и потребляемого нитроглицерина к концу исследования было меньше, чем у больных в группе сравнения (р<0,01)

За все время наблюдения побочных эффектов терапии симвастатином зарегистрировано не было - не отмечено достоверного повышения трансаминаз крови более чем в 3 раза от верхней границы нормы и повышения КФК более чем в 5 раз от верхнего предела нормы Частота развития основных сердечно-сосудистых событий была достоверно выше у больных группы сравнения Летальный исход отмечен у одного больного основной группы и у пяти больных группы сравнения

Нами проведено изучение изменений уровня липидов крови на фоне приема симвастатина у больных ХСН Через шесть месяцев терапии у больных основной группы уровень общего ХС был на 33,3%, а ХС ЛПНП на 39,1% ниже исходного (р<0,01) У пациентов группы сравнения эти показатели существенно не изменились (р>0,05) Аналогичные данные получены в отношении ХС ЛПВП к окончанию исследования отмечено статистически значимое повышение этого показателя у больных основной группы на 21,4% и его снижение на 23,1% у пациентов группы сравнения У больных обеих групп к концу исследования произошло снижение уровня ТГ крови, но выраженным это снижение было у пациентов основной группы - на 29,2% и ! 0% соответственно (р>0,05)

При сравнительном анализе в подгруппах больных с уровнем ХС ЛПНП < 2,6 ммоль/л у пациентов группы сравнения к концу исследования произошло достоверное увеличение этого показателя на 64% (р<0,01) У больных основной группы выявлено дальнейшее снижение ХС ЛПНП па 13,6% (р>0,05), что сочеталось с клиническим улучшением состояния больных

Изучена динамика основных морфофункциональных параметров сердца у больных ХСН на фоне шестимесячной комбинированной терапии, включавшей симвастатин

Улучшение функционального состояния ЛЖ произошло у больных обеих групп Однако у больных основной группы на фоне комбинированной терапии, включавшей симвастатин, отмечено достоверное уменьшение размеров и объемов левого желудочка, систолического объема левого предсердия, существенное увеличение ФВ ЛЖ, причем достоверные изменения были выявлены уже к 3-му месяцу терапии В группе больных, получавших стандартную терапию, происходили однонаправленные изменения параметров впутрисердечной гемодинамики, однако они носили характер тенденции (р>0,05) Более выраженная динамика клинических проявлений ХСН и морфофункциональных изменений ЛЖ отмечена у больных, имевших более тяжелое течение заболевания, получавших в составе комбинированной терапии симвастатин Благоприятные гемодинамические сдвиги в

этой группе больных сопровождались улучшением клинического состояния, снижением ФК ХСН и повышением толерантности к физической нагрузке

В работе изучена динамика уровней провоспалительньгх цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1р, ИЛ-6 и ИЛ-8) в зависимости от тяжести сердечной недостаточности на фоне стандартной терапии ХСН и комбинированной терапии, включавшей симвастатин Динамика уровней исследуемых цитокинов в сыворотке крови у больных ХСН на фоне проводимой терапии представлена на рис 5

—*—основная группа —о—группа сравнения

Рис. 5. Динамика уровней провоспалительных цптокннов у больных ХСН на фоне проводимой терапии

Примечание * - уровень значимости различий по сравнению с исходными данными (*- р<0,05, **- р<0,01)

Обнаружено, что у пациентов основной группы на фоне дополнительного приема симвастатина к окончанию исследования выявлено достоверное снижение уровней всех исследуемых провоспалительных цитокинов, в то время как у больных группы сравнения одновременное снижение уровней всех исследуемых показателей отсутствовало, а нередко наблюдалось их возрастание

К концу исследования у больных основной группы на фоне клинического улучшения отмечено достоверное снижение концентраций ФНО-а, ИЛ-1|3, ИЛ-6 и ИЛ-8 на 80% (р<0,01), 89% (р<0,01), 94,1% (р<0,01) и 94,4% (р<0,01) соответственно по сравнению с первым днем обследования При этом уже к 20-му дню наблюдения выявлены достоверное снижение

