Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Септический шок при менингококковой инфекции: проблема и возможные пути решения

РГГ) од

Ни пршшх рукописи

БЕЛОБОРОДОВ ВЛАДИМИР БОРИСОВИЧ

СЕПТИЧЕСКИЙ ШОК ПРИ МЕНИНГОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ: ПРОБЛЕМА И ВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ РЕШЕНИЯ

14.00.10 - Инфекционные болезни 14.00.37 - Анестезиология и реаниматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1996

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте эпидемиологии ГК СЭН РФ

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

В.И.ПОКРОВСКИЙ Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Н.Е.БУРОВ доктор медицинских наук, профессор

В.И. ЛУЧШЕВ доктор медицинских наук, профессор Ф.А.ТУМАНОВ

Ведущая организация:

Московская медицинская академия им.И.М.СЕЧЕНО!

Защита состоится НАЛМ^р ГЯ-1996 г. в " ^^ "часов

на заседании диссертационного совета Д 074.19.01 к Центральном НИИ эпидемиологии ГК СЭН РФ, 111123, г.Москва, Новогиреевская ул., д.ЗА.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального НИИ эпидемиологии ГК СЭН РФ.

Авторефератраюслан Л_" Ф^/Н? А^_1996 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета кандидат медицинских наук

М.Н.ПИМЕНОВА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Менннгококковая инфекция до настоящего иремепи остался актуальной научной и практической проблемой вследствие высокой заболеваемости, преимущественно до геи и лиц молодого возраста; недостач очной изученности проблем патогенеза, особенно, ее осложнений, нередко приводящих к неблагоприятному исходу заболевания. Основными научно-практическими задачами остаются поиск путей снижения заболеваемости и ликвидация летальности (Покровский В.И., 1990).

Анализ менингококконой инфекции указывает на то, что основной причиной неблагоприятных исходов является инфекционно-токсический (септический) шок (Покровский В.И., 1990). Новый импульс к научным исследованиям мениигококковой инфекции дали современные достинення биотехнологии. Одним из ярких примеров является цикл экспериментальных и клинических работ, показавший важность эндотоксина (липополиса-хлрида - ЛПС) менингококка, как фактора прогноза исхода заболевания, высокую корреляционную зависимость исхода заболевания и концентрации в кропи эндотоксина и факюра некроза опухолей (ФИО) - одного из медиаторов \ еперализонанной воспалительной реакции (ВтапсИ/.аеу I'. е1 а1., 1991). Современные исследования показали важность изучения гечерл-лиювапной воспалительной реакции, как патогенетического механизма развития менннгококковои инфекции и ее осложнений. Появление возможное! и количественного тестирования других ключевых медиаторов острой поспали 1ел1.ноп реакции организма - шперлемкнпа-! (ПЛ1) и шпсрлсики-па-6 (ИЛ(>) позволило более глубоко исследовать патогенез осложнении мешпи окикковой инфекции, особенно септического шока.

Исследования эндотоксина и циюкппои явились основой ра ¡шипя нового научно-практического направления - избирате^н^о^о ппгиби-роваппя о|дельпых звеньев каскада генерализованной воспалительной реакции организма на основе создания антител, растворимых рецеиюрой, рецепторных антагонистов для ЛПС. (1>ПО и 11Л1. часть из которых уже

ямляются готовыми лекарственными <()ормами п проходят разные стадии клинических испытаний (БиГГгесНт А.И., 1994).

Тем не менее, возможность широкого клинического изучения менннгококковой инфекции малодоступна и ограничена небольшим количеством исследовательских центров, которые располагают необходимой научной клинической базой, имеют возможность концентрации больных этой инфекцией и располагают достаточным опытом практической работы. Учитывая, что большая часть данных заграничных авторов об эндотоксине и медиаторах генерализованной воспалительной реакции была получена в клинике на основе ретроспективного изучения банка сывороток, полученных ранее при эпидемических подъемах заболеваемости, нами, практически одновременно и независимо от них, было предпринято проспективное исследование п том же направлении.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является выяснение патогенетических механизмов развития септического шока и полиорганной недостаточности у больных менннгококковой инфекцией на основе изучения роли микробного эндотоксина и медиаторов генерализо-ваш.он воспалительной реакции фактора некроза опухолей, интерлейкина 1, интерлейкина 6 и комплемента. В связи с этим были поставлены следующие задачи.

1. Провести клинико-эпидемиологический анализ исходов менннгокок-

ковой инфекции у больных, находившихся на лечении в специализированном отделении реанимации и интенсивной терапии, для определения основных форм инфекции и осложнений, определяющих неблагоприятные исходы заболевания.

2. Провести анализ концентрации менингококкового эндотоксина (липо-

полисахарида), фактора некроза опухолей, интерлейкина 1, интерлейкина 6, комплемента в сочетании с клинико-лабораторными показателями и исходом заболевания для определения их роли в патогенезе шока у больных менннгококковой инфекцией.

Определить важнейшие клнпико-иатогеиетические закономерности, определяющие развитие и исход септического шока у больных меннпгококковой инфекцией. 4. Определить научную обоснованность имеющихся принципов лечения и перспективные направления научных исследовании в области разработки новых подходов к лечению септического шока у больных меннпгококковой инфекцией.

Научная новизна. Впервые проведено проспективное комплексное клиническое исследование роли менингококкового эндотоксина и медиаторов острой генерализованной воспалительной реакции организма - фактора некроза опухолей, интерлейкина 1, иптерлейкнна 6 и комплемента - в патогенезе развития септического шока у больных менингококковои инфекцией, выявлена ведущая роль менингококкового эндотоксина и цито-кинного каскада в развитии клинико-лабораторных проявлений и исхода септического шока, определена патогенетическая роль комплемента как одного из факторов, непосредственно участвующего в развитии попнор-ганной недостаточности. Впервые проведено количественное измерение методом иммуноферментного анализа и выявлен чрезвычайно высокий уровень активности интерлейкина б у больных менингококковои инфекцией. Проведен анализ имеющихся и разработаны перспективные направления совершенствования комплексной терапии больных с септическим шоком меннпгококковой этиологии.

