Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Возрастные аспекты иммунопатогенеза генерализованных форм менинингококковой инфекции у детей

На правах рукописи

ЛР

РЫЧКОВА ОЛЬГА АЛЕКСАНДРОВНА

ВОЗРАСТНЫЕ АСПЕКТЫ ИММУНОПАТОГЕНЕЗА ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫХ ФОРМ МЕНИНГОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ ----

14.01.08 - педиатрия 14.01.09 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Тюмень-2010

2 4 (!ЮН 2010

004608239

Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты:

заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук профессор

Кашуба Эдуард Алексеевич

доктор медицинских наук профессор Скрипченко Наталья Викторовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор

доктор медицинских наук профессор

доктор медицинских наук профессор

Петрушина Антонина Дмитриевна, ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию» Ковтун Ольга Петровна, ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Тимченко Владимир Николаевич, ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Ведущая организация: Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Защита состоится Ц^^РМО 2010 г. в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Тюменская государственная медицинская академия Росздрава по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «¡лМ» _2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Фролова О.И.

Актуальность проблемы

Одной из опасных среди детей по своим масштабам, непредсказуемой по течению является менингококковая инфекция, которая отличается от других инвазивных инфекций тем, что предъявляет особые требования к организации медицинского обслуживания по диагностике и лечению уже с первых часов от начала заболевания [Скрипченко Н.В., 2009]. Несмотря на то, что на протяжении последних десяти лет заболеваемость МИ в целом в России была спорадической (показатели 2 и ниже на 100 ООО населения), среди детей она носила эпидемический характер, составляя 6-14 на 100 000 детского населения. Причем в структуре заболевших до 60% приходилось на детей раннего возраста [Сорокина М.Н., Иванова В.В., Скрипченко Н.В., 2003]. У каждого четвертого ребенка имело место развитие гипертоксических форм МИ, протекающих с септическим шоком и ДВС синдромом, приводящих к полиорганной недостаточности и нередко к летальному исходу. Существует мнение, что наличие антител, переданных трансплацентарным путем от матери, способствует низкой заболеваемости МИ у детей первых месяцев жизни, поэтому пик заболеваемости приходится на второе полугодие жизни, когда титр материнских антител существенно падает [Achtman М.,1997; Lee, 2006]. Однако до настоящего времени не определены прогностические параметры формирования характера течения МИ у детей, хотя известно, что неблагоприятный преморбидный фон, церебральная дисфункция, иммунный дефицит способствуют развитию неблагоприятного течения заболевания [Шабалов Н.П., 1999; Воронцов И.М., 2000; Учайкин В.Ф., 2008]. По мнению ряда авторов, факторами, способствующими развитию генерализованных форм МИ, являются гипогаммаглобулинемия, селективный дефицит иммуноглобулинов класса М, функциональный аспле-низм, респираторные вирусные инфекции [Гусев Е.Ю., 2008; Norheim G., 2008]. Предполагается наличие ряда минорных форм врождённых иммунодефицитов, обеспечивающих семейные вспышки МИ [Альбицкий В.Ю., 2007; Kuipers S.,2003]. По оценкам специалистов, в 60-80% случаев МИ заболевание вызывается менингококками серогрупп А, В и С, которые играют приоритетную роль в развитии фульминантного течения гипертоксических форм заболевания [Покровский В .И., 2003; Королева И.С., 2004; Vogel U.,2000], При МИ описано развитие рецидивирующего течения заболевания, связанного с наследственной недостаточностью терминальных компонентов комплемента [Иванис В.А., 2004; Платонов А.Е., 2007; Granoff D.M., 2009]. В то же время прогнозирование течения и терапия гипертоксических форм при МИ остаются нерешенной проблемой [Лобзин Ю.В., 2007; Тимченко В.Н., 2008].

Общепризнано, что в патогенезе неблагоприятного течения инфекций особое значение играют иммунные механизмы, влияние медиаторов воспаления, клональной экспансии эффекторных клеток - Т- и B-лимфоцитов [Железникова Г.Ф., 2007; Белоцкий С.М., 2008]. Доказана тропность менингококков к органам лимфоидной системы, выявлена инволюция тимуса у детей, умерших от МИ

[Швец О.JI., 1994; Gold R., 1999]. Причинами осложненного течения острых нейроинфекций являются не только неэффективный иммунный ответ, способный предотвратить диссеминацию и обеспечить элиминацию возбудителя, но и особенности этапного становления нейро-иммунных процессов у детей разного возраста, от степени зрелости которых зависит исход заболевания [Скрипченко Н.В.,1998; Щеплягина JI.A., 2006]. Известно, что иммунно-патогенетические механизмы реализуются пофазно [Кашуба Э.А., 2000; Фрейдлин И.С., 2003]. Первая фаза обеспечивается врождённым иммунитетом, вторая фаза развивается вследствие активации иммунорегуляторных механизмов и направлена на элиминацию возбудителя, но не гарантирует развитие протективного иммунитета. В течение третьего периода формируется иммунологическая память и протективный иммунитет [Ахматова Н.К., 2008; Земсков A.M., 2008]. Продолжительность и выраженность отдельных фаз воспаления относительны и зависят от характера повреждения и сопутствующих условий, включая фоновые состояния. Однако не ясна их роль в формировании характера течения заболевания на различных этапах инфекционного процесса у детей, иммунная система которых характеризуется возрастным становлением функциональной активности. Следует отметить, что у детей восстановление иммунологических сдвигов, развившихся вследствие перенесенных инфекционных заболеваний, существенно отстает от клинического выздоровления, причем, чем тяжелее заболевание, тем более длителен этот процесс [Воронцов И.М., 1995; Студеникин МЛ., 1997]. Иммунологическая дисфункция у реконвалесцентов является патогенетической основой неблагоприятного течения периода реабилитации [Коровина

H.A., 2006; Алферов В.П., 2007]. Не является исключением и МИ, в то же время в литературе сведения о возрастных особенностях иммунологических сдвигов у реконвалесцентов МИ отсутствуют. Также не отработана система диспансерного наблюдения за реконвалесцентами, не определено место иммунокор-рекции в оптимизации течения восстановительного периода.

Все вышесказанное свидетельствует о необходимости уточнения иммуно-патогенеза с учетом возрастных особенностей иммунной системы при МИ у детей, оптимизации алгоритмов диагностики и прогнозирования развития осложнений.

Цель исследования:

Снизить частоту неблагоприятных исходов при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей путем изучения возрастных аспектов им-мунопатогенеза в разные периоды инфекционного процесса, определения ранних прогностических критериев течения заболевания, совершенствования системы диспансеризации.

Задачи исследования:

I. Изучить структуру генерализованных форм менингококковой инфекции у

детей в зависимости от возраста больных и клинических форм заболевания.

2. Выявить особенности клинических проявлений гипертоксических форм менингококковой инфекции у детей раннего возраста.

3. Охарактеризовать иммунный статус при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей разного возраста в зависимости от характера течения и клинических форм.

4. Определить прогностическую значимость иммунного статуса в развитии осложнений менингококковой инфекции у детей.

5. Разработать концепцию иммунопатогенеза менингококковой инфекции у детей.

6. Усовершенствовать систему диспансеризации реконвалесцентов менингококковой инфекции с учетом особенностей мониторинга иммунного статуса.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Определена структура клинических форм и особенности течения менингококковой инфекции у детей разного возраста в Тюмени и Тюменской области. Установлена роль возрастного фактора в формировании гипертоксических форм менингококковой инфекции. Уточнена зависимость исходов менингококковой инфекции от характера гематологических изменений. Выявлены клини-ко-иммунологические параллели у детей при генерализованных формах менингококковой инфекции на фоне развития осложнений и без них. Выявлена взаимосвязь возрастных особенностей характера иммунных нарушений с клинической формой и периодом заболевания при менингококковой инфекции. Доказано патогенетическое, диагностическое и прогностическое значение иммунного статуса при генерализованных формах менингококковой инфекции. Усовершенствована система диспансеризации реконвалесцентов менингококковой инфекции.

Практическая значимость исследования

Данные возрастных особенностей клинических проявлений генерализованных форм менингококковой инфекции могут быть использованы для выявления группы риска детей по формированию гипертоксических форм и развитию неблагоприятных исходов. Это позволит организовать своевременное обследование и лечение в специализированной клинике.

Разработанные клинико-иммунологические критерии диагностики генерализованных форм менингококковой инфекции способствуют усовершенствованию диагностической тактики.

Установлена возможность использования показателей иммунограммы в совокупности с клинико-лабораторным обследованием для прогнозирования течения менингококковой инфекции в остром периоде и в саногенезе.

Использование в практической работе предложенной системы мониторинга реконвалесцентов менингококковой инфекции позволяет усовершенствовать дифференциально-диагностическую тактику и улучшить отдаленные исходы заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Развитие генерализованных форм менингококковой инфекции имеет место преимущественно у детей раннего возраста, что обуславливает частоту тяжелого и неблагоприятного течения заболевания. Выраженность клинических проявлений, характер течения и исходы менингококковой инфекции у детей зависят от особенностей иммунного реагирования, характер которого определяется возрастом пациента.

2. В условиях генерализации менингококковой инфекции имеет место активация иммунной системы в фазу неспецифичекой резистентности, что является подготовительным этапом реализации протективного иммунного ответа, степень выраженности которого зависит от иммунореактивности организма. Дети раннего возраста формируют изначально смешанный ТЫ/ТЬ2-ответ, дети старше 3 лет-ТЪ2-ответ.

3. Прогнозирование характера течения генерализованных форм менингококковой инфекции у детей возможно благодаря корреляционному и пошаговому дискриминантному анализу клинических и иммунологических параметров с последующим расчетом линейно-классификационных функций. Чувствительность способа в прогнозировании неосложненного течения менингококковой инфекции достигает 94,4%.

4. Дифференцированный иммунологический мониторинг при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей, проводимый с учетом возраста, клинических форм и особенностей течения заболевания во все периоды инфекционного процесса, включая реконвалесценцию, позволяет улучшить как ранние, так и отдаленные исходы.

Внедрение результатов работы

Результаты исследований и вытекающие из них рекомендации внедрены в программу лекций и практическую работу кафедры инфекционных болезней с курсами детских инфекций, иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии Росздрава, в клиническую практику приемного отделения, отделения интенсивной терапии и реанимации областной инфекционной больницы Тюмени. На основании полученных результатов составлены и опубликованы в 2010 г. следующие информационные письма для педиатров г. Тюмени и Тюменской области:

1. «Особенности менингококковой инфекции у детей Тюменской области. Принципы диспансерного наблюдения на педиатрическом участке».

2. «Диспансерное наблюдение детей, перенесших менингококковую инфекцию».

3. «Особенности менингококковой инфекции у детей Тюменской области по результатам ГЛПУ ТО ОИКБ».

Материалы диссертации представлены в монографии «Иммунопатогенез менингококковой инфекции у детей»/Под редакцией проф. Н.В. Скрипченко. -Тюмень, 2010. - 168 с. и методическом пособии для студентов педиатрического

факультета «Диспансерное наблюдение детей, перенесших гнойные менингиты», рекомендованном УМО РФ для преподавания в медицинских вузах, 2007.

По теме диссертации опубликовано 61 научная работа, в том числе 10- в изданиях, рекомендованных ВАК, 24- в материалах научно-практических конференций, в том числе с международным участием.

Апробация материалов диссертации

Основные положения работы представлены и доложены на международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья 1999»(Тюмень, 1999), региональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых (Тюмень, 1999), международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья 2000» (Тюмень, 2000), VI российско-итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, 2000), научной конференции «Проблема инфекции в клинической медици-не»(Санкт-Петербург, 2002), VIII съезде итало-российского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2002), международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья 2002» (Тюмень, 2002), I, II, III, IV,VI, VII, VIII Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2002, 2003, 2004, 2005, 2007,2008, 2009), юбилейной научно-практической конференции, посвященной 80-летию образования кафедры инфекционных болезней Медицинского института им. И.М.Сеченова (Москва, 2003), VI Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003), II Терапевтическом форуме (Тюмень, 2005), III городской научно-практической конференции «Амбулаторно-поликлиническая помощь жителям города Тюмени» (Тюмень, 2005), IX Всероссийском научном форуме с международным участием имени акад. В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2005), VII Российском съезде инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней» (Нижний Новгород, 2006), совещании инфекционистов Уральского ФО (Тюмень, 2006), областном совещании инфекционистов (Тюмень, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при инфекционных заболеваниях у детей: факторы риска, диагностика, терапия» (Санкт-Петербург, 2008), второй Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов» (Москва, 2008), 42-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации» (Тюмень, 2008), I Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009), Втором Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт-Петербург, 2009), Российской научно-практической конференции «Высокотехнологичные виды медицинской помощи при инфекционных болезнях у детей» (Санкт-Петербург, 2009),Конференции Союза педиатров России «Актуальные вопросы педиатрии» (Ханты-Мансийск, 2010).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 288 страницах машинописного текста и состоит из введения, аналитического обзора литературы: 5 глав, содержащих изложение собственного материала; заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 351 источник (150 отечественных и 201 зарубежный). Работа иллюстрирована 63 таблицами, 6 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

В период с 1998 по 2009 гг. под наблюдением в ГЛПУ ТО «Областная инфекционная клиническая больница» города Тюмени (главный врач-д.м.н. проф. М.Д. Орлов) находилось 248 больных с генерализованными формами ме-нингококковой инфекции. Среди наблюдаемых пациентов 42,7% (п=106) были со смешанной формой инфекции, 26,6% (п=66) - с менингококковым менингитом, 30,6% (п=76) - с менингококкемией. У 31,8% (п=79)пациентов выявлено гипертоксическое течение МИ. Из них дети 1 года жизни составили 26,2% (п=65), в возрасте 1-3 лет жизни-33,1% (п=82), 4-10 лет -15,7% (п=39), дети 1118 лет- 25% (п=62) (табл.1). Методы исследования

1. Анализ анамнестических данных, состояния здоровья детей на момент заболевания проводился по историям болезни, катамнестических данных на момент сроков наблюдения- по индивидуальным картам развития ребенка (Ф112-у), анкетам для родителей, картам диспансерного наблюдения.