концентрации ФНО-а на 34,1% (р<0,01), ИЛ-10 на 27,3% (р<0,05), ИЛ-б на 42,3% (р<0,01) и отчетливая тенденция к снижению уровня ИЛ-8 на 36,9% (р>0,05) по сравнению с исходными данными Иной характер изменений был у больных группы сравнения В этой группе клиническое улучшение носило менее выраженный характер При этом к концу исследования отмечено достоверное снижение концентрации ФНО-а на 23,8% (р<0,05) Концентрация других изучаемых цитокинов существенно не изменилась Достоверные различия между пациентами обеих групп по содержанию исследуемых цитокинов выявлены к 3-му месяцу наблюдения (достоверные изменения уровня ФНО-а обнаружены уже на 20-й день наблюдения) и сохранялись до конца исследования Более выраженная динамика клинических проявлений ХСН и изменения уровней провоспалительных цитокинов отмечена у больных, имевших тяжелое течение заболевания, получавших в составе комбинированной терапии симвастатин

Нами изучено изменение уровней цитокинов сыворотки крови у больных ХСН на фоне комбинированной терапии, включавшей симвастатин, в зависимости от уровня ХС ЛПНП У пациентов с нормальным и низким уровнями ХС ЛПНП отмечено исходно более высокое содержание провоспалительных цитокинов сыворотки крови (р>0,05) У всех пациентов на фоне проводимой терапии к концу исследования выявлено достоверное снижение уровня изучаемых цитокинов в сыворотке крови, причем отличий в степени снижения провоспалительных цитокинов у пациентов как с высоким, так с нормальным и низким уровнем ХС ЛПНП, обнаружено не было

Таким образом, возможность снижения уровня провоспалительных цитокинов на фоне дополнительного приема симвастатина у больных ХСН вне зависимости от уровня липидов крови может указывать на значимость плейотропных эффектов этого препарата

Нами изучено изменение вазорегулирующей функции эндотелия у больных ХСН на фоне различной терапии (рис 6)

У всех больных на фоне проводимой терапии отмечено раннее и достоверное увеличение ПЗД, что, вероятно, отражает недостаточную эффективность проводимой ранее терапии ХСН до включения в наше исследование

У пациентов группы сравнения достоверное увеличение ПЗД отмечено лишь к 6-му месяцу терапии на 23,2% по сравнению с исходными данными (р<0,05), а у больных, получавших в составе комбинированной терапии симвастатин, выявлено более выраженное увеличение ПЗД на 45,7% (р<0,01) и 47,7% (р<0,01) - к 3-му и 6-му месяцам наблюдения соответственно по сравнению с первым днем обследования

У пациентов группы сравнения достоверной динамики НТГ-ицдуцировашюй дилатации плечевой артерии выявлено не было, а у больных, получавших в составе комбинированной терапии симвастатин,

отмечено достоверное увеличите этого показателя к 3-му и 6-му месяцам наблюдения на 8,5% (р<0,05) и 14,1% (р<0,01) соответственно по сравнению с исходными данными.

Основная группа Группа сравнения

Рис. 6. Изменение параметров вязорегулирующей функции эндотелия у больны* ХСП па фоне проводимой терапии

Примечание ПТ - пстокзависимая, НТГ - нитроглицерин индуцирован над вазодилатация; * - уровень значимости различий по сравнению с исходными данными (*-р<0.05; **-р<0,01); л - достоверность отличий от группы сравнения (л-р<0,05; ^ р<^|1)

Таким образом, дополнительное к основной терапии применение еимваеппина у больных ХСН сопровождается улучшением клинического состоя-тая больных и способствует более выраженной [юложителыюй динамике показателей вазорегулирующей активности эндотелия стенки сосудов, причем более выраженная динамика клинических проявлений ХСН и изменения параметров вазорегулирующей функции эндотелия отмечены у больных, имевших тяжелое течение заболевания, получавших в составе комбинированной терапии симвастатин.

У больных как с гипер.типидемией, так к с нормальным уровнем ХС ЛПНП, на фоне дополнительного приема симвастатина к окончанию наблюдений выявлено достоверное повышение ПЗД на 47,1% (р<0,01) и 48,8% (р<0,01) соответственно по сравнению с первым днем обследования. К 3-му и 6-му месяцам исследования у больных с повышенным уровнем

ХС ЛПНП обнаружены достоверно более высокие показатели потокзависимой вазодилатации по сравнению с пациентами, имеющих нормальный или низкий уровень ХС ЛПНП Достоверных отличий по уровпю ШТ-шиупировшшой дилатации ПА выявлено не было

В работе проведено изучение изменения аптитромбогенной активности сосудистой стенки у больных ХСН на фоне проводимой стандартной терапии и в комбинации с симвастатином

В первый день обследования показатели аптитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов у больных обеих групп достоверно не отличались

