Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Диагностическое и прогностическое значение клинико-иммунологических показателей у больных системной красной волчанкой

На правах рукописи

РЕВЧУК ЛИЛИАНА СТЕПАНОВНА

ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Р

Ульяновск - 2011

1 7 ОЕВ 2011

4854283

Работа выполнена на кафедре военно-полевой терапии в Федеральном государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский военно-медицинский институт» Министерства обороны РФ

Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент

Осина Ирина Геннадьевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Арямкина Ольга Леонидовна доктор медицинских наук, профессор Осадчук Михаил Алексеевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «02» марта 2011 г. в 11 часов «00» минут на заседании диссертационного совета Д 212.278.06 при ГОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» по адресу: Набережная реки Свияги, 106, корпус 1, ауд. 701.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УлГУ, с авторефератом на сайте университета: http://www.uni.ulsu.ru

Отзывы на автореферат просим присылать по адресу 432000, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, д. 42, управление научных исследований УлГУ

Автореферат разослан «_»_2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета * //

кандидат медицинских наук, доцент Я/4 Визе - Хрипунова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Общая заболеваемость диффузными заболеваниями соединительной ткани, в структуре которых системной красной волчанке (СКВ) принадлежит лидирующее место, продолжает интенсивно нарастать, увеличившись за последние 10 лет только по Самарской области на 36%. Заболеваемость СКВ составляет от 4 до 250 случаев на 100000 населения в год (Насонов Е.Л., Насонова В.А., 2008). СКВ занимает одно из ведущих мест в мире по социально-экономическим последствиям, что связано с высокой частотой утраты трудоспособности, формированием полиорганной недостаточности и уменьшением продолжительности жизни (Мазуров В.И., 2005; Насонов Е.Л., 2006).

Известно, что возникновение поражений внутренних органов определяет течение и прогноз СКВ (Тареева И.Е., 2000; Иванова М.М., 2001). Поражение внутренних органов у больных СКВ рассматривают с позиций полиморбидности (Манукян С.Г., 2008), проявления заболевания и ятрогенных воздействий. Уточнение клинико-иммунологического аспекта причинно-следственных взаимоотношений между выраженностью и спектром аутоиммунных нарушений и иммуновоспалительных реакций и ассоциированных с ними клинических проявлений болезни, составляет актуальную задачу в медицине (Иванова С.М. и соавт., 2004). Наличие различных вариантов СКВ предполагает при назначении современных иммунокоррегирующих препаратов применение дифференцированного подхода, который должен основываться не только на оценке активности и преобладающих клинических проявлениях заболевания (Мое С.С. й а1., 2002; Насонов Е.Л., 2006), но и учитывать разнообразные иммунологические нарушения при них. Однако до настоящего времени отсутствует единое мнение об изменениях клинико-иммунологических показателей при поражении отдельных внутренних органов, а работы, посвященные изучению проблеме прогнозирования развития патологии внутренних органов, малочисленные.

Практика показывает, что частота ошибочных диагнозов при первичном обращении у больных СКВ остается высокой. Наиболее сложна ранняя диагностика, в процессе которой при малой выраженности клинических и лабораторных признаков, необходима дифференциальная диагностика со

3

многими заболеваниями (Chan K.-W. et al., 1997, Мазуров В.И., 2005), в особенности с ревматоидным артритом (РА). Общие патогенетические механизмы, связанные с нарушениями в системе иммунитета, которые приводят к развитию аутоиммунного патологического процесса (Насонов Е.Л., 2001, Сперанский А.И., Иванова С.М., 2002; Никулин Б.А., 2007) и сходные клинические проявления СКВ и РА (Ройт А., 2000; Мазуров В.И., 2001), затрудняют диагностику и осложняют выбор адекватной терапии (Шостак H.A. с соавт., 2004). Поэтому аспекты диагностики СКВ представляют важную медицинскую проблему для современного практического здравоохранения.

Уточнение у больных СКВ механизмов иммунопатологического процесса в развитии различных вариантов течения и при поражении внутренних органов позволят назначить своевременное лечение, получить более значимый клинический эффект, а также улучшить прогноз при данном аутоиммунном заболевании (Насонова В. А., 2000).

Цель исследования. Изучить диагностическую и прогностическую значимость поражения внутренних органов у больных СКВ для определения их роли в течении заболевания.

Задачи исследования:

1. Установить особенности клиники и течения СКВ с учетом различных поражений внутренних органов. Провести анализ коморбидного фона пациентов СКВ.

2. Определить наиболее характерные изменения лабораторных показателей у больных СКВ в зависимости от гендерно-возрастных особенностей, вариантов течения и длительности заболевания.

3. Оценить влияние общебиологических факторов, течения и поражения внутренних органов на активность СКВ и эффективность проводимого лечения с помощью индексов активности ECLAM и SLEDAI.

4. Выявить наиболее значимые прогностические факторы поражения внутренних органов при СКВ.

Научная новизна работы

В работе установлено, что важную роль в формировании и прогрессировании СКВ играют поражения внутренних органов, создающие предпосылки для неблагоприятного прогноза и являющиеся, как пусковыми

факторами, так и факторами риска. Проведено клинико-иммунологическое исследование, в ходе которого выявлены особенности иммунного статуса в различные возрастные периоды, при различных вариантах течения, длительности СКВ, что позволяет глубже уточнить иммунопатогенез заболевания. Выявлены корреляционные взаимосвязи между иммунологическими показателями и общебиологическими, клиническими характеристиками пациентов для определения их диагностического и прогностического значения в развитии болезни. В результате мониторинга индексов активности больных СКВ уточнено влияние гендерно-возрастных и клинических особенностей на эффективность иммунокоррегирующей терапии. Определение динамики индекса БЬЕОА! по Европейским рекомендациям впервые представлено в качестве метода контроля адекватности проводимой терапии у больных с поражением внутренних органов. Впервые детально и комплексно проанализированы возрастные, лабораторные параметры и выделены, с учетом патогенеза заболевания, клинико-иммунологические предикторы поражения внутренних органов у больных СКВ, выявлены взаимосвязи различных видов поражения органов с активностью заболевания. На основании выделенных факторов разработана математическая модель прогнозирования развития плеврита и нефрита у больных СКВ.

Научно-практическая значимость

С помощью методов математического анализа произведена оценка информационно-диагностической значимости лабораторных маркеров с позиции возможного использования их для дифференциальной диагностики СКВ с РА. В работе показано, что современные лабораторные методы позволяют выявить заболевание у 78,2% больных СКВ, наибольшее диагностическое значение имеют: цветовой показатель, антитела к ДНК, комплемент, тромбоциты, гемоглобин, эритроциты, СРБ. Результаты исследования позволили представить лабораторные изменения в зависимости от тендерных, возрастных и классификационных характеристик СКВ, а также на раннем этапе болезни, с учетом самого заболевания и в сравнении с РА, дополняя банк клинических данных. Установлено, что степень выраженности индексов ЕСЬАМ и БЬЕОА1 при СКВ зависит от возраста, варианта течения, поражения органа. Проведенное исследование показало целесообразность оценки активности заболеваний с помощью индекса 8ЫЮА1 при СКВ для

контроля ответа на лечение. Полученные в ходе исследования данные позволили определить клинико-иммунологические критерии при поражении внутренних органов у больных СКВ для уточнения активности иммунопатологического процесса и изучить изменения субпопуляционного состава лимфоцитов для прогнозирования формирования патологического процесса в долгосрочной перспективе.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Патология желудочно-кишечного тракта, заболевания мочевыделителыюй и бронхолегочной систем, оказывая принципиальное влияние на СКВ, в свою очередь являются пусковыми факторами риска развития и прогрессирования СКВ. Поражения внутренних органов, имеющие отношение к самому заболеванию, играют определяющую роль в прогнозе СКВ, ухудшают прогноз СКВ.