2. Общеклиническое обследование пациентов в динамике заболевания проводилось лично автором и врачами отделения реанимации и интенсивной терапии (зав. отделением ОРИТ Кухтерин А.А.). Наличие отека головного мозга и септического шока диагностировали на основании клинических опорно-диагностических признаков.

3. Верификация менингококковой инфекции осуществлялась в бактериологической лаборатории ГЛПУ ТО ОИКБ города Тюмени (зав. лабораторией Иванова Г.Н.) методом бактериоскопии (окраска метиленовым синим), куль-туральным методом с использованием тест-систем Slidex meningite-Kit 5 («Био Мерье», Франция), с использованием реакции латекс-агглютинации и набора латекс-диагностикумов для детекции специфических антигенов (N. meningitidis серогрупп А, В и С). Серологическое обследование проводили путем РНГА с эрнтроцитарными антигенными менингококковыми диагно-стикумами и определением титра положительных сывороток количественным методом в динамике через 10-14 дней. Мониторинг клинико-лабораторных и биохимических показателей цереброспинальной жидкости, периферической и венозной крови осуществляли стандартными методами в клинической лаборатории ГЛПУ ТО ОИКБ города Тюмени.

4. Иммунологическое обследование проводилось в динамике инфекционного процесса в течение острого периода и в периоде диспансерного наблюдения на базе лабораторно-диагностического отделения ГЛПУ ТО «Перинаталь-

ный центр» города Тюмени (главный врач- д.м.н. Кашуба Е.В., зав. лабора-торно-диагностическим отделением Хмелева Е.Ф.). Исследование иммунного статуса осуществлялось в 1-4 сутки, 10-12 сутки, 19-21 сутки острого периода заболевания и в течение 1 года диспансерного наблюдения с интервалом в 1 год после клинического выздоровления. Иммунофенотипиро-вание лимфоцитов (зрелыхТ-лимфоцитов (CD3+),T-xennepoB (CD4+), общей популяции Т-лимфоцитов (CD7+), Т-цитотоксических/ супрессоров (CD84), В-лимфоцитов(СВ20+)) и маркеров клеточной активации (CD23+, CDU*, CD50+,CD54+,CDllb+,CD38+) венозной крови проводилось с помощью расширенной панели моноклональных антител методом проточно-лазерной цитофлюорометрии с помощью аппарата Fascan фирмы «Becton Dickinson» (США). Концентрация сывороточных иммуноглобулинов А, М, G определялась методом радиальной диффузии в геле по Манчини; уровень циркулирующих иммунных комплексов-по измерению оптической плотности после осаждения 3,5%, 5% и 7,5% раствором полиэтиленгликоля по методу Осипова С.Т. (1977); фагоцитарная активность нейтрофилов с латексом по методу Потапова Т.С.(1977); метаболическая активность нейтрофилов в спонтанном и стимулированном НСТ-тесте в модификации Гордиенко С.М. (1983). Определение концентрации цитокинов (ИЛ-I, ИЛ-2, Ш1-4,ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10,ФНО-а) проводилось на анализаторе «IMMULITE 1000» фирмы производителя «DPC» (США)на 1-4 сутки и 10-12 сутки от начала заболевания на базе лаборатории МСЧ «Геолог» имени Нигинского города Тюмени (зав. лабораторией - к.м.н. Курлович H.A.).

Статистическую обработку результатов проводили на персональном компьютере Intel Pentium Т2390 с помощью пакета прикладных программ Microsoft Office ХР и дополнительной программы с набором функций для Excel с применением прикладных рабочих пакетов статистического анализа STA-TISTIKA 7.0. (StatSoft Inc, USA) . Определялись основные статистические характеристики: средняя арифметическая вариационного ряда (М), стандартная ошибка средней арифметической (ш), относительная величина (Р). Проверка нормальности распределений производилась визуально на вероятностной бумаге и наблюдавшаяся близость экспериментальных точек к прямой позволила не отвергать гипотезу о нормальности распределения. Проверка гипотезы о равенстве двух средних проводилась с помощью t-критерия Стьюдента, в случае сравнения малых групп критерий использовался с поправкой Бонферони. Равенство дисперсий определялось в F-тесте. При отклонении гипотезы о равенстве дисперсий применялся t-тест с неравными дисперсиями. За статистически значимые различия принимался уровень значимости р<0,05. При наличии достоверной связи между признаками проводился дискриминантный анализ с построением математических моделей.

Результаты работы и их обсуждение

В ходе проведенного исследования определена возрастная структура генерализованных форм МИ у детей от 1 месяца до 18 лет. У детей раннего возраста (до

1 года и 1-3 лет жизни) преобладала смешанная форма МИ (47,7% и 48,7% соответственно), у детей 4-10 лет менингококковый менингит (41,0%), у подростков с одинаковой частотой регистрировались смешанная форма, менингококковый менингит (по 37%). Среди больных менингококковой инфекцией в структуре генерализованных форм с гипертоксическим течением дети раннего возраста занимали наибольший удельный вес, при этом дети 1-3 лет жизни составили 36,5%, дети в возрасте до 1 года- 35,3% (табл.1). В структуре клинических форм ГФМИ преимущественно регистрировалась смешанная форма (42,7%), с меньшей частотой выявлены менингококкемия (30,6%) и менингококковый менингит (26,6%).

Таблица 1

Характеристика больных менингококковой инфекцией в зависимости от _возраста, клинических форм, характера течения_

Форма, течение, исходы менингококковой инфекции ВОЗРАСТ ДЕТЕЙ

До 1 года (п/%) 1-3 года (п/%) 1 4-10 лет (п/%) 11-18 лет (п/%) Итого

Формы менингококковой инфекции

Менингококковый менингит 12 (18,46%) 15 (18,29%) 16 (41,04%) 23 (37,08%) 66 (26,62%)

Менингококкемия 22 (33,84%) 27 (32,92%) 11 (28,20%) 16 (25,84%) 76 (30,64%)

Смешанная форма 31 (47,70%) 40 (48,79%) 12 (30,76%) 23 (37,08%) 106 (42,74%)

Характер течения менингококковой инфекции

Неосложненное течение 36 (55,39%) 42 (51,22%) 22 (56,41%) 35 (56,45%) 135 (54,43%)

Гипертоксическое течение 23 (35,38%) 30 (36,58%) 10 (25,64%) 16 (25,81%) 79 (31,86%)

С развитием отека головного мозга 6 (9,23%) 10 (12,20%) 7 (17,95%) 11 (17,74%) 34 (13,71%)

Исходы менингококковой инфекции

Выздоровление 61 (93,84%) 69 (84,15%) 36 (92,31%) 58 (93,55%) 224 (90,32%)

Ближайшие исходы • Гипертензионный синдром • Эписиндром • Нейросенсорная тугоухость 1(1,54%) 1(1,21%) 3(7,69%) 4(6,45%) 7(2,82%) 1(0,41%) 1(0,41%)

Летальные исходы 3 (4,62%) 12 (14,64%) - - 15 (6,04%)

Итого (по возрасту): 65 (26,21%) 82 (33,06%) 39 (15,72%) 62 (25,01%) 100

Примечание: п- абсолютное число больных, %- число больных в процентах

Установлена связь развития летальных исходов с характером течения МИ и возрастом больных. Летальность от генерализованных форм МИ составила 6%, среди погибших были только дети раннего возраста с гипертоксическим течением МИ (на долю детей до 1 года приходилось 20%, 1-3 лет жизни -80%).

Развитие генерализованных форм МИ ассоциировалось в 54,4% с неослож-ненным течением инфекции, в 31,8% случаев заболевание протекало с развитием септического шока, в 13,7% - с отеком вещества головного мозга. Установлена связь развития осложнений МИ с возрастом больных и клиническими формами. Для детей первого года жизни в 35,3%, в возрасте 1-3 лет - в 36,5% случаев характерно развитие септического шока, в то время как у детей старше 4 лет с одинаковой частотой у 17% выявлен отек головного мозга. У всех больных септический шок развивался на фоне гипертоксических форм МИ. Ближайшие исходы (эписиндром, нейросенсорная тугоухость) зарегистрированы у 0,8% детей раннего возраста, у детей старше 3 лет в 2,8% сформировался ги-пертензионный синдром.

Таблица 2

Частота клинических симптомов при менингококковом менингите у детей

в зависимости от возраста

Клинические проявления Больные с менингококковьм менингитом

Дети до 1 года, п=12 Дети 1-3 лет, п=15 Дети 4-10 лет, п—16 Дети 11-18 лет, п=23

Первые симптомы: • Общеинфекционный синдром • Общемозговые нарушения 11(91,7%) 1 (8,3%) 12(80%) 3(20%) 11(68,7%) 5(31,3%) 17(73,9%) 6(26,1%)

Повышение температуры тела до 38°С 38° С-39,5° С • выше 39,5° С 1(8,3%) 4(33,3%) 7(58,4%) 3(20%) 6(40%) 6(40%) 4(25%) 7(43,7%) 5(31,3%) 1(4,3%) 16(69,5%) 6(26,1%)

Общеинфекционный синдром 12(100%) 12(80%) 11(68,7%) 16(69,5%)

Очаговая симптоматика - 1(6,6%) 3(18,7%) 4(17,4%)

Судороги 5(41,6%) 2(13,3%) - -

Нарушение сознания • оглушенность • сопор • психомоторное возбуждение 6(50%) 2(16,6%) 4(26,6%) 2(13,3%) 3(18,7%) 1(6,2%) 5(31,3%) 6(26,1%) 4(17,4%) 7(30,4%)

Менингеальный симптомо-комплекс 7(58,4%) 12(80%) 14(87,5%) 17(73,9%)

Отек головного мозга 6(50%) 10(66,6%) 7(43,7%) 11(47,8%)

Поражение внутренних органов 7(58,4%) 6(40%) 3(18,7%) 1(4,3%)

Начало заболевания было острым или острейшим. У детей раннего возраста наблюдалось острое развитие клинических симптомов в 86% случаев, в то время как у детей старше 3 лет - в 69% случаев. Среди ГФМИ в 87% случаях зарегистрированы тяжелые формы. В возрастной структуре тяжелых форм наибольший удельный вес (91%) составили дети раннего возраста.

Установлена зависимость клинических проявлений МИ от клинической формы и возраста заболевших детей. Для детей до 1 года (91,7%) характерно начало менингококкового менингита преимущественно с общеинфекционного синдрома, для детей старше 1 года - в сочетании с общемозговыми нарушениями (табл.2).

Клинически значимыми при менингококковом менингите у детей 1 года жизни были общеинфекционный синдром (100%), нарушение сознания в виде оглушенности (50%), судороги (41%) и поражение внутренних органов (диспепсический синдром, гепатомегалия, токсическая нефропатия) (58%). В структуре очаговой симптоматики вне зависимости от возраста имели место парезы, поражение глазодвигательных нервов, экстрапирамидные нарушения. Очаговые симптомы превалировали по частоте у детей 4-10 лет (18%) и 11-18 лет (17%).

В остром периоде менингита развитие менингеального симптомокомплекса наблюдалось у 79,6% детей старше 1 года и у 58,4% детей - в возрасте до 1 года, наиболее частыми признаками которого у детей старше 1 года были ригидность затылочных мышц (83%), положительный симптом Кернига (81%), ме-нингеальная поза - 9,4%. У детей грудного возраста регистрировались следующие менингеальные симптомы: ригидность затылочных мышц (33,3%), симптом Лессажа (58,4%), напряжение большого родничка (41,6%).

Таблица 3

Частота клинических симптомов при менингококкемии _у детей в зависимости от возраста_

Клинические проявления Больные с менингококкемией

Дети до 1 года, п=22 Дети 1-3 лет, п=27 Дети 4-10 лет, п=11 Дети 11-18 лет, п=16

Повышение температуры тела . до 38°С • 38°С-39,5°С • выше 39,5°С 2(9,1%) 13(59,1%) 7(31,8%) 2(7,4%) 18(66,7%) 7(25,9%) 2(18,1%) 5(45,5%) 4(36,4%) 1(6,2%) 10(62,5%) 5(31,3%)

Общеинфекционный синдром 18(81,8%) 21(77,7%) 8(72,7%) 10(62,5%)

Поражение внутренних органов 12(54,5%) 11(40,7%) 4(36,4%) 6(37,5%)

Раш-сыпь 14(63,6%) 11(40,7%) 3(27,2%) 5(31,3%)

Нарушения гемодинамики 19(86,4%) 16(59,3%) 7(63,6%) 8(50,0%)

Гипертоксическое течение 8(36,3%) 9(33,3%) 4(36,4%) 5(31,3%)

Повышение температуры тела выше 39,5°С чаще отмечалось у детей 1 года жизни (58,4%), для детей старше 4 лет при ММ характерна лихорадка до 38°С-39,5°С (43,7% - для детей 4-10 лет, 69,5% - для детей 11-18 лет).