У пациентов группы сравнения отмечено достоверное увеличение только АКАСС на 4,9% (р<0,01) и 4,0% (р<0,01) к 3-му и б-му месяцам терапии соответственно по сравнению с исходными данными Существенной динамики АААСС и ФАСС за весь период наблюдения выявлено не было У больных, получавших в составе комбинированной терапии симвастатин, напротив, отмечено раннее и достоверное увеличение антитромбогеннои (антиагрегационной, антикоагулянтной, фибринолитическои) активности сосудистой стенки, сохраняющееся весь период наблюдения

Таким образом, у больных, получавших в составе комбинированной терапии симвастатин, выявлено раннее и достоверное повышение антитромбогеннои (антиагрегантной, антикоагулянтной и фибринолитическои) активности сосудистой стенки по сравнению с пациентами группы сравнения, причем положительные сдвиги наблюдались у бочьных как с умеренными, так и с тяжелыми проявлениями ХСН

Нами изучено изменение антитромбогеннои активности сосудистой стенки у больных ХСН на фоне комбинированной терапии, включавшей симвастатин, в зависимости от уровня ХС ЛПНП В первый день обследования показатели аптитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов у больных как с повышенным, так с нормальным и низким уровнями ХС ЛПНП, достоверно не отличались У всех пациентов обнаружено достоверное увеличение антитромбогенного потенциала сосудистой стенки, при этом достоверных отличий в степени изменений исследуемых показателей у пациентов обеих подгрупп выявлено не было

Таким образом, возможность восстановления вазорегулирующей и антитромбогенной функций сосудистой стенки на фоне дополнительного приема симвастатина у больных ХСН независимо от уровня липидов крови может указывать на значимость его плейогропных эффектов

Выводы

1 У больных ХСН установлено повышение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1р, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови, нарастающее по мере прогрессированиия тяжести ХСН с максимальным уровнем их повышения у больных с IV функциональным классом

2 У больных ХСН выявлено нарушение вазорегулирующей функции эндотелия, что выражается в снижении эндотелийзависимой вазодилатации по мере нарастания тяжести сердечной недостаточности с наибольшими отклонениями у больных с IV функциональным классом

3 У больных ХСН отмечено снижение антитромбогенной (антиагрегантной, антикоагулянтной и фибринолитической) активности сосудистой стенки, нарастающее по мере увеличения функционального класса ХСН с наибольшей степенью снижения антитромбогенного потенциала сосудистой стенки у больных с IV функциональным классом

4 На фоне комбинированной терапии, включающей симвастатин, наблюдается более быстрая и выраженная положительная динамика улучшения клинического состояния больных, снижения функционального класса ХСН и функционального класса стенокардии, повышения толерантности к физическим нагрузкам, меньшая частота возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий

5 Дополнительный прием симвастатина приводит к улучшению функционального состояния левого желудочка значимому уменьшению размеров и объемов левого желудочка и существенному возрастанию фракции выброса, что особенно выражено у больных с тяжелым течением ХСН

6 На фоне комбинированной терапии, включающей симвастатин, наблюдаются более быстрое и выраженное снижение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови, улучшение вазорегулирующей функции и повышение антитромбогенной активности сосудистой стенки

7. Уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-113, ИЛ-б, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови, состояние антитромбогенной и вазорегулирующей функций эндотелия могут рассматриваться как параметры, объективизирующие оценку тяжести состояния пациентов с ХСН

Практические рекомендации

1 Определение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови может быть использовано для оценки тяжести состояния и прогноза

больных с ХСН и осуществления динамического наблюдения за пациентами с оценкой клинической эффективности проводимой терапии

2 В обследование больных с ХСН целесообразно включать динамическое исследование антитромбогенной и вазорегулирующей активности эндотелия, что позволяет оценить степень нарушения функциональной активности сосудистой стенки у больных ХСН и может быть использовано для объективизации тяжести состояния пациентов и оценки эффективности проводимой терапии

3 Целесообразно в комплексную терапию больных ХСН ишемической этиологии дополнительное назначение симвастатина независимо от уровня ХС ЛПНП

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Толстов, С Н Клиническая эффективность и безопасность применения симвастатина у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью / А П Ребров, С Н Толстов // Новое в диагностике и лечении сердечно- сосудистых заболеваний. Материалы науч-практ конф ИПО САМГМУ - Самара, 2005 - С 96

2 Толстов, С Н Оценка влияния симвастатина на вазорегулирующую функцию эндотелия у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью / А П Ребров, С Н Толстов // Новое в диагностике и лечении сердечно- сосудистых заболеваний Материалы науч -практ конф ИПО САМГМУ - Самара, 2005 - С 97