Практическая значимость работы. Практическая значимость исследования состоит в следующем:

¡.Выявленные уровни в крови эндотоксина менингококка, фактора некроза опухолей, интерлейкина 1, интерлейкина 6, активности системы комплемента, уровни активности цитоплазматических ферментов могут служить критериями тяжести развития и исхода септического шока у больных менингококковои инфекцией. 2.Разработана схема патогенеза полноргаппои недостаточности у больных

ногаи минимальный объем необходимой патогенетической терапии. 3.Разработаны критерии, позволяющие проводить оценку эффективности перспективных методов патогенетической терапии септического шока у больных мсшшгококковой инфекцией.

Апробация работы. Результаты диссертационного исследования докладывались и обсуждались:

на паучио-прпктчески.ч конференциях клинического отдела Центрального IIIIII •шплемнолопш. кафедр инфекционных болешей московских медицинских институтов и Клинической инфекционной больницы N 2 (1У.ЧУ. 1УУ2. IУУЗ ):

на научно-пракгнчсской конференции Клинической больницы нм.С.П.Бот-

■ кнна и кафедр РМЛПО Мшпдравмсднрома РФ (1УУ5) на заседаниях обществ инфскционистои и анестезиологов-реаниматологов

г. Москвы (1992. 1993); на Всесоюзном съезде анестезиологов и реаниматологов в г.Одессе и в

г. Москве (1989, 1993) на международных конференциях: Endotoxin Amsterdam IV (Amsterdam,1993), Neisseriac 1990 (Berlin, 1990), Neisseriae 1992 (Mexico, 1992), Neisseriac 1994 (Winchester, 1994), Academy of Multiple Organ Failure (Trieste, 1995).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 34 печатных работы: 17 - в центральных отечественных журналах, 17 - в международных сборниках и журналах.

Практическое использование полученных результатов. Результаты работы использованы в практике работы отделений реанимации и интенсивной терапии Клинической инфекционной больницы N 2 г.Москвы и отделения реанимации и интенсивной терапии для инфекционных больных Клинической больницы им. С.П.Боткина г.Москвы, клинического отделения нпфекниоппон патологии взрослых ЦНИИЭ ГК СЭН РФ. Фрагменты диссертационной работы использованы в лекционном курсе кафед-

ры инфекционных болезней и кафедры анестезиологии и реаниматологии РМАПО Минздравмедпрома РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация построена по монографическому типу, изложена на 198 страницах, включает 5 рисунков, состоит in введения, описания материалов и методов исследования, 5 глав результатов собственных исследовании, заключения, выводов и списка использованной литературы (216 источника).

Содержание диссертации.

Современный этап развития медицины и биологических наук характеризуется появлением и внедрением в практику новых технологических процессов, которые значительно расширяют возможности диагностики, изучения патогенеза и открывают перспективы внедрения новых видов терапевтических препаратов. В частности, развитие биотехнологических наук значительно расширило понимание интимных процессов инфекционного процесса. Одним из направлений в этой области является изучение биологической роли эндотоксина грам-отрицательных бактерий и генерализованной воспалительной реакции. Появление поликлональных и монокло-нальных антител к липополисахариду, фактору некроза опухолей, растворимого рецепторного антагониста интерлейкина-1 позволило вопросы изучения ряда инфекционных заболеваний поставить в плоскости практического применения этих антител как терапевтических препаратов. Огромные материальные затраты, привлечение крупных фирм-разработчиков и производителей этой биотехнологической продукции позволило в настоящее время начать исследования клинической эффективности таких препаратов как моноклональные антитела к липиду А - НА-1A (Centofix) и Е5 (Хота), моноклональные антитела против фактора некроза опухолей мышиные СВ 0006 и человеческие CDP571 (Celltech), мышиные антитела (Bayer-Miles, Centocor), растворимые рецепторы ФНО (Immunnex, Hoffmann-La Roche).

Проведенное нами исследование ставило своей целью применение новых технологий для изучения развития шока и полиорганной недостаточ-

ности, которые остаются главной причиной летальных исходов у больных менпнгококковой инфекцией. Так получилось, что одновременно с нами, или несколько ранее, в этом же направлении стала работать группа норвежских ученых, которые имея банк сывороток, собранных во время эпидемии менпнгококковой инфекции в Норвегии от больных менингококковой инфекцией, сумели несколько раньше нас показать важную роль липополи-сахарида и фактора некроза опухолей в патогенезе менингококковой инфекции. Однако, технологически наши исследования различались: ретроспективный характер клинических данных у группы норвежских ученых не позволял провести многофакторного клинического анализа и динамического исследования уровня цитокинов, в то время как мы имели возможность проведения всестороннего клинического анализа в результате проспективного характера исследования. Кроме того, они применяли для определения уровня цитокинов полуколичсствснные системы биологического тестирования на культурах клеток, в то время как мы использовали более про! рессивный метод количественного определения цитокинов - метод им-мупоферментпого анализа. Результаты исследований оказались однонаправленными: отмечена важность исходного уровня липополисахарида менингококка и уровня интерлейкина-6 для прогнозирования исхода заболевания, однако, имелись и различия. Нам не удалось подтвердить их данные о прогностической значимости исходного уровня фактора некроза опухолей в отношении исхода заболевания, имелись некоторые расхождения в понимании причинно-следственных взаимоотношений клинических и лабораторных данных, однако, в конце концов, оба исследования оказались дополняющими друг друга.