Клиническими особенностями менингококкового менингита у детей старше 3 лет являлись: преобладание нарушения сознания в виде психомоторного возбуждения (30,7%), развитие очаговой симптоматики в 7 случаях, отсутствие судорожного синдрома. В остром периоде ММ развитие отека головного мозга наблюдалось у 51,5% детей. Выявлена зависимость длительности клинических синдромов от возраста детей с ММ: максимальная продолжительность общеинфекционного синдрома отмечалась у детей 1 года жизни -10,4±1,2 суток, нарушение сознания у детей в возрасте 11-18 лет - от 3,5 до 4,9 суток.

Таблица 4

Частота клинических симптомов при смешанной форме менингококковой

инфекции у детей в зависимости от возраста

Клинические проявления Больные со смешанной формой менингококковой инфекции

Дети до 1 года, п=31 Дети 1-3 лет, п=40 Дети 4-10 лет, п=12 Дети 11-18 лет, п=23

Первые симптомы: • Геморрагическая сыпь • Общемозговые нарушения 11(35,4%) 20 (64,5%) 16(40,0%) 24(60,0%) 4(33,3%) 8(66,7%) 7(30,4%) 16(69,5%)

Повышение температуры тела . до 38°С . 38°С-39,5°С • выше 39,5°С 3(9,6%) 12(38,7%) 16(51,7%) 2(5,0%) 21(52,5%) 17(42,5%) 1(8,3%) 7(58,4%) 4(33,3%) 4(17,4%) 13(56,5%) 6(26,1%)

Общеинфекционный синдром 28(90,3%) 34(85,0%) 11(91,6%) 18(78,2%)

Очаговая симптоматика - 5(12,5%) 3(25%) 4(17,4%)

Судороги 7(22,5%) 2(5,0%) - -

Нарушение сознания • оглушенность • сопор • психомоторное возбуждение 12(38,7%) 2(6,4)% 7(17,5%) 4(10,0%) 3(7,5%) 3(25%) 1(8,3%) 5(41,6%) 9(39,1%) 4(17,4%) 6(26,1%)

Нарушение гемодинамики 25(80,6%) 27(67,5%) 8(66,7%) 17(73,9%)

Поражение внутренних органов 17(54,8%) 17(42,5%) 5(41,6%) 8(34,7%)

Наиболее частыми признаками менингококкемии вне зависимости от возраста отмечались геморрагическая сыпь у всех детей, преобладание повышения

температуры (47,3%) до 38°С-39,5°С (табл.3). У детей I года чаще регистрировались раш-сыпь (63%), нарушения гемодинамики (86,4%), поражения внутренних органов (54,5%), общеинфекционый синдром (81,8%). Удельный вес гипертоксического течения менингококкемии составил от 31% у детей 11-18 лет до 36% - у детей 1 года жизни и 4-10 лет. Достоверных различий по продолжительности клинических симптомов менингококкемии у детей различных возрастов не выявлено.

Клиническими особенностями смешанной формы менингококков ой инфекции у детей явились превалирование в дебюте заболевания общемозговых нарушений (64,1%) над кожно-геморрагическим синдромом в сочетании с выраженностью общеинфекционного синдрома (85,8%) и нарушениями гемодинамики (72,6%). В неврологическом статусе у детей 1 года жизни отмечался судорожный синдром (22,5%), старше 1 года - очаговая симптоматика (16%) (табл. 4).

Таблица 5

Частота клинических симптомов при гипертоксических формах меиинго-_кокковой инфекции у детей в зависимости от возраста_

Клинические проявления, формы и исходы Больные с гипертоксическими формами менингококковой инфекции

Дети до 1 года, п=23 Дети 1-3 лет, п=30 Дети 4-10 лет, п=10 Дети 11-18 лет, п=16

Первые симптомы: • Геморрагическая сыпь • Общеинфекционный синдром 3(13,1%) 20(86,9%) 4(13,3%) 27(90,0%) 1(10%) 9(90%) 2(12,5%) 14(87,5%)

Повышение температуры тела • 38° С-39,5° С • выше 39,5° С 4(17,4%) 19(82,6%) 14(46,6%) 16(53,4%) 6(60%) 4(40%) 7(43,7%) 9(56,3%)

Очаговая симптоматика 1(4,3%) 2(6,6%) 1(10%) 3(18,7%)

Судороги 5(21,7%) 2(6,6%) - -

Нарушение сознания • оглушенность • сопор • психомоторное возбуждение 11(47,8%) 7(23,3%) 4(13,3%) 1(3,3%) 1(10%) 1(10%) 3(30%) 6(37,5%) 3(18,7%) 4(25,0%)

Поражение внутренних органов 11(47,8%) 14(46,6%) 4(40%) 6(37,5%)

Менингококкемия 8(34,7%) 12(40%) 4(40%) 5(31,3%)

Смешанная форма 15(65,3%) 18(60%) 6(60%) 11(68,7%)

Летальный исход 3(13,1%) 12(40%) - -

Клинически значимыми симптомами гипертоксических форм МИ являлись выраженная интоксикация у всех пациентов, преобладание общеинфекционного синдрома (88,6%) над геморрагическим в дебюте заболевания, повышение температуры тела до гиперпиретических цифр (60,7%), преимущественное развитие сверхострой формы при сочетании симптомов менингококкемии и менингита (63,3%), развитие септического шока, синдрома полиорганной недостаточности. Установлена зависимость неврологических нарушений от возраста детей с ГТФМИ: для детей раннего возраста характерны судороги (21,7%), оглушенность (47,8%), в то время как для детей школьного возраста -преобладание психомоторного возбуждения (26,9%), очаговых симптомов (15,3%), отсутствие судорог. Летальность среди пациентов ГТФМИ составила 18,9%, отмечалась только у детей раннего возраста. Все дети погибли в первые 48 часов от начала заболевания (табл. 5).

В ходе проведенного исследования выявлено диагностическое и прогностическое значение показателей гемограммы у детей раннего возраста с ГТФМИ. Установлено достоверное повышение количества лейкоцитов, палочкоядерных, сегментоядерных нейтрофилов и снижение относительного содержания лимфоцитов у детей с ГТФМИ по сравнению со здоровыми детьми. Изменения показателей гемограммы: лейкопения, нейтропения, тенденция к абсолютной лимфопе-нии при относительном лимфоцитозе, абсолютная моноцитопения являются прогностически неблагоприятными признаками наступления летального исхода.

В ходе исследования доказано патогенетическое, диагностическое и прогностическое значение особенностей иммунного статуса у детей с генерализованными формами менингококковой инфекции. При исследовании иммунного ответа в 1-4 сутки заболевания у пациентов 1 года жизни выявлена низкая продукция провоспалительных цитокинов ИЛ-1Р, ФНО-а, гиперпродукция ИЛ-6, дисбаланс со стороны клеточных показателей, усиление микробицидности Нф на фоне повышенного синтеза хемотаксического фактора нейтрофилов ИЛ-8. Достоверное увеличение количества В-лимфоцитов сопровождалось тенденцией к сниженному антителообразованию. У детей 1 года жизни при ГФМИ ги-попродукция провоспалительных цитокинов и системный ответ ТЫ/ТЬ2-типа в фазу неспецифической резистентности, вероятно, является причиной изначально выраженной бактериальной нагрузки (табл. 6).

Установлена прямая зависимость изменений иммунного статуса у детей 1 года жизни от формы и течения МИ. Для больных с ММ характерна высокая функциональная активность нейтрофильных фагоцитов и максимальные уровни цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4, в то время как иммунологическими особенностями смешанной формы были: низкий синтез противовоспалительного цитокина ИЛ-10 и регуля-торного цитокина ИЛ-2 (3,28±0,39 пг/мл, в контроле 12,35±0,46 пг/мл).

У больных с менингококкемией выявлена активация элиминации этиологического фактора путем усиления микробицидной функции Нф и увеличения количества среднемолекулярных ЦИК, что сопровождалось наименьшими значениями общего пула Т-лимфоцитов, зрелых Т-лимфоцитов в сравнении с иммунологическими параметрами при других неосложненных формах МИ.

Таблица 6

Иммунологический показатель Контроль (п=24) Иммунный статус у детей 1 года жизни с менингококковой инфекцией (1-4 сутки), М±т

I группа(п=12) II группа (п=15) III группа (п=16) IV группа (п=18)

1(п=6) 2(п=6)

С07+-лимфоциты, % 63,13±1,37 74,12±1,87* 52,87±3,94*' 60,24±6,11" 63,00±1,47* 68.24±7,84

СОЗ+-пимфоциты, % 59,52±1,89 54,72±2,07 43,73±2,47*'" 52,85±1,76* 60,44±4,19 58,9б±1,45

С04+-лимфоциты, % 28,45±1,2 35,80±1,67* 22,3б±1,95*'" 30,68±1,31' 42,50±0,94*'* 30,88±0,33"

С08+-лимфоциты, % 22,36±1,86 18,92±1,31 21,37±0,67 21,82±2,14 17,92±0,51 28,08±0,42*''

С04+/ СБ8+ (ИРИ) 1,33±0,12 1,82±0,20 1,0S±0,15 1,53±0,16* 2,37±0,16* 1,10±0,04*'°

СШО+-лимфоциты, % 7,07±0,71 14,80±1,52* 21,8б±0,91*' 19,71±1.08*'# 18,12±0,51* 21,58±0,94*

1й А, мг/% 49,б7±5,б2 29,00±1,87* 23,57±1,74* 41,14±6.1б" 37,20±2,80* 38,300±2,61*

1я М, мг/% 100,08±2,86 100,80±3,89 84,00±3.29*' 75,43±4,34*л' 115,00±8,04 77,60±5.64*'"

1й в, мг/% 563,00±18,33 342,00±9,03* 335,00±10,52* 315,71±22,66* 288,00±11,00* 244,0±11,66*

ФНОа,пг/мл 7,97±1,13 5,78±0,24 3,30±0,67* 5,18±0,28*'" 8,98±0,28 3,12±0,18*'"

Интерлейкин -1, пг/мл 0,29±0,03 0,16±0,04* 0.07±0,01* 0,14±0,02* 0,18±0,02* 0,40±0,09*''

Интерлейкин - 2, пг/мл 12,35±0,46 14,83±1,55 4,66±0.28*'" 12,30±1,35" 3,28±0,39*'" 1,90±0,24*

Интерлейкин — 4, пг/мл 0,08±0,02 0,33±0,04* 0,18±0,02*'" 0,14±0,04" 0,11±0,03 0,08±0,01

Интрелейкин - 6, пг/мл 0,004±0,001 3,42±0,52* 3.6б±0,55* 12,14±1,37*'* 14,20±1,05*'* 16,94±0,36*

Интерлейкин - 8, пг/мл 0,002±0,001 3,88±0,47* 10,99±1,03*'" б ,зш,з1*-" 9,70±0,66*-" 14,90±1,48*'"

Интерлейкин -10, пг/мл 1,12±0,03 1,34±0,05 0,78±0,11 1,84±0,08*'" 0,32±0,08* 0,64±0,05*

ЦИК среднем., ед.оп.пл. 7,60±0,90 21,00±1,30* 19,57±0,69* 24.42±3,31* 21,00±0,84* 17,60±0,93*

ЦИК крупном, ед.оп.пл. 7,67±0,93 4,20±0.49* 4,29±0,47* 3,71±0,52* 4,00±0,32* 2,40±0,40*

Фагоцитарный индекс,% 84,75±3,02 88,80±1,23 76,43±б,28 92.71±4,85* 78,80±2,42* 65,80±3,45*'*

НСТ-тест (спонтан.), % б,67±0,61 22,00±5,07* 17,29±0,87* 13,14±1,87*'#'" 36,00±0,95*'* 40,00±1,14*

Примечание: I группа - больные с менингококковым менингитом, 1. -неосложненное течение, 2,- с развитием отека головного мозга; II группа- больные с менингококкемией; III группа- больные со смешанной формой менингококковой инфекции; IV группа- больные с шпертоксическими формами менингококковой инфекции;* р<0,05 - достоверность отличий с контрольной группой, # р<0,05 -достоверность отличий больных II и III групп с больными I группы, -р<0,05 — достоверность отличий больных II и IV ipynn с больными III группы

Таблица 7

Иммунологический показатель Контроль (п=24) Иммунный статус у детей 1-3 лет жизни с менингококковой инфекцией (1-4 сутки), М±ш

I группа(п=15) II группа (п=15) III группа (п=20) IV группа (п=17)

1.(п=5) 2.(п=10)

СБ7 -лимфоциты, % 63,13±1,37 58,71±3,49 52,87±3,94* 61,95±0,25" 74,35±1,41*'* 69,61±1,69*

СОЗ+-лимфоциты, % 59,52±1,89 51,06±2,07* 43,73±2,47*" 41,20±1,80**'' 54,23±4,0б 52,88±3,26

СВ4+-лимфоциты, % 28,45±1,2 33,00±2,74 22,36±1,95*'" 29,75±1,45 33,68±1,2б 29,91±1,60