3 Толстов, С Н Возможность коррекции нарушений вазорегулирующей функции эндотелия симвастатином у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии и нормальным уровнем холестерина крови / С Н Толстов, А П Ребров // Актуальные вопросы кардиологии Материалы ХП научно-практической конференции с международным участием - Тюмень, 2005 - С 118

4 Толстов, С Н Изменение уровня липидов крови и выраженности эндотелиалыюй дисфункции у больных с хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии симвастатином / С Н Толстов, А П Ребров // Современные проблемы организации и оказания специализированной медицинской помощи Сб науч тр - Саратов, 2005 - С ПО

5 Толстов, С Н Клиническая эффективность и безопасность применения симвастатина у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии с нормальным уровнем холестерина крови / С Н Толстов, А П Ребров // Современные проблемы организации и оказания специализированной медицинской помощи Сб науч тр - Саратов, 2005 - С 112

6 Толстов, С Н Нарушение вазорегулирукяцей функции эндотелия и динамика липидов крови у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии на фоне терапии симвастатином / А П Рсбров, С Н Толстов // Саратовский научно-медицинский Журнал - 2005 -№ 4 (10) - С 62-73

7 Толстов, С Н Нарушения плазменного звена гемостаза у больных с хронической сердечной недостаточностью и их изменения на фоне терапии симвастатином / С Н Толстов, А П Ребров // Кардиология 2006 Материалы VIII Всероссийского научно-образовательного форума - М, 2006 - С 139

8 Толстов, С Н Возможности коррекции нарушений антитромбогенной активности сосудистой стенки у больных с хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии симвастатином / С Н Толстов, А П Ребров // Кардиология 2006 Материалы УШ Всероссийского научно-образовательного форума - М , 2006 - С 141

9 Толстов, С Н Влияние симвастатина на липиды крови и вазорегулирующую функцию эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью в сочетании с артериальной гипертонией / С Н Толстов, А П Ребров // Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога Материалы II Всероссийской науч -практ конф - М , 2006 - С 9

10 Толстов, СН Оценка нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности их коррекции симвастатином / А П Ребров, С Н Толстов // Молодые ученые - здравоохранению региона Материалы науч -практ конф СГМУ -Саратов, 2006 - С 52-53

11 Толстов, С Н Динамика морфофункциональных параметров левого желудочка и маркеров воспаления у больных хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии симвастатином / С Н Толстов, А П Ребров // Сердечная недостаточность, 2006 Материалы I конгресса, VII ежегодной конф общества специалистов по сердечной недостаточности - М , 2006 -С 4

12 Толстов, СН Изменение уровней маркеров воспаления у больных хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии симвастатином / А П Ребров, С Н Толстов // Сердечная недостаточность, 2006 Материалы I конгресса, VII ежегодной конф общества специалистов по сердечной недостаточности - М , 2006 -С 6

13 Толстов, С Н Особенности изменений антитромбогенной активности сосудистой стенки у больных хронической сердечной недостаточностью на фоне различной терапии / А П Ребров, С Н Толстов // Саратовский научио-медицинский Журнал -2006 -№ 3 - С 41-46

14 Толстов, С Н Клинико-диагностическое значение цитокиновой активации и изменения морфофункциональных параметров сердца у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности коррекции выявленных нарушений симвастатином / Кардиология - 2007 - № 5 - С 50-54

Список принятых сокращений

АААСС - антиагрегантная активность стенки сосудов

АКАСС - антикоагулянтная активность стенки сосудов

AJTT - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

ИЛ-ip - интерлейкин-1 р

ИЛ-б - интерлейкин-б

ИЛ-8 - интерлейкин-8

КФК - креатинфосфокиназа

ЛЖ - левый желудочек

ПА — плечевая артерия

ПЗД - потокзависимая вазодилатация

РГ - реактивная гиперемия

ТГ - триглицериды

ФААСС - фибринолитическая активность стенки сосудов ФАСС - фибринолитическая активность стенки сосудов ФК - функциональный класс ФНО-а - фактор некроза опухоли а

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЭД - эндотелиальная дисфункция

Подписано в печать 23 03 07 Объем 1,0 печ л Тираж 100 Заказ №

Отпечатано с готового оригинала-макета 410003, Саратов, ул Радищева, 89 СГСЭУ

Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из самых распространённых, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных исходов большинства заболеваний сердечно-сосудистой системы [27,244,250]. Ведущими причинами ХСН, составляющими более половины всех случаев, являются ишемическая болезнь сердца (ИБС) и артериальная гипертензия (АГ) или сочетание этих заболеваний. Причем у 80-95% больных с ИБС в анамнезе были указание на перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) [21,117,244].