Настоящее исследование состоит из нескольких фрагментов: характеристики методов исследования; клинико-эпидемиологической характеристики больных менингококковой инфекцией, находившихся на лечении в специализированном отделении реанимации и интенсивной терапии в течение последних 10 лет: оценке уровня эндотоксина, фактора некроза опухо-

-') -

лей, интерлейкипа-1, интсрлейкнпа-6, их взаимосвязи с клиническими проявлениями шока и полнорганной недостаточности; критического обзора перспектив развития исследований в области препаратов, позволяющих воздействовать на основные цепи патогенеза септического шока н полнорганной недостаточности. Вследствие этого, диссертация не имеет отдельной главы, посвященной обзору литературных данных, а в начале каждой главы имеется критический обзор литературных данных, касающихся представленных материалов.

Исследования общей комплементарной активности крови произведены у 64 больных менингококковой инфекцией совместно с к.б.н. А.Е.Платоновым. Образцы крови забирались у больных, обрабатывались и хранились в соответствии с имеющимися в литературе рекомендациями. Определение общей комплементарной активности производилось функциональным гемолитическим методом.

Исследование концентрации менингококкового эндотоксина было проведено у 79 больных менингококковой инфекцией совместно с к.м.н. Д.В.Трощанским. Количественное определение менингококкового эндотоксина производилось наборами фирмы С11Гото§еш'хАВ™(Швеция) для хромогенного Л АЛ -теста с фотометрической регистрацией при длине волны 405 нм. Сбор образцов, хранение и тестирование производилось в соответствии с имеющимися в литературе рекомендациями.

Исследование активности цитокинов: фактора некроза опухоли-аль-фа и интерлейкина-1-бста у 40 больных менингококковой инфекцией производились в рамках совместного научно-исследовательского проекта с профессором 1..К..Вогу51е\у1сг в медицинском исследовательском центре Университета Уэлса (г.Кардифф, Великобритания). Сбор образцов, согласно имеющихся рекомендаций, и их хранение производились в Москве с последующей транспортировкой и тестированием в Великобритании. Количественное тестирование фактора некроза-альфа и интерлейкин-!-бета производилось наборами для иммуноферментного анализа фирмы

Mergcnix Diagnostics™(Fleurus, Бельгия). Нижний предел измерения для фактора некроза опухоли-альфа < 20 пг/мл, для интерлейкина-1-бета < 15 пг/мл.

Статистическая обработка материала производилась с помощью персонального компьютера 1ВМ™АТ286/287 пакетами программ: "Reflex: The database manager®" и "Statgraphics 3.0*". Статистически значимым считался уровень р<0,05.

Уникальность выборки клинического материала, основанного на контингенте больных специализированного отделения реанимации и интенсивной терапии, позволила выявить группы больных, определяющих неблагоприятные исходы меннигококковой инфекции и течение заболевания в последнее десятилетне. Всего исследовано 1271 больной мснипгокок-копой инфекцией, умерло 221 (17.3%). Анализ возрастного состава боль-пых показал, что 2/3 из них были дети, причем 80% из них были дети первых четырех лет жизни, а среди взрослых - 50% составили пациенты в возрасте 15-30 лет, всего больных моложе 30 лет было 86%. тяжелая сопутствующая патология выявлялась редко - у 16 человек. Больные поступили со следующими формами инфекции: менингит - 110 (8,6%), менингококцемия -312 (24,4%), смешанная форма - 825(64,6%), менингоэнцефалит - 31(2,4%). Из всех больных - 60% поступили без сознания, 27% больных в состоянии инфекционно - токсического шока: 1 степени - 64(5%), 2 степени - 87(6,8%) и 3 степени - 201 (15,7%) больных.

При анализе летальных исходов больных менингококковой инфекцией было обнаружено, что из 221 умершего больного, 47(21%) больных умерло из-за причин, не связанных с шоком, остальные 174 (79%) умерли в результате шока. Среди всех 174 умерших от шока больных, шок 1 степени был у 2 (1,1%), шок 2 степени - у 5 (2,9%), шок 3 степени - у 167 (96%). Показано, что относительное количество умерших среди больных без шока, с шоком 1 и 2 степени сопоставимы и составляет от 3,1% до 5,7%, что достоверно отличается от 83% при шоке 3 степени (pO.OOl). При этом причиной

смерти больных с шоком 3 степени была полиорганная недостаточность, и то время как у больных без шока и с шоком 1-2 степени - различные другие причины. Необходимо отметить краПне неблагоприятное течение менинго-кокковой инфекции у больных с полиорганной недостаточностью - 77% погибали в первые сутки от момента госпитализации, причем 50" о - и первые 4 часа. Это свидетельствует о том, что полиорганная недостаточность у этих больных развивалась уже на догоспитальном этапе.

При исследовании динамики количества больных, находившихся в отделении реанимации и интенсивной терапии по годам, отмечено достоверное снижение числа больных, начиная с ¡987 года (коэффициент корреляции = -0,71; р<0,05). При этом отношение количества умерших к поступившим больным изменялось от минимального значения 11,4% в 1990 г. до максимального значения 28,3% в 1992 году за весь период наблюдения. Это увеличение относительного показателя числа умерших больных было связано с тем, что при снижении абсолютного количества поступивших в отделение больных, абсолютное количество умерших оставалось на прежнем уровне. Обнаруженная тенденция снижения количества больных поступивших в отделение реанимации по годам соответствует тенденции всех больных менингококковой инфекцией, поступивших в эти же годы в больницу (коэффициент корреляции = 0,61; р<0,05).