С08+-лимфоциты, % 22,36±1,86 18,00±1,35 21,37±0,67 11,45±0,75*л' 20,55±0,7б 22,99±0,87

С04+/ СП8+ (ИРИ) 1,33±0Д2 1,87±0Д0* 1,05±ОД5* 2,60±0,26*А" 1,64±0Д6 1,30±0,04

СБ20+-лимфоциты, % 7,07±0,71 20,41±1,32* 21,86±0,91* 28,80±0,70*'* 28,72±1,10*'* 19,08±2,51*'"

А, мг/% 49,б7±5,62 30,63±0,75* 23,57±1,74*" 28,50±0,50*'" 40,75±7,34* 31,11±2,79*'"

М, мг/% 100,08±2,86 95,50±2,78 84,00±3,29*'" 61,00±3,00*л' 94,25±5,75 71,33±3,78*'"

1Е в, мг/% 563,00±18,33 341,88±10.93* 335,00±10,52* 310,00±30,0* 347,50± 13,06* 252,22±13,72*'"

ФНОа,пг/мл 7,97±1,13 6,00±0,58 3,30±0,67*'" 16,25±2,05*'я 13,65±0,34*'* 18,13±0,34*'*

Интерлейкин -1, пг/мл 0,29±0,03 0,26±0,04 0,07±0,01* 0,25±0,05" 0,46±0,01*'# 0,36±0,03

Интерлейкин - 2, пг/мл 12,35±0,46 15,72±1,38 4,66±0,28*' 8,2О±1Д0*'*'' 14,47±1,14 3,00±0,35*'1

Интерлейкин - 4, пг/мл 0,08±0,02 0,56±0,04* 0,18±0,02* 0,35±0,05*'*'' 0,54±0,03* 0,54±0,12*

Интрелейкин - 6, пг/мл 0,004±0,001 4,48±0,39* 3,66±0,55* 8,00±0,80*'* 10,55±0,58*'* 7,25±0,49*'"

Интерлейкин - 8, пг/мл 0,002±0,001 5,90±0,40* 10,99±1,03*' 19,50±2Д0*'*'' 7,72±0,45* 14,26±0,53*'"

Интерлейкин -10, пг/мл 1,12±0,03 1,б4±0,12* 0,78±0Д1* 0,65±0,15*А" 1,37±0,06* 1Д5±0,05

ЦИК среднем., ед.оп.пл. 7,60±0,90 18,87±0,85* 19,57±0,69* 15,00±1,00*а' 20,75±1,52* 17,33±0,91*'"

ЦИК крупном, ед.оп.пл. 7,67±0,93 3,12±0,35* 4,29±0,47 2,50±0,50*'" 4,12±0,29* 3,88±0,48*

Фагоцитарный индекс,% 84,75±3,02 79,50±2,73 76,43±6,28* 58,50±2,50*'"'" 83,75±3,44 65,22±4,41*'"

НСТ-тест (спонтан.), % б,67±0,61 34,25±1,87* 17,29±0,87*" 23,00±1,00*л 26,12±1,22* 40,66±2,60*'"

Примечание: I группа - больные с менингококковым менингитом, 1. -неосложненное течение, 2,- с развитием отека головного мозга; II группа- больные с менингококкемией; III группа- больные со смешанной формой менингококковой инфекции; IV группа- больные с гипертоксическими формами менингококковой инфекции;* р<0,05 - достоверность отличий с контрольной группой, р<0,05 -достоверность отличий больных 1.2 группы с больными 1.1 группы; # р<0,05 - достоверность отличий больных II и III групп с больными I группы, *р<0,05 - достоверность отличий больных II и IV групп с больными III группы

Изменения характера иммунного ответа коррелируют с течением ГФМИ. Нарушения фагоцитарного звена иммунитета (низкая поглотительная функция Нф), дисцитокинемия (гипопродукция провоспалительного ФНО-а и цитокинов ИЛ-2, гиперпродукция хемотаксического фактора нейтрофилов ИЛ-8), низкий показатель иммунорегуляторного индекса на фоне исходно низкого уровня IgM у детей 1 года жизни в фазу неспецифической резистентности инфекции являются прогностически неблагоприятными признаками осложненных форм МИ (септического шока и отека головного мозга).

В отличие от неосложненного течения ММ при развитии отека головного мозга в иммунном статусе супрессия Th-1 иммунного ответа, изначально низкая продукция спектра провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-1р и цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4, снижение функциональной активности Нф являются прогностически неблагоприятными признаками формирования отека мозга в клинической картине менингококков ого менингита.

Для детей первых трех лет жизни в дебюте заболевания характерными параметрами иммунного статуса при ГФМИ являлись: дисбаланс провоспалительных цитокинов (гиперпродукция цитокина ИЛ-6, дицитокинемия ФНО-а, ИЛ-1), напряжённый показатель спонтанной биоцидности нейтрофильных фагоцитов на фоне гиперпродукции хемотаксического фактора нейтрофилов ИЛ-8, недостаточная активация ТЬ2-ответа, склонность к сниженному антителооб-разованию IgA, IgM, IgG и усиление продукции среднемолекулярных ЦИК (табл.7).

Установлена связь развития иммунных изменений с формами и характером течения МИ. Имунологическими особенностями, ассоциирующимися с менин-гококковым менингитом у детей 1-3 лет жизни, были: максимальная продукция ИЛ-2, противовоспалительного цитокина ИЛ-10, тенденция к повышению Т-хелперов в субпопуляционном составе лимфоцитов, увеличение ИРИ (CD4+/CD8+), что отражает адекватную реакцию со стороны иммунной защиты на бактериальную инфекцию в фазу неспецифической резистентности. При смешанной форме МИ у детей регистрировалась активация продукции провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, отсутствие изменений поглотительной активности нейтрофильных фагоцитов. Для больных с менингококкемией в дебюте заболевания была характерна гиперпродукция ИЛ-8, низкая поглотительная активность Нф, гипопродукция ИЛ-2, дефицит иммунного ответа Thl-типа, изменение соотношения CD4+ и CD8+- лимфоцитов, вероятно, связанного с избирательным воздействием микроорганизмов на субпопуляцию Т-цитотоксических/супрессоров.

У детей с гипертоксическим течением МИ выявлены особенности иммунного статуса: недостаточность поглотительной функции нейтрофильных фагоцитов, высокий показатель спонтанной биоцидности Нф (40,66±2,60%, в контроле 6,67±0,61%), дисбаланс синтеза цитокинов неспецифической фазы иммунного ответа (гиперпродукция ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8), низкая секреция ИЛ-2, функциональная недостаточность В-клеток, что являлось прогностически неблагоприятным признаком в формировании септического шока. При развитии

в клинике менингококкового менингита отека головного мозга выявлены: ги-попродукция провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1), противовоспалительного цитокина ИЛ-10, слабая активация синтеза цитокина ИЛ-4, выраженная гипопродукция ИЛ-2 (4,66±0,28 пг/мл) в сочетании с низкими значениями зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов, недостаточностью антителообразования (^А, ^М, 1^0),что являлось прогностическими показателями развития осложненного течения менингококкового менингита.

Выявлены характерные иммунологические особенности, ассоциирующиеся с больными менингококковой инфекцией в возрасте 4-10 лет: снижение поглотительной активности Нф, раннее повышение уровней провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-6 и цитокина ИЛ-8; ключевого цитокина ТЪ-2 ответа- ИЛ-4, гипопродукция раннего провоспалительного цитокина ИЛ-1(3 и противовоспалительного ИЛ-10, супрессия клеточно-опосредованного иммунного ответа, что вероятно являлось признаком ранней иммунологической активации с преимущественной направленностью ТЬ-2 иммунного ответа (табл. 8).

Выявлена связь характера иммунного ответа с формой и течением ГФМИ. При менингококковом менингите отмечалась недостаточность поглотительной и микробоцидной функций Нф, в то время как при менингококкемии гипопродукция В начале манифестации смешанной формы МИ было характерно раннее повышение концентрации ключевого цитокина ТЪ-1 - ИЛ-2, снижение количества Т-лимфоцитов и их субпопуляций, недостаточная продукция плазменного гиперпродукция среднемолекулярных ЦИК относительно других форм инфекции.

Гипопродукция цитокина ИЛ-2, дефицит ТЬ-1 ответа, высокая биоцид-ность нейтрофильных фагоцитов свидетельствовали о развитии отека головного мозга при менингококковом менингите. Наличие высокой спонтанной био-цидности Нф(47,23±4,23%), дисбаланс продукции цитокинов: гиперпродукция ФНО-а (41,50±1,82 пг/мл), низкая продукция интерлейкина 2 (4,07±0,78 пг/мл) соответствовали клинической картине гипертоксических форм МИ и являлись неблагоприятным прогностическим признаком гипертоксического течения инфекции.

Иммунологическими особенностями менингококковой инфекции у детей 11-18 лет жизни были: умеренное повышение микробицидности нейтрофильных фагоцитов, гиперпродукция провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8), ранний синтез ключевых цитокинов ТЬ-1 - ИЛ-2 и ТЬ-2 - ИЛ-4, отсутствие динамики нарастания раннего провоспалительного цитокина ИЛ-1(3, гипопродукция противовоспалительного цитокина ИЛ-10, снижение содержания Т-лимфоцитов и их субпопуляций, дисбаланс синтеза иммуноглобулинов, достоверное увеличение продукции ^М, среднемолекулярных ЦИК. Установлена зависимость изменений в иммунном статусе и течением ГФМИ. Гипопродукция цитокина ИЛ-2, высокий уровень цитокина ИЛ-8, низкая продукция иммуноглобулинов класса А, в были неблагоприятными признаками развития осложненного течения менингококкового менингита и гипертоксических форм МИ с развитием септического шока (табл. 9).

Таблица 8

Иммунологический показатель Контроль (п=24) Иммунный статус у детей 4-10 лет жизни с менингококковой инфекцией (1-4 сутки), М±ш

I группа(п=15) II группа (п=7) III группа (п=б) IV группа (п=10)

1.(п=9) 2.(п=7)

CD7 -лимфоциты, % 70,б1±2,11 60,82±0,62* б1,2±1,76* 68,19±1,23* 54,89±3,3б*'* 61,63±1,27*

СОЗ+-лимфоциты, % 64,25±3,66 58,43±0,67 48,04±1,66*" 67,14±1,28* 46,50±1,39*'* 47,87±1,75*

С04+-лимфоциты, % 38,45±3,63 38,50±0,36 32,78±1,53" 41,27±0,90 26,86±1,19*'* 28,87±1,76

С08+-лимфоциты, % 25,80±1,40 19,93±0,31* 19,14±0,79* 25,87±0,89" 19,64±0,65* 13,93±1,16*'"

CD47 CD8* (ИРИ) 1,47±0,18 1,93±0,7 1,59±0,07 1,59±0,12 1,37±0,07 2,03±0,24

С020+-лимфоциты, % 8,94±0,53 15,10±1,54* 1б,14±1,56* 14,23±0.89* 19,33±0.53*'* 15,57±1,07*

Ig М, мг/% 120,50±5,80 144,33±4,75 130,00±2,90 151,67±7,28* 138,67±5,49 121,33±4,81

Ig G, мг/% 1102,3 8±32,5 1181,33±28,15 1058,00±20,35 858,9±28,7* 748,89±17.3б*'* 880,00±23,09*'"

ФНОа,пг/мл 17,61±1,02. 34,37±0,66* 34,12±1,16* 31,9б±1,14* 34,64±0,73*'" 41,50±1,82*

Интерлейкин -1, пг/мл 1,19±0,05 0,92±0.05 0,52±0,04* 0,72±0,04* 0,78±0,05* 0,73±0,08*

Интерлейкин - 2, пг/мл 11,85±0,67 14,8б±0,93 6,84±0,34*/ 12,46±0,76" 24,80±1,34*'* 4,07±0,78*'"

Интерлейкин - 4, пг/мл 0,05±0,01 0,39±0,01* 0,33±0,08* 0,29±0,03* 0,37±0,02* 0,17±0,03*

Интрелейкин - 6, пг/мл 0,01 ±0,002 14,23±0,32* 14,68±2,07* 16,42±0,45* 20,70±1,21* 16,63±0,88*

Интерлейкин - 8, пг/мл 0,006±0,001 12,32±0,33* 16,70±0,б0* 15,03±0,62*-' 24,23±0,91* 24,43±1,04*

Интерлейкин -10, пг/мл 1,65±0,13 1,27±0,0б 0,б1±0.05* 0,84±0,08* 0,97±0,0б* 0,31±0,008*

ЦИК среднем., ед.оп.пл. 12,00±0,53 31,58±0,85* 17,60±1,33* 20,56±0,60* 35,00±1,12* 39,67±1,77*

ЦИК крупном, ед.оп.пл. 6,75±0,70 б,83±0,38 5,00±0,45 3,89±0,51* 6,44±0,38 6,00±1,53

Фагоцитарный индекс,% 90,87±2,9б 69,92±1,18* 65,80±1,1б* 77,78±1,бб* 79,00±0,80* 73,35±1,22*

НСТ-тест (спонтан.), % 10,75±0.67 12,83±0,52 2б,60±2,80*" 27,67±1,12*л' 41,22±1,47* 47,23±4,23*