Несмотря на достигнутые успехи в лечении, прогноз при ХСН остается крайне серьезным, сохраняется высокая летальность больных ХСН [25,27,117,244]. По данным Фремингемского исследования, средняя 5-летняя смертность во всей популяции больных после появления клинических проявлений ХСН, составляет 65% для мужчин и 47% для женщин. Среди больных с тяжелыми стадиями ХСН смертность еще выше и колеблется в пределах 35-50% в течении одного года [244].

Современная модель патогенеза ХСН рассматривает данное состояние как патологию нейрогуморальных механизмов регуляции кровообращения. Однако, в дополнение к кардиальной, кардиоренальной, гемодинамической и нейрогуморальной концепциям прогрессирования ХСН, в последние годы получили развитие теории цитокиновой активации и эндотелиальной дисфункции [21,103,104,107,124,].

Результаты клинических исследований показали, что, несмотря на улучшение клинического состояния больных и замедление процесса патологического ремоделирования сердца, снижение риска кардиоваскулярных изменений при применении современных нейромодуляторов, ХСН продолжает прогрессировать, хотя и менее интенсивно. Это может быть связано с иммуновоспалительной активацией, опосредованной провоспалительными цитокинами, а также эндотелиальной дисфункцией [20,26,103,105,143]. Эти медиаторы воспаления способны модулировать функции сердечно-сосудистой системы, обусловливая центральные и периферические проявления ХСН [57,233]. В ряде работ было показано, что гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов оказывает отрицательное инотропное действие, способствует ремоделированию сердца, нарушению эндотелийзависимой дилатации сосудов и усилению процесса апоптоза кардиомиоцитов и клеток периферической мускулатуры [57,105,131,147,180]. Если на сегодняшний день некоторыми исследователями получены убедительные экспериментальные и клинические доказательства роли фактора некроза опухолей-а (ФНО-а) в патогенезе ХСН [207,242], то характер и значимость изменений активности других провоспалительных цитокинов, играющих ведущую роль в воспалительном ответе — интерлейкина-lb (ИЛ-lb), интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-8 (ИЛ-8) остаются мало изученными [20,57,105,147].

В литературе отсутствуют исследования, посвященные одновременной оценке изменений концентраций ИЛ-8, ИЛ-6, ИЛ-1(3 и ФНО-а у пациентов с ХСН различных функциональных классов, недостаточно изучена взаимосвязь изучаемых цитокинов с основными клиническими показателями и факторами риска (возраст, наследственность, длительность заболевания, тяжесть ХСН, курение, масса тела, уровень липидов крови, исход заболевания).

Новым направлением терапии ХСН является поиск препаратов, подавляющих цитокиновую агрессию [57,202]. В настоящее время имеются экспериментальные и клинические данные о влиянии статинов на системные маркеры воспаления, однако клиническое значение и выраженность этого эффекта у больных ХСН до конца не изучены, а имеющиеся данные весьма противоречивы [4,32,41,163,238].

Эндотелий играет основную роль в регуляции тонуса сосудов и гемостаза. Все основные факторы риска развития ХСН, такие как дислипидемия, артериальная гипертония, сахарный диабет, курение и другие во многом реализуют свое патологическое влияние именно через эндотелиальную дисфункцию (ЭД) [52,176]. ЭД определяет развитие пролиферативных процессов в миокарде с преобладанием фиброза, отсутствие резерва дилатации микрососудистого русла и, как следствие, падение сократительной способности миокарда. При постинфарктном ремоделировании сердца отсутствие защитной роли сосудистого эндотелия приводит к быстрому развитию клинически выраженной сердечной недостаточности и в дальнейшем к смерти [18,61].

Несмотря на признание в последние годы важной роли эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании ХСН, до настоящего времени не до конца установлены роль и значение нарушений функциональной активности эндотелия в процессах патологического ремоделирования сердца, не до конца изучена взаимосвязь эндотелиальной дисфункции с клиническими проявлениями ХСН и основными факторами риска. В литературе недостаточно данных о взаимосвязи между концентрацией цитокинов в плазме крови (ФНО-а, ИЛ-1р,ИЛ-6 и ИЛ-8), вазорегулирующей и антитромбогенной активностью сосудистой стенки у больных ХСН. Недостаточно изучена динамика нарушений функциональной активности эндотелия у больных ХСН различных функциональных классов тяжести. В силу крайнего разнообразия возможных последствий эндотелиальной дисфункции клинические её проявления могут быть так же крайне разнообразны [26,49,54,69,80,122,129,149,196] и требуют дальнейшего изучения.