2. Показатели иммунного статуса в сыворотке крови у больных СКВ зависят от пола, возраста пациентов и отражают характер течения патологического процесса. У больных СКВ на раннем этапе болезни отмечено повышение относительного содержания зрелых Т-лимфоцитов (СБЗ+) в сыворотке крови.

3. У больных СКВ возраст и течение влияют на значения индексов активности ЕСЬАМ и 8ЫЮА1. У больных с острым течением, высокой активностью, с плевритом и нефритом патогенетическая терапия приводит к адекватному уменьшению выраженности клинико-лабораторных признаков заболевания.

4. У больных СКВ частота развития поражения внутренних органов связана с возрастом, длительностью и активностью заболевания. Основными иммунологическими маркерами, свидетельствующими о формировании поражения внутренних органов, являются: СБ8+-, С04+-, СБ 16+- СБ22+-клетки и ЦИК.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на 13 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания в Санкт-Петербурге (2003), на научно-практической конференции Приволжского Федерального округа «Дни иммунологии и аллергологии в Самаре» (2003), на XI Российском съезде гастроэнтерологов в Москве (2005), на Всероссийской научно-практической конференции

6

«Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» в Санкт-Петербурге (2005), на XXXVII, 42-й итоговых научно-практических конференциях Самарского военно-медицинского института (2004, 2010) и обсуждены на межкафедральном заседании кафедр военно-полевой терапии, усовершенствования врачей ФГОУ ВПО «Самарский военно-медицинский институт» МО РФ и кафедры терапии ИПО ГОУ ВПО «СамГМУ Росздрава» (2010).

Публикации и внедрения

По теме диссертационного исследования опубликовано 14 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах из перечня, рекомендованною ВАК РФ; оформлено 1 рационализаторское предложение (авторское свидетельство № 476). Результаты проведенного исследования внедрены в практическую работу ревматологического отделения Самарской областной клинической больницы. Материалы работы используют в учебном процессе на кафедре терапии ИПО ГОУ ВПО «СамГМУ Росздрава».

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, главу собственных наблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, приложение. Работа иллюстрирована 70 таблицами и 14 рисунками. Библиографический указатель содержит 200 источников, из них 120 отечественных и 80 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В исследование включено 139 больных СКВ, 44 пациента РА (группа сравнения), госпитализированных в ревматологическое отделение Самарской областной клинической больницы и 40 здоровых лиц (контрольная группа). В группу больных СКВ вошли 121 (87,1%) женщина и 18 (12,9%) мужчин (средний возраст 36,6±1,15 лет), у больных РА - 37 (85,0%) женщин и 7 (15,0%) мужчин (средний возраст 37,2±1,91 лет), у здоровых 33 (82,5%) женщины и 7 (17,5%) мужчин (средний возраст 34,7±1,34 лет).

У больных СКВ острое течение заболевания зарегистрировано у 17,5%, подострое — у 46,8% и первично-хроническое - у 35,7% больных. Низкая,

умеренная и высокая степени активности патологического процесса при СКВ были представлены примерно в равных соотношениях, соответственно: 48 (34,5%), 45 (32,4%) и 46 (33,1%). Поражения суставов выявлены у 119 (85,3%), поражения кожи - у 108 (76,2%) больных.

Критериями включения были: все случаи верифицированной СКВ в возрасте старше 18 лет, исключения: больные с неподтвержденным диагнозом СКВ.

Диагноз СКВ устанавливался на основании критериев, предложенных Американской ревматологической ассоциацией (Tan Е.М. et al., 1982; Hochberg М.С., 1997). Все пациенты РА удовлетворяли диагностическим критериям согласно рекомендациям Американской ревматологической ассоциации (Arnett F.С. et al., 1987). Степень активности СКВ определялась по классификации В.А. Насоновой (Насонова В.А. и соавт., 1989), индексам активности болезни ECLAM, SLEDAI, которые оценивали до и после лечения, согласно Европейским рекомендациям (табл. 1) (Strand V., Gladman D., Isenberg D., 2000, Осина И.Г., 2008).

Таблица 1

Ответ, на лечение индексов активности СКВ (в баллах)

Индексы Ремиссия (улучшение) Обострение (ухудшение)

ECLAM -3 +4

SLEDAI -6 +8

Состояние больных оценивали по жалобам, физикальному обследованию, результатам лабораторных и инструментальных исследований. Частота встречаемости диагностических клинико-лабораторных показателей у больных СКВ и РА представлена в таблице 2.

Таблица 2

Частота встречаемости диагностических клинико-лабораторных показателей у больных СКВ и РА

Параметры СКВ РА

Утренняя скованность 24,5% 79,5%

Деформация суставов 6,5% 63,6%

Эрозии суставов 22% 47,7%

Ревматоидный фактор 37,8% 38,6%

ЬЕ-клетки 52,7% 30,4%

АНФ 43,4% 25%

Антитела к ДНК 51,5% 6,7%

Антитела к ЭЯА 73,8% -

Анти-ССР-антитела - 57,1%

Лабораторные методы включали выполнение гемограммы, общего анализа мочи, биохимического исследования крови с определением уровня сиаловых кислот, С-реактивного белка (СРБ), общего белка и его фракций методом электрофореза, креатишша, мочевины и микроэлементов (К+, Са2+). Исследование клеточных параметров иммунитета включало определение субпопуляций лимфоцитов по уровню экспрессии мембранных антигенов лимфоцитов CD3+, CD4+, CD8+, CD22+, CD 16+, HLA-DR с помощью моноклональных антител (Барышников А.Ю.,1990) («БиоМедСпектр», Москва) и лазерного проточного цитофлюориметра FACS Calibur (BECTON DICKINSON, США). Уровни сывороточных иммуноглобулинов (Ig) A, G, М определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием наборов антигенов к соответствующим иммуноглобулинам «1цА(0,М)-ИФА-БЕСТ-стрии», Россия. Содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови определяли в реакции преципитации с раствором полиэтиленгликоля («Индикатор», Москва). Показатели макрофагального звена включали определение фагоцитоза и фагоцитарного числа с частицами латекса. Активность комплемента определяли методом иммунного гемолиза (СН50). Исследование уровня лизоцима осуществляли нефелометрическим методом. LE-клетки определяли методом ротирования крови со стеклянными бусами, в модификации Новоселовой. Ревматоидный фактор определяли методом ИФА с использованием наборов фирмы ORGENTEC (Германия) (Меньшиков В.В., 1997). Уровень антинуклеарного фактора (АНФ) определяли методом непрямого твердофазного ИФА-ELISA с помощью набора «ANAscreen» (ORGENTEC, Германия) (Hietarinta М., Lassila О., 1996). Аутоантитела классов IgG и IgM к фосфолипидам определяли методом непрямого твердофазного ИФА-ELISA с пользованием набора «Анти-фосфолипид скрин IgG/IgM» фирмы ORGENTEC (Германия) (Александрова Е.Н. и соавт., 1995). Антитела к двухцепочечной неденатурированной ДНК определялись методом ИФА тест системой «ВектоДНК-^С-стрип» (Россия). Антитела к экстрагируемым ядерным антигенам (антитела к ЭЯА) исследовали методом ИФА с помощью набора «ASI ENA PROFILE» (Arlington Scientific Inc, США). Анти-циклические цитруллинированньте пептиды антитела (анти-ССР антитела) определяли иммуноферментным методом, основанным на определение аутоантител в

человеческой сыворотке против синтетического циклического пептида, содержащего модифицированные аргининовые остатки (e-mail: info@biochemmack.ru). Инструментальные методы исследования включали регистрацию электрокардиограммы, рентгенографию органов грудной клетки и пораженных суставов, ультразвуковое исследование паренхиматозных органов, по показаниям выполняли эхокардиографию.

Лечебная тактика у больных СКВ была направлена на подавление иммуновоспалительной активности и предупреждение дальнейшего нарушения функции органов. Пероральный прием глюкокортикоидов осуществляли 87,8% больных, в тяжелых случаях проводилась пульс-терапия (65,9%) глюкокортикоидами и (или) циклофосфаном в сочетании с плазмаферезом (30,2%). Применялось лечение аминохинолиновыми (26,6%) и нестероидными противовоспалительными препаратами (54%).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием прикладных программ SPSS 12.0 и STATISTIC А 6.0 StatSoft Inc. Применялись двухвыборочный и парный Т-тест Стыодента, однофакторный дисперсионный анализ (критерий Фишера), непараметрические методы: критерий Манна-Уитни, метод х2-квадрат 2x2, критерий Крускала-Уоллиса, критерий Вилкоксона, рассчитывался коэффициент корреляции по Пирсону. Для оценки значимости поражения органа определяли силу статистической связи между каждым прогностическим фактором с помощью отношения шансов (ОШ). В работе были построены математические модели: дифференциальной диагностики СКВ и РА с помощью дискриминантного анализа и многомерное моделирование системного ответа организма на поражение органов при СКВ с помощью регрессионного анализа. Общее уравнение модели логистической регрессии имеет вид (Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., 2002):

У 1 + е (-Ь0 + Ь>х1 + Ь2'2+- + btXt )

где У — вероятность наличия поражения органа в нашем случае (1=принадлежит группе больных с поражением органа, 0=принадлежит контрольной группе без поражения органа), 0<>><1, 60- константа, b„b2,...,bt- коэффициенты

факторов, входящих в уравнение модели, х1,хг,...,хк-текущие значения этих к факторов.

Результаты исследования и их обсуждение

У больных СКВ (49,6%) в каждом втором случае до манифестации заболевания встречались терапевтические заболевания. Достоверных различий в структуре сопутствующей патологии внутренних органов между больными СКВ и РА (52,3%) не выявлено (р>0,05). При СКВ частота регистрации патологии органов пищеварения преобладала над заболеваниями других систем и выявлялась в 23,7%, патология сердечно-сосудистой системы встречалась в 5,8%, заболевания почек - в 12,9%, эндокринной системы - в 10,0% случаев. Индекс коморбидности Чарлсона для пациентов СКВ соответствовал 2,4 соматических заболевания на человека. Проведенный анализ показывает, что наиболее часто встречающаяся соматическая патология у больных СКВ, свидетельствует об инфекционной природе заболевания: Helicobacter pylori -как этология хронического гастрита, гастродуоденита, язвенной болезни; Грам+ и Грам- бактерии, анаэробы - хронического холецистита; HBV-инфекция -хронического гепатита В, хронического панкреатита, а также Грам- и Грам+ урогенитальная инфекция. Возможно, коморбидные инфекции являются I пусковым фактором СКВ.

сустав сердце сосуды почки легкие кожа % НСКВ ЕРА

Рис. 1 Частота поражения внутренних органов и систем при СКВ и РА (%)

Анализ поражения внутренних органов у больных СКВ в рамках

системности показал, что наиболее часто встречались патология сердца (72,7%)

и почек (64,7%) (рис. 1). У большинства больных СКВ проявления сердечной

патологии протекали в виде миокардита (38,1%), который регистрировался

11

достоверно чаще, чем при РА (%2=8,3; р<0,05), частота одного из факторов риска развития атеросклероза - артериальная гипертензия встречалась у 25,9% больных СКВ и достоверно не отличалась от таковой в группе больных РА (13,6%) (р>0,05). При сравнении клинической структуры поражения почек у больных СКВ, нефрит (59%) регистрировались достоверно чаще (х2=12,9; р<0,001), чем при РА (11,4%). Сосудистые изменения при СКВ выявлялись у 41,3%, поражения органов дыхания - у 23,8%, из них плеврит - у 14% больных. При современном течении СКВ отмечено уменьшение больных с полисерозитами (4,9%). Вместе с тем вовлечение в патологический процесс кожи (ОШ - 18,40±0,46; 95% ДИ 7,43-45,60), легких (OUI - 13,90±1,03; 95% ДИ

I,82-106,40), почек (ОШ - 11,60±0,47; 95% ДИ 4,57-29,60), сердца (ОШ -

II,10±0,42; 95% ДИ 4,85-25,50) и сосудов (ОШ - 3,32±0,43; 95% ДИ 1,43-7,70) выступают прогностически значимыми факторами СКВ (представлены в порядке их значимости).

Проведенный анализ частоты ошибочных диагнозов при первичном обращении на амбулаторном этапе показал, что неверный диагноз был выставлен у 21,7% больных СКВ, причем в большинстве случаев (6,7%) предварительный диагноз был «РА».

При изучении возможностей современных лабораторных тестов для дифференциальной диагностики СКВ с РА с помощью математической модели линейной дискриминантной функции отмечено, что правильный диагноз был поставлен у 78,2% больных СКВ, 21,8% больных модель относит к диагнозу РА. У больных РА, вошедших в модель по этим же признакам, правильный диагноз был поставлен у 54,2% и неверно у 45,8%, модель относит этих больных к диагнозу СКВ. При этом наибольшей диагностической ценностью обладают следующие лабораторные показатели: цветовой показатель, антитела к ДНК, комплемент, меньший вклад вносят: тромбоциты, гемоглобин, эритроциты и СРБ.

Изучение лабораторных предикторов показало, что анемия при СКВ чаще развивается у женщин и более выражена в возрасте 31-40 лет (р<0,001) лет. При СКВ у женщин выше были уровни al-глобулинов. Иммунологические показатели у женщин при СКВ по сравнению со здоровыми женщинами характеризовались достоверно более высоким иммунорегуляторным индексом (ИРИ) (р<0,01), за счет более выраженного повышения СТ)4+клеток, данная

закономерность отмечалась и у больных женщин РЛ. У мужчин такого явления не отмечено. У больных СКВ женщин в сравнении с мужчинами выявлено достоверное более высокое содержание HLA-DR-клеток (р<0,05). У женщин, больных РА, был повышен уровень IgM (р<0,01), снижен комплемент (р<0,05) по сравнению со здоровыми женщинами.

Содержание лимфоцитов у больных СКВ имеет тенденцию к снижению в группе больных старше 60 лет, что связано с уменьшением количества стволовых клеток и снижением их способности к миграции из костного мозга на фоне старения организма (Караулов A.B., 1999). При СКВ с увеличением возраста выше были уровни а2- и ß-глобулинов. У больных СКВ возраст напрямую коррелировал с относительным количеством CDlö+клеток (г=0,40; р<0,05), уровнем IgA (r=0,21; р<0,05), IgM (г=0,21; р<0,05) и ЦИК (г=0,22; р<0,05). У больных РА выявлена обратная корреляционная связь между возрастом и относительным количеством С016+клеток (г=-0,62; р<0,05).

Изучение иммунного статуса больных СКВ с дебютом заболевания в возрасте старше 40 лет в сравнении с больными, у которых заболевание возникло до 40 лет показало, что у них достоверно были выше CDlö+клетки ниже CD8+клетки (р<0,05), а высокие концентрации lgМ п IgA (р<0,001), следует считать индикатором иммунологической недостаточности.

При сравнении больных СКВ, различающихся по степени активности, выявлена взаимосвязь между выраженностью анемического синдрома и активностью заболевания, что согласуется с основными патогенетическими механизмами развития аутоиммунного воспаления. При увеличении активности СКВ достоверно снижалось относительное количество лимфоцитов, наблюдалась усиленная миграция из костного мозга в кровь нейтрофильных гранулоцитов, среди которых возрастало процентное содержание палочкоядерных форм, что свидетельствовало о незавершенности гранулоцитопоэза. Прослеживалась тенденция к снижению альбуминов, к повышению глобулинов, уровней мочевины, креатинина и К+. У больных СКВ преобладали эффекты активации гуморального иммунитета в виде повышения уровней IgA (р<0,05), IgM (р<0,01), ЦИК (р<0,05), что указывает на достаточно высокую активность антителообразования у данных больных, а также повышение лизоцима (р<0,01). Увеличение активности заболевания при РА сопровождалось, помимо повышения уровней IgA, IgM (р<0,001), ЦИК

(р<0,01), отчетливой тенденцией к снижению (р<0,05) и лизоцима (р<0,001), что отражало сниженную устойчивость к бактериальным инфекциям.

Таким образом, факторами риска развития анемии у больных СКВ являются женский пол, молодой возраст, высокая степень активности заболевания, факторами риска лимфопении - пожилой возраст, активность заболевания.

У больных СКВ с различным течением заболевания изменения в клинической картине были практически равнозначными. Полученные данные указывают на достоверное ухудшение лабораторных параметров у больных СКВ с острым течением заболевания по сравнению с подострым и первично-хроническим. Острое течение заболевания характеризовалось повышением активности в виде развития лейкоцитоза (р<0,05), выраженного увеличения СОЭ (р<0,001), р-глобулинов, уровней ЦИК (р<0,05), ревматоидного фактора и более глубокой альбуминемией (р<0,01). При первично-хроническом течении СКВ наблюдалось более выраженное повышение относительного содержания С04+- (р<0,001), СС22+клеток (р<0,01).

Таблица 3

Иммунологические показатели больных СКВ и РА первого года и более 1

года в сравнении со здоровыми

Показатели Здоровые СКВ РА

До 1 года п=42 Более 1 года п=97 До 1 года п=13 Более 1 года п=31

СОЗ+клетки (%) б6,95±0,54 70,75±2,03* 66,06±1,82 68,50±3,23 6б,00±2,26

ИРИ 1,18±0,01 1,31±0,09 1,43±0,07* 1,46±0,21 * 1,55±0,12**

С0161 клетки (%) 21,10±0,63 9,69±1,26** 8,89±0,99** 17,25±5,81 12,00±2,26**

ДО (г/л) 12,65±0,49 11,15±0,56* 10,83±0,52* 10,43±1,59* 11,95±0,84

^М (г/л) 1,37±0,05_ 1,74±0,19 1,89±0,17* 2,16±0,57* 2,12±0,24**

Комплемент (% гемолиза) 51,63±0,33 40,15±1,97** 38,54±1,28** 48,50±5,41 46,73±2,47*

Лизоцим (мкг/мл) 10,38±0,39 7,91±0,53** 7,60±0,32** 9,04±0,73 р<0,05 7,51±0,33**

Примечание: * - достоверность различий группы больных СКВ и РА со здоровыми * -р<0,05, ** - р<0,001; р - достоверность различий группы больных РА при ранней и поздней

стадиях.

Исследование иммунологических изменений у больных СКВ 1 года болезни и болеющих более 1 года в сравнении со здоровыми выявило, что на ранних этапах СКВ отмечалось повышение зрелых Т-лимфоцитов (СОЗ+), у длительно болеющих СКВ отмечалось более выраженное повышение ИРИ и

уровня IgM. При сравнении иммунологических особенностей больных СКВ 1-го года заболевания и длительно болеющих между собой, достоверных различий не выявлено. При РА формирование иммунных нарушений в процессе заболевания сопровождается постепенным угнетением механизмов резистентности и неспецифической защиты (табл. 3).

При уточнении влияния на индексы активности СКВ различных факторов установлено, что у больных СКВ самые высокие значения индексов отмечались у пациентов 31-40 лет (ECLAM) и до 20 лет (SLEDAI). Индекс ECLAM был достоверно выше у больных с острым течением СКВ по сравнению с подострым и первично-хроническим (соответственно 5,3±0,49, 4,2±0,22, 4,1 ±0,31 баллов, р<0,05). Индекс SLEDAI тоже был выше у больных с острым течением, но статистически недостоверно (рис. 2). Корреляционная связь индекса ECLAM с активностью по В.А. Насоновой оказалась сильнее (г=0,48; р<0,001), чем у индекса SLEDAI (г=0,22; р<0,01). Наибольшее снижение по индексу ECLAM на фоне иммуносупрессивного лечения произошло в группе больных СКВ в возрасте 51-60 лет (с 4,0±0,24 до 2:0±0,30 баллов; р<0,001), в среднем на 2 балла, но согласно Европейским критериям ответа на лечение это расценивается как неполный ответ.

баллы В до лечения ECLAM

Рис. 2 Индексы ЕСЕАМ и 8ЕЕОА1 до и после лечения в зависимости от течения СКВ

Максимальные значения индекса 8ГЕОА1 отмечены у пациентов с плевритом и люпус-нефритом. По индексу 8ЕЕОА1 наибольшее снижение произошло в группе больных в возрасте 21-30 лет (с 14,6±1,24 до 7,8±1,05 баллов; р<0,001), с острым течением (с 16,3±1,46 до 9,0±1,22 баллов; р<0,001), с высокой степенью активности (с 17,1±1,11 до 10,7±0,91 баллов; р<0,001), с плевритом (с 16,6±1,92 до 10,3±1,68 баллов; р<0,001) и люпус-нефритом (с 16,5±0,81 до 10Д±0,70 баллов; р<0,001), в среднем более чем на 6 баллов, что

□ после лечения ECLAM

□ до лечения SLEDAI

3 после лечения SLEDAI

острое течение

подостое течение хроническое течение

расценивается как улучшение по Европейским критериям и свидетельствует о положительном действии иммуномодулирующего лечения (рис 3).

баллы

Рис. 3 Индекс активности 8ЬЕОА1 у больных СКВ до и после лечения в зависимости от поражения внутренних органов и систем

Одной из задач исследования являлось создание математической модели, которая по некоторому конечному набору признаков с коэффициентами предсказывает наличие или отсутствие поражения органа-мишени при СКВ. В процессе разработки прогностических алгоритмов было получено 13 уравнений логистической регрессии.

Установлено, что у больных СКВ поражение кожи встречается чаще при подостром (экспонента, коэффициента модели К=9,310; р=0,001) и первично-хроническом (К' 4,146; р=0,019) течении. У пациентов с поражением кожи отмечалась более низкая степень активности (р<0,05) по сравнению с больными с другой патологией. Развитие поражения кожи сопряжено с более высоким количеством эритроцитов, гемоглобина (р<0,05), цветового показателя (р<0,001), уровня общего белка (К=1,044; р=0,004) и низким уровнем а2-глобулинов (К=0,866; р=0,036).

Эритема «бабочка» встречается в более молодом возрасте (100,940; р=0,015), чаще при подостром (К=76,509; р=0,001) и первично-хроническом течении (К=43,993; р=0,003). В данной группе больных выше были показатели красного ростка крови, а информационная значимость более высокого уровня моноцитов, может быть объяснена способностью этого показателя отражать

с поражением до лечения без поражения до лечения с поражением после лечении без поражения после лечения

течение хронического воспалительного процесса с активацией систем моноцитарных фагоцитов.

Таким образом, данные изменения при поражении кожи косвенно свидетельствуют об относительно «благоприятном» течении СКВ, что не расходится с мнением других авторов.

У больных СКВ суставной синдром ассоциировался с высокой активностью воспаления по индексу ЕСЬАМ (Л/2=747,500; р<0,01) и с обнаружение Ье-клеток (р<0,01). Реакция иммунологических показателей характеризовалась более выраженным увеличением С08+клеток (К=1,056; р<0,001), которое привело к снижению ИРИ (р<0,05) по сравнению с больными без поражения суставов.

Поражение сердца чаще встречается при длительном анамнезе заболевания (свыше 10 лет) (К= 1,097; р=0,021) и характеризуется более выраженным увеличением уровней а1-глобулинов (К=1,102; р=0,027) и АНФ (К=1,457; р-0,027). При поражении сердца отмечался высокий уровень холестерина (р<0,05), что подтверждалось сильной корреляционной связью (г=0,74; р<0,05).

В работах Л.К. Козловой и соавт. (2003) у больных СКВ установлены изменения картины микроциркуляторного русла на фоне высокой активности заболевания. Поражение сосудов характеризовалось увеличением индекса 8!.ЕГ)А1 (К=1,161; р<0,001). Обнаружены прямые корреляционные связи поражения сосудов с АНФ (г=0,33; р<0,05) и с антителами к фосфолипидам (1=0,66; р<0,05).

Эти показатели можно расценивать как серьезные предикторы в отношении прогноза развития сердечно-сосудистого риска.

Вероятность развития изменений в легких у больных СКВ достоверно увеличивалась при длительном анамнезе заболевания (свыше 10 лет) (р<0,01) и характеризовалась выраженным уменьшением количества эритроцитов после лечения (К=0,563; р<0,001) и увеличением предиктора активности иммуновоспалительного процесса - ЦИК (р=0,016). При поражении легких выявлено более низкое содержание относительного количества Т-хелперов (С04+) (р<0,01), отражающее некоторое снижение реактивности иммунной системы. Корреляционный анализ позволил выявить прямую взаимосвязь поражения легких с ревматоидным фактором (г=0,34; р<0,05) и обратную с холестерином (г=-0,71; р<0,05).

Частота развития плеврита при СКВ нарастала по мере увеличения степени активности заболевания по Насоновой В.А. (р<0,05). Лабораторные маркеры высокоспецифичные для СКВ (Ье-клетки, антитела к ДНК, АНФ) показали взаимосвязь с развитием плеврита.

Соответствующая модель логистической регрессии для плеврита имела

вид:

—3,966+0Д36ХХ1-ОД54ХХ2+0,075ХЛЗ+0,081ХЛ'4-1,06ХХ5 у =-

1+(-3,966+0Д36хЛ-0Д54хХ2+0,075хХЗ+0,081хХ4-1Д6ХЛ'5)' где X, - возраст больного (годы); X? -лимфоциты после лечения (%); Х3 -СОЭ после лечения (мм/ч); Х4- количество Ье-клеток; Х5 - уровень 1§М (г/л); если правая часть уравнения в результате подстановки параметров конкретного больного дает в итоге число ^0,5, то модель классифицирует это как поражение органа (плеврит).

По результатам построения моделей плеврит встречается чаще в старшем возрасте, высокая активность по ЕСЬАМ, реакция гематологических показателей характеризовалась выраженным увеличением СОЭ, уменьшением тромбоцитов после лечения, реакция иммунной системы характеризовалась лимфопенией, снижением уровней ^М (рис. 4). Кроме того, плеврит ассоциировался с более высоким относительным количеством НЬА-БК-(р<0,05), С016+клеток (р<0,05), ЦИК (р<0,05), что указывает на повышение активности и напряженность механизмов резистентности и иммунологической защиты.

При поражении почек у больных СКВ обращает на себя внимание отчетливая тенденция к повышению степени активности по В.А. Насоновой (р<0,05), ЕСЬАМ и БЬЕОАЬ Изменения гематологических показателей при поражении почек характеризовались выраженной анемией и повышением активности иммуновоспалительного процесса в виде более высокого уровня СОЭ (х2= 1649,000; р<0,01) по сравнению с больными без поражения почек. Со стороны биохимических показателей выявлялись более низкие уровни альбуминов (х2=1761,500; р<0,05), высокие уровни (3-глобулинов (х2^ 1648,500; р<0,05), креатинина (х2=1283,500; р<0,05) и мочевины (К=1,440; р=0,007). Поражение почек ассоциировалось с резким уменьшением гемоглобина после лечения (К=0,969; р<0,001) и выраженным увеличением иммунологического предиктора - С022+клеток (К= 1,120; р=0,002), как проявление поликлональной

активации В-клеток, а также С08+клеток (х =810,500; р<0,05), а более низкое относительное содержание С1Э16+клеток, подчеркивало предрасположенность организма к аутоиммунным заболеваниям (табл. 4).

ЕСЬАМ возраст ЬЕ-клсткн СОЭ после лечения тромбоциты после лечении лимфоциты после лечения 1£-М

ШЯ1.085-;

(1,047-1,2 14)'

0,988 ( ,976-0,99') 0,857(1,749-0,98 0,314 0 ,106-0,92'

,009-1,16!

,010-1,14")

,507)*

)*

-0,5

0

0,5

1

экспонента коэфициентов

1,5

Рис. 4 Прогностические факторы плеврита при СКВ (*р<0,05; **р<0,01)

Таблица 4

Лабораторные показатели больных СКВ с поражением и без поражения почек

Показатели Без поражения почек С поражением почек Р-тест

Гемоглобин (г/л) 127,88±2,85 115,8±2.47** 9,512 (р=0,002)

Эритроциты (Ю'^/л) 4,07±0,09 3,75±0,08* 6,721 (р=0,011)

СОЭ (мм/ч) 22,37±2,64 32,12±2,15** 7,91 (р=0,006)

Общий белок (г/л) 76,69±1,18 73,00±0,97* 5,542 (р=0,020)

Альбумин (%) 50,87±1,48 46,74±1,08* 5,139 (р=0,025)

3-глобулин (%) 11,09±0,44 12,44±0,34* 5,99 (р-0,016)

Мочевина (ммоль/л) 5,34±0,23 7,39±0,59* 6,048 (р=0,015)

Креатинин (мкмоль/л) 82,9±2,23 109,65±7,79* 5,898 (р=0,017)

С022+-клетки (%) 17,22±1,36 20,8±1,13* 3,978 (р=0,049)

С016+-клетки (%) 10,75±0,95 7,69±1,12* 4,359 (р=0,045)

Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01

Установлено, что развитие люпус-нефрита с изолированным мочевым синдромом встречается чаще в молодом возрасте. Степень активности коррелирует с развитием нефротического синдрома, с увеличением активности нарастает стадия хронической болезни почек. Развитие люпус-нефрита сочеталось с гипохромной анемией (р<0,01), со снижением общего белка, повышением мочевины (К=1,347; р<0,026), креатинина, титров АНФ, относительного количества СБ22+клеток (К=1,092; р<0,011). Установлена прямая корреляционная связь между развитием нефрита и уровнем холестерина (г=0,72; р<0,05), обратная с относительным количеством СБ16+клеток (г=-0,52; р<0,01).

Соответствующая модель для нефрита имела вид:

19

— -3,118+0,298хХ1-Ю,088хЛ,2 У ~~ 1 + (-ЗД18+0,298хХ1+0,088X^2)'

где X! - уровень мочевины в крови (ммоль/л); Хг- относительное количество С022-лимфоцитов (%).

Таким образом, выявленные изменения у больных СКВ с поражением почек, можно трактовать, как каскад первичных реакций, необходимых для развития воспаления. Фактический материал в совокупности с результатами статистического анализа доказывают несомненную роль патологии почек в формировании более глубоких иммунологических нарушений и прогрессировании СКВ.

Выводы

1. СКВ может протекать как самостоятельное заболевание, так и в полиморбидности у 49,6% больных, индекс коморбидности Чарлсона составляет в среднем 2,4 балла. Коморбидные заболевания внутренних органов, предшествующие манифестации СКВ, обусловлены в подавляющем большинстве коморбидными неспецифическими инфекциями пищеварительной, мочевыделительной и бронхолегочной систем.

2. При СКВ наибольшее развитие клинико-иммунолошческих изменений наблюдается у женщин в виде развития анемии, высокого содержания HLA-DR-клеток, у лиц пожилого возраста в виде развития лимфопении, повышения уровней IgA, IgM, ЦИК, С016+клеток, у больных с дебютом заболевания в возрасте старше 40 лет, при высокой степени активности. Для острого течения характерно повышение количества лейкоцитов, уровня СОЭ, ЦИК, ревматоидного фактора; при первично-хроническом течении активация CD4+-и С022+-клеток в крови имеет более выраженный характер. Ведущую роль в индукции и развитии иммуновоспалительных реакций на раннем этапе СКВ играют зрелые Т-лимфоциты.

3. Индекс ECLAM выше у больных СКВ с острым течением, в среднем составляет 5,3 балла. Наибольшее снижение, более чем на 6 баллов, после проведенного лечения по индексу SLEDAI произошло у лиц 21-30 лет, у пациентов с острым течением, с высокой активностью, с плевритом и люпус-нефритом, что свидетельствует о клинико-лабораторном улучшении.

4. При СКВ наибольшее прогностическое значение имеют поражение кожи (ОШ 18,40±0,46), легких (ОШ - 13,90±1,03), почек (ОШ - 11,60±0,47),

сердца (ОШ - 11,10±0,42), сосудов (ОШ - 3,32±0,43). Риск развития поражения легких и сердца увеличивается при длительности заболевания свыше 10 лет. Единым фактором риска развития плеврита, поражения почек, а также нефротического синдрома и прогрессирования почечной недостаточности является высокая активность воспаления. Среди неспецифических лабораторных факторов риска развития поражения сердца установлены высокий уровень холестерина, а 1-глобулинов; поражения сосудов - выявление антител к фосфолипидам ^М.

5. Изменения иммунной системы у больных СКВ характеризуются при поражении суставов значительным повышением количества С08+клеток и снижением ИРИ, при поражении легких более низким содержанием С041 клеток и более высоким уровнем ЦИК, при плеврите значимым повышением относительного количества активных Т-лимфоцитов, СО]6+клеток, уровня ЦИК и понижением ^М. Высокие уровни в сыворотке крови СВ8+клеток на фоне снижения СБ 16+клеток, сочетающиеся с увеличением количества В-лимфоцитов, являются неблагоприятными прогностическими маркерами в отношении поражения почек.

Практические рекомендации

1.В ведении больных СКВ учитывать возможность развития тяжелых осложнений полиморбидных заболеваний в ответ на патогенетическую терапию СКВ, чтобы своевременно предотвратить развитие ятрогенных сочетанных поражений с их стороны.

2. Следует обратить внимание, что современные общедоступные лабораторные методы позволяют подтвердить заболевание у 78,2% больных СКВ, наибольшее диагностическое значение имеют: комплемент, антитела к ДНК, но для диагностики и установления окончательного диагноза необходимо комплексное клинико-рентгенологическое обследование.

3.С целью дифференциальной диагностики больных СКВ с РА при наличии суставного синдрома на раннем этапе необходимо использовать алгоритм, который включает: клиническое (утренняя скованность, деформация суставов), лабораторное (антитела к ДНК, анти-ССР-антитела), рентгенологическое обследование (выявление эрозий суставов), формулировка диагноза.

4. В ходе динамического наблюдения за больными СКВ необходимо

использовать индекс активности заболевания SLEDAI, с целью проведения индивидуального мониторинга, позволяющего осуществлять контроль за состоянием пациентов и проводимой терапией на этапах амбулаторной и стационарной помощи. При каждом обращении врач должен регистрировать данный индекс, динамика будет объективной оценкой отсутствия или хорошего ответа (снижение на 6 баллов и более) на лечение и будет способствовать быстрой коррекции терапии.

5. Целесообразно учитывать различия в иммунном статусе у больных СКВ в зависимости от поражения внутренних органов, изменения иммунологических показателей могут служить косвенным показателем неблагоприятного течения заболевания. При плеврите имеется повышение относительного количества СОЗ+клеток, уровня ЦИК и понижение IgM, при поражении почек относительное количество С022+клеток превышает в среднем 20,8%, а CDló+клеток снижается в среднем до 7,7%, при наличии данных прогностических маркеров патогенетическая терапия должна быть назначена как можно раньше.

6. С помощью разработанной нами модели вероятности развития поражения внутренних органов у больных СКВ, в частности плеврита и нефрита, на основании выделенных факторов предлагается сформировать группы повышенного риска для осуществления углубленного динамического обследования и проведения лечебно-профилактических мероприятий.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Ревчук JI.C. Клинико-иммуиологические изменения после высокодозной иммуносупрессивной терапии с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток при системной красной волчанке / И.Я. Александрова, И.Г. Осина, J1.C. Ревчук, В.А. Россиев // Вестник новых медицинских технологий. - 2005. - Т. XII. - № 2. - С. 59-60.

2. Ревчук JI.C. Современные походы к оценке активности системной красной волчанки и ревматоидного артрита / И.Г. Осина, Л.С. Ревчук // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. - Т . XVII. - № 1. — С. 3133.

3. Ревчук Л.С. Клинико-иммунологическая характеристика поражения органов у больных системной красной волчанкой / И.Г. Осина,

Л.С. Ревчук // Военно-медицинский журнал. — 2010. - Т. CCCXXXI. - № 5. -С. 47.

4. Ревчук Л.С. Клинико-иммунологические аспекты диагностики системной красной волчанки / И.Г. Осина, Л.С. Ревчук // Материалы межрегиональной науч.-практич. конференции к 20-летию ин-та последипломного образования СамГМУ: Актуальные вопросы последипломного образования и здравоохранения. - Самара, 2003. - С. 315.

5. Ревчук Л.С. Клиническое значение иммунологической диагностики системной красной волчанки / И.Г. Осина, Л.С. Ревчук // Материалы XXXVII итог, науч.-практич. конф. науч.-педагогич. состава Самарского воен.-мед. инта «Актуальные вопросы современной медицины». - Самара, 2004. - С. 236237.

6. Ревчук Л.С. Поражение легких при системной красной волчанке / И.Г. Осина, Л.С. Ревчук // Материалы XIII национального конгресса по болезням органов дыхания. - Пульмонология. - 2003. - С. 26.

7. Ревчук Л.С. Диагностическая значимость LE-клеток при системной красной волчанке / И.Г. Осина, Л.С. Ревчук // Сборник статей научно-практической конференции Приволжского федерального округа «Дни иммунологии и аллергологии в Самаре». - Самара, 2003. - С. 127-129.

8. Ревчук Л.С. Оценка побочного действия нестероидных противовоспалительных препаратов на желудочно-кишечный тракт / И.Г. Осина, О.В. Семагина, Л.С. Ревчук // Российский журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - Приложение № 23. - Материалы X Российской гастроэнтеролог, недели, Москва. - 2004. - Т. 14. - № 5. - С. 37.

9. Ревчук Л.С. Опыт применения аэртала в лечении больных ревматоидным артритом / И.Г. Осина, Л.С. Ревчук // Материалы международ, семинара «Нелинейное моделирование и управление». - Самара, 2004. - С. 37.

10. Ревчук Л.С. Современные подходы в лечении аутоиммунных заболеваний / И.Г. Осина, Л.С. Ревчук, В.А Россиев // Материалы науч.-практич. конф. BMA «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном учреждении», СПб // Вестник Российской BMA. Приложение № 1 (13).-2005.-Т. 13. -С. 205-206.

11. Ревчук Л.С. Поражение органов пищеварения у больных системной красной волчанкой / И.Г. Осина, Т.А. Колесова, Л.С. Ревчук // Российский

журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - Приложение № 26. -Материалы XI Российской гастроэнтеролог, недели, Москва. - 2005. - Т. 15. - № 5.-С. 154.

12. Ревчук JI.C. Артрофон в лечении ревматоидного артрита / И.Г. Осина, Л.С. Ревчук // Материалы 40-й итог, науч.-практич. конф. научно-педагогич. состава Самарского военно-медицинского института «Актуальные вопросы военной медицины». - Самара, 2007. - С. 175.

13. Ревчук Л.С. Мониторинг активности и ответа на лечение при ревматоидном артрите / Л.С. Ревчук, И.Г. Осина // Материалы 42-й итог, науч.-практич. конф. научно-педагогич. состава Самарского военно-медицинского ин-та «Актуальные вопросы военной медицины». - Самара, 2010. - 152-154.

14. Ревчук Л.С. Клинико-лабораторные изменения у больных системной красной волчанкой при поражении почек / И.Г. Осина, Л.С. Ревчук // Материалы 42-й итоговой науч.-практич. конференции научно-педагогич. состава Самарского военно-медицинского института «Актуальные вопросы военной медицины». - Самара, 2010. - С. 139-141.

Список сокращений

АНФ - антинуклеарный фактор

Анти-ССР-антитела - анти-циклические цитруллинированные пептиды антитела

Антитела к ЭЯА - антитела к экстрагируемым ядерным антигенам

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

ИФА - иммуноферментный анализ

К - экспонента коэффициента модели

ОШ - отношение шансов

РА - ревматоидный артрит

СКВ - системная красная волчанка

СРВ - С-реактивный белок

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

Ig - иммуноглобулины

ECLAM - European Consensus Lupus Activity Measurement SLEDAI - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index

Подписано в печать 25.01.2011. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1,0. Бумага книжно-журнальная. Тираж 120 экз. Заказ № 4

Отпечатано с оригинал-макета в Издательском центре Ульяновского государственного университета 432000, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В мире увеличивается число больных с аутоиммунной патологией, среди которой в связи с тяжестью течения, неблагоприятным прогнозом, высокими показателями заболеваемости, инвалидизации и смертности особое значение принадлежит системной красной волчанке (Мазуров В.И., 2005; Насонов Е.Л., 2006). Показатели заболеваемости системной красной волчанкой варьируют от 4 до 250 в пересчете на 100000 населения в различных странах мира (Насонов Е.Л., Насонова В.А., 2008).

Системная красная волчанка характеризуется множественностью поражения внутренних органов, которые с учетом вариантов течения формируются либо изначально, либо в течение первых 5-7 лет болезни (Карпенко Ю.Ю., 2008). Вместе с тем при системной красной волчанке диагностируется полиморбидная патология (Манукян С.Г., 2008; Попкова Т.В., 2009). В связи с полиорганностыо поражений при системной красной волчанке возникает необходимость дифференциальной диагностики с различными заболеваниями (Chan K.-W. et al., 1997; Мазуров В.И., 2005). Патогенетические механизмы, обусловленные нарушениями иммунитета, приводят к развитию аутоиммунного патологического процесса (Ройт А., 2000; Мазуров В.И., 2001; Насонов Е.Л., 2001; Сперанский А.И., Иванова С.М., 2002; Никулин Б.А., 2007). Уточнение клинико-иммунологических аспектов причинно-следственных взаимоотношений между выраженностью и спектром аутоиммунных нарушений, иммуновоспалительных реакций и ассоциированных с ними клинических проявлений болезни — актуальная задача медицины (Иванова С.М. и соавт., 2004). Различные варианты клинического течения и активности системной красной волчанки предполагают при назначении патогенетической терапии дифференцированного подхода, основанного не только на оценке активности, но и на преобладании клинических проявлений заболевания (Мое С.С. et al., 2002; Насонов Е.Л., 2006) с учетом разнообразных иммунологических нарушений.

Известно, что возникновение поражений внутренних органов определяет течение и прогноз системной красной волчанки (Тареева И.Е., 2000; Иванова М.М., 2001). До настоящего времени не достаточно изучена прогностическая значимость параметров иммунного статуса, как предикторов поражения внутренних органов при системных заболеваниях соединительной ткани, в первую очередь системной красной волчанки (Попкова Т.В., 2009). В связи с отсутствием этиологии системной красной волчанки первичная профилактика данного заболевания не проводится, а вторичная направлена лишь на предотвращение обострений заболевания и развитие побочных эффектов лекарственной терапии (Насонов Е.Л., Насонова В.А., 2008).

Изучение, аспектов диагностики поражений внутренних органов представляет большое значение для оценки их роли и прогностической значимости в течении заболевания и в ответе на патогенетическую терапию. Уточнение у больных системной красной волчанкой механизмов иммунопатологического процесса в развитии различных вариантов течения и при поражении внутренних органов позволят назначить своевременное лечение, получить более значимый клинический эффект, а также улучшить прогноз при данном заболевании (Насонова В.А., 2000).

ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Изучить диагностическую и прогностическую значимость клинико-иммунологических показателей у больных системной красной волчанкой для определения их роли в течении заболевания и при поражении внутренних органов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить структуру и частоту поражения внутренних органов с анализом коморбидного фона у больных системной красной волчанкой.

2. Определить наиболее характерные изменения иммунологических показателей у больных системной красной волчанкой в зависимости от гендерно-возрастных особенностей, вариантов течения и длительности заболевания.

3. Оценить влияние общебиологических факторов, течения и поражения внутренних органов на активность системной красной волчанки и эффективность проводимого лечения с помощью индексов активности ЕСЬАМ и БЬЕОА!.

4. Выявить наиболее значимые прогностические факторы поражения внутренних органов при системной красной волчанке на примере математической модели.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. В работе установлено, что важную роль в формировании и прогрессировании системной красной волчанки (СКВ) играют поражения внутренних органов, создающие предпосылки для неблагоприятного течения и прогноза. Проведено клинико-иммунологическое исследование, в ходе которого выявлены особенности иммунного статуса в различные возрастные периоды, при различных вариантах течения, длительности СКВ, что позволяет глубже уточнить иммунопатогенез заболевания. Выявлены корреляционные взаимосвязи между иммунологическими показателями и общебиологическими, клиническими характеристиками пациентов для определения их диагностического и прогностического значения в развитии болезни. В результате мониторинга индексов активности больных СКВ уточнено влияние возрастных и клинических особенностей на эффективность иммунокоррегирующей терапии. Определение динамики индекса 8ЬЕВА1 по Европейским рекомендациям было представлено в качестве метода контроля адекватности проводимой терапии у больных с поражением внутренних органов. Впервые детально и комплексно проанализированы возрастные, лабораторные параметры и выделены, с учетом патогенеза заболевания, клинико-иммунологические предикторы поражения внутренних органов у больных СКВ, выявлены взаимосвязи различных видов поражения органов с активностью заболевания. На основании выделенных факторов разработана математическая модель прогнозирования развития плеврита и нефрита у больных СКВ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. С помощью методов математического анализа произведена оценка информационно-диагностической значимости лабораторных маркеров с позиции возможного использования их для дифференциальной диагностики СКВ с ревматоидным артритом (РА). В работе показано, что современные лабораторные методы позволяют выявить заболевание у 78,2% больных СКВ, наибольшее диагностическое значение имеют комплемент, антитела к ДНК, тромбоциты, гемоглобин, эритроциты, I цветовой показатель, С-реактивный белок. Результаты исследования позволили представить лабораторные изменения в зависимости от тендерных, возрастных особенностей "и течения СКВ, а также на раннем этапе болезни, с учетом самого заболевания и в сравнении с РА, дополняя банк клинических данных. Установлено, что степень выраженности индексов ЕСЬАМ и 8ЬЕЭА1 при СКВ зависит от возраста, варианта течения, поражения внутренних органов. Проведенное исследование показало целесообразность оценки активности заболевания с помощью индекса 8ЬЕОА1 при СКВ для контроля ответа на лечение. Полученные в ходе исследования данные позволили определить клинико-иммунологические критерии при поражении внутренних органов у больных СКВ для уточнения активности иммунопатологического процесса и изучить изменения субпопуляционного состава лимфоцитов для прогнозирования формирования патологического процесса. Охарактеризованы возможные причинно-следственные ассоциации между иммунными изменениями и клиническими проявлениями.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты проведенного исследования применяются в практической работе ревматологического отделения Самарской областной клинической больницы им. М.И. Калинина. Ряд положений теоретического и практического характера, сформулированных в диссертации, внедрены в учебный процесс на кафедрах военно-полевой терапии, усовершенствования врачей ФГОУ ВПО «Самарский военно-медицинский институт» МО РФ при обучении клинических ординаторов и врачей.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Поражения внутренних органов, имеющие отношение к самому заболеванию, играют определяющую роль в прогнозе СКВ, в подавляющем большинстве случаев встречается патология суставов, сердца, почек. Коморбидные заболевания, предшествующие развитию СКВ, проявляются в виде патологии желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной и бронхолегочной систем.