Примечание: I группа - больные с менингококковым менингитом, 1. -неосложненное течение, 2.- с развитием отека головного мозга; II группа- больные с менингококкемией; III группа- больные со смешанной формой менингококковой инфекции; IV группа- больные с гипертоксическими формами менингококковой инфекции;* р<0,05 — достоверность отличий с контрольной группой, р<0,05 -достоверность отличий больных 1.2 группы с больными 1.1 группы; # р<0,05 - достоверность отличий больных II и III групп с больными I группы, *р<0,05 - достоверность отличий больных II и IV групп с больными III группы

Таблица 9

Иммунологический показатель Контроль (п=21) Иммунный статус детей 11-18 лет жизни с менингококковой инфекцией (1-4 сутки), М±ш

1 группа(п=15) II группа (п=11) 111 группа (п=12) IV группа (п=15)

1.(п=12) 2.(п=11)

С07+-лимфоциты, % 66,25±0,9 6 44,23±0,67* 52,87±3,94*'" 62,4б±0,67'* 59,54±1,03*'" 58,12±1,23*

СШ+-лимфоциты, % 66,30±1,82 58,68±0,65* 57,27±1,4 56,64±1,03* 55,21±1,05* 54,48±1,07*

С04+-лимфоциты, % 39,20±0,67 33,23±0,87* 31,0±0,79* 33,95±1,30* 32,81±1,12* 30,02±0,96*

С08+-лимфоциты, % 27,11±0,97 25.45±0,31 30,б2± 1,23 22,69±0,55* 22,40±0,90* 19,29±0,98*

CD4+/ CD8+ (ИРИ) 1,45±0,05 1,35±0,07 1,31±1,02 1,49±0,07 1,47±0,08 1,55±0,11

СВ20+-лимфоциты, % 13,26±0,71 14,57±0,67 14,53±0,93 13,41±0,99 10,67±1,19 14,21±0,72

Ig А, мг/% 103,63±3,04 275,83±11,51 * 10б,67±8,33" 243,0±10,5* 286,15±13,94* 148,18±4,63"

Ig М, мг/% 120,50±5,80 187,50±5,53* 171,33±8,82* 169,0±11,78*'' 203,85±8,73* 186,36±8,45*

Ig G, мг/% 1102,37±32,5 918,83±20,01 720,0±42,89*' 1062,0±38,2" 866,00±50,88* 898,36±23,57*

ФНОа,пг/мл 17,61±1,02 33,99±0,37* 34,67±1,09* 36,88±0,59* 38,24±1,10* 41,73±1,19*

Интерлейкин -1. пг/мл 1,19±0,05 0,83±0,05 0,72±0,03* 0,76±0,03* 0,96±0,05 0,85±0,05

Интерлейкин - 2, пг/мл 11,85±0,67 16,05±0,88* 4,0±0,29* 14,90±0,67° 19,33±0,85* 5,44±0,18*'"

Интерлейкин - 4, пг/мл 0,05±0,01 0,61±0,04* 0,43±0,05* 0,48±0,05* 0,29±0,01*'* 0,24±0,008*

Интрелейкин - 6, пг/мл 0,01±0,002 15,88±0,47* 14,36±1,72* 19,58±0,38* 23,67±0,73** 25,32±0,78*

Интерлейкин - 8. пг/мл 0,00б±0,002 13,35±0.34* 16,35±0,6* 15,78±0,70*'" 21,71±0,67*" 25,66±0,41*

Интерлейкин - 10, пг/мл 1,65±0,13 1,01±0,05* 0,64±0,05* 1.62±0,1б 1,14±0,11 0,36±0,006*

ЦИК среднем., ед.оп.пл. 12,00±0,53 42,17±0,63* 17,5±4,86* 42,10±0,75*'- 35,46±2,07* 53,00±1,53*'*

ЦИК крупном, ед.оп.пл. б,75±0,70 5,75±0,52 6,17±1,0б 10,00±0,65* 9,08±0,9* 8,55±2,35*

Фагоцитарный индекс,% 80,50±1,28 84,50±1,84 76,43±6,28 84,10±2,22 88,62±2,13* 86,31 ±1,76

НСТ-тест (спонтан.), % 7,63±0,65 10,58±0,70 12,67±0,8* 13,20±1,25* 17.31± 1,02* 16,46±1,52*

Примечание: I группа - больные с менингококковым менингитом, 1. -неосложненное течение, 2.- с развитием отека головного мозга; II группа- больные с менингококкемией; III группа- больные со смешанной формой менингококковой инфекции; IV группа- больные с гипертоксическими формами менингококковой инфекции;* р<0,05 - достоверность отличий с контрольной группой, р<0,05 -достоверность отличий больных 1.2 группы с больными 1.1 группы; # р<0,05 - достоверность отличий больных II и III групп с больными I группы, 'р<0,05 - достоверность отличий больных II и IV групп с больными III группы

Благодаря проведенному корреляционному и пошаговому дискриминант-ному анализу клинических и иммунологических параметров у детей с разным течением ГФМИ созданы линейно-классификационные функции (ЛКФ), позволяющие по разработанным критериям прогнозировать вариант течения генерализованных форм менингококковой инфекции. Признаком-откликом принята вероятность развития осложненного течения (исследование проведено совместно с руководителем курса медицинской статистики ФГУ «НИИДИ ФМБА России» ст.н.с. д.м.н. Григорьевым С.Г.).Определена диагностическая значимость 12 критериев прогнозирования характера течения МИ из 38 клинико-лабораторных показателей: Х01- фагоцитоз поглощения, %; Х02- степень тяжести менингококковой инфекции в баллах (1- средней тяжести, 2- тяжелой степени); Х03- НСТ-тест спонтанный, %; Х04 - ЦИК крупномолекулярные, ед. оп. пл., Х05- СБ4+,%; Х06- иммуноглобулины класса М, мг/мл; Х07- СБПЬ+,%; Х08- ЦИК среднемолекулярные, ед. оп. пл.; Х09- СБ8+,%; Х10-СБ38+,%; XII-иммунорегуляторный индекс (СБ4+/СБ8+); Х12- СОЪ+,%.

С помощью полученных коэффициентов и константы рассчитывались значения линейно-классификационных функций, специфичные для неослож-ненного течения (ЛКФ1), осложненного развитием отека головного мозга (ЛКФ2), осложненного развитием септического шока (ЛКФЗ) по формулам: ЖФ1=-78,2+0,37ххо1+17,66ххо2+0,20ххоз+0,37ххО4-0,5хХ05+0,03хХоб +0,21хХ07 +0,19ххо8+1,44ххо9+0,29хх,о+7,16ххп+0,32хх,2 ЖФ2= -83,4+0,34хХо1+21,9ххо2+0,22ххоз+0,4ххо4-<),65хХо5+0,017хХоб+ +0,066ххо7 +0Д4ххо8 +1,бхх09+0,36* х 10+7,49х хп+0,28х х12 ЖФЗ=-83,46+0,29ххо1+22,41ххо2+0,31ххоз+0,59ххо4-0,54хХо5+0,028хХоб+ 0,09ХХ07 +0,22ххо8+,29ххо9+0,35хх1о+6,12хх„+0,26хх12

При ЛКФ1 < ЖФ2 < ЖФЗ прогнозировалось неосложненное течение менингококковой инфекции у детей, при ЛКФ1< ЖФ2 прогнозировалось развитие отека вещества головного мозга, при ЛКФ2 < ЛКФЗ прогнозировалось развитие септического шока.

Верификация модели проводилась путем сравнения реальных и прогнозируемых исходов МИ. В группе больных с неосложненным течением МИ представленная модель обеспечивает совпадение прогнозируемого результата с реальным в 94,4% случаев (у 67 из 71 больного с МИ); в группе с развитием отека мозга совпадение прогнозируемых и реальных вариантов развития осложнения МИ отмечено в 75% наблюдений (в 18 из 24 случаев); при развитии септического шока совпадение результатов составляет 86,8% (33 из 38 случаев).

Общий прогноз модели составил 88,7%, со статистической достоверностью р<0,001. Практическое применение предложенного метода у детей с ГФМИ позволило улучшить прогнозирование развития отека головного мозга и септического шока на 8-12%, что способствовало своевременному проведению комплекса мероприятий интенсивной терапии и сокращению сроков пребывания пациентов в блоке реанимации на 2,5±1,2 дней.

Проведен мониторинг иммунологических показателей: количества СБ4+, С020+-лимфоцитов, ИРИ, концентрации 1§М, среднемолекулярных ЦИК,

итокинов ИЛ-2, ИЛ-4 на 10-12;19-21дни болезни, через 1 год в периоде катам-естического наблюдения. В ходе исследования доказано патогенетическое, иагностическое, прогностическое значение характера иммунного ответа в ди-амике инфекционного процесса. Для детей 1 года жизни на 10-12 день МИ ха-актерно увеличение синтеза ИЛ-2 и числа СБ4+-субпопуляции лимфоцитов, |ункциональная активация В-клеток с увеличением концентрации плазменных ммуноглобулинов классов М и в, раннее снижение продукции ИЛ-4. Характер иммунных изменений в периоде реконвалесценции (19-21 день) у детей первого года жизни соответствовал сохранению напряжения иммунного ответа в виде увеличения Т-хелперов, гиперпродукции ЦИК. В катамнестиче-ском периоде через 1 год после перенесенной МИ иммунологические показатели стремились к контрольным значениям при сохранении повышенного уровня ^М (табл. 10). Иммунологическими особенностями динамики инфекционного процесса у детей 1-3 лет жизни на 10-12 день заболевания являлись: высокие показатели относительно контроля числа лимфоцитов, опосредующих специфический иммунный ответ (Т-хелперов, В-лимфоцитов); увеличение синтеза классов сывороточных иммуноглобулинов (^М, 1§0) раннее снижение продукции цитокина ИЛ-4. К периоду реконвалесценции (19-21день) отмечалась поздняя активация ТИ-2 ответа со смещением максимальной выраженности эффек-торных специфических механизмов. Через 1 год после заболевания выявлены умеренные признаки инфекционной антигенной нагрузки: изменение уровня ^М (131,26±8,72мг%, в контроле 100,08±2,86мг%), числа В-лимфоцитов.

У детей 4-10 лет повышение продукции ключевого цитокина ТЬ-1 - ИЛ-2 в сочетании с увеличением концентрации плазменных IgM, на 10-12 день заболевания, приближение иммунологических показателей к контрольным на 19-21 день болезни и через 1 год отражали раннее формирование ТЬ-2 иммунного ответа и сохранение напряжения гуморального иммунитета (повышение уровня IgM, ЦИК) у больных в периоде реконвалесценции и в периоде катамнестического наблюдения. Иммунологический мониторинг ГФМИ у детей 11-18 лет выявил признаки поздней активации клеточно-опосредованного иммунного ответа (с колебаниями показателя СБ4+- субпопуляции лимфоцитов от 31,69% до 33,93% в 1-4 день болезни; от 35,87% до 37,52% на 10-12 день болезни), максимального напряжения гуморального иммунитета и продукции плазменных иммуноглобулинов в периоде реконвалесценции (19-21 день), что является иммунологическим признаком незавершённости иммунного ответа и пролонгированным характером течения бактериального процесса. В катамнестическом периоде (через 1 год) гиперпродукция иммуноглобулинов классов М,в и снижение показателей клеточного иммунитета (показательСВ4+-субпопуляции лимфоцитов 33,26±1,12% относительно 39,20±0,67% группы контроля), вероятно, связаны с влиянием повышенной секреции половых гормонов детей пре- и пубертатного возраста на иммунную систему, что возможно приводит к подавлению клеточного звена иммунитета и стимуляции его гуморальных механизмов (табл. 10).

Динамика иммунологических показателей при менингококковой инфекции у детей, М±т

Возраст Сроки от начала болезни С04+, % ИРИ С020+, % ^ М, мг/% ^ в, мг/% ИЛ-2, пг/мл ИЛ-4, пг/мл ЦИКсред-немол., ед.оп.пл.

Дети до 1 г.,п=21 1-4 день 42,50±0,94 2,37±0,1б 18,12±0,51 115,00±8,04 288,00±11,00 3,28±0,39 0,11±0,03 21,00±0,84

10-12день 47,94±1,43* 2,16±0,05 21,30±0,54 138,00±9,03* 492.00±14,9б* 11,34±0,52* 0,004±0,001* 22,40±0,68

19-21 день 46,42±0,77 1,66±0,04 9,70±0,55' 159,60±8,84 524,00±13,26 - - 24,б0±0,б

1 год 38,24±2,63 1,92±0,23 8,38±2,31 169,24±8,25 442,34±1б,11* - - 26,71±0,80

Дети 1-3 лет ,п=23 1-4 день 33,68±1,26 1,64±0,16 28,72±1,10 94,25±5,75 347,50±13,06 14,47±1,14 0,54±0,03 20,75±1,52

10-12день 43,76±2,33* 1,87±0,05 1б,83±0,92* 168,50±15,0б* 478,75±13,15* 22,75±1,15* 0,01±0,003* 21,75±1,25

19-21день 43,33±2,19 1,74±0,04 6,93±0,48' 255,00±11,80" 687,50±23,28" - - 29,75±1,33'

1 год 34,11±2,14* 1,60±0,23 9,11±2,78 131,26±8,72* 578,21±14,22 - - 24,25±2,54

Дети 410 лет, 1-4 день 2б,8б±1,19 1,37±0,07 19,33±0,53 138,67±5,49 748,89±17,36 24,80±1,34 0,37±0,02 35,00±1,12

10-12день 39,07±1,01* 1,57±0,09 14,83±0,58* 158,44±4,96 960,00±18,26* 48,66±0,85* 0,01±0,002* 22,44±0,73*

19-21день 41,08±1,62 1,61±0,11 5,92±0,60' 191,11±7,77' 1300,0±30,00' - - 17,1 НО,46"

1 год 34,21±2,31* 1,49±0,56 8,36±1,63 132,21±9,11* 1176,4*45,32* - - 28,12±2,68*

Дети 1118 лет, 1-4 день 32,81±1,12 1,47±0,08 10,67±1,19 203,85±8,73 8бб,00±50,88 19,33±0,85 0,29±0,01 35,46±2,07

10-12день 36,63±0,91 1,59±0,07 6,60±0,52* 258,4б±1б,25 1108,5±50,62* 48,72±1,94* 0,005±0,001* 43,62*1,75*

19-21день 40,55=Ы,40" 1.40±0,03 4,84±0,33 316,92±16,73" 1490,0±44,05" - - 54,32±2,46°

1 год 33,2б±1,12* 1,27±0,23 б,84±0,91 239,28±23,19" 1491,8±43,2 - - 39,76±4,26*

Примечание:* р<0,05 - достоверность отличий больных на 10-12 день болезни с группой больных на 1-4 день болезни, •р<0,05 - достоверность отличий группы больных на 10-12 день болезни с группой больных на 19-21 день болезни # р<0,05 - достоверность отличий больных через 1 год после болезни с группой больных на 19-21 день болезни.