Изменение вазорегулирующей и антитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов у пациентов с ХСН под влиянием различной медикаментозной терапии продолжает изучаться. В настоящее время имеются клинические и экспериментальные данные, указывающие на возможность восстановления нарушенной вазорегулирующей функции эндотелия [4,32,59,100,160,234,235] и антитромбогенного потенциала сосудистой стенки [35,56,158,186] под влиянием терапии статинами. Вместе с тем, имеющиеся исследования малочисленны, а их результаты весьма противоречивы. Практически не изучены скорость наступления плейотропных эффектов статинов, выраженность и значимость этих эффектов у больных ХСН различного класса тяжести. Малочисленны и противоречивы данные о возможности сохранения плейотропных положительных эффектов статинов при их применении у больных ХСН с нормальным уровнем ХС ЛПНП.

В настоящее время статины относятся к дополнительным средствам терапии ХСН, эффективность и безопасность которых доказана в отдельных крупных исследованиях, но требует уточнения [98,99]. Формально на больных с ХСН ишемической природы должны распространяться положения о соответствующих целевых уровнях холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП). Однако, такие больные не включались в законченные к настоящему времени крупные рандомизированные контролируемые исследования статинов, а соответствующие специальные исследования еще не завершены [214,215].

Полученные в ряде исследований данные о связи между уровнем ХС ЛПНП и исходами ХСН, с одной стороны, указывают на нежелательность дополнительного снижения липидов крови при назначении гиполипидемических препаратов этой категории больных [204,246], а вместе с тем, ретроспективный анализ некоторых исследований свидетельствует о положительном влиянии статинов на течение и прогноз ХСН вне зависимости от их влияния на уровень холестерина крови, что связывают с их плейотропным действием [188,239].

Способность статинов уменьшать экспрессию провоспалительных цитокинов и улучшать функциональную активность эндотелия, оказывать антиишемическое действие явилось основанием к их использованию у больных ХСН с целью замедления процессов патологического ремоделирования сердца. Однако, имеющиеся на сегодняшний день исследования по влиянию статинов на морфофункциональные параметры сердца малочисленны и противоречивы [67,88].

Дальнейшее изучение изменений системных маркеров воспаления, функциональной активности сосудистого эндотелия, процессов ремоделирования сердца на фоне терапии статинами, течения и прогноза ХСН являются весьма актуальными задачами.

Цель работы

Определить клиническое и диагностическое значение выраженности воспаления, изменений вазорегулирующей и антитромбогенной активности стенки сосудов у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии и возможности коррекции имеющихся нарушений с применением статинов.

Задачи исследования

1. Исследовать уровень маркеров хронического воспаления в крови больных ХСН и изучить динамику их изменений при наблюдении в течение шести месяцев.

2. Изучить вазорегулирующую и антитромбогенную (антиагрегационную, антикоагулянтную, фибринолитическую) активности стенки сосудов у больных ХСН при динамическом наблюдении в течение шести месяцев.

3. Изучить динамику клинического состояния больных, особенности изменений основных морфофункциональных параметров сердца у больных ХСН на фоне различной терапии.

4. Оценить изменение уровней провоспалительных цитокинов, вазорегулирующей и антитромбогенной активности стенки сосудов у больных ХСН при динамическом наблюдении в течение шести месяцев на фоне дополнительного применения статинов.

Научная новизна

Проведено динамическое и сравнительное исследование выраженности хронического воспаления по изменению уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-lp, ИЛ-8, ИЛ-6, ФНО-а) у больных ХСН на фоне стандартной терапии и комбинированной терапии с включением симвастатина. Установлено повышение уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных ХСН, прогрессирующее по мере роста тяжести сердечной недостаточности с максимальным уровнем их повышения у больных с IV функциональным классом (ФК) и у больных с неблагоприятным исходом заболевания. При улучшении клинического состояния (уменьшении выраженности симптомов ХСН, увеличении дистанции 6-минутной ходьбы) происходит снижение уровня исследуемых цитокинов.