2. Показатели иммунного статуса в сыворотке крови у больных СКВ зависят от пола, возраста пациентов и отражают характер течения патологического процесса. Ведущую роль в индукции и развитии иммуновоспалительных реакций у больных СКВ с продолжительностью болезни до 1 года играют зрелые Т-лимфоциты, у больных с длительностью заболевания более 1 года отмечается повышение уровня IgM.

3. У больных СКВ возраст и течение влияют на величину индексов активности ЕСЬАМ и 8ЬЕОА1. У больных с острым течением, высокой активностью, с плевритом и нефритом патогенетическая терапия приводит к адекватному уменьшению выраженности клинико-лабораторных признаков заболевания.

4. У больных СКВ частота развития поражения внутренних органов связана с возрастом, длительностью и активностью заболевания. Основными иммунологическими маркерами, свидетельствующими о формировании поражения внутренних органов, являются: СЭ8+-, С022+-клетки, IgM, ЦИК.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы диссертации доложены на 13 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания в Санкт-Петербурге (2003), на научно-практической конференции Приволжского Федерального округа «Дни иммунологии и аллергологии в Самаре» (2003), на XI Российском съезде гастроэнтерологов в Москве (2005), на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и

1 1 ., . 1 . . " ч лечения в многопрофильном лечебном учреждении» в Санкт-Петербурге (2005), на XXXVII, 42-й итоговых научно-практических конференциях научно8 педагогического состава Самарского военно-медицинского института (2004, 2010) и обсуждены на расширенном заседании кафедр военно-полевой терапии, усовершенствования врачей ФГОУ ВПО «Самарский военно-медицинский институт» МО РФ (2010).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертационного исследования опубликовано 14 печатных работ, в том числе 3 статьи из перечня, рекомендованного ВАК РФ; оформлено 1 рационализаторское предложение (авторское свидетельство № 476).

выводы

1. Для СКВ характерно преобладание поражений суставов (85,6%), сердечно-сосудистой системы (72,7%), почек (64,7%), легких (23,8%), частота которых увеличивается с длительностью заболевания. Поражение легких (ОШ -13,9±1,03), почек (ОШ - 11,6±0,47), сердца (ОШ - 11,1±0,42), сосудов (ОШ -3,3±0,43) наиболее значимы при СКВ.

2. В каждом втором случае (49,6%) до манифестации СКВ встречается полиморбидная патология, которая проявляется преимущественно заболеваниями пищеварительной, мочевыделительной и бронхолегочной систем, с индексом коморбидности Чарлсона 2,4 балла.

3. При СКВ у женщин по сравнению с мужчинами регистрируется наиболее высокое содержание СБ4+- и НЪА-1Ж-клеток; у лиц с дебютом заболевания в возрасте старше 40 лет — активность гуморального звена иммунитета в виде повышения уровней ^А, ^М, ЦИК, а также 1ЧК (С016+клеток); при первично-хроническом течении по сравнению с другими -повышение СБ4+- и С022+-клеток в крови; при длительности заболевания до 1 года отмечена активность Т-клеточного звена иммунитета в виде увеличения относительного содержания зрелых Т-лимфоцитов (СОЗ+клетки), с длительностью более 1 года — преимущественно гуморального звена (повышение ^М).

4. Полиорганность поражений регистрируется преимущественно при остром течении СКВ, что коррелирует с наибольшим индексом активности ЕСЬАМ, составляющим 5,28±0,49 баллов. Максимальные значения индекса БЬЕОАТ отмечаются при высокой активности СКВ, протекающей с плевритом (16,60±1,92 балла) и нефритом (16,53±0,81 балла), со снижением у них, а также у лиц в возрасте 21-30 лет и при остром течении заболевания, более чем на 6 баллов, в ответ на патогенетическую терапию, что свидетельствует о клинико-лабораторном улучшении.

5. На основе комплексной оценки клинико-иммунологических показателей при СКВ установлены предикторы: поражения сердца — длительность заболевания более 5 лет, повышение содержания холестерина и АНФ; поражения почек — увеличение уровня мочевины и активация гуморального звена иммунитета по нарастанию содержания С022+клеток; поражения легких — повышение уровня ЦИК, а развития плеврита — возраст, значение индекса ЕСЬАМ, понижение концентрации поражения суставов - активация

С08+клеток периферической крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведение комплексных клинико-иммунологических исследований позволяет выявить поражения внутренних органов при СКВ — суставов, сердца и сосудов, почек, легких, гематологический синдром, оказывающих влияние на тяжесть и течение заболевания и требующих учета при ведении больных и назначения патогенетической фармакотерапии.

2. В каждом втором случае СКВ возникает в условиях полиморбидности, чаще всего с заболеваниями пищеварительной, мочевыделительной и бронхолегочной систем, преимущественно инфекционно-воспалительного генеза, что требует своевременного лечения с целью предотвращения возможных осложнений данных заболеваний, особенно на фоне проводимого лечения глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами и цитостатиками.

3. Следует обратить внимание, что современные общедоступные лабораторные методы позволяют подтвердить заболевание у 78,2% больных СКВ, наибольшее диагностическое значение имеют комплемент, антитела к ДНК.

4. Для оценки активности СКВ целесообразно применять индекс активности заболевания ЕСЬАМ. Для оценки эффективности патогенетической терапии целесообразно применять индекс активности 8ЬЕОА1. N

5. Для диагностики поражений внутренних органов при СКВ различных вариантов течения предложена математическая модель, разработанная на основе множественного регрессионного анализа, позволяющая выявить ранние предикторы поражения почек, сердца, сосудов, легких, суставов, что необходимо в динамическом наблюдении за больными.

6. Оценка поражений внутренних органов при различных вариантах течения СКВ требует необходимости исследования параметров клеточного и гуморального звеньев иммунитета, так как активация клеточного и гуморального звеньев (повышение относительного количества НЬА-ТЖ

126 клеток, уровня ЦИК на фоне понижения ^М) - предикторы формирования плеврита, дисбаланс (повышение относительного количества СБ8+- и СЭ22+клеток на фоне снижения С016+клеток) - предикторы развития нефрита, при наличии данных прогностических маркеров патогенетическая терапия должна быть назначена как можно раньше.