Таким образом, на основании литературных данных и собственных иссле-ований (Сорокина М.Н., 1999; Скрипченко Н.В., 2003; Namork Е., 2002; monts M.,2003; Granoff D.M., 2009) современную концепцию пато- и саногене-1 генерализованных форм менингококковой инфекции можно представить следующим образом: в результате бактериальной инвазии через слизистые на-эфарингеального тракта и последующей бактериемии происходит активация ммунной системы как неспецифическим, без классического антигенного рас-ознавания иммунокомпетентными клетками, так и специфическим, через про-ессинг антигенов и распознавание рецепторами B-лимфоцитов, путями. Вырос липополисахаридов вызывает гиперпродукцию цитокинов моноцита-:и/макрофагами, эндотелиальными клетками, ЛАК-клетками, клетками ней-оглии, сосудистым эндотелием мозга. Цитокины, с одной стороны, являются емоаттрактантом для нейтрофилов, вызывают пролиферацию В-, Т-имфоцитов, презентацию и процессинг антигенов, усиливают антителообразо-ание, что обуславливает пусковую реакцию иммунной системы, выбор на-равления иммунного ответа, взаимодействие между иммунной и нервной сис-емами; с другой, усиливают экспрессию пропиемиеланокортина в ЦСЖ, влияя на образование ряда гормонов гипоталамуса и гипофиза, приводят к запуску каскадов провоспалительных реакций, активации калликреин-кининовой системы, образованию ферментов свертывающей, фибринолитической систем, иркулирующих иммунных комплексов, нейромедиаторов, продуктов перекис-ного окисления липидов, цитозольных ферментов. Следствием этих патологических процессов является системная вазодилатация и последующая гипотония, повышение проницаемости сосудов и экстравазация плазмы, ДВС-синдром, коагулопатия потребления; дисфункция эндотелия, результирующая органную ишемию и гипоксию тканей, микротромбоз сосудов, развитие вазодилатации; нарушение функции сердца, агрегации тромбоцитов, ДВС-синдрома, респираторного дистресс синдрома, что ведет к септическому шоку и полиорганной недостаточности. Результатом воздействия антигенемии является как формирование цикличного иммунного ответа, завершающегося элиминацией возбудителей, так и апопотоз лимфоцитов и гранулоцитарных фагоцитов, нарушение пролиферации и дифференцировки иммунокомпетентых клеток, поликлональ-ной активации лимфоцитов, фрустрированный фагоцитоз, шедцинг макрофагов, что приводит к толерантности мононуклеарных фагоцитов, образованию аутоагрессивных клонов Т- и B-лимфоцитов и анергии зрелых иммунокомпе-тентных клеток, способствуя чрезмерному, неконтролируемому воспалению, отёку головного мозга, повреждению мозговой паренхимы, органной ишемии и гипоксии тканей, ранней полиорганной недостаточности и критическим состояниям. Наличие достоверных изменений иммунного статуса позволяет утверждать высокую значимость роли иммунной системы в течении и исходах инфекции у детей. Проведенные исследования свидетельствуют о значимости иммунных нарушений в генезе менингококковой инфекции, что определяет тактику ведения и исходы генерализованных форм МИ.

В процессе диспансеризации в 42,1% случаев у реконвалесцентов ГФМИ выявлена патология иммунной системы. Установлена связь развития иммунных нарушений с возрастом детей на момент заболевания МИ, формой, характером течения. В структуре патологии иммунной системы дети, перенесшие МИ в возрасте до 1 года, составили 28,1%, 1-3 лет - 21,9%, 4-10 лет -18,75%, 11-18 лет -31,25%. Среди детей с иммунными дисфункциями регистрировались лица, перенесшие менингококкемию (14,8%), менингококковый менингит (31,8%), смешанную форму МИ (53,7%). В структуре детей с отдаленными последствиями преобладали дети с гипертоксическим течением МИ (46,3%), дети с ОГМ составили 29,6%, неосложненным течением-24,1%.

Проявлением отдаленной иммунной патологии у 40,7% детей были повторные ОРИ (регистрация более 6 раз в год), у 24,0% - сочетание повторных ОРИ с рецидивирующими бронхитами и бронхообструктивным синдромом и у 16,6% сочетание с патологией ЛОР-органов. Рецидивирующие заболевания кожи и слизистых были зарегистрированы в 16,6% случаев, генерализованная инфекция - в 1,8%. Повторные ОРИ выявлены преимущественно у детей раннего возраста, рецидивирующие ячмени, фурункулезы только у детей старше 4 лет (табл. 11). Отдаленные исходы в иммунную патологию отмечались в течение 3 лет, дебютируя к концу первого года диспансерного наблюдения. Частая респираторная патология, рецидивирующие бронхиты выявлялись на 1-2 году диспансерного наблюдения, а рецидивирующие заболевания кожи и слизистых - несколько позже.

Таблица 11

Отдаленные исходы генерализованных форм меиингококковой инфекции у детей, в зависимости от возраста, за период 3-х летнего наблюдения (%)

Исходы Реконвалесценты генерализованных форм меиингококковой инфекции (п=128)

Дети до 1 года, п=36 Дети 1-3 лет, п=28 Дети 4-10 лет, п=24 Дети 11-18 лет, п=40

Повторные ОРИ В сочетании с: • рецидивирующими бронхитами и бронхообструктивным синдромом • рецидивирующими заболеваниями ЛОР-органов (гнойные синуситы, отиты) 11(30,5%) 5(13,9%) 2(5,6%) 7(25,0%) 8(28,6%) 1(3,6%) 2(8,3%) 3(12,5%) 2(5%) 3(7,5%)

Рецидивирующие бактериальные инфекции кожи и слизистых (фурункулез, ячмень) - - 3(12,5%) 6(15,0%)

Генерализованная инфекция (гнойный менингит) - - - 1(2,5%)

Благоприятный исход 18(50,0%) 12(42,8%) 16(66,7%) 28(70%)

Выявлены иммунологические изменения, ассоциирующиеся с клиниче-сими проявлениями иммунной патологии в катамнестическом периоде. Для ;тей с рецидивирующими бронхитами и бронхообструктивным синдромом ала характерна низкая продукция иммуноглобулина А в сочетании с гипер-ммуноглобулинемией М. Наличие селективной недостаточности ^ А являлось аркером иммунной патологии у детей с повторными ОРИ. Иммунологиче-сой особенностью рецидивирующих заболеваний кожи и слизистых был низ-т уровень фагоцитарного индекса Нф.

Исследование иммунного статуса у детей с ГФМИ выявило гиперпродук-пю плазменных иммуноглобулинов и повышение концентрации средне-олекулярных ЦИК на 19-21 день от начала заболевания (табл. 10), что может зидетельствовать о пролонгировании иммунологической активности на этапе цинической реконвалесценции. Сохраняющиеся иммунологические наруше-ая могут составлять патогенетическую основу формирования в дальнейшем ммунной патологии. Следовательно, это является основанием для обязатель-ой диспансеризации больных, перенесших МИ. Обобщение данных литерату-ы, собственный опыт диспансерного наблюдения позволили разработать сис-;му диспансеризации больных менингококковой инфекцией.

На уровне стационара, к моменту выписки ребенка, важно выработать ра-иональную программу диспансеризации с обеспечением преемственности на оследующих этапах. С этой целью необходимо иммунологическое исследова-ие больного с осложненным течением МИ перед выпиской. В качестве основ-ых критериев целесообразно использовать показатели иммуноглобулина М и эеднемолекулярных ЦИК, что позволяет определить тактику ведения пациента амбулаторно-поликлинических условиях. При наличии гиперпродукции 1§М ЦИК на 19-21 день болезни больному рекомендуется контроль показателей ерез 6 мес.; учитывая отсутствие патологии иммунной системы у больных при испансерном мониторинге в течение 1 года, проведение иммунокоррекции не эебуется. В случае отсутствия изменений иммунологических показателей фовень ^М и среднемолекулярных ЦИК) на 19-21 день от начала заболева-ия больной выписывается на амбулаторно-поликлинческий этап с дальнейшим испансерным наблюдением педиатра-инфекциониста. При сохранении изме-ения показателей иммунограммы необходимо направлять ребенка на консуль-щию к клиническому иммунологу для решения вопроса о иммунореабилита-ии. Мониторинг иммунологических показателей осуществляется 1 раз в 6 мес. а втором году и 1 раз в год-на третьем году наблюдения.

Эффективность предложенной системы активной диспансеризации была рослежена у 74 детей (1 группа), в возрасте 2-18 лет. Группу сравнения (2 эуппа) составили 67 детей, не наблюдавшихся активно в катамнестическом ериоде, данные о возможных иммунных нарушениях получены по результа-ам анкетирования. Группы детей были сопоставимы по возрасту, характеру гчения, срокам наблюдения. Анализ отдаленных исходов менингококковой нфекции (через 3 года от начала заболевания) выявил эффективность предла-аемой системы активной диспансеризации. Клинико-лабораторное наблюде-

ние за пациентами 1 группы показало отсутствие формирования иммунной патологии (86%- при неосложненном течении и 84% - при осложненном), что указывает на достоверно (р<0,05) более благоприятный исход в отличие от группы сравнения (70% и 73% соответственно).

Таблица 12

Схема диспансеризации реконвалесцентов генерализованных форм

менингококковой инфекции

Параметры диспансерного наблюдения Характер течения заболевания

Неосложненное течение менингококковой инфекции Осложненное течение менингококковой инфекции

Длительность ди спансеризации 3 года 3 года

Наблюдение педиатра- инфекциониста Через 1,6 мес. после выписки, далее 1 раз в 6 мес. Через 1,3,6,12 мес. после выписки, далее 1 раз в 6 мес.

Наблюдение иммунолога По показаниям По показаниям

Иммунологическое обследование По показаниям среднемолекулярный на 19-21 день острого периода, через 6 мес. после выписки по показаниям

На основании проведенного обследования научно обоснованы сроки диспансерного наблюдения после выписки из стационара: детям, перенесшим неосложненное течение МИ, через 1 и 6 мес. в течение 1 года, 1 раз в б мес. в дальнейшем, при необходимости частота осмотров увеличивается. Детям, перенесшим осложненное течение МИ, на 1 году мониторинг проводится через 1, 3, 6, 12 мес. с консультацией иммунолога при выявлении иммунологических нарушений. Во время диспансерного наблюдения необходим анализ частоты инфекционных заболеваний в период реконвалесценции, частоты ОРИ, длительности течения, характера осложнений (табл. 12).

Таким образом, благодаря изучению возрастных особенностей иммунопа-тогенеза генерализованных форм менингококковой инфекции, совершенствованию ранней диагностики осложненного течения и иммунологической несостоятельности в различные периоды заболевания, снижена частота тяжелого течения менингокококковой инфекции с 31% до 24% и формирования иммунных дисфункций с 41% до 29%.

ВЫВОДЫ

В структуре бактериальных нейроинфекций в Тюмени и Тюменской области менингококковая инфекция у детей составляет 75%. На долю детей раннего возраста приходится 59%, дошкольного и школьного-41%.Среди клинических форм преобладает смешанная форма (43%), гипертоксические формы регистрируются у 31% больных. Летальность при менингококковой инфекции составляет 6%.

У детей раннего возраста в 92% развиваются генерализованные формы менингококковой инфекции, причем удельный вес гипертоксических форм составляет 37%. Характерной особенностью в дебюте заболевания является преимущественное проявление в клинической картине общеинфекционных симптомов, угнетения сознания, судорог у детей раннего возраста, в отличие от дошкольников и школьников, у которых преобладает очаговая симптоматика, психомоторное возбуждение.