Проведено сравнительное и динамическое исследование вазорегулирующей активности эндотелия стенки сосудов у больных ХСН на фоне стандартной терапии и комбинированной терапии, включавшей симвастатин. У всех пациентов выявлено нарушение вазорегулирующей функции эндотелия, что выражалось в снижении эндотелийзависимой вазодилатации по мере роста тяжести сердечной недостаточности, с наибольшими отклонениями у больных с IV функциональным классом ХСН и у больных с неблагоприятным исходом заболевания.

Проведено сравнительное и динамическое исследование изменения антитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов у больных ХСН на фоне стандартной терапии и комбинированной терапии с включением симвастатина. У всех пациентов выявлено снижение антиагрегантной, антикоагулянтной и фибринолитической активности эндотелия стенки сосудов, нарастающее по мере увеличения функционального класса ХСН, с наибольшей степенью снижения антитромбогенного потенциала сосудистой стенки у больных с IV функциональным классом и у больных с неблагоприятным исходом заболевания.

Получены положительные взаимосвязи цитокинов крови с основными сердечно-сосудистыми факторами риска. Установлено, что наличие факторов риска ассоциируется с более высокой активностью реакций воспаления у больных ХСН. Выявлена взаимосвязь цитокинов крови с тяжестью проявлений ХСН - ФК ХСН, количеством перенесенных инфарктов миокарда, а также их глубиной и локализацией.

Установлена взаимосвязь вазорегулирующей функции эндотелия и уровня цитокинов у больных ХСН с основными морфофункциональными параметрами сердца. Выявлена связь между антитромбогенной, вазорегулирующей активностями эндотелия сосудистой стенки и уровнями провоспалительных цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-8, ИЛ-6, ФНО-а) у больных ХСН различного класса тяжести и их взаимосвязь с клиническими проявлениями заболевания (ФК ХСН, количеством перенесенных инфарктов миокарда, ФК стенокардии). Отмечены взаимосвязи между выраженностью нарушений вазорегулирующей и антитромбогенной функции эндотелия и концентрацией провоспалительных цитокинов в плазме крови. По мере нарастания уровней провоспалительных цитокинов в плазме крови отмечено снижение эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии и уменьшение антитромбогенного потенциала сосудистой стенки. При улучшении клинического состояния (уменьшении выраженности симптомов ХСН, увеличении дистанции 6-минутной ходьбы) выявлена положительная динамика вазорегулирующей и антитромбогенной функции эндотелия сосудов.

Исследовано изменение уровня провоспалительных цитокинов, показателей вазорегулирующей и антитромбогенной активности эндотелия у больных ХСН на фоне различной терапии. Установлено, что на фоне шестимесячной комбинированной терапии, включавшей симвастатин, наблюдается более быстрое и выраженное снижение уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, улучшение вазорегулирующей функции и повышение антитромбогенной активности сосудистой стенки.

Изучены особенности изменений уровня провоспалительных цитокинов, антитромбогенной и вазорегулирующей активности стенки сосудов у больных ХСН с различными уровнями ХС ЛПНП сыворотки крови на фоне шестимесячной комбинированной терапии, включавшей симвастатин.

Проведено изучение клинической эффективности и безопасности щестимесячной комбинированной терапии, включавшей симвастатин, у больных ХСН различного функционального класса тяжести. На фоне дополнительного приема симвастатина отмечена положительная клиническая динамика течения ХСН и стенокардии на протяжении всего периода наблюдения. Дополнительное к стандартной терапии назначение симвастатина ассоциируется с меньшим числом сердечно-сосудистых событий и не сопровождается клинически значимым изменением креатинфосфокиназы и трансаминаз крови.

Практическая значимость

Полученные данные позволяют рекомендовать исследование антитромбогенной и вазорегулирующей активности сосудистой стенки для оценки степени нарушения функциональной активности сосудистого эндотелия у больных ХСН ишемической этиологии, объективизации тяжести состояния и оценки эффективности используемой терапии.

Выявленное нарушение (снижение) антиагрегационной активности стенки сосудов у больных ХСН и взаимосвязь этих изменений с тяжестью течения заболевания, позволяет рассматривать антиагрегационную активность стенки сосудов в качестве маркера неблагоприятного течения заболевания.

По мере нарастания тяжести ХСН происходит повышение уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) в плазме крови, что является отражением тяжести заболевания, а их снижение при улучшении клинического состояния больных, может служить маркёром эффективности проводимой терапии.