Уровень липополпеахарида в крови больных менингококковой инфекцией является важным прогностическим признаком тяжести и исхода заболевания. Определение уровня Л ПС проведено у 79 больных менингококковой инфекцией. У больных менингитом медиана уровня ЛИС в сыворотке крови составила ) 18 иг/л, у больных смешанной формой - 4X3 пг/л. у больных менингококцемней - 1186 иг/л, показатели уровня ЛПС больных перечисленных групп достоверно различались. Достоверно различались уровни ЛПС умерших и выздоровевших больных с менингококцемней (р<0,00 \) и смешанной формой (р<0,()01), причем уровень ЛПС у умерших превышал уровень ЛПС у выживших более, чем в 8.5 раз при мепипгокок-

цемии и в 20 раз при смешанной форме. Имелось достоверное различи* (р<0,05) между уровнем Л ПС у выздоровевших больных обеих групп: пр} менипгококцемии уровень Л ПС оказался более, чем в 1,5 раза выше. V умерших больных уровень Л ПС оказался более, чем в 13,5 раза выше, че^ у выздоровевших (р<0,001).

При проведении корреляционного анализа выявлена высокая корре лянионная зависимость между уровнем Л ПС и исходом заболевания, кан по всей группе (кк = 0,71: р<0.()()|). так и в группах больных мешшгококце мией и смешанной формой.

При анализе уровня ЛИС у больных с различной степенью шока были обнаружены лоспжерныс различия между больными с шоком I. 2 и ? асненп. При сравнении шачеппй медиан чрппнгм ЛИС у больных трех груии обнаружено, чю пика кнель Гю.н.ныч с шоком 3 скисни почт и 1С раз превышает показатель больных с шоком 2 иепепи <р«>.<>1). Выявлена достоверная корреляционная связь между уровнем ЛИС и исходом заболевания у больных с шоком (р<(),001, кк=0.74).

При изучении уровня ЛПС в динамике у отдельных больных (25 наблюдений) ни в одном случае не было обнаружено нарастания уровня ЛПС после начала этнотропной терапии.

Оценка уровня ФИО проводилась с целью выяснения его роли в патогенезе шока у больных менингококковой инфекцией. Исследованы 162 образца плазмы крови у 48 больных: у 17 (37%) больных не отмечено повышения уровня ФНО, у 31 (63%) больного был определен повышенный уровень ФИО - у 15 (3 Г/о) больных - при поступлении в отделение, у 6 (12%) - в первые 4 часа после поступления, у 10 (20%) больных в процессе лечения отмечено нарастание уровня ФНО. Наличие или отсутствие определяемого уровня ФНО не было связано с исходом заболевания, наличием шока и полиорганной недостаточности. Не обнаружено различий в уровне ФНО у больных с шоком в зависимости от наличия или отсутствия полиорганной недостаточности. Это свидетельствует о том, что развитие полиорганной

недостаточности не всегда сопровождается значительным подъемом уровня ФИО, в отличие от ЛПС. С другой стороны, для развития генерализованной воспалительной реакции требовалось достаточно продолжительное время, в течение которого происходило нарастание уровня ФНО, о чем свидетельствует положительная корреляционная связь между длительностью догоспитального периода и уровнем ФНО (кк = 0,77; р < 0,05) у больных с шоком без полиорганной недостаточности.

Выявлены достоверные корреляционные связи между уровнем ФНО в крови и рядом клинико-лабораторных показателей: величиной срецнего артериального давления, частотой дыхания, темпом диуреза и количеством тромбоцитов. Эти связи отражали взаимосвязь патогенетических закономерностей развития шока, клинической картины, лабораторных признаков шока, тяжести состояния и уровня ФНО.

Необходимо отметить, что частота обнаружения повышенного уровня ФНО, в настоящем исследовании, соответствовала приведенным в литературе, однако сам уровень ФНО оказался существенно выше: примерно в 2.5 раза - у выздоровевших и в 3 раза - у умерших.

Для проведения комплексной оценки роли ЛПС, ФНО н ИЛ-1 у больных мепиигококковой инфекцией, осложненной ИТШ, было исследовано 148 образцов плазмы крови у 35 пациентов. У 27 (77%) больных обнаружен повышенный уровень ИЛ 1, у 2 не было отмечено повышения уровня ИЛ1, у 6 больных повышенный уровень ИЛ1 обнаружен в процессе динамического изучения образцов плазмы: у 2 в первые 12 часов наблюдения, у 4 - спустя сутки.

При проведении корреляционного анализа показателей ЛПС, ФНО и ИЛ1 с исходом заболевания, была обнаружена достоверная корреляционная зависимость между летальным исходом и уровнем ЛПС ( кк = 0,77, р<0,001); летальным исходом и темпом диуреза (кк = -0,81, р<(),()())), однако. связей между уровнем ЛПС. ФНО и ИЛI обнаружено не было. После исключения из расчетов показателен ЛПС. ФНО и ИЛ I равных "О", оказа-

лось, что в дополнение к уже выявленным корреляционном связям добавились новые: между уровнем ЛПС и ФНО ( кк = 0,79; р<0,02 ) и уровнем ФИО и темпом диуреза ( кк = -0,69; р<0,05 ). При сравнении клинико-лабо-раторных показателей больных без шока (1 гр.), с шоком (2 гр.) и с шоком с полпорганной недостаточностью (3 гр.) были обнаружены достоверные различия между группами по уровню ЛПС и ФНО. Показатели длительности догоспитального этапа, среднего АД, частоты сердечных сокращений. количества лейкоцитов крови, показателя дефицита бикарбоната -достоверно отличались у больных 1 группы от больных 2 и 3 групп. Показатели числа тромбоцитов и диуреза достоверно отличались у больных 3 группы от больных I п 2 групп. При проведении корреляционного анализа внутри указанных групп, между всей совокупностью клинических и лабораторных показателей было выявлено изменение их характера. У больных без шока были выявлены связи между показателями, характеризующими генерализованный воспалительный процесс, зависимость длительности догоспитального периода болезни и клинических показателей, а также показателей, характеризующих регуляторные и адаптивные процессы сердечно-сосудистой и дыхательной системы, активность метаболических процессов и реакцию сосудистой системы. У больных с шоком, вследствие нарушения нормальной физиологической регуляции ответа на воспаление, прогс-ходило изменение причинно-следственных соотношений и связей. Так, у больных с шоком без полиорганной недостаточности усиливалась связь между длительностью догоспитального периода и активностью воспалительного процесса, появлялись связи, характерные для формирования органной патологии, признаки усиления компенсаторных механизмов сердечно-сосудистой и дыхательной систем. У больных шоком с г.олиорганной недостаточностью ослабевали или утрачивались интегративные связи между системами, но оставались связи, определяющие соотношение компенсаторных процессов внутри отдельных систем, продолжительностью болезни и параметрами гомеостаза.

Проведенный анализ выявил повышение уровня ФНО и ИЛ1 у больных с тяжелым течением менингококковой инфекции. Была подтверждена корреляционная связь между высоким уровнем ЛПС и летальным исходом, однако, корреляционной связи между уровнем цитокинов и исходом заболевания в этой группе больных обнаружено не было. Важность высокой корреляционной связи между летальным, исходом и темпом диуреза определяется тем, что у больных с шоком темп диуреза является критерием эффективной тканевой перфузии, т.е. является критерием органных поражении. Связи между уровнем ЛПС, ФНО и темпом диуреза отражают связи между уровнем этих веществ и глобальными нарушениями кровообращения. являются свидетельством участия ЛПС и ФНО в формировании поли-оргапнон недостаточности и неблагоприятного исхода заболевания у больных менингококковой инфекцией.

Исследование уровня ИЛ6 проведено в 43 образцах плазмы крови у 12 больных с шоком. У всех больных был обнаружен повышенный уровень ИЛ6 при поступлении (136131±5712б иг/мл). Обнаружены достоверные положительные корреляционные связи уровня ИЛ6 с уровнем ЛПС крови, частотой дыхания и тяжестью метаболических нарушений, указывающие на ИЛ6, как важный прогностический признак исхода заболевания. Вне зависимости от первоначального уровня ИЛб и исхода заболевания, наблюдалось постепенное снижение уровня ИЛ6 у всех больных, причем темп снижения не имел очевидных закономерностей. Согласно литературным данным, у больных менингококковой инфекцией уровень ИЛб больше 10 мкг/л или 10000 пг/мл связан с развитием септического шока. В настоящем исследовании уровень более 10 мкл/л был отмечен у всех умерших больных и только у одного больного с шоком без полиорганной недостаточности.

У остальных 5 больных с уровнем менее 10 мкг/л концентрация ИЛб составляла от 1,15 до 8 мкг/л. У единственного больного без шока, заболевание которого осложнилось отеком мозга, уровень ИЛб составил 7,41 мкг/л. У всех умерших больных уровень ИЛб при поступлении в отделение

был более 100 мкг/л: от 120 до 600 мкг/л. В настоящем исследовании уровень ИЛ6 определялся методом иммуноферментного анализа. Литературные данные, полученные тестированием на культурах тканей, очень сложно сравнивать с результатами полученными в ИФА. Полученные показатели уровня ИЛ6, превышающие по величине 100 мкг/л являются уникальными по своей величине и не описаны литературе. Отмечены некоторые достоверные корреляционные связи уровня ИЛ6 в крови с неблагоприятным исходом болезни, с уровнем ЛПС и показателями метаболических нарушений. Таким образом, ИЛ6 имел важное самостоятельное значение и коррелировал с уровнем ЛПС, летальным исходом и рядом клинико-лабо-раторных показателей, характеризующих тяжесть шока.

Активация системы комплемента при менингококковой инфекции приводит к элиминации возбудителя. В литературе имелись сведения о чрезвычайно высокой активности системы комплемента при септическом шоке. Однако, эти сведения не связывались с развитием полиорганной недостаточности. Поэтому было проведено исследование активности комплемента одновременно с маркерами нарушения функции клеточных мембран и цитолитического процесса эндоплазматическими ферментами.

Было обнаружено, что у умерших и больных шоком с полиорганной недостаточностью показатель общей комплементарной активности был достоверно снижен по сравнению с аналогичным показателем у больных без осложнений и больных шоком без" полиорганной недостаточности. Активность ACT у умерших больных оказалась выше в два раза, чем у больных шоком и ПОН, и в 3,5 раза выше, чем у больных без осложнений и у больных шоком без ПОН. Активность ЛДГ у больных с шоком без ПОН и шоком с ПОН оказалась примерно одинаковой, при этом в два раза выше, чем у больных без осложнений и, примерно, в два раза ниже, чем у умерших больных. Активность ГБД достоверно не отличалась в группах больных без осложнений, шоком без ПОН и с шоком ПОН, однако показатели этих групп достоверно отличались от показателей умерших боль-

ных в 8-12 раз. Показатель активности КФК был выше у умерших больных и у больных с шоком с ПОН, достоверно отличался от аналогичных показателей групп больных с шоком без ПОН и без осложнений. При проведении корреляционного анализа показателей общей комплементарной активности и активности ферментов было обнаружено наличие достоверных обратных корреляционных связей между активностью комплемента, уровнем активности ЛДГ (кк = -0,76; р<0,01) и уровнем активности КФК (кк = -0.71; р<0,02). Фактически, по повышению активности цитоплаз-матичсских ферментов можно было судить о выраженности цитолитичес-кого эффекта собственного комплемента.

Результаты исследования свидетельствуют о том, что у больных с высоким уровнем ЛПС. снижение активности комплемента, т.е. его потребление. сопровождалось двукратным повышением активности всех исследованных ферментов у больных с полпорганпой недостаточностью по сравнению с больными без полпорганпой недостаточности и 4-10 кратным повышением активности ферментов у умерших больных.

В результате исследования была показана роль ЛПС, ФИО, ИЛ1, ИЛ6, системы комплемента, как важных патогенетических факторов, участвующих в развитии шока и полиорганной недостаточности. В последние 2-3 года появились перспективы применения препаратов и методов лечения, направленных на элиминацию ЛПС, ФИО и ИЛ 1.

В настоящее время разрабатываются два направления элиминации эндотоксина и цитокинов: методы, направленные на экстракорпоральное удаление, и методы специфического или неспецифическом связывания. Методы экстракорпоральной детоксикации не могут быть рекомендованы для рутинного применения у всех больных менингококковой инфекцией с шоком и полиорганной недостаточностью. Однако, при наличии благоприятных обстоятельств - подготовленного персонала, отработанной методики применения, банка крови и ее компонентов, возможности проведения в течение первых 2-4 часов лечения в стационаре, этот метод патогенетически

оправдан и, по-видимому, будет применяться в дальнейшем.

Первоначальный этап применения поликлональпых антител, способных связывать ЛПС грамогрицательных бактерий, закончился неудачно в середине 80-х годов вследствие противоречивости полученных результатов. Применение моноклоиальных антител, способных связывать ЛПС, проходит в настоящее время третью стадию клинического испытания. Первые результаты показали достоверное снижение летальности у больных с положительной гемокультурой и у больных с шоком, у достоверно большего числа пациентов разрешались явления полиорганной недостаточности.

Другим перспективным направлением нейтрализации эндотоксина является изучение свойств белка, усиливающего бактерицидную проницаемость. Являясь рецептором ЛПС, этот белок блокирует дальнейшее развитие генерализованной воспалительной реакции. Однако, изучение этого белка и приведенных ниже биологических препаратов проводится в настоящее время только на уровне экспериментальных работ. Другими кандидатами для связывания ЛПС являются: молекулы-адгезины, включающие рецепторы С011/С018, рецептор СО-14 (гликопротеин с молекулярной массой 73 кД) и два белка с молекулярной массой 55 кД и 65 кД, обнаруженные на клеточной линии мышиных макрофагов и не экспрессированные на клеточной линии мышей, толерантных к мутантному ЛПС. Для снижения активации макрофагов в ответ на стимуляцию ЛПС, предполагается использовать моноклональные антитела к рецептору р73 или растворимые рецепторы СО-14, что может привести к снижению продукции ФИО и ИЛ 1.

Клинические исследования, направленные на возможность связывания цитокинов, проводятся в настоящее время. Результаты уже проведенных испытаний клинического применения антител, нейтрализующих ФНО свидетельствуют только о том. что этот препарат. Является безопасным -даже при повторном применении достаточно высоких доз. Однако, в первой фазе клинического испытания не ставилась задача определения эффек-

тивности препарата.

Еще одним перспективным направлением является использование растворимых рецепторов к ФНО и рецепторного антагониста ИЛ1. У больных сепсисом было показано снижение числа летальных исходов в зависимости от дозы введенного рецепторного антагониста ИЛ1. Однако, в третьей фазе клинического испытания не была доказана его клиническая эффективность у больных сепсисом и септическим шоком. При ретроспективном анализе, с использованием математической модели, было показано снижение риска неблагоприятных исходов у больных сепсисом. В настоящее время продолжается проведение испытаний клинической эффективности этого препарата.

В экспериментальных условиях проводится изучение возможности использования молекул межклеточной адгезии нейтрофилов (ЬРА-1, Мак-I или р 150,95), эпдотелиальпых клеток (1САМ-1, 1САМ-2) и сслектинов (ЕСАМ-1) с цслыо модулирования генерализованной воспалительной реакции. Однако, перспективы их клинического применения пока недостаточно понятны.

Таким образом, в результате проведенных исследований было обнаружено, что причиной летальных исходов больных менингококковой инфекцией является полиоргаиная недостаточность. Полиорганная недостаточность у больных с шоком развивалась при условии наличия высокого уровня липополисахарида (эндотоксина). Эндотоксин менингококка вызывал одновременную активацию ряда каскадных систем, две из которых были изучены - система цитокинов и система комплемента. Активации комплемента в условиях высокого уровня эндотоксина приводила к развитию полиорганной недостаточности. Активация цитокинов определяла клинические проявления менингококковой инфекции и шока, но не имела непосредственных корреляционных связей с исходом заболевания.

Клиническая эффективность современной терапии, направленной на элиминацию эндотоксина, фактора некроза опухолей, интерлейкина-1 до

выводы

1. Основной причиной летальных исходов больных менингококковой инфекцией была полиорганпая недостаточность, развившаяся у половины умерших больных на догоспитальном этапе и приводившая к смерти в течение первых-вторых суток заболевания.

2. Менингококковый эндотоксин в сыворотке крови был ключевым патогенетическим фактором, а его уровень - прогностическим признаком исхода заболевания. Плазменная концентрация эндотоксина достоверно коррелировала с тяжестью полиорганной недостаточности и исходом заболевания.

3. Фактор некроза опухолей являлся ключевым фактором запуска цитокинного каскада, его патогенетическая роль заключалась в формировании клинических признаков септического шока.

4. Интерлейкин-1 являлся ключевым фактором развития генерализованной воспалительной реакции, не был связан с исходом заболевания и развитием полиорганной недостаточности.

5. Интерлейкин-6 завершал каскад провоспалительпых цитокинов, являлся важным прогностическим показателем исхода заболевания.

6. Взаимосвязи, выявленные между уровнем цитокинов и клинико-лабораторными показателями, отражали тяжесть состояния и степень напряжения компенсаторных механизмов, направленных на поддержание гомеостаза.

7. Активация системы комплемента в условиях высокой плазменной концентрации эндотоксина являлась ведущим патогенетическим механизмом развития полиорганной недостаточности у больных септическим шоком.

8. Современные методы лечения, направленные на элиминацию эндотоксина и ключевых медиаторов воспаления патогенетически обоснованы, однако их клиническая эффективность до настоящего времени не доказана.

9. Наиболее перспективной, в плане профилактики развития полиорганной недостаточности, является разработка методов лечения, позволяющих производить быстрое истощение системы комплемента и, таким образом, приостанавливать комплементарную аутоагрессию у больных менингококковой инфекцией.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1."Лечение септического шока при менингококковой инфекции /Г.Г.Радзивил, В.Б.Белобородов, Ю.В.Бронякин, Н.И.Евдокимов, Н.И.Татарникова// Тсз.Докл.З Вссс. съезда анестезиологов и реаниматологов, Рнга.-1983. - С.П9-121.

2. О некоторых современных аспектах патогенетической терапии септического шока при менингококковой инфекции У детей /Г.Г.Радзивил, В.Б.Белобородой, Ю.В.Бронякин, Т.Н.Конепа, Н.И.Евдокимов, Н.И.Татарникова. Тез.докл. 2 Всероссийского съезда врачен-ипфекниопнетов. Кемерово. - 1983. - С.72-73.

3. Благоприятный результат лечения ИТШ 3 степени при молниеносной, менннгококцемии /Г.Г.Радзивил, В.Б.Белобородов, А.Л.Мусароп, Ю.В.Бронякин, Н.И.Евдокимов, В.В.Оськина// Анестезиология и реаниматология.- 1983.- N5. - С.112-113.

4. Гемосорбция при септических состояниях и поражениях ЦНС, вызванных грамположительной и грамотрнцатсльной флорой /В.И.Покровский, Г.Г.Радзивил, В.Б.Белобородов, Ю.В.Бронякин, И.М.Рослый// Тез.докл. 2 Вссс.конф.: "Сорбционная детоксикация и иммунокоррекция в хирургии". Ташкент. - 1984. - С.52-54.

5. Ю.В.Бронякин, В.Б.Белобородов "Состояние центральной гемодинамики у больных генерализованными формами менингококковой инфекции"// Тсз.Всес.конф.: "Мсшшгококкопая инфекция и гнойные менингиты (диагностика, профилактика и лечение)". Архангельск. - 1986. - С.123-126.

6. Применение гемосорбиии в комплексной терапии менингококковой инфекции у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниям /В.Б.Белобородой, Г.Г.Радзивил, Ю.В.Бронякин, Л.В.Ссребропская //Тез.Вссс.конф.: "Мсниигококкопяя инфекция н гнойные менингиты (диагностика, профилактика и лечение)". Архангельск. • 1986. - С.163-166.

7. Роль юмосорбции в терапии ИТШ и синдрома полиорганной недостаточности при молниеносной форме мешшмжокцемии /В.И.Покровский, Г.Г.Радзивил.

B.Б. Белобородой, Ю.В.Бронякин. И.М.Рослый, A.M.Грачева 11 Терапевтический архив. - 1986.- N9. - С.32-38.

8. Применение гсмосорбцин и плзмафереза и комплексной терапии инфекционно-токсического шока и меннигоэипефшштов менингококковой этиологии /Г.Г.Радзивил, В.Б.Белобородов, Ю.В.Бронякин, Н.Б.Шалыгина. II То.докл.¡"Проблемы создания и совершенствования автоматизированных информационных систем, охраны труда, окружающей среды и здоровья населения промышленных городов", Ангарск. 1986. - С.93-96.

9. Гсмосорбция как метод терапии эидотоксикоза у больных септическим шоком менингококковой этиологии /Г.Г.Радзивил, В.Б.Белобородов, Ю.В.Бронякин, И.М.Рослый, А.М.Грачева. //Анестезиология и реаниматология. - 1987. - N2. -

C.109-114.

Ю.В.Б.Белобородов, С.Ю.Кириллов "Мониторинг витальных функций у детей с осложненными формами менингококковой инфекции и гнойных менингитов"// В кн.: Менингококковая инфекция и гнойные менингиты (диагностика, профилактика и лечение) Сб.докл. Новосибирск,-1990. - С.163-166.

11.Изучение активности комплемента в сыворотке крови больных менингококковой инфекцией и гнойными менингитами/ А.Е.Платонов, В.Б.Белобородов, А.М.Вавилова, А.М.Кашин И В кн.: Менингококковая инфекция и гнойные менингиты (диагностика, профилактика и лечение) Сб.докл. Новосибирск. - 1990. - С.34-37.

12.В.Б.Белобородов, А.Е.Платонов "Особенности клинического течения менингококковой инфекции у пациентов с дефицитами терминальных компонентов системы комплемента" //В кн.: Менингококковая инфекция и гнойные менингиты (диагностика, профилактика и лечение) Сб.докл. Новосибирск. -1990. - С.55-58.

13.Ю.В.Бронякин, В.Б.Белобородов, С.Ю.Кириллов "Гемодинамика и реология крови при мениигококковом септическом шоке"//Мат.докладов конф. "Интенсивная терапия и поликлиническое обслуживание больных с инфекционными заболеваниями". Благовещенск. -1991. - C.118-121.

Н.Современные взгляды па патогенез и перспективы интенсивной терапии септического шока в клинике инфекционных болезней/ В.Б.Белобородов, А.Е.Платонов, В.И.Кувакина, Д.В.Куласв, Ю.В.Бронякин, Д.В.Трощанский// Мат.докладов конф. "Интенсивная терапия и поликлиническое обслуживание больных с инфекционными заболеваниями". Благовещенск. - 1991. - С.22-25.

15,A.E.PIatonov, V.B.Bcloborodov "Complement-dependent effects in the pathogesis of meningococcal infection: A view from the USSR"// Clinical and experimental Immunology. - 1991.- V.86,Suppl К - P. 14-15.

ló.A.E.Platonov, V.B.Bcloborodov, D.l.Gabrilovich, V.V.Chabarova, L.V.Scrcbrovskaya. Is the Immune system of the Individuals with Late Complement Component Deficicncy Normal? Complement and InHammati on. Laboratory and Clinical'Rcse-arch. Abst. 14 Int.l стр. Complement Workshop, Cambrige.-1991.

17.В.Б.Белобородое, О.Ш.Джексснбасв. Эндотоксины грамотрица-тельных бактерий, цитокины и концепция септического шока: современное состояние проблемы //Анестезиология и реаниматология,-1991.-N4.- С.41-43.

IS.A.E.PIatonov, V.B.Bcloborodov. D.I.Gabrilovich, V.V.Khabarova, L.V.Screbrovskaya. Immunologycal Evaluation of Late Complement Complement Component-Deficient Individuals. Clinical immunology and immunopathology. 1992,64(2): 1-9.

19.V.B.Bcloborodov, O.S.Dzcksenbaev, A.E.PIatonov, A.A.Prokopicv. TNF and IL-1 in the Biological Fluids of Patients with Meningococcal Infection. The 8lh International Pathogenic Ncisscriac Conference (Abstracts).Guernavaca, Mcxico,1992: 78-80P.

20. V.Bcloborodov, A.PIatonov, Y.Bronjakin. A possible prevention of multiple organ system failure in patients with meningococcal shock. The 2'"1 International Conference on the Prevention of InTcciion (Abstracts) France.Nice,l992. I P.

21.A.E.PIatonov. V.B.Bcloborodov, D.V.Trosliansky, O.Sh.Dzcksenbacv. The complement system activation and multiple organ failure syndrom in patients with gram negativescptic shock. Circulatory Shock, 1993, Suppl.l,p.36 (I0.I4P).

22.V.B.Beloborodov, A.E.PIatonov, D.V.Trosliansky, O.Sh.Dzcksenbacv. Cytokins in scrum and urine of patients with meningococcal disease and scptic shock. Circulatory Shock, 1993, Suppl.I,p.36 (10.14P).

23.V.Beloborodov, A.PIatonov, D.Troshansky, O.Djeksenbaev. Fulminant mcningococcacmia: patogénesis and treatment. Abst.Int.Conf. on Endotoxins Amsterdam JV, Aug.17-20 1993, Amsterdam, The Netherlands. P.25.

24.A.PIatonov, D.Troshansky, V.Beloborodov, V Maleev. Plasma endotoxin concentration as prognostic factor of meningococcal scptic shock outcome. Abst.Int.Conf. on Endotoxins Amsterdam IV, Aug.17-20 1993, Amstcrdám, The Netherlands. P.24. I стр.

25.Nurnbcrgcr W., Platonov A.E., Bcloborodov V.B., Michclmann I, Gobcl U. (1993) Complement activation, tumor necrosis Tactor-alpha and sepsis syndrome in systemic neisseria! infections. Crit Care Med 1993; 21: 466-475.

26.Platonov A.E., Bcloborodov V.B., Vershinina I.V. (1993) The onset and course of meningococcal disease in patients with late complement components dcficicncy. Medicine (Baltimore) 72(6):374-392.

27.Platonov A.E., Wurzncr R, Bcloborodov V.B., Troshansky D.V., Vershinina I.V., Orrcn A. (1993) Paradoxical rcconstitution of complement activity following plasma transfusion of an individual with dcficicncy of the seventh component of complement. Immunology 1994; 81:142-148.

28.Plasma lypopolysaccharidc level and complement activity as prognostic factors in meningococcal disease: comparison to other factors and composite scores/ Platonov Л.Е., Troshansky D.V., Bcloborodov V.B.. Maleev V.V.// Scan J 1пГсс1 Dis - 1993 -N26. - P409-4I9.

29.Эил010ксш1, Цлтокниы л система комплемент в патогсиое полпорганнон недостаточности у больных грамотринатсльнмм септическим шоком/ ПелоСюродон U.B.. Трошапгкнй Д.В.. Платано» А.Е., ДжсксенОаеп 01II, Рослый И.М., Бронякпп Ю.В.// Масериалы IV UccpocciiiicKoi о п.етда ннеетечиологов н рсанпматологоп. 9-10 июня 1994 г. Москпа. ('.68-69.

JO.TNF ¡mil ILI in the Biological limits of patients with meningococcal disease /Bcloborodov V.D., A.E.PIatonov, A.A.Prokopcv, D.V.Trochansky, O.S.Dzcksenbacv// Pathobiology and immunobiology of Neisscriaceac/ Ed.C.J.Con-de-Glez, S.Morse, P.Ricc. F.Sparling, E.Caldcron. Proc. VIII Int. Pathogcnic Neisseria Conf. - 1994. - P.31-37.

31.Dual role of complement system in meningococcal disease: Mechanisms о Г protection and autoaggression /Platonov Л.Е., l.Vcrshinina, V.Beloborodov, L.V.Ktilagiiia// Clin. Exper. Immunol. ■ 1994. - V.97, supp). 2. - P.39.

32.V.8 Dcloborodov, A.E.PIatonov, D.Troshansky "Meningococcal disease as a problem of special intensive care unit for patients with infectious diseases"// Neisseria 94. Proc.of Ninth Int. Pathogenic Neisseria Conf. 26-30 September 1994, Winchester, England. - P.400-401.

33.Белобородоп В.Б. "Мсшшгококкопая инфекция: осиопиые направления псслсдоштий'У/ЖМЭИ. - 1994. - С.122-123.

34.V.Beloborodov, D.Trochansky, A.Platonov, O.Djeksenbaev "The septic shock in patients with meningococcal disease" //Anaesthesia, pain , intensive care and emergency medicine. A.P.t.C.E. Trieste, Italy.-1995-Р.бЗ-бб.

Ho««. uti.

т»р.УР Q

T«i>or<v)«> np« УСа.ХО Маимрз^чмприо] РФ