Характер и выраженность иммунологических изменений зависят от степени зрелости иммунной системы. Иммунологическими особенностями менингококковой инфекции детей раннего возраста являются поздняя активация ТЬ-2 ответа со смещением максимальной выраженности эффектор-ных механизмов у реконвалесцентов и сохранением признаков инфекционной нагрузки (гиперпродукция ^М, ЦИК) в периоде диспансерного наблюдения. Тогда как у больных старше 3 лет проявления ранней иммунологической активации (гиперпродукция цитокинов ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8), ТЬ-2 направленность иммунного ответа проявляются в 1-4 дня заболевания и сохраняются в периоде реконвалесценции. Супрессия ТЬ-1-ответа в дебюте заболевания ассоциируется с особенностями иммунного реагирования на инфект у детей препубертатного и пубертатного периодов. В основе осложнений менингококковой инфекции (септического шока и отека головного мозга) лежат выраженные иммунные расстройства, которые предопределяют неблагоприятные исходы заболевания и характеризуются нарушением регуляторного, преимущественно цитокинового (ФНО-а, ИЛ-2) и субпопуляционного дисбаланса клеточных компонентов, что ведет к функциональной несостоятельности клеток. Для прогнозирования течения и исходов менингококковой инфекции у детей могут быть использованы показатели клеточного, гуморального звеньев иммунитета, фагоцитоза, комплексный анализ которых в сочетании с данными клини-ко-лабораторных нарушений и последующим расчетом линейно-классификационных функций позволяет достоверно уточнить течение заболевания с эффективностью до 94,4%.

Основными звеньями патогенеза генерализованных форм менингококковой инфекции являются: активация моноцитов, высвобождение «провос-палительных» цитокинов, фагоцитоз, презентация антигенов, активация лимфоцитов монокинами, активация Т- и В-лимфоцитов под влиянием ин-терлейкина 6, сила выраженности которых определяется возрастной им-мунореактивностью.

6. Дифференцированный комплексный клинический и иммунологический мониторинг больных генерализованными формами мепингококковой инфекции с учетом возраста, особенностей течения заболевания в периоде реконвалесценции позволяет улучшить исходы заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях прогнозирования неблагоприятных исходов менингококковой инфекции у детей рекомендуется раннее (при поступлении в стационар) проведение общего анализа крови с оценкой количества лейкоцитов, относительного числа нейтрофилов, относительного и абсолютного количества лимфоцитов, моноцитов. Прогностически неблагоприятно наличие лейкопении, нейтропении, относительного лимфоцитоза, абсолютной моноци-топении.

2. Для прогнозирования характера течения менингококковой инфекции у детей целесообразно однократное исследование иммунологических параметров (фагоцитоз поглощения, НСТ-тест спонтанный, ЦИК средне-, крупномолекулярные, иммуноглобулины класса М, СБ11Ь+, СБ8+, СБ38+, иммуноре-гуляторный индекс (С04+/СБ8+), СОЗ+) при поступлении на стационарный этап лечения с последующим расчетом линейно-классификационных функций по разработанным математическим моделям.

Линейно-классификационные функции для прогноза течения менингококковой инфекции рассчитываются по формулам: Жф1=^78)2+0,37хх01+17,66ххо2+0,20'<хоз+0,37ххои),5ххо5+0,03ххоб+0>21ххо7 +0,19ххо8+1,44ххО9+0,29хх,о+7,16хх11+0,32хх12 ЛКФ2=-83,4+0,34ххо,+21,9ххо2+0,22ххоз+0,4ххо4-0,65хХо5+0,017хХоб+

+0,066ххо7+0,14ххО8+1,6ххО9+0,36х х10+7,49х хи+0,28х х^

ЛКФЗ= -83,46+0,29ххО1+22,41 хх02+0,31 хх0з+0,59хх04-0,54хХ05+0,028хХ06+

0,09ХХО7+0,22ХХО8+,29ХХО9+0,35ХХ1О+6,12ХХ,,+0,26ХХ,2

При ЛКФ1<ЛКФ2<ЛКФЗ точность прогноза неосложненного течения менингококковой инфекции составляет 94,4%, при ЛКФ1 < ЛКФ2 прогноз развитие отека вещества головного мозга достигает 75%, при ЛКФ2<ЛКФЗ точность прогноза развития септического шока-86,8%, со статистической достоверностью р<0,001.

3. В виду возможности формирования постинфекционной иммунной патологии схема проведения диспансерного наблюдения должна включать следующие этапы: 1эгап- иммунологическое обследование перед выпиской из стационара (19-21 день) с определением уровня среднемолекулярных ЦИК и иммуноглобулинов класса М; 2 этап— через 6 месяцев осмотр педиатра с определением клинических критериев иммунной патологии (повышенная респираторная заболеваемость, рецидивирующие бронхиты и патологии ЛОР-органов, рецидивирующие гнойные процессы), при их наличии и выявлении отклонений в иммунологических показателях показано дальнейшее диспансерное наблюдение с участием врача иммунолога и проведение индивидуальной иммунологической реабилитации.

СПИСОК ОСНОВНЫХ НАУЧНЫХ ТРУДОВ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Рычкова O.A. Влияние преморбидной иммунной патологии на течение инфекционных заболеваний у детей/Дроздова Т.Г., Кашуба Э.А.,Орлов М.Д., Бертрам Л.И., Рычкова O.A., Колесникова М.В., Ханипова JI.B., Зо-тин Ю.С., Чебышева Е.С., Булаева Т.И.// Сборник трудов «Медицина и охрана здоровья-98». -Тюмень, 1998.-С. 139.

Рычкова O.A. Клинико-иммунологические особенности инфекционных заболеваний у иммунокомпрометированных детей/ Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Орлов М.Д., Бертрам Л.И., Рычкова O.A., Колесникова М.В., Булаева Т.И., Сметанин А.Л.//Тезисы докладов V Российского съезда врачей-инфекционистов.-М., 1998.-С. 138-139.

Рычкова O.A. Системный подход в оценке иммунологических показателей/ Ханипова Л.В., Чебышева Е.В., Зотин Ю.С., Бертрам Л.И., Рычкова O.A., Колесникова М.В.//Материалы региональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Информатизация учебного практического процесса и научно-исследовательской работы в медицинском ВУЗе». -Тюмень, 1999. - С.18-21.

Рычкова O.A. Некоторые закономерности иммунопатогенеза острых инфекционных заболеваний/ Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Ханипова Л.В., Рычкова O.A.,Орлов М.Д., Петров В.Г., Кечерукова Л.М., Бертрам Л.И., Чебышева Е.С.//Материалы VI Российско-итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение и профилактика». -СПб., 2000.-С. 108.

Рычкова O.A. Критерии прогноза неадекватности иммунного ответа при инфекционных заболеваниях у детей/ Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Рычкова O.A., Ханипова Л.В., Бертрам Л.И., Малышкин A.A., Колесникова М.В .//Аллергология и иммунология, 2001 -Том 2, № 2.-С.64-68. Рычкова O.A. Возможности прогнозирования иммунного ответа у детей с острыми инфекционными заболеваниями/ Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Рычкова O.A., Ханипова Л.В., Бертрам Л.И., Малышкин A.A., Колесникова М.В .//Научный вестник Тюменской медицинской академии, 2001. -№4.-С. 58-59.

Рычкова О. А .Иммунология генерализованных форм менингококковой инфекции/ Дроздова Т.Г., Кашуба Э.А., Рычкова O.A., Ханипова Л.В., Петров В.Г., Малышкин А.А.//Научный вестник Тюменской медицинской академии. - 2001. -№4. - С. 58.

Рычкова O.A. Особенности иммунопатогенеза инфекционных заболеваний у детей. /Дроздова Т.Г., Кашуба Э.А., Ханипова Л.В., Рычкова O.A., Бертрам Л.И., Колесникова М.В .//Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции «Первые Тульские педиатрические чтения». -Тула, 2001.-С. 66-68.

9. Рычкова O.A. Возможности определения адекватности иммунного ответа при острых инфекционных заболеваниях у детей/ Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Орлов М.Д., Рычкова O.A., Бертрам Л.И., Ханипова Л.В., Колесникова М.В., Малышкин А.А.//Иммунология Урала, 2001. -№1. - С.56-57.

10. Рычкова O.A. Реактивность нейтрофилов у детей при генерализованных формах меиингококковой инфекции/Рычкова O.A., Петров В.Г., Кухте-рин A.A., Грицаева Л.П.// Научный вестник Тюменской медицинской академии, 2002. -№7-8. - С.76-77.

11. Рычкова О.А.Механизмы патогенеза при острых инфекциях/ Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Орлов М.Д., Рычкова O.A., Бертрам Л.И., Ханипова Л.В., Колесникова М.В., Булаева Т.И.//Научный вестник Тюменской медицинской академии, 2002. -№7-8. - С.73.

12. Рычкова O.A. Иммунологический мониторинг при меиингококковой инфекции у детей/ Дроздова Т.Г., Кашуба Э.А., Рычкова O.A., Ханипова Л.В., Петров В.Г., Кухтерин A.A., Малышкин А.А.//Научный вестник Тюменской медицинской академии, 2002. -№1. - С.58.

13. Рычкова O.A. Иммуномодулирующее влияние вобэнзима у детей при генерализованных формах меиингококковой инфекции/ Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Орлов М.Д.,Булаева Т.И., Рычкова O.A., Ханипова Л.В., Петров

B.Г., Кухтерин A.A., Грицаева Л.П.// Сборник тезисов Поволжской региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии, акушерства, гинекологии и детской хирургии». - Ульяновск, 2002. -

C. 31-32.

14. Рычкова O.A. Влияние Вобэнзима на иммунный ответ у детей при генерализованных формах меиингококковой инфекции/ Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Орлов М.Д., Рычкова O.A., Ханипова Л.В., Петров В.Г., Кухтерин A.A., Грицаева Л.П.//Материалы I Конгресса педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». - М., 2002. - С. 67.

15. Рычкова O.A. Особенности состояния иммунной и нервной систем у детей, перенесших менингококковую инфекцию/ Рычкова O.A., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Орлов М.Д., Огошкова Н.В., Бельтикова A.A., Ханипова Л.В., Полуэктова Л.В.//Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 80-летию образования кафедры инфекционных болезней ММА им. И.М. Сеченова «Инфекционные и паразитарные болезни в современном обществе». -М., 2003. - С. 28-29.

16. Рычкова O.A. Клеточные факторы иммунной защиты у детей при генерализованных формах меиингококковой инфекции/ Рычкова O.A., Орлов М.Д., Грицаева Л.П., Петров В.Г., Кухтерин A.A., Ханипова Л.В.// Материалы научной конференции и VIII съезда Итало-российского общества по инфекционным болезням «Проблема инфекции в клинической медицине». -СПб.,2002,-С. 291-292.

17. Рычкова O.A. Общий адаптационный синдром при острых инфекционных заболеваниях/ Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Рычкова O.A., Бертрам Л.И.,

Ханипова Л.В., Колесникова М.В., Рождественская Ю.В., Любимцева O.A., Грицаева Л.П.// Материалы научной конференции и VIII съезда Итало-Российского общества по инфекционным болезням «Проблема инфекции в клинической медицине». - СПб.,2002. - С. 155. Рычкова O.A. Иммунологический катамнез острых нейроинфекций у детей (острый клещевой энцефалит, генерализованные формы менингококковой инфекции)/ Материалы VI Российского съезда врачей - инфекционистов. -СПб.,2003. - С. 326.

Рычкова O.A. Результаты отдаленного катамнестического наблюдения больных, перенесших генерализованные формы менингококковой инфекции/ Бельтикова A.A., Кашуба Э.А., Рычкова O.A., Дроздова Т.Г., Огош-кова Н.В., Шемякина O.A.// Научный вестник Тюменской медицинской академии. - Тюмень, 2003. -№ 5-6. - С. 71.

Рычкова O.A. Влияние серопозитивности к цитомегаловирусной инфекции на иммунный ответ и течение менингококковой инфекции у детей/ Рычкова O.A., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г.,Грицаева Л.П., Петров В.Г., Пряхина О.В.,Кухтерин A.A., Бельтикова A.A.// Научный вестник Тюменской медицинской академии.-Тюмень,2003. - № 5-6 - С. 79. Рычкова O.A. Результаты длительного катамнестического наблюдения детей, перенесших менингококковую инфекцию/ Кашуба Э.А., Рычкова O.A., Дроздова Т.Г., Орлов М.Д., Ханипова Л.В., Петров В.Г.ДСухтерин A.A., Бельтикова A.A.// Материалы II Конгресса педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». -М„ 2003. - С. 79-80.

Рычкова O.A. Иммунный статус у детей с различными формами менингококковой инфекции. / Рычкова O.A., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Пряхина О.В., Петров В.Г., Бельтикова A.A. //Материалы III Конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». -М., 2004. - С. 202-203.

Рычкова O.A. Сравнительный анализ иммунного ответа у детей при различных формах генерализованной менингококковой инфекции/ Рычкова O.A., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Пряхина О.В., Орлов М.Д., Петров В.Г., Бельтикова А.А.//Медицинская наука и образование Урала,- 2004. -№ 3-4. - С. 244-245.

Рычкова O.A. Возрастные особенности остаточных явлений, выявленных в катамнезе у детей, перенесших генерализованные формы менингококковой инфекции / Кашуба Э.А., Рычкова O.A., Дроздова Т.Г., Бельтикова A.A., Черемных Л.Г., Петров В.Г., Федоров В.В. // Медицинская наука и образование Урала- 2005. -№ 3. - С. 119-120.