Установлено, что у больных ХСН с высоким уровнем маркеров хронического воспаления высок риск развития клинически неблагоприятного исхода заболевания. Уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) в плазме крови можно использовать в качестве критерия прогноза заболевания.

Показана клиническая эффективность и безопасность применения симвастатина у больных ХСН, имеющих нормальные значения ХС ЛПНП, а также у больных с тяжелой сердечной недостаточностью.

Для динамической оценки состояния эндотелия у пациентов с ХСН на фоне приёма препаратов, способных влиять на его функциональную активность, рекомендован в практику неинвазивный метод оценки вазорегулирующей активности сосудистой стенки.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных ХСН отмечено повышение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 (3, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови, выявляются нарушения вазорегулирующей функции эндотелия и снижение антитромбогенной (антиагрегантнои, антикоагулянтнои и фибринолитической) активности сосудистой стенки, нарастающие по мере увеличения функционального класса ХСН, с наибольшими отклонениями у больных с IV ФК.

2. На фоне дополнительного к стандартной терапии приема симвастатина наблюдаются более быстрое и выраженное снижение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови, улучшение вазорегулирующей функции и повышение антитромбогенной активности сосудистой стенки.

3. На фоне комбинированной терапии, включающей симвастатин, отмечается быстрая положительная динамика улучшения клинического состояния больных, снижения ФК ХСН и ФК стенокардии, повышения толерантности к физическим нагрузкам, меньшая частота возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, положительные изменения морфофункциональных параметров сердца.

4. Уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови, состояние антитромбогенной и вазорегулирующей функций эндотелия могут рассматриваться как параметры, объективизирующие оценку тяжести состояния пациентов с ХСН.

Внедрение

Результаты исследования внедрены в практику диагностической и лечебной работы кардиологического и терапевтического отделений и отделения функциональной и лучевой диагностики ММУ «1-я городская клиническая больница» г. Саратова.

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры госпитальной терапии лечебного факультета ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на VI ежегодной конференции

Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2005» (Москва, 2005) и на I конгрессе (VII конференции)

Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2006» (Москва, 2006). По материалам диссертации опубликовано 14 работ.

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 137 отечественных и 123 зарубежных источников. Текст диссертации изложен на 191 страницах, содержит 32 таблицы.

выводы

1. У больных ХСН установлено повышение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови, нарастающее по мере прогрессированиия тяжести ХСН с максимальным уровнем их повышения у больных с IV ФК.

2. У больных ХСН выявлено нарушение вазорегулирующей функции эндотелия, что выражается в снижении эндотелийзависимой вазодилатации по мере нарастания тяжести сердечной недостаточности с наибольшими отклонениями у больных с IV ФК.

3. У больных ХСН отмечено снижение антитромбогенной (антиагрегантной, антикоагулянтной и фибринолитической) активности сосудистой стенки, нарастающее по мере увеличения функционального класса ХСН с наибольшей степенью снижения антитромбогенного потенциала сосудистой стенки у больных с IV ФК.

4. На фоне комбинированной терапии, включающей симвастатин, наблюдается более быстрая положительная динамика улучшения клинического состояния больных, снижения ФК ХСН и ФК стенокардии, повышения толерантности к физическим нагрузкам, меньшая частота возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

5. Дополнительный прием симвастатина приводит к улучшению функционального состояния левого желудочка: значимому уменьшению размеров и объемов левого желудочка и существенному возрастанию фракции выброса, причем, особенно выражены эти сдвиги у больных, имевших более тяжелое течение заболевания.

6. На фоне комбинированной терапии, включающей симвастатин, наблюдаются более быстрое и выраженное снижение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови, улучшение вазорегулирующей функции и повышение антитромбогенной активности сосудистой стенки.

7. Уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 (3, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови, состояние антитромбогенной и вазорегулирующей функций эндотелия могут рассматриваться как параметры, объективизирующие оценку тяжести состояния пациентов с ХСН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови может быть использовано для оценки тяжести состояния и прогноза больных с ХСН и осуществления динамического наблюдения за пациентами с оценкой клинической эффективности проводимой терапии.

2. В обследование больных с ХСН целесообразно включать динамическое исследование антитромбогенной и вазорегулирующей активности эндотелия, что позволяет оценить степень нарушения функциональной активности сосудистой стенки у больных ХСН и может быть использовано для объективизации тяжести состояния пациентов и оценки эффективности проводимой терапии.

3. Целесообразно в комплексную терапию больных ХСН ишемической этиологии дополнительное назначение симвастатина не зависимо от уровня ХС ЛПНП.