*Рычкова O.A. Сравнительная характеристика иммунологических нарушений у подростков, перенесших генерализованную форму менингококковой инфекции и клещевой энцефалит в позднем катамнестическом периоде / Рычкова O.A., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Бельтикова A.A., Рождественская Ю.В., Пряхина О.В., Ханипова Л.В., Петров В.Г., Калинина

Н.В., Кухтерин A.A., Черемных Л.Г.//Медицинская иммунология. -2005. -Том 7, № 2-3. - С.172-173.

26. Рычкова O.A. Иммунный статус у детей при различных формах генерализованной менингококковой инфекции/Рычкова O.A., Дроздова Т.Г., Кашуба Э.А., Пряхина О.В., Бельтикова A.A., Орлов М.Д., Петров В.Г., Федоров В.В., Антонюк Н.В., Мастерских А.Ю.//Сборник научных трудов «Актуальные проблемы инфекционной и неинфекционной патологии». -Ростов-на-Дону, 2005. - С.155-156.

27. Рычкова O.A. Возрастные особенности остаточных явлений, выявленных в катамнезе у детей, перенесших генерализованные формы менингококковой инфекции/ Рычкова O.A., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Бельтикова A.A., Пряхина О.В., Петров В.Г., Федоров В.В.// Медицинская наука и образование Урала - 2005. -№ 3. - С. 119-120.

28. Рычкова O.A. Зависимость течения генерализованных форм менингококковой инфекции у детей от серогруппы возбудителя. / Рычкова O.A., Дроздова Т.Г., Кашуба Э.А., Бельтикова A.A., Пряхина О.В.,Кухтерин A.A., Федоров В.В., Князева Е.Ф., Петров В.Г.//Материалы IV Российского конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей». -М., 2005. - С. 158.

29. Рычкова O.A. Мониторинг иммунного реагирования и влияние системной энзимотерапии у детей при генерализованных формах менингококковой инфекции / Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Рычкова O.A., Орлов М.Д., Князева Е.Ф., Пряхина О.В., Петров В.Г., Кухтерин A.A., Грицаева Л.П., Ха-нипова Л.В., Любимцева O.A.// Сборник научных работ «Естествознание и гуманизм». - Томск, 2006. - Том 3, №2. - С. 68-69.

30. Рычкова О.А.Патогенетическое обоснование системной энзимотерапии в комплексном лечении генерализованных форм менингококковой инфекции / Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Рычкова O.A., Орлов М.Д., Князева Е.Ф., Петров В.Г., Кухтерин A.A.// Детские инфекции. - 2006. - №4-С.11-14.

31. Рычкова O.A. Динамика цитокинового профиля при бактериальных гнойных менингитах / Рычкова O.A., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Пряхина О.В., Петров В.Г., Кухтерин A.A., Федоров В.В. // Медицинская иммунология. - 2006. - Том 8, №2-3. - С.286.

32. Рычкова O.A. Клинико-иммунологические особенности гнойных менингитов различной этиологии / Рычкова O.A.,Пряхина О.В., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Петров В.Г.Даниленко O.E. // Медицинская наука и образование Урала. - 2006. - №2. - С.42-52.

33. Рычкова O.A. Сравнительная оценка уровня цитокинов плазмы при гнойных менингитах/Кашуба Э.А., Рычкова O.A., Пряхина О.В., Дроздова Т.Г., Пряхина О.В., Петров В.Г., Кухтерин A.A., Федоров В.В., Фомина O.A. // Материалы VII Российского съезда инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней». - Нижний Новгород, 2006. - С.249.

Рычкова O.A. Функциональные свойства нейтрофилов и их цитокиновая регуляция при гнойных менингитах различной этиологии / Пряхина О.В., Рычкова O.A., Кухтерин A.A., Федоров В.В., Даниленко O.E.// Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2006. - № 3-4.-С.196-198. *Рычкова O.A. Иммунный ответ при нейроинфекциях/ Кашуба Э.А., Орлов М.Д., Рычкова O.A., Дроздова Т.Г., Бельтикова A.A., Пряхина О.В., Ханипова JI.B., Мишакина Н.О., Кухтерин A.A., Федоров В.В.// Медицинская иммунология,- 2007. - Том 9, № 2-3. - С. 228-229. *Рычкова O.A. Клинико-эпидемиологическая характеристика и динамика цитокинового профиля при гнойных бактериальных менингитах / Кашуба Э.А., Орлов М.Д., Рычкова O.A., Пряхина О.В., Дроздова Т.Г., Курлович H.A. // Инфекционные болезни. - 2007. - Том 5, №3. -С. 39-44. Рычкова O.A. Отдаленные последствия генерализованных форм менинго-кокковой инфекции у детей / Кашуба Э.А., Рычкова O.A., Дроздова Т.Г., Орлов М.Д., Бельтикова A.A., Пряхина О.В.// Материалы VI Российского конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей». - М., 2007. - С.81. Рычкова O.A. Диспансерное наблюдение детей, перенесших гнойные менингиты/Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Рычкова O.A.,Пряхина О.В., Бельтикова A.A.- Тюмень, 2007. -54с.

Рычкова O.A. Особенности иммунного ответа при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей / Кашуба Э.А., Рычкова O.A., Дроздова Т.Г., Бельтикова A.A., Пряхина О.В., Орлов М.Д. //Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при инфекционных заболеваниях у детей: факторы риска, диагностика, терапия». - СПб, 2008. - С.51.

Рычкова O.A. Особенности элиминирующей функции иммунной системы у детей в разные периоды генерализованных форм менингококковой инфекции / Рычкова O.A., Бельтикова A.A.,Дроздова Т.Г., Орлов М.Д., Пряхина О.В, Князева Е.Ф., Кухтерин A.A., Федоров В.В., Козлов П.А.// Материалы Евро-азиатского Конгресса по инфекционным болезням. - СПб, 2008.-С. 112.

Рычкова O.A. Особенности выбора этиотропной терапии в современных условиях при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей / Рычкова O.A., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Бельтикова A.A., Пряхина О.В., Орлов М.Д., Кухтерин A.A., Федоров В.В. // Материалы 2-ой Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов». -М., 2008.-С. 70.

Рычкова O.A. Особенности этиотропной терапии генерализованных форм менингококковой инфекции у детей / Бельтикова A.A., Рычкова O.A., Пряхина О.В., Князева Е.Ф., Кухтерин A.A., Федоров В.В.// Материалы V терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения

наиболее распространенных заболеваний внутренних органов».-Тюмень,

2008.-С. 17.

43. Рычкова O.A. Результаты изучения отдаленных последствий острых ней-роинфекций у детей (острый клещевой энцефалит, генерализованные формы менингококковой инфекции) // Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Рычкова O.A., Ханипова JI.B., Рождественская Ю.В., Бельтикова A.A., Пряхи-на О.В., Кечерукова Л.М.//Сборник трудов «75 лет кафедре инфекционных болезней РМАПО Росздрава».-М.,2008.-С. 114-115.

44. Рычкова O.A. Клинико-эпидемиологические особенности генерализованных форм менингококковой инфекции у детей / Рычкова O.A., Косенкова Г.В., Козловская И.Ю., Варганова А.Н., Фольц Н.В., Чехова Ю.С., Бельтикова А.А.//Материалы 42-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоритической, экспериментальной, клинической медицины и фарма-ции».-Тюмень, 2008.-С.100-101.

45. Рычкова O.A. Особенности элиминирующей функции иммунной системы у детей в разные периоды генерализованных форм менингококковой ин-фекции/Рычкова O.A., Бельтикова A.A., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Пряхина О.В., Орлов М.Д.//Детские инфекции. -2008. -№4, приложение. С.28.

46. Рычкова O.A. Возрастные аспекты иммунопатогенеза менингококковой инфекции у детей / Рычкова O.A., Бельтикова A.A., Пряхина О.В., Калинина Н.В.//Инфекционные болезни. - 2009. - Т. 7, приложение №1. - С. 186.

47. *Рычкова O.A. Роль цитокинов в патогенезе осложнений у детей с менин-гококковыми менингитами /Рычкова O.A., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Пряхина О.В.,Орлов М.Д., Бельтикова A.A. // Детские инфекции. - 2009. -Том 8. №2.-С. 9-11.

48. * Рычкова O.A. Клинико-иммунологические особенности менингококце-мии у детей в зависимости от преморбидного статуса / Рычкова O.A., Дроздова Т.Г., Кашуба Э.А., Бельтикова A.A., Пряхина О.В. //Медицинская наука и образование Урала - 2009 - № 2. - С. 14-17.

49. *Рычкова O.A. Дисфункции иммунной системы в патогенезе развития осложнений менингококковой инфекции у детей / Рычкова O.A., Скрипчен-ко Н.В., Кашуба Э.А. // Инфекционные болезни. -2009 - т.7. №2.-С. 32-37.

50. Рычкова O.A. Ресурсосберегающие технологии снижения заболеваемости острыми респираторными инфекциями у часто болеющих детей / Рычкова O.A., Казакевич Н.В., Семенюк Н.П.//Журнал инфектологии. Приложение. - 2009. Том 1. №2. - С. 58-59.

51. Рычкова O.A. Динамика медиаторов доиммунного воспаления при менин-гококковом менингите у детей / Рычкова O.A., Пряхина О.В., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Орлов М.Д., Иванова Г.Н.// Журнал инфектологии. -

2009.-Том 1.№2.-С. 59.

*Рычкова O.A. Иммунопатогенез генерализованных форм меиингококковой инфекции с поражением нервной системы у детей первого года жизни / Рычкова O.A., Кашуба Э.А., Пряхина О.В. // Медицинская наука и образование Урала. - 2009.-№ 4.-С. 27-30.

. *Рычкова O.A. Возрастные особенности иммунологических нарушений при генерализованных формах меиингококковой инфекции у детей /Вопросы практической педиатрии//Рычкова O.A. - 2009. - №4 (3) - С. 34-38.

. Рычкова O.A. Особенности меиингококковой инфекции у детей Тюменской области. Принципы диспансерного наблюдения на педиатрическом участке / Рычкова O.A., Орлов М.Д., Князева Е.Ф. // Информационное письмо для управления здравоохранения города Тюмени -Тюмень, 2010. — 16 с.

. Рычкова О.А.Особенности меиингококковой инфекции у детей Тюменской области по результатам ГЛПУ ТО «ОИКБ»/Рычкова O.A., Орлов М.Д., Кухтерин A.A., Пряхина О.В.//Информационное письмо для департамента здравоохранения Тюменской области-Тюмень, 2010. - 4 с.

. Рычкова О.А.Диспансерное наблюдение детей, перенесших гнойные менингит /Рычкова О.А.,М.Д. Орлов, Т.Г. Дроздова, A.A. Бельтикова //Информационное письмо для департамента здравоохранения Тюменской области-Тюмень, 2010,- 13 с.

. Рычкова O.A. Оптимизация терапии генерализованных форм меиингококковой инфекции у детей/Рычкова O.A., Кашуба Э.А., Пряхина О.В., Кухтерин A.A., Федоров В.В.//Материалы VIII Конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакци-нопрофилактики у детей». - М., 2009.-С.158.

Рычкова O.A. Иммунопатогенез генерализованных форм меиингококковой инфекции у детей раннего возраста/ Рычкова O.A., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г.,Орлов М.Д.,Пряхина О.В., Кухтерин А.А.//Вестник Уральской государственной медицинской академии.-2010. -Выпуск 21.-С. 270279.

. *Рычкова O.A. Прогностические критерии течения генерализованных форм меиингококковой инфекции у детей/Рычкова O.A., Кашуба Э.А., Орлов М.Д., Дроздова Т.Г.// Медицинская наука и образование Урала. -20Ю.-№ 2.-С. 80-85.

. * Рычкова O.A. Возрастные аспекты меиингококковой инфекции у детей/Рычкова O.A., Кашуба Э.А., Орлов М.Д.//Элидемиология и Вакцино-профилактика. - 20Ю.-№ 3 (52).-С. 35-40.

. Рычкова O.A. Иммунопатогенез меиингококковой инфекции у детей/Кашуба Э.А., Рычкова O.A. Под ред. Скрипченко Н.В.- Тюмень: ООО «Печатник». - 2010.-168 с.

* Отмечены публикации в журналах, рекомендуемых перечнем ВАК.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ГФМИ - генерализованная форма менингококковой инфекции

ГТФМИ - гипертоксические формы менингококковой инфекции

две - синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания

ил - интерлейкин

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

ЛАК - лимфокининактивированные клетки

ми - менингококковая инфекция

мм - менингококковый менингит

нет - нитросиний тетразолий

ОГМ - отек головного мозга

ОРИ - острые респираторные инфекции

Нф - нейтрофильный фагоцит

сш - септический шок

ФИ - фагоцитарный индекс

ФНО - фактор некроза опухоли

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

цне - центральная нервная система

СБ - молекулы, имеющиеся на поверхности клеток

ь - иммуноглобулин

ть - хелперные клетки

РЫЧКОВА ОЛЬГА АЛЕКСАНДРОВНА

ВОЗРАСТНЫЕ АСПЕКТЫ ИММУНОПАТОГЕНЕЗА ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫХ ФОРМ МЕНИНГОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ

14.01.08 - педиатрия 14.01.09 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 16.02.2010 Усл. печ. л. 2,0. Бумага Гознак №1 Тираж 100 экз. Заказ 489 Отпечатано в типографии ООО «Печатник», лицензия ПД № 17-0027 Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 1/2. Тел. (3452) 20-51-13, тел./факс (3452) 32-